MXPA99002968A

MXPA99002968A - Procedimiento para la manufactura de antagonistas del alfa-il-adrenoceptor

Info

Publication number: MXPA99002968A
Application number: MXPA/A/1999/002968A
Authority: MX
Inventors: Clark Chapman Robert; Perkins Jolyon
Original assignee: F Hoffmannla Roche Ag
Priority date: 1998-03-30
Filing date: 1999-03-29
Publication date: 2000-04-24

Abstract

La presente invención se refiere a:Un proceso que esútil para preparar compuestos de la fórmula I, en donde R es unátomo de hidrógeno, un radical metilo o fluoro. Los intermediarios valiosos de este proceso incluyen, IV y V en donde R es unátomo de hidrógeno, un radical metilo o fluoro y L es un grupo saliente.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA MANUFACTURA DE ANTAGONISTAS DEL ALFA-IL-ADRENOCEPTOR DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método para producir antagonistas del an,-adrenoceptor y a intermediarios de este proceso. Más particularmente, la presente invención se refiere a un proceso para producir un compuesto de la Fórmula VI : que comprende los pasos de a) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula II con un compuesto de la Fórmula III REF: 29592 bajo condiciones básicas, para producir un compuesto de la Fórmula IV: seguido por b) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula IV con bajo condiciones básicas, para producir un compuesto de la Fórmula V: c) romper el grupo tosilo de un compuesto de la Fórmula V, en presencia de un agente de rompimiento; en el cual R es un átomo de hidrógeno, un radical metilo, o fluoro, y L es un grupo saliente. El antagonista del aiL-adrenoceptor que tiene la Fórmula I : en donde R es hidrógeno, metilo o fluoro, es benéfico en el tratamiento de principios de hiperplasia prostética. Los antagonistas del a??,-adrenoceptor se sabe que reducen selectivamente la hiperactividad del OIL~ adrenoceptor en el músculo liso del tracto prostético y/o urinario inferior, sin afectar significativamente la presión sanguínea ni causar hipotensión postural. Los compuestos que abarcan al compuesto de la Fórmula I y un método para su manufactura, se describen en la Patente Europea EP-A-0 748 800, publicada el 18 de diciembre de 1996. La presente invención proporciona un proceso alternativo económico para la manufactura de este antagonista del aiL-adrenoceptor. Además, la presente invención proporciona compuestos de las Fórmulas en donde R es un átomo de hidrógeno, un radical metilo o fluoro; y en donde R es un átomo de hidrógeno, un radical metilo o fluoro y L es un grupo saliente. La presente invención también proporciona un proceso para producir un compuesto de la Fórmula IV: en donde R es un átomo de hidrógeno, un radical metilo o fluoro, el cual comprende hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula II en donde R es un átomo de hidrógeno, un radical metilo o fluoro, bajo condiciones básicas, para producir el compuesto de la Fórmula IV. La materia objeto de la presente invención además proporciona un proceso para producir un compuesto de la Fórmula V: en donde R es un átomo de hidrógeno, un radical metilo o fluoro, el cual comprende hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula IV con en donde R es un átomo de hidrógeno, un radical metilo o fluoro, en donde L es un grupo saliente, bajo condiciones básicas, para producir el compuesto de la Fórmula V. Además, la materia objeto de la presente invención proporciona un proceso para producir un compuesto de la Fórmula VI : en donde R es un átomo de hidrógeno, un radical metilo o fluoro y L es un grupo saliente, el cual comprende romper el grupo tosilo del compuesto de la Fórmula: en donde R es un átomo de hidrógeno, un radical metilo o fluoro y L es un grupo saliente, en presencia de un agente de rompimiento para producir el compuesto de la Fórmula VI . Una modalidad preferida de la presente invención es un proceso para producir un compuesto de la Fórmula IV: el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula II: con un compuesto de la Fórmula III bajo condiciones básicas, en donde los grupos R son átomos de hidrógeno, radicales metilo o fluoro. Es particularmente preferido el proceso anterior, en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una base que se selecciona del grupo que consiste de Et3N, K2CO3, NaOH, KOH y LiOH, de preferencia NaOH. También es preferido el proceso anterior en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de uno o más disolventes que se selecciona del grupo que consiste de CH3CN/H2O, H20, acetona/H20 y CH3CN/N,N-dimetilformamida. Además, es preferido