DE69931100T2 - Verfahren zu Fabrikation von Alpha 1l-Adrenorezeptor Antagonisten - Google Patents

Verfahren zu Fabrikation von Alpha 1l-Adrenorezeptor Antagonisten Download PDF

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Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von αIL-Adrenorezeptorantagonisten und auf Zwischenprodukte dieses Verfahrens. Genauer gesagt, bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel VI:
    Figure 00010001
    umfassend die Schritte:
    • a) Umsetzung einer Verbindung der Formel II:
      Figure 00010002
      mit einer Verbindung der Formel III:
      Figure 00010003
      unter basischen Bedingungen zur Herstellung einer Verbindung der Formel IV:
      Figure 00010004
      gefolgt von
    • b) der Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit
      Figure 00010005
      unter basischen Bedingungen zur Herstellung einer Verbindung der Formel V:
      Figure 00020001
      und
    • c) Abspaltung der Tosylgruppe von der Verbindung der Formel V in Gegenwart eines Abspaltungsmittels; wobei in den Formeln R Wasserstoff, Methyl oder Fluor ist und L eine Abgangsgruppe ist; wobei das Abspaltungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Natriummethoxid, Natriumethoxid, HCl, HF und H2SO4 und wobei die Abgangsgruppe aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Halogen, Alkansulfonyloxy, Arensulfonyloxy, Thienyloxy, Dihalogenphosphinoyloxy und Tetrahalogenphosphaoxy.
  • Der αIL-Adrenorezeptorantagonist mit der Formel I:
    Figure 00020002
    worin R Wasserstoff, Methyl oder Fluor ist,
    ist bei der Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie von Nutzen. αIL-Adrenorezeptorantagonisten reduzieren bekanntermaßen selektiv die αIL-Adrenorezeptorhyperaktivität im Prostata- und/oder unteren Harnwegs-Glattmuskel, ohne dabei signifikant den Blutdruck zu beeinflussen oder einen orthostatischen Hypotonus zu verursachen. Verbindungen, die die Verbindung der Formel I umfassen, und ein Verfahren zu deren Herstellung werden in EP-A-0 748 800, veröffentlicht am 18. Dezember 1996, beschrieben. Die vorliegende Erfindung liefert ein wirtschaftliches, alternatives Verfahren zur Herstellung dieses αIL-Adrenorezeptorantagonisten.
  • Weiterhin liefert die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel
    Figure 00020003
    worin R Wasserstoff, Methyl oder Fluor ist und L eine Abgangsgruppe ist.
  • Gegenstand dieser Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel V:
    Figure 00020004
    worin R Wasserstoff, Methyl oder Fluor ist, umfassend das Umsetzen von
    Figure 00030001
    worin R Wasserstoff, Methyl oder Fluor ist, worin L eine Abgangsgruppe ist, unter basischen Bedingungen zur Herstellung der Verbindung der Formel V.
  • Überdies liefert ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel VI:
    Figure 00030002
    worin R Wasserstoff, Methyl oder Fluor ist und L eine Abgangsgruppe ist, umfassend die Abspaltung der Tosylgruppe von der Verbindung der Formel:
    Figure 00030003
    worin R Wasserstoff, Methyl oder Fluor ist und L eine Abgangsgruppe ist, in Gegenwart eines Abspaltungsmittels zur Herstellung der Verbindung der Formel VI.
  • Ein anderer bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel V:
    Figure 00030004
    oder eines Salzes davon, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV:
    Figure 00030005
    mit einer Verbindung der Formel:
    Figure 00040001
    unter basischen Bedingungen, wobei in den Formeln R Wasserstoff, Methyl oder Fluor ist und L eine Abgangsgruppe ist. Der Ausdruck Salz steht für Alkalimetallsalze. Ebenso bevorzugt ist ein Verfahren, in dem die Reaktion in Gegenwart einer Base, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Triethylamin, Trimethylamin und der Hunig-Base, durchgeführt wird. Der Ausdruck Hunig-Base steht für Diisopropylethylamin. Besonders bevorzugt ist ein Verfahren, in dem die Base K2CO3 ist. Ein anderer bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren, in dem die Reaktion in Gegenwart eines oder mehrerer Lösungsmittel durchgeführt wird, die bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus N-Methylpyrolidinon, Aceton, N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Sulfolan und 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, allein oder in Kombination mit Wasser. Ebenso bevorzugt ist ein Verfahren, in dem die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von etwa –40°C bis etwa 70°C, bevorzugt etwa –10°C bis etwa 10°C und am stärksten bevorzugt von etwa 0°C bis etwa 5°C, durchgeführt wird.
