DE69905313T2 - Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten Azetidinon-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten Azetidinon-Derivaten

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen eines 4-substituierten Azetidinon-Derivats, welches als Zwischenprodukt für die Synthese einer Carbapenem-Verbindung bedeutsam ist.
  • Da ein 1-β-Methylcarbapenem-Derivat eine ausgezeichnete antibakterielle Aktivität gegen einen breiten Bereich von Bakterien, der Gram-positive Bakterien und Gram- negative Bakterien einschließt, aufweist und eine ausgezeichnete in vivo-Stabilität besitzt, hat es als antibakterielles Mittel Aufsehen erregt. Für die Synthese dieses 1-β- Methylcarbapenem-Derivats sind verschiedene Verfahren bekannt. Insbesondere ist eine Azetidinonverbindung mit einer β-Methylgruppe in der 1'-Stellung der 4-Seitenkette, welche durch die folgende Formel (A) wiedergegeben wird:
  • worin R¹ eine niedere Alkylgruppe bedeutet, welche durch eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe substituiert sein kann, ein besonders wichtiges Zwischenprodukt für die Synthese des Derivats. Sie wurde bisher durch eine 1'-Deprotonierung des Essigsäurerestes in der 4-Stellung unter Verwendung einer starken Base und anschließendes Einführen einer Methylgruppe synthetisiert [Heterocycles, 21, 29 (1984)]. Es ist jedoch schwierig, durch das vorstehend beschriebene Verfahren stereoselektiv eine Verbindung mit einer β-Konfiguration in der 1-Stellung der 4-Seitenkette herzustellen. Deshalb werden nun verschiedene Verfahren vorgeschlagen.
  • Zum Beispiel hat Fuentes et al. ein Verfahren vorgeschlagen, in welchem eine 4-Acetoxyazetidinonverbindung und ein bestimmtes Propionamid-Derivat in Gegenwart eines Reagenskomplexes umgesetzt werden, der sich aus einer bestimmten Base und einer Lewis-Säure zusammensetzt, z. B. Zinntriflat-Ethylpiperidin-Zinkbromid oder Diethylborantriflat-Diisopropylethylamin-Zinkbromid [L. M. Fuentes et al., J. Am. Chem. Soc., 108, 4675 (1986), JP-A-61-275267 (der hier verwendete Begriff "JP-A" bedeutet eine "ungeprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung")]. Ein ähnliches Verfahren ist von Nagao et al. [Y. Nagao, et al., J. Am. Chem. Soc., 108, 4673 (1986), JP-A-63- 170377] und auch von Hara et al. [WO 93/13064, JP-A-7-70116] vorgeschlagen worden. Iwasaki et al. hat ein Verfahren vorgeschlagen, in welchem eine Reaktion in Gegenwart einer vorgegebenen Base durchgeführt wird [JP-A-7-97381].
  • Das vorstehend beschriebene Verfahren, bei dem ein Reagenskomplex aus einer Base und einer Lewis-Säure verwendet wird, steht jedoch nicht im Einklang mit der Umwelt, da als die Lewis-Säure eine solche, die ein teueres Borreagens enthält, oder ein Schwermetall eingesetzt wird. Es ist deshalb unmöglich, die industriellen Nachteile dieses Verfahrens zu leugnen. Außerdem führt die Verwendung einer vorgegebenen Base, z. B. einer Base, die üblicherweise in dieser Reaktion eingesetzt wird, wie etwa Natrium oder Lithium, zu einer merklichen Abnahme der Ausbeute unter den Reaktionsbedingungen etwa bei Raumtemperatur. Sehr tiefe Temperaturbedindungen von -60ºC oder tiefer werden unentbehrlich, was das Verfahren ebenfalls unter industriellen Gesichtspunkten unvorteilhaft macht.
  • Mit der Absicht, die vorstehend beschriebenen Probleme des herkömmlichen Verfahrens zu beseitigen und ein Verfahren zu finden, welches die selektive Herstellung eines Zwischenprodukts für die Synthese eines antibakteriellen Mittels vom Carbapenem-Typ mit einer gewünschten 1'-β-Konfiguration ermöglicht, haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung verschiedene Untersuchungen durchgeführt. Infolgedessen wurde festgestellt, dass eine Verbindung mit einer gewünschten 1'-β-Konfiguration nur durch Umsetzen in Gegenwart einer vorgegebenen Magnesiumverbindung ohne Verwendung eines Reagenskomplexes aus einer Base und einer Lewis-Säure, wie es in dem herkömmlichen Verfahren beschrieben ist, oder ohne Verwendung einer Base, welche vorgegebene Tieftemperatur-Reaktionsbedingungen erfordert, hergestellt werden kann.