este proceso en donde la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el rango de aproximadamente -10 aproximadamente +80°C y de preferencia de aproximadamente 15 a aproximadamente 25°C. Otro aspecto preferido de la presente invención es un proceso para producir un compuesto de la Fórmula V: o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula IV: con un compuesto de la Fórmula: Br. \ \/L bajo condiciones básicas, en donde R es un átomo de hidrógeno, un radical metilo o fluoro y L es un grupo saliente. El término "sal" significa sales de metales alcalinos. También se prefiere este proceso en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una base que se selecciona del grupo que consiste de trietilamina, trimetilamina y base de Hunig. El término "base de Hunig" significa diisopropiletilamina. Se prefiere particularmente este proceso en donde la base es K2CO3. Otro aspecto preferido de la presente invención es este proceso en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de uno o más disolventes, de preferencia que se seleccionan del grupo que consiste de N-metilpirrolidinona, acetona, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, sulfolano y 1,3-dimetil-2-imidazolidona, ya sean solos o en combinación con agua. También se prefiere este proceso en donde la reacción se realiza a una temperatura en el rango de aproximadamente -40 a aproximadamente +70°C, de preferencia de aproximadamente -10 a aproximadamente +10°C y más preferiblemente de aproximadamente 0 aproximadamente 5°C. Un aspecto preferido de la presente invención se refiere a producir un compuesto de la Fórmula VI: el cual comprende romper el grupo tosilo de un compuesto de la Fórmula V: en presencia de un agente de rompimiento, en donde R es un átomo de hidrógeno, un radical metilo o fluoro y L es un grupo saliente. De preferencia, el agente de rompimiento es un agente ácido, básico o nucleofílico, en donde particularmente el agente de rompimiento se selecciona del grupo que consiste de metóxido de sodio, etóxido de sodio, HCl, HF y H2S04, de preferencia H2S04 concentrado. Además, se prefiere este proceso en donde la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el rango de aproximadamente -20 a aproximadamente +,130°C, de preferencia de aproximadamente -5 a aproximadamente 80°C. Se prefiere particularmente este proceso en donde la reacción se realiza a una tempera en el rango de aproximadamente 5±5°C. También se prefiere este proceso en donde la temperatura es de aproximadamente 45±5°C. También se prefiere el proceso de la presente invención en donde un compuesto de la Fórmula VI es transformado en un compuesto de la Fórmula I: en donde a) un compuesto de la Fórmula VI se transforma en un compuesto de la Fórmula VIII: mediante una reacción en condiciones básicas en presencia de un compuesto de la Fórmula VII: b) opcionalmente, la preparación de la sal correspondiente; en donde R es un átomo de hidrógeno, un radical metilo o fluoro y L es un grupo saliente. Otro aspecto preferido de la presente invención comprende un compuesto de la Fórmula IV: en donde R es un átomo de hidrógeno, un radical metilo o fluoro. Se prefiere especialmente la 1-tosilimina. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula V: o una sal del mismo, en donde R es un átomo de hidrógeno, un radical metilo o fluoro y L es un grupo saliente que se selecciona del grupo que consiste de halógenos, por ejemplo bromo o cloro, particularmente cloro; alcanosulfoniloxi, por ejemplo metansulfoniloxi y etansulfoniloxi; arensulfoniloxi, por ejemplo bencilsulfoniloxi o tosiloxi, tieniloxi, dihalofosfinoiloxi y tetrahalofosfaoxi. Se prefiere particularmente la (3-3-cloropropil) -1-tosiltimina. Otro aspecto de la presente invención es el uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las Fórmulas IV y V en la preparación de un antagonista an,-adrenoceptor que tiene la Fórmula I. en donde R es un átomo de hidrógeno, un radical metilo o fluoro. Otro aspecto preferido de la presente invención son compuestos como los obtenidos por el proceso de la presente invención. La materia objeto de la presente invención ahora se describirá en términos de sus modalidades. Estas modalidades se establecen para ayudar a entender la invención, pero no se deben considerar como limitantes. El siguiente esquema ilustra una modalidad preferida del proceso para preparar los compuestos de la Fórmula I. Los pasos 1-3 representan nuevos aspectos de la materia objeto de la invención. Los pasos 4 y 5 se han descrito previamente en la Publicación de Patente Europea No. 0,748,800.