  • Ein weiterer bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung der Formel VI:
    Figure 00040002
    das die Abspaltung der Tosylgruppe von einer Verbindung der Formel V:
    Figure 00040003
    in Gegenwart eines Abspaltungsmittels umfaßt, wobei in den Formeln R Wasserstoff, Methyl oder Fluor ist und L eine Abgangsgruppe ist. Bevorzugt ist das Abspaltungsmittel ein saures, basisches oder nukleophiles Mittel, genauer gesagt, ist das Abspaltungsmittel aus der Gruppe, bestehend aus Natriummethoxid, Natriumethoxid, HCl, HF und H2SO4, bevorzugt konzentrierter H2SO4, ausgewählt. Überdies ist ein Verfahren, bei dem die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von etwa –20°C bis etwa 130°C, bevorzugt etwa –5°C bis etwa 80°C, durchgeführt wird, bevorzugt. Besonders bevorzugt ist ein Verfahren, bei dem die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von etwa 5 ± 5°C durchgeführt wird. Ebenso bevorzugt ist ein Verfahren, bei dem die Temperatur 45 ± 5°C beträgt.
  • Ebenso bevorzugt ist ein Verfahren der vorliegenden Erfindung, bei dem eine Verbindung der Formel VI zu einer Verbindung der Formel I:
    Figure 00040004
    umgewandelt wird, dadurch gekennzeichnet, daß
    • a) eine Verbindung der Formel VI in eine Verbindung der Formel VIII:
      Figure 00050001
      durch die Reaktion unter basischen Bedingungen in Gegenwart einer Verbindung der Formel VII:
      Figure 00050002
      umgewandelt wird;
    • b) gegebenenfalls das entsprechende Salz hergestellt wird; wobei in den Formeln R Wasserstoff, Methyl oder Fluor ist und L eine Abgangsgruppe ist.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung der Formel V:
    Figure 00050003
    oder ein Salz davon, worin R Wasserstoff, Methyl oder Fluor ist und L eine Abgangsgruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, z. B. Brom oder Chlor, insbesondere Chlor, Alkansulfonyloxy, z. B. Methansulfonyloxy und Ethansulfonyloxy, Arensulfonyloxy, z. B. Benzylsulfonyloxy oder Tosyloxy, Thienyloxy, Dihalogenphosphinoyloxy und Tetrahalogenphosphaoxy. Besonders bevorzugt ist (3-3-Chlorpropyl)-1-tosylthymin.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen nach einer der Formeln IV und V bei der Herstellung eines αIL-Adrenorezeptorantagonisten mit der Formel I:
    Figure 00050004
    worin R Wasserstoff, Methyl oder Fluor ist.
  • Der Gegenstand der Erfindung wird nun anhand ihrer bevorzugten Ausführungsformen beschrieben. Diese Ausführungsformen sollen die Erfindung leichter verständlich machen und nicht einschränken.
  • Das folgende Schema veranschaulicht eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der Verbindung der Formel I. Die Schritte 1–3 stellen neue Aspekte der vorliegenden Erfindung dar. Die Schritte 4 und 5 sind bereits in der europäischen Patentveröffentlichung Nr. 0 748 800 beschrieben worden.
  • Figure 00060001
  • Die Verbindungen der Formeln II, III und VII sind ohne weiteres erhältlich und/oder durch in der Technik bekannte Verfahren herzustellen.
  • Schritt 1
  • Der erste Schritt in dem erfindungsgemäßen Verfahren umfaßt die Umsetzung der Verbindung der Formel II (Uracil, wenn R Wasserstoff ist; Thymin, wenn R Methyl ist; oder 5-Fluoruracil, wenn R Fluor ist) mit Tosylchlorid (Formel III) zur Bildung der Verbindung der Formel IV wie folgt:
    Figure 00070001
  • Die in diesem Schritt verwendete Base ist bevorzugt NaOH. Andere Basen wie K2CO3 und Et3N können jedoch ebenso verwendet werden. Die Reaktion wird typischerweise in einem Lösungsmittel, das CH3CN/H2O umfaßt, durchgeführt. Andere Lösungsmittel wie N-Methylpyrolidinon („NMP"), Aceton, N,N-Dimethylformamid („DMF"), Tetrahydrofuran („THF"), Sulfolan, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon („DMI"), allein oder in Kombination mit Wasser, können jedoch auch verwendet werden. Ein Temperaturbereich von etwa 15°C bis etwa 25°C unter Verwendung von Natriumhydroxid in Acetonitril/Wasser ist bevorzugt, obgleich auch ein viel weiterer Temperaturbereich genutzt werden kann. Beispielsweise funktioniert ein Temperaturbereich von etwa –10° bis 80°C. Zur optimalen Produktgewinnung sollte das Reaktionsgemisch nach der Behandlung auf einen pH von weniger als 8,0 angesäuert werden.