  • In der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum selektiven Herstellen einer gewünschten 1'-β-Konfiguration bereit gestellt, welches das Umsetzen einer Azetidinonverbindung und einer vorgegebenen Alkanamidverbindung in Gegenwart einer Magnesiumverbindung ohne Verwendung eines Reagenskomplexes, der sich aus einer Base und einer Lewis-Säure zusammensetzt, oder einer Base, welche vorgegebene Tieftemperatur-Reaktionsbedingungen erfordert, umfasst.
  • Konkret beschrieben stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Herstellen eines 4-substituierten Azetidinon-Derivats bereit, das durch die folgende Formel (IV) wiedergegeben wird:
  • worin R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für N bedeutet, R¹ eine niedere Alkylgruppe bedeutet, welche durch eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe substituiert sein kann, R² ein Wasserstoffatom oder eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe bedeutet, R³ (I) eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, (2) eine C&sub2;&submin;&sub5;-Alkenylgruppe, (3) eine C&sub1;&submin;&sub4;-Organosilylgruppe, (4) eine Phenylgruppe, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, (5) eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub3;-Aralkylgruppe, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe substituiert sein kann, (6) eine 5- bis 8-gliedrige alicyclische Gruppe, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe substituiert sein kann, oder (7) eine Naphthylgruppe bedeutet, und R&sup4; eine elektronenziehende Gruppe bedeutet; oder R³ und R&sup4; zusammen mit dem angrenzenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden können,
  • welches das Umsetzen eines Azetidinon-Derivats, das durch die folgende Formel (I) wiedergegeben wird:
  • worin R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für N bedeutet, R¹ die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben hat, Z eine Eliminierungsgruppe bedeutet,
  • mit einer Amidverbindung, die durch die folgende Formel (II) wiedergegeben wird:
  • worin R², R³ und R&sup4; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben haben,
  • in Gegenwart einer Magnesiumverbindung, die durch die folgende Formel (III) wiedergegeben wird:
  • MgR&sup5;R&sup6; (III)
  • worin R&sup5; (1) eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, (2) eine C&sub2;&submin;&sub5;-Alkenylgruppe, (3) eine 5- bis 8- gliedrige alicyclische Gruppe, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe substituiert sein kann, (4) eine Phenylgruppe, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, oder (5) eine Benzylgruppe, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, bedeutet und R&sup5; (1) ein Halogenatom, (2) eine Methansulfonyloxygruppe, (3) eine Benzolsulfonyloxygruppe, (4) eine p-Toluolsulfonyloxygruppe, (5) eine Trifluormethansulfonyloxygruppe, (6) eine Acetoxygruppe, welche durch ein Halogenatom oder eine Cyanogruppe substituiert sein kann, oder (7) eine OR&sup7;-Gruppe bedeutet, worin R&sup7; eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Benzylgruppe bedeutet, umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung wird anschließend genauer beschrieben.
  • In Formel (I) der vorliegenden Erfindung bedeutet R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für N, R¹ bedeutet eine niedere Alkylgruppe, welche durch eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe substituiert sein kann, und Z bedeutet eine Eliminierungsgruppe.
  • Zu spezifischen Beispielen für die Schutzgruppe für N gehören Organosilylgruppen wie etwa tert-Butyldimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl, Triethylsilyl, Dimethylcumylsilyl, Triisopropylsilyl, Dimethylhexylsilyl und Dimethylthexylsilyl, eine Benzylgruppe, eine p-Nitrobenzylgruppe, eine p-Nitrobenzoylmethylgruppe, eine Benzhydrylgruppe, eine p-Methoxybenzylgruppe und eine 2,4-Dimethoxybenzylgruppe.
  • Zu spezifischen Beispielen für die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe, welche ein Substituent der niederen Alkylgruppe ist, die durch R¹ wiedergegeben wird, gehören Organosilylgruppen, wie etwa tert-Butyldimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl, Triethylsilyl, Dimethylcumylsilyl, Triisopropylsilyl, Dimethylhexylsilyl, Trimethylsilyl und Dimethylthexylsilyl; Oxycarbonylgruppen wie p-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl und Allyloxycarbonyl; eine Acetylgruppe, eine Triphenylmethylgruppe; eine Benzoylgruppe und eine Tetrahydropyranylgruppe.