Paso 4 Et,N//CH,CN Los compuestos de las Fórmulas II, III y VII se obtienen y/o se preparan fácilmente por métodos conocidos en la técnica. Paso Uno El primer paso en el proceso de la presente invención involucra hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula II (uracilo cuando R es hidrógeno; timina cuando R es metilo; o fluorouracilo cuando R es flúor) , con cloruro de tosilo (Fórmula III) para formar el compuesto de la Fórmula IV, de la siguiente manera: La base utilizada en la primera etapa de preferencia es NaOH. Sin embargo, también se pueden utilizar otras bases tales como K2CO3 y Et3N. *La reacción típicamente se realiza en un disolvente que comprende CH3CN/H2O. Sin embargo, también se pueden utilizar otros solventes tales como N-metilpirrolidinona ("NMP") , acetona, N,N-dimetilformamida ("DMF") , tetrahidrofurano ("THF"), sulfolano, 1, 3-dimetil-2-imidazolidinona ("DMI") , juntos o en combinación con agua. Se prefiere un rango de temperatura de aproximadamente 15 a aproximadamente 25°C utilizando hidróxido de sodio en acetonitrilo/agua, aunque se puede utilizar un rango de temperatura mucho más amplio. Por ejemplo, es operable un rango de temperatura de aproximadamente -10 a aproximadamente +80°C. Para obtener una recuperación óptima del producto, la mezcla de reacción se debe acidificar a un pH menor de 8.0 después del tratamiento. Paso Dos El segundo paso incluye hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula IV con l-L-3-bromopropano (en donde L es un grupo saliente) bajo condiciones básicas, para formar el compuesto de la Fórmula V de la siguiente manera: L es un grupo saliente y tiene el 'significado convencionalmente asociado con el término "grupo saliente" en la química orgánica sintética; es decir, un átomo o grupo que es desplazable bajo condiciones de alquilación. El término "grupo saliente" incluye halógenos, por ejemplo cloro y bromo; radicales alcanosulfoniloxi, por ejemplo metansulfoniloxi y etansulfoniloxi; radicales arensulfoniloxi, por ejemplo bencilsulfoniloxi y tosiloxi; radicales tieniloxi; radicales dihalofosfinoiloxi; tetrahalofosfaoxi y similares. El grupo saliente se debe tetrahalofosfaoxi y similares. El grupo saliente se debe seleccionar de tal manera que sea químicamente menos reactivo (excepto, por supuesto, cuando el grupo saliente es bromo, en cuyo caso será igualmente reactivo) que el grupo reactivo bromo, para asegurar una reacción apropiada. La base utilizada en el segundo paso de preferencia es K2CO3. Sin embargo, se pueden utilizar otras bases. La selección de la base apropiada está dentro de las capacidades de los técnicos en la materia que lean la presente descripción. Sin embargo, como propósito de guía, se debe seleccionar un nucleófilo débil tal como trietilamina, trimetilamina, base de Hunig u otra amina terciaria. La reacción típicamente se lleva a cabo en un disolvente que comprende DMF. Las condiciones preferidas involucran enfriar la mezcla de reacción que contiene el compuesto de la Fórmula IV en donde R es un radical metil (1-tosiltimina) , carbonato de potasio anhidro y DMF a una temperatura de -40 a +70°C, de preferencia de -10 a+10°C, y más preferiblemente de 0 a 5°C, seguido por la adición rápida de l-bromo-3-cloropropano. Después, la mezcla de reacción se agita a una temperatura de -40 a+70°C, de preferencia de -5 a +15°C, más preferiblemente de 5±5°C, durante 2-20 horas, de preferencia 3-7 horas y más preferiblemente durante 5 horas. Después de esta agitación, la temperatura se incrementa gradualmente en un periodo de 6 horas a una temperatura de 5 a 25°C, de preferencia de 15±5°C. Posteriormente la temperatura de la mezcla de reacción se eleva a 50±5°C y se diluye con agua desionizada para precipitar el producto. También se pueden utilizar otros disolventes tales como NMP, acetona, DMF, THF, sulfolano y DMI, solos o en combinación con agua. Paso Tres El tercer paso incluye romper el grupo tosilo en presencia de un agente de rompimiento, de la siguiente manera: El agente de rompimiento del tercer » aso puede ser un agente ácido, básico o nucleofílico, incluyendo metóxido o etóxido de sodio, HCl concentrado, HF anhidro o más preferiblemente ácido sulfúrico concentrado. La temperatura de reacción debe estar entre -20 y +130°C, de preferencia entre -5 y +80°C y más preferiblemente de 0±5°C durante la combinación de los dos componentes. La temperatura se debe mantener a 45±5°C durante el balance de la reacción.