  • Schritt 2
  • Der zweite Schritt umfaßt die Umsetzung der Verbindung der Formel IV mit 1-L-3-Brompropan (L ist eine Abgangsgruppe) unter basischen Bedingungen zur Bildung der Verbindung der Formel V wie folgt:
    Figure 00070002
  • L ist eine Abgangsgruppe und hat die Bedeutung, die herkömmlicherweise mit dem Ausdruck „Abgangsgruppe" in der organischen Synthesechemie in Verbindung steht, das heißt, ein Atom oder eine Gruppe, die unter Alkylierungsbedingungen austauschbar ist. Der Ausdruck „Abgangsgruppe" umfaßt Halogen, beispielsweise Chlor und Brom; Alkansulfonyloxyverbindungen, beispielsweise Methansulfonyloxy und Ethansulfonyloxy; Arensulfonyloxyverbindungen, beispielsweise Benzylsulfonyloxy und Tosyloxy; Thienyloxy; Dihalogenphosphinoyloxy; Tetrahalogenphosphaoxy und dergleichen. Die Abgangsgruppe sollte so ausgewählt werden, daß sie chemisch weniger reaktiv ist (außer natürlich, wenn die Abgangsgruppe Brom ist, worin sie ebenso reaktiv sein wird) als die Reaktionsgruppe, Brom, um so eine ordnungsgemäße Reaktion sicherzustellen.
  • Die in dem zweiten Schritt verwendete Base ist bevorzugt K2CO3. Andere Basen können jedoch auch verwendet werden. Die Auswahl einer geeigneten Base, kann von einem Fachmann, der die vorliegende Beschreibung gelesen hat, vorgenommen werden. Als Richtlinie sollte jedoch ein schwaches Nukleophil wie Triethylamin, Trimethylamin, eine Hunig-Base oder ein anderes tertiäres Amin ausgewählt werden.
  • Die Umsetzung wird typischerweise in einem Lösungsmittel, das DMF umfaßt, durchgeführt. Bevorzugte Bedingungen umfassen die Kühlung des Reaktionsgemisches, das die Verbindung der Formel IV, worin R Methyl(1-tosylthymin) ist, wasserfreies Kaliumcarbonat und DMF enthält, auf –40 bis 70°C, bevorzugt –10 bis 10°C, am stärksten bevorzugt 0 bis 5°C, gefolgt von der schnellen Zugabe von 1-Brom-3-chlorpropan. Das Reaktionsgemisch wird dann bei –40 bis 70°C, bevorzugt –5 bis 15°C, am stärksten bevorzugt 5 ± 5°C, 2–20 Stunden, bevorzugt 3 bis 7 Stunden und am stärksten bevorzugt 5 Stunden, gerührt. Nach dem Rühren wird die Temperatur stufenweise über einen Zeitraum von 6 Stunden auf 5 bis 25°C, bevorzugt 15 ± 5°C, erhöht. Die Reaktionsgemischtemperatur wird dann auf 50 ± 5°C angehoben und es wird mit deionisiertem Wasser verdünnt, um das Produkt auszufällen. Andere Lösungsmittel, wie NMP, Aceton, DMF, THF, Sulfolan und DMI, allein oder in Kombination mit Wasser, können auch verwendet werden.
  • Schritt 3
  • Der dritte Schritt umfaßt die Abspaltung der Tosylgruppe in Gegenwart eines Abspaltungsmittels wie folgt:
    Figure 00080001
  • Das Abspaltungsmittel in dem dritten Schritt kann ein saures, basisches oder nukleophiles Mittel sein, einschließlich Natriummethoxid oder -ethoxid, konzentrierte HCl, wasserfreier HF oder am stärksten bevorzugt konzentrierte Schwefelsäure. Die Reaktionstemperatur sollte während der Vereinigung der beiden Komponenten zwischen –20 und 130°C, bevorzugt zwischen –5 und 80°C, liegen, am stärksten bevorzugt 0 ± 5°C betragen. Die Temperatur sollte für den Rest der Reaktion bei 45 ± 5°C gehalten werden.