  • Hierbei bedeutet die niedere Alkylgruppe von R¹ eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe und zu spezifischen Beispielen gehören Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl und sec-Butyl, wobei Ethyl bevorzugt ist.
  • Zu bevorzugten spezifischen Beispielen für R¹ gehören 1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl, 1-tert-Butyldiphenylsilyloxyethyl, 1-Triethylsilyloxyethyl, 1-Triisopropylsilyloxyethyl, 1-Trimethylsilyloxyethyl, 1-Dimethylthexylsilyloxyethyl und 1-Hydroxyethyl, von denen das 1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl besonders bevorzugt ist.
  • Zu Beispielen für die Eliminierungsgruppe von Z gehören Acyloxygruppen (z. B. Alkanoyloxy, Aroyloxy, Arylalkanoyloxy, Alkylsulfonyloxy, Arylsulfonyloxy, Alkoxycarbonyloxy, Aralkoxycarbonyloxy, Alkoxyalkanoyloxy und Carbamoyloxy), Thionylgruppen (z. B. Alkanoylthio, Aroylthio, Alkylthio und Arylthio), Sulfinylgruppen (z. B. Alkylsulfinyl und Arylsulfinyl), Sulfonylgruppen (z. B. Alkylsulfonyl und Arylsulfonyl) und Halogenatome.
  • Wenn Z eine Alkanoyloxygruppe bedeutet, gehören zu spezifischen Beispielen dafür lineare Alkanoyloxygruppen, von denen jede durch ein Halogenatom oder eine Cyanogruppe substituiert sein kann, z. B. Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, α-Fluoracetoxy, α-Chloracetoxy, α-Bromacetoxy, α-Iodacetoxy, α,α-Difluora-Difluoracetoxy, α,α-Dichloracetoxy und α-Cyanoacetoxy, und verzweigte oder cyclische Alkanoyloxygruppen wie Isobutyryloxy und Cyclohexylcarbonyloxy.
  • Wenn Z eine Aroyloxygruppe bedeutet, gehören zu spezifischen Beispielen dafür monocyclische oder bicyclische Aroyloxygruppen, welche ein Heteroatom enthalten können, wie Benzoyloxy, 1-Naphthoyloxy, 2-Naphthoyloxy, Nicotinoyloxy, Isonicotinoyloxy und Furfuroyloxy.
  • Wenn Z eine Arylalkanoyloxygruppe bedeutet, gehören zu spezifischen Beispielen Arylalkanoyloxygruppen wie etwa Phenylacetoxy.
  • Wenn Z eine Alkylsulfonyloxygruppe bedeutet, gehören zu spezifischen Beispielen Alkylsulfonyloxygruppen wie Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy, Propansulfonyloxy und Trifluormethansulfonyloxy.
  • Wenn Z eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, gehören zu spezifischen Beispielen Arylsulfonyloxygruppen wie Benzolsulfonyloxy und Toluolsulfonyloxy.
  • Wenn Z eine Alkoxycarbonyloxygruppe bedeutet, gehören zu spezifischen Beispielen dafür Alkoxycarbonyloxygruppen wie Methoxycarbonyloxy und Ethoxycarbonyloxy.
  • Wenn Z eine Aralkoxycarbonyloxygruppe bedeutet, gehören zu spezifischen Beispielen Aralkoxycarbonyloxygruppen wie Benzyloxycarbonyloxy.
  • Wenn Z eine Alkoxyalkanoyloxygruppe bedeutet, gehören zu spezifischen Beispielen Alkoxyalkanoyloxygruppen wie Methoxyacetoxy und Ethoxyacetoxy.
  • Wenn Z eine Carbamoyloxygruppe bedeutet, gehören zu spezifischen Beispielen Carbamoyloxygruppen wie N-Methylcarbamoyloxy, N-Ethylcarbamoyloxy und N-Phenylcarbamoyloxy.
  • Wenn Z eine Alkanoylthiogruppe bedeutet, gehören zu spezifischen Beispielen Alkanoylthiogruppen wie Acetylthio und Propinylthio.
  • Wenn Z eine Aroylthiogruppe bedeutet, gehören zu spezifischen Beispielen Aroylthiogruppen wie Benzoylthio.
  • Wenn Z eine Alkylthiogruppe bedeutet, gehören zu spezifischen Beispielen Alkylthiogruppen wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio und tert-Butylthio.