Los siguientes Ejemplos fueron realizados en el laboratorio. EJEMPLO 1 A una solución en agitación mecánica de 200.0 g de timina (1-586 mol) en una mezcla de 1.33 1 de agua y 65 g de hidróxido de sodio (1.6 mol) bajo una atmósfera de nitrógeno, se le agregaron simultáneamente una solución de 378.1 g de cloruro de p-toluensulfonilo (1.98 mol) en 1.1 1 de acetonitrilo en un periodo de 60 minutos y una solución de 95.16 g de NaOH (2.38 mol) en 0.330 1 de agua en un periodo de 65 minutos, mientras se enfriaba la mezcla de reacción en un baño de agua desde una temperatura inicial de 40°C hasta aproximadamente 35°C. La reacción se mantuvo en agitación 50 minutos adicionales después de completar las adiciones y después se enfrió a una temperatura de 0 a °C. La mezcla de reacción se acidificó agregando 242 g de HCl concentrado (2.45 mol) en un periodo de 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó 20 minutos adicionales a una temperatura de 0 a 5°C, seguido por una filtración al vacío. El sólido se deshidrató al vacío a 55°C durante una noche. Se obtuvieron 433.1 g de 1-tosiltimina (97% de rendimiento, cristales blancos) . EJEMPLO 2 A una solución en agitación mecánica de 0.34 kg de 1-tosiltimina (2.70 mol) (producida por el proceso del Ejemplo 1) en 1.0 1 de dimetilformamida bajo una atmósfera Ejemplo 1) en 1.0 1 de dimetilformamida bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, se le agregaron 0.240 kg de l-bromo-3-cloropropano (28.8 mmol) , seguido por 0.235 kg de carbonato de potasio (29.9 mmol) en polvo (-325 malla) y 0.38 1 adicionales de dimetilformamida. La mezcla de reacción se calentó a 31 °C debido a una reacción exotérmica y subsecuentemente se calentó hasta 50°C. La suspensión resultante se agitó durante 2.5 horas a 50°C. Después, la mezcla de reacción fue agregada lentamente con agitación a 4.5 1 de agua fría. El recipiente de reacción original se enjuagó sobre el segundo recipiente con 1.7 1 adicionales de agua fría. La mezcla se enfrió a una temperatura de 0 a 5°C y después se agitó a esta temperatura durante 30 minutos para precipitar el producto. El producto se filtró al vacío, el filtrado se lavó con 1.0 1 de agua fría seguido por 1.0 1 de heptano. El producto se secó al vacío a 50°C durante una noche, qbteniéndose 0.414 kg de 3- (3-cloropropil) -1-tosiltimina (96% de rendimiento de cristales blancos finos) . EJEMPLO 3 A un matraz de resina con camisa de 1 1 ("Reactor 1") se le agregaron, bajo una atmósfera de nitrógeno, 0.395 kg de (3-3-cloropropil) -1-tosiltimina (1.11 mol) (producida por el proceso del Ejemplo 2), seguido por la adición, a temperatura ambiente, de 0.492 1 de ácido sulfúrico concentrado. Se observó una reacción exotérmica a 45°C. El matraz se mantuvo a 45°C durante 1 hora mientras se agregaban 3.0 1 de agua a un segundo recipiente ("Reactor 2" ) y se enfriaba a una temperatura de 0 a 5°C, con una temperatura de -5°C en la camisa. La mezcla de reacción del Reactor 1 se vació lentamente en el Reactor 2 el cual se encontraba en agitación con una temperatura de camisa de -5°C, en un periodo de 35 minutos. La temperatura del recipiente se elevó a 25°C. Se utilizó 1.0 1 de agua para enjuagar el contenido residual del Reactor 1 sobre el Reactor 2. El Reactor 2 se enfrió a 3°C y el contenido se filtró al vacío. El sólido se lavó con 3 X 4 1 de agua fría y se secó en un horno al vacío durante una noche a 50°C. Se obtuvieron 0.204 kg de 3- (3-cloropropil) -1-tosiltimina (1.01 mol, 90.9% de rendimiento) en forma de un sólido cristalino blanco. La materia objeto de la presente invención se ha descrito en términos de sus modalidades preferidas. Al leer la descripción serán obvias otras modalidades variantes a los técnicos en la materia. Estas variaciones deben considerarse dentro del espíritu y los alcances de la presente invención, la cual sólo quedará limitada por las reivindicaciones siguientes y sus equivalentes. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecedente, se reclama como propiedad lo contenido en las ) siguientes reivindicaciones: 1. Un proceso para producir un compuesto de la
Fórmula VI : caracterizado porque comprende los pasos de a) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula
II: con un compuesto de la Fórmula III bajo condiciones básicas, para producir un compuesto de la Fórmula IV: seguido por b) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula
IV con
Br. \/\ L bajo condiciones básicas, para producir un compuesto de la Fórmula V: c) romper el grupo tosilo de un compuesto de la
Fórmula V en presencia de un agente de rompimiento; en donde en las Fórmulas R es un átomo de hidrógeno, un radical metilo o fluoro y L es un grupo saliente. 2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, para producir un compuesto de la Fórmula
IV: caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula II: con un compuesto de la Fórmula III bajo condiciones básicas, en donde en las Fórmulas R es un átomo de hidrógeno, un radical metilo o fluoro. 3. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porgue la reacción se realiza en presencia de una base que se selecciona del grupo que consiste de Et3N, K2C03, NaOH, KOH y LiOH. 4. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 3, caracterizado porque la reacción se realiza en presencia de uno o más disolventes que se seleccionan del grupo que consiste de CH3CN/H2O, H2O acetona/H20 y CH3CN/N,N-dimetilformamida. 5. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado porque la reacción se realiza a una temperatura en el rango de aproximadamente 15 a aproximadamente 25°C. 6. El proceso de conformidad con la reivindicación 1 para producir un compuesto de la Fórmula V: o una sal del mismo, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula IV: con un compuesto de la Fórmula:
Br V. N/ bajo condiciones básicas, en donde en las Fórmulas R es un átomo de hidrógeno, un radical metilo o fluoro y L es un grupo saliente. 7. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la reacción se realiza en presencia de una base que se selecciona del grupo que consiste de trietilamina, trimetilamina y base de Hunig. 8. El proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la base es K2CO3.
9. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 u 8, caracterizado porque la reacción se realiza en presencia de uno o más disolventes que se seleccionan del grupo que consiste de N-metilpirrolidinona, acetona, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, sulfolano y 1, 3-dimetil-2-imidizalodinona, ya sean solos o en combinación con agua.
10. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, caracterizado porque la reacción se realiza a una temperatura en el rango de aproximadamente -10 a aproximadamente +10°C.
11. Un proceso para producir un compuesto de la Fórmula VI : caracterizado porque comprende romper el grupo tosilo de un compuesto de la Fórmula V: en presencia de un agente de rompimiento, en donde en las Fórmulas R es un átomo de hidrógeno, un radical metilo o fluoro y L es un grupo saliente.
12. El proceso de conformidad, con la reivindicación 11, caracterizado porque el agente de rompimiento se selecciona del grupo que consiste de metóxido de sodio, etóxido de sodio, HCl, HF y H2S0 .
13. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 ó 12, caracterizado porque la reacción se realiza a una temperatura en el rango de aproximadamente -5 a aproximadamente +80°C.
14. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizado porque la reacción se realiza a una temperatura en el rango de aproximadamente 5±5°C.
15. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, caracterizado porque la temperatura es de aproximadamente 45±5°C.
16. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde un compuesto de la Fórmula VI : es transformado en un compuesto de la Fórmula I caracterizado porque a) un compuesto de la Fórmula VI es transformado en un compuesto de la Fórmula VIII: mediante una reacción bajo condiciones básicas en presencia de un compuesto de la Fórmula VII: y b) opcionalmente, preparar la sal correspondiente; en donde en las Fórmulas R es un átomo de hidrógeno, un radical metilo o fluoro y L es un grupo saliente.
17. Un proceso para producir un compuesto de la Fórmula IV: caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula II: con un compuesto de la Fórmula III bajo condiciones básicas, en donde en las Fórmulas R es un átomo de hidrógeno, un radical metilo o fluoro y L es un grupo saliente.
18. Un proceso para producir un compuesto de la Fórmula V: o una sal del mismo, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula IV: con un compuesto de la Fórmula : Br\/\/L bajo condiciones básicas, en donde en las Fórmulas R es un átomo de hidrógeno, un radical metilo o fluoro y L es un grupo saliente.
19. Un proceso para producir un compuesto de la Fórmula VI : caracterizado porque comprende romper el grupo tosilo de un compuesto de la Fórmula V: en presencia de un agente de rompimiento, en donde en las Fórmulas R es un átomo de hidrógeno, un radical metilo o fluoro y L es un grupo saliente.
20. Un compuesto de la Fórmula IV: caracterizado porque R es un átomo de hidrógeno, un radical metilo o fluoro.
21. Un compuesto de la Fórmula V: o una sal del mismo, caracterizado porque R es un átomo de hidrógeno, un radical metilo o fluoro y L es un grupo saliente que se seleccionan del grupo que consiste de radicales halógeno, alcansulfoniloxi, arensulfoniloxi, tieniloxi, dihalofosfinoiloxi y tetrahalofosfaoxi.
22. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 y 21, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de 1-tosiltimina y (3-3-cloropropil) -1-tosiltimina.
23. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22 en la preparación de un antagonista del an,-adrenoceptor que tiene la Fórmula I: en donde R es un átomo de hidrógeno, un radical metilo o fluoro.
24. Un compuesto caracterizado porque se obtiene mediante el proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19.