  • Die folgenden Beispiele wurden tatsächlich durchgeführt.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1
  • Zu einer mechanisch gerührten Lösung von 200,0 g Thymin (1,586 mol) in einem Gemisch aus 1,33 l Wasser und 65 g Natriumhydroxid (1,6 mol) unter Stickstoffatmosphäre wurden gleichzeitig eine Lösung aus 378,1 g p-Toluolsulfonylchlorid (1,98 mol) in 1,0 l Acetonitril über 60 min und eine Lösung aus 95,16 g NaOH (2,38 mol) in 0,330 l Wasser über 65 min gegeben, während die Reaktion in einem Wasserbad von einer anfänglichen Temperatur von 40°C auf etwa 35°C heruntergekühlt wurde. Die Reaktion wurde nach den Zugaben weitere 50 min gerührt und dann auf 0–5°C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch die Zugabe von 242 g konz. HCl (2,45 mol) über 10 min angesäuert. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 20 min bei 0–5°C gerührt, gefolgt von Vakuumfiltration. Der Feststoff wurde bei 55°C über Nacht vakuumgetrocknet. 433,1 g 1-Tosylthymin (97%ige Ausbeute, weiße Kristalle) wurden erhalten.
  • Beispiel 2
  • Zu einer mechanisch gerührten Lösung von 0,34 kg 1-Tosylthymin (2,70 mol) (hergestellt durch das Verfahren von Beispiel 1) in 1,0 l Dimethylformamid unter Stickstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur wurden 0,240 kg 1-Brom-3-chlorpropan (28,8 mmol) gegeben, gefolgt von 0,235 kg (29,9 mmol) Kaliumcarbonatpulver (–325 Mesh) und weiteren 0,38 l Dimethylformamid. Das Reaktionsgemisch erwärmte sich aufgrund einer Exotherme auf 31°C und wurde dann auf 50°C erhitzt. Die resultierende Suspension wurde 2,5 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam unter Rühren zu 4,5 l kaltem Wasser gegeben. Das ursprüngliche Reaktionsgefäß wurde mit zusätzlichen 1,7 l kaltem Wasser in das zweite Gefäß gespült. Das Gemisch wurde auf 0–5°C abgekühlt und bei dieser Temperatur 30 min gerührt, um das Produkt auszufällen. Das Produkt wurde vakuumfiltriert, das Filtrat wurde mit 1,0 l kaltem Wasser gewaschen, gefolgt von 1,0 l Heptan. Das Produkt wurde bei 50°C über Nacht vakuumgetrocknet, was 0,414 kg 3-(3-Chlorpropyl)-1-tosylthymin (96%ige Ausbeute feiner weißer Kristalle) ergab.
  • Beispiel 3
  • In einen l 1-Mantelharzkolben („Reaktor 1") wurden unter Stickstoffatmosphäre 0,395 kg (3-3-Chlorpropyl)-1-tosylthymin (1,11 mol) (hergestellt durch das Verfahren von Beispiel 2) gegeben, gefolgt von der Zugabe von 0,492 l konzentrierter Schwefelsäure bei Umgebungstemperatur. Es wurde eine Exotherme auf 45°C beobachtet. Der Kolben wurde bei 45°C 1h gehalten, während 3,0 l Wasser in ein zweites Gefäß („Reaktor 2") gegeben und auf 0–5°C mit –5°C im Mantel heruntergekühlt wurden. Das Reaktionsgemisch in Reaktor 1 wurde langsam in Reaktor 2 dosiert, der mit einer Manteltemperatur von –5°C über 35 min gerührt wurde. Die Topftemperatur stieg auf 25°C. 1,0 l Wasser wurde zum Spülen der restlichen Bestandteile aus Reaktor 1 in Reaktor 2 verwendet. Reaktor 2 wurde auf 3°C heruntergekühlt und die Inhalte wurden vakuumfiltriert. Der Feststoff wurde mit 3 × 4 l kaltem Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen über Nacht bei 50°C getrocknet. 0,204 kg 3-(3-Chlorpropyl)-thymin (1,01 mol, 90,9%ige Ausbeute), ein weißer kristalliner Feststoff, wurden erhalten.

