DE69914763T2 - Verfahren zur herstellung einer 2-aminobenzophenonverbindung - Google Patents
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Description
- TECHNISCHES GEBIET
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aminobenzophenonen, die wertvolle Zwischenprodukte von Cholesterinreduktionsmitteln (HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren), Mitteln gegen mentale Störungen und entzündungshemmenden Mitteln sein können.
- HINTERGRUND STAND DER TECHNIK
- Die durch Formel (3) dargestellte Chinolinverbindung ist in der JP-A-1-279 866, der EP-A-304 063 und der
US 5 011 930 als ein nützliches Cholesterolreduktionsmittel (HMG-CoA-Reduktaseinhibitor) offenbart und von dem durch Formel (2) dargestellten 2-Aminobenzophenon (worin X = 4 – F) wird in Tetrahedron Letters, 1993, Bd. 34, S. 8267 berichtet, dass es als dessen Zwischenprodukt verwendbar ist. - In ähnlicher Weise wird das durch Formel (4) dargestellte Mittel gegen mentale Störungen und das durch Formel (5) dargestellte entzündungshemmende Mittel ebenfalls über 2-Aminobenzophenone synthetisiert. Daher ist die Einführung eines industriell vorteilhaften Verfahrens für deren Herstellung von großer Bedeutung.
- Von einigen Verfahren zur Herstellung von 2-Aminobenzophenonen wurde berichtet [Übersicht: Synthesis, 677 (1980)]. Das Verfahren unter Verwendung von Anthranilsäure als Ausgangsmaterial, das die Bildung eines Säurechlorids nach Schützen der Aminogruppe mit einer Tosylgruppe und der Friedel-Crafts-Umsetzung, gefolgt von Entschützen, umfasst, war seit langem bekannt (Org. Synth. Coll. Bd. IV, 34 (1963), Schema 1) und wurde wegen der niedrigen Rohmaterialkosten und der Verläßlichkeit geschätzt. Wegen der Verwendung von konzentrierter Schwefelsäure als dem für den letzten Detosylierungschritt wesentlichen Lösungsmittel hat das Verfahren in industrieller Hinsicht jedoch zugegebenermaßen ein ernstes Problem mit der Ablaugenentsorgung. Umgekehrt bedeutet dies, dass der Herstellungsweg nur dann wirklich gut ist, wenn dieses Problem gelöst wird. Schema 1 worin X ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkylgruppe oder ein Halogenatom darstellt.
- OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
- Als Ergebnis ihrer umfangreichen Forschung, um das oben erwähnte Problem zu lösen, haben die Erfinder festgestellt, dass Erhitzen in Gegenwart eines Überschusses von Aluminiumchlorid nach der Friedel-Crafts-Umsetzung die Detosylierung, wie in Schema 2 gezeigt, erleichtert, und haben die vorliegende Erfindung, basierend auf dieser Entdeckung, fertiggestellt. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung verbessert ebenfalls die Gesamtausbeute, beispielsweise auf 64%, bezogen auf Anthranilsäure mit einer tosylgeschützten Aminogruppe, im Falle der Verbindung (2) (X = 4 – F), die ein Zwischenprodukt des in Formel (3) dargestellten Cholesterinreduktionsmittels (HMG-CoA-Reduktaseinhibitor) ist. Eine Reduzierung der Materialien und eine große Verbesserung der Produktionseffizienz können bei kontinuierlicher Durchführung der drei Schritte, beginnend mit der Bildung des Säurechlorids, im selben Lösungsmittel erreicht werden.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines durch Formel (2) dargestellten 2-Aminobenzophenons, gekennzeichnet durch Erhitzen eines durch Formel (1) dargestellten Arylsulfonamids in Gegenwart von Aluminiumchlorid.
- Das Verfahren der vorliegenden Erfindung verzichtet auf das herkömmliche Erfordernis nach konzentrierter Schwefelsäure bei der Detosylierung und ist hinsichtlich der Ablaugenentsorgung vorteilhaft. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung macht es ebenfalls möglich, die Friedel-Crafts-Umsetzung und Detosylierung ohne eine Unterbrechung durchzuführen und trägt zu einer Reduzierung beim Material und einer großen Verbesserung der Produktionseffizienz bei Herstellung eines durch Formel (2) dargestellten medizinischen Zwischenprodukts bei.
- BESTE AUSFÜHRUNGSFORM DER ERFINDUNG
- Nun wird das Verfahren der vorliegenden Erfindung beschrieben.
- Obwohl ein halogenierter aliphatischer Kohlenwasserstoff, wie Dichlorethan, eingesetzt werden könnte, wie oben erwähnt in Org. Synth. Coll. Bd. IV beschrieben, ist es hinsichtlich der Effizienz vorteilhafr, als das bei der Bildung des Chlorids von Tosylanthranilsäure eingesetzte Reaktionslösungsmittel einen hochsiedenden substituierten aromatischen Kohlenwasserstoff (mit einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe als Substituent), wie o-Dichlorbenzol, zu verwenden, so dass das entstehende Phosphoroxychlorid bei reduziertem Druck abdestilliert werden kann und das Lösungsmittel zurückbleibt. Die nachfolgende Friedel-Crafts-Umsetzung und Detosylierungsreaktion kann direkt in der Lösung des Säurechlorids im substituierten aromatischen Kohlenwasserstoff durchgeführt werden.