  • Wenn Z eine Arylthiogruppe bedeutet, gehören zu spezifischen Beispielen Arylthiogruppen wie Phenylthio.
  • Wenn Z eine Alkylsulfinylgruppe bedeutet, gehören zu spezifischen Beispielen Alkylsulfinylgruppen wie Methansulfinyl, Ethansulfinyl, Propansulfinyl und Butansulfinyl.
  • Wenn Z eine Arylsulfinylgruppe bedeutet, gehören zu spezifischen Beispielen Arylsulfinylgruppen wie Benzolsulfinyl und Toluolsulfinyl.
  • Wenn Z eine Alkylsulfonylgruppe bedeutet, gehören zu spezifischen Beispielen Alkylsulfonylgruppen wie Methansulfonyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl und Butansulfonyl.
  • Wenn Z eine Arylsulfonylgruppe bedeutet, gehören zu spezifischen Beispielen Arylsulfonylgruppen wie Benzolsulfonyl.
  • Wenn Z ein Halogenatom bedeutet, gehören zu spezifischen Beispielen Halogenatome wie Fluor, Chlor und Brom.
  • Als besonders bevorzugtes Beispiel für Z kann beispielsweise eine Acetoxygruppe erwähnt werden.
  • Dem Herstellungsverfahren des Azetidinon-Derivats der Formel (I) ist keine besondere Beschränkung auferlegt. Es kann z. B. durch das Verfahren, das in Shun-Ichi Murahashi et al., J. Am. Chem. Soc., 112, 7820-7822 (1990), Shun-Ichi Murahashi et al., Tetrahedron Letters, 32, 2145-2148 (1991) oder Shun-Ichi Murahashi et al., Tetrahedron Letters, 32, 5991-5994 (1991) beschrieben ist, oder auf eine diesem ähnliche Weise hergestellt werden.
  • Zu spezifischen Beispielen für das Azetidinon-Derivat der Formel (I) gehören die folgenden Verbindungen:
  • 4-Acetoxy-3-[1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-azetidin-2-on,
  • 4-Acetoxy-3-[1-tert-butyldiphenylsilyloxyethyl]-azetidin-2-on,
  • 4-Acetoxy-3-[1-triethylsilyloxyethyl]-azetidin-2-on,
  • 4-Acetoxy-3-[1-trimethylsilyloxyethyl]-azetidin-2-on,
  • 4-Acetoxy-3-[1-dimethylthexylsilyloxyethyl]-azetidin-2-on,
  • 4-Acetoxy-3-[1-hydroxyethyl]-azetidin-2-on,
  • 4-Isobutyryloxy-3-[1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-azetidin-2-on,
  • 4-Propionyloxy-3-[1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-azetidin-2-on und
  • 4-Benzoyloxy-3-[1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-azetidin-2-on, von denen das
  • 4-Acetoxy-3-[1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-azetidin-2-on bevorzugt ist.
  • In der Magnesiumverbindung der Formel (III) in der vorliegenden Erfindung bedeutet R&sup5; (1) eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylgruppe (2) eine C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenylgruppe, (3) eine 5- bis 8-gliedrige alicyclische Gruppe, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe substituiert sein kann, (4) eine Phenylgruppe, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, oder (5) eine Benzylgruppe, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann. R&sup6; bedeutet (1) ein Halogenatom, (2) eine Methansulfonyloxygruppe, (3) eine Benzolsulfonyloxygruppe, (4) eine p-Toluolsulfonyloxygruppe, (5) eine Trifluormethansulfonyloxygruppe, (6) eine Acetoxygruppe, welche durch ein Halogenatom oder eine Cyanogruppe substituiert sein kann, oder (7) eine OR&sup7;-Gruppe, worin R&sup7; eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Benzylgruppe bedeutet.
  • Hierbei gehören zu spezifischen Beispielen für R&sup5; der Magnesiumverbindung (III) (1) C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylgruppen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl und Dodecyl, (2) C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenylgruppen wie Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, Isopropenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl und 2-Methylallyl, (3) 5- bis 8-gliedrige alicyclische Gruppen, von denen jede einen Substituenten aufweisen kann, wie etwa Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl (wobei hier der Substituent eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl oder tert-Butyl ist), und (4), (5) Phenylgruppen, die jeweils einen Substituenten aufweisen können, und Benzylgruppen, die jeweils einen Substituenten aufweisen können (wobei hier der Substituent