Claims (15)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel VI:
    Figure 00100001
    umfassend die Schritte: a) Umsetzung einer Verbindung der Formel II:
    Figure 00100002
    mit einer Verbindung der Formel III:
    Figure 00100003
    unter basischen Bedingungen zur Herstellung einer Verbindung der Formel IV:
    Figure 00100004
    gefolgt von b) der Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit
    Figure 00100005
    unter basischen Bedingungen zur Herstellung einer Verbindung der Formel V:
    Figure 00110001
    und c) Abspaltung der Tosylgruppe von der Verbindung der Formel V in Gegenwart eines Abspaltungsmittels; wobei in den Formeln R Wasserstoff, Methyl oder Fluor ist und L eine Abgangsgruppe ist; wobei das Abspaltungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Natriummethoxid, Natriumethoxid, HCl, HF und H2SO4 und wobei die Abgangsgruppe aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Halogen, Alkansulfonyloxy, Arensulfonyloxy, Thienyloxy, Dihalogenphosphinoyloxy und Tetrahalogenphosphaoxy.
  2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel V:
    Figure 00110002
    oder einem Salz davon, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV:
    Figure 00110003
    mit einer Verbindung der Formel:
    Figure 00110004
    unter basischen Bedingungen umfaßt, wobei in den Formeln R Wasserstoff, Methyl oder Fluor ist und L eine Abgangsgruppe ist, wobei die Abgangsgruppe aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Halogen, Alkansulfonyloxy, Arensulfonyloxy, Thienyloxy, Dihalogenphophinoyloxy und Tetrahalogenphosphaoxy.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Reaktion in Gegenwart einer Base, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Triethylamin, Trimethylamin und der Hunig-Base, durchgeführt wird.
  4. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Base K2CO3 ist.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 4, wobei die Reaktion in Gegenwart von einem oder mehreren Lösungsmitteln, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N-Methylpyrolidinon, Aceton, N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Sulfolan und 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, allein oder in Kombination mit Wasser durchgeführt wird.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, wobei die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von etwa –10°C bis etwa 10°C durchgeführt wird.
  7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel VI:
    Figure 00120001
    das die Abspaltung der Tosylgruppe von einer Verbindung der Formel V:
    Figure 00120002
    in Gegenwart eines Abspaltungsmittels umfaßt, wobei in den Formeln R Wasserstoff, Methyl oder Fluor ist und L eine Abgangsgruppe ist, wobei das Abspaltungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Natriummethoxid, Natriumethoxid, HCl, HF und H2SO4 und wobei die Abgangsgruppe aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Halogen, Alkansulfonyloxy, Arensulfonyloxy, Thienyloxy, Dihalogenphophinoyloxy und Tetrahalogenphosphaoxy.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Abspaltungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Natriummethoxid, Natriumethoxid, HCl, HF und H2SO4.
  9. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 oder 8, wobei die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von etwa –5°C bis etwa 80°C durchgeführt wird.
  10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, wobei die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von etwa 5 ± 5°C durchgeführt wird.
  11. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, wobei die Temperatur etwa 45 ± 5 °C beträgt.
  12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel V:
    Figure 00120003
    oder eines Salzes davon, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV:
    Figure 00130001
    mit einer Verbindung der Formel:
    Figure 00130002
    unter basischen Bedingungen umfaßt, wobei in den Formeln R Wasserstoff, Methyl oder Fluor ist und L eine Abgangsgruppe ist; wobei die Abgangsgruppe aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Halogen, Alkansulfonyloxy, Arensulfonyloxy, Thienyloxy, Dihalogenphophinoyloxy und Tetrahalogenphosphaoxy.
  13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel VI:
    Figure 00130003
    das die Abspaltung der Tosylgruppe von einer Verbindung der Formel V:
    Figure 00130004
    in Gegenwart eines Abspaltungsmittels umfaßt, wobei in den Formeln R Wasserstoff, Methyl oder Fluor ist und L eine Abgangsgruppe ist; wobei das Abspaltungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Natriummethoxid, Natriumethoxid, HCl, HF und H2SO4 und wobei die Abgangsgruppe aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Halogen, Alkansulfonyloxy, Arensulfonyloxy, Thienyloxy, Dihalogenphophinoyloxy und Tetrahalogenphosphaoxy.
  14. Verbindung der Formel V:
    Figure 00130005
    oder ein Salz davon, worin R Wasserstoff, Methyl oder Fluor ist und L eine Abgangsgruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Alkansulfonyloxy, Arensulfonyloxy, Thienyloxy, Dihalogenphosphinoyloxy und Tetrahalogenphosphaoxy.
  15. Verbindung nach Anspruch 14, ausgewählt aus (3-3-Chlorpropyl)-1-tosylthymin.
DE69931100T 1998-03-30 1999-03-22 Verfahren zu Fabrikation von Alpha 1l-Adrenorezeptor Antagonisten Expired - Fee Related DE69931100T2 (de)

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US7997498P 1998-03-30 1998-03-30
US79974P 1998-03-30

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