- Die Bildung des Säurechlorids kann bei Temperaturen von 0 bis 100°C durchgeführt werden, aber es ist bevorzugt, Phosphorpentachlorid bei 15 bis 30°C zuzugeben und dann die Umsetzung bei erhöhten Temperaturen von 70 bis 90°C zu beenden. Die sequentielle Friedel-Crafts-Umsetzung und Detosylierungsreaktion werden bevorzugt unter Zugabe von Aluminiumchlorid bei 15 bis 30°C durchgeführt, die Reaktionen bei 40 bis 60°C fortgesetzt und die Reaktion bei erhöhten Temperaturen von 70 bis 90°C beendet.
- Obwohl 1,1 bis 1,2mal so viele Mole Aluminiumchlorid für die Friedel-Crafts-Umsetzung ausreichend sind, ist es bevorzugt 2 bis 4mal so viele Mole Aluminiumchlorid einzusetzen, um ohne Unterbrechung zur Detosylierung zu kommen. Obwohl ohne Einfluß auf die Reaktionen, würde ein Überschuß von Aluminiumchlorid zu Lasten einer Nachbehandlung gehen. Umgekehrt würde ein Unterschuß von Aluminiumchlorid ein Hindernis für die Beendigung der Reaktionen darstellen.
- Währenddessen ist es hinsichtlich der Effizienz vorteilhaft, das 2-Aminobenzophenon in Form des Methansulfonatsalzes zu isolieren und zu reinigen, falls eine Verunreinigung mit dem folgenden Nebenprodukt
- Nun wird die vorliegende Erfindung anhand von Beispielen in weiteren Einzelheiten beschrieben. Jedoch wird die vorliegende Erfindung keinesfalls auf diese spezifischen Beispiele beschränkt.
- In einem 11-Reaktionskolben, ausgestattet mit einem Kühler, wurden 34,25 g (0,25 Mol) Anthranilsäure, 411 g Wasser und 63,59 g (0,6 Mol) Natriumcarbonat erhitzt. Die resultierende Reaktionslösung wurde bei einer Innentemperatur von 78°C 30 Minuten belassen, und dann auf 67°C abgekühlt, und 57,2 g (0,3 Mol) Tosylchlorid in zwei Portionen zugegeben. Die Reaktionslösung erwärmte sich bei Zugabe von Tosylchlorid allmählich und wurde bei 78°C homogen. Man lagerte die Reaktionslösung 1 Stunde bei 80°C. Kristalle begannen sich bei der Lagerung etwa in den ersten 10 Minuten abzuscheiden. Die Beendigung der Umsetzung wurde durch Flüssigchromatographie bestätigt, und die Reaktionslösung wurde vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert, und man ließ abkühlen. Die Kristalle wurden durch Filtration bei Raumtemperatur gesammelt und mit 100 ml verdünnter Salzsäure bei pH 3 und mit 125 ml Wasser gewaschen. Eine Umkristallisation aus 247 g n-Propanol ergaben 56,97 g Tosylanthranilsäure in einer 78,3%igen Ausbeute.
- In einem 11-Reaktionskolben, ausgestattet mit einem Kühler, wurden 56,97 g (0,196 Mol) Tosylanthranilsäure in 372,0 g o-Dichlorbenzol (nachfolgend bezeichnet als DCB) suspendiert und 42,81 g (0,206 Mol) Phosphorpentoxychlorid auf einmal zugegeben. Die Reaktionslösung wurde etwa 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und zeigte eine schwache, aber merkliche Erwärmung. Die Reaktionslösung wurde dann erhitzt und für 1 Stunde bei einer Innentemperatur von 85°C belassen. Die Reaktionslösung wurde beim Erwärmen sofort homogen, und die Entstehung von Chlorwasserstoffgas wurde beobachtet, als die Reaktion fortschritt. Die Reaktionslösung wurde 1 Stunde bei einer Innentemperatur von 85°C gelagert, und man ließ dann abkühlen, und das resultierende Phosphoroxychlorid und das DCB wurden unter reduziertem Druck in einer Gesamtmenge von 90 g abdestilliert. Man ließ den Rest auf Raumtemperatur abkühlen, und 78,5 g Aluminiumchlorid und 47 g Fluorbenzol wurden zugegeben. Geringe Wärmeerzeugung wurde beobachtet, und eine homogene Lösung wurde gebildet, sobald das Aluminiumchlorid bei 50°C schmolz. Die Reaktionslösung wurde auf eine Innentemperatur von 80°C erhitzt und bei dieser Temperatur 3 Stunden belassen. Die Beendigung der Reaktion wurde durch Flüssigchromatographie bestätigt, und man ließ die Reaktionslösung abkühlen und goß vorsichtig in 700 g eiskaltes Wasser, so dass die Flüssigkeitstemperatur 30°C nicht überstieg. Die Lösung wurde auf eine Innentemperatur von 70 bis 80°C bis zur Homogenität erhitzt, und man ließ absetzen, während sie heiß war. Die wässerige Schicht wurde mit 150 g DCB wieder bei 70°C extrahiert, und die organischen Schichten wurden kombiniert und mit 250 g Wasser gewaschen. Nachdem 250 g DCB unter reduziertem Druck abdestilliert waren, ließ man die organische Schicht abkühlen. Es wurde festgestellt, dass sich bei etwa 40°C Kristalle abzuscheiden begannen. Lagern der Kristalle für 3 Stunden bei 0 bis 5°C, gefolgt von Filtration, Waschen mit 25 g kaltem DCB und Trocknen bei 60°C unter reduziertem Druck ergaben 26,9 g des gewünschten Produkts in einer 63,8%igen Ausbeute. Schmelzpunkt: 129 bis 130°C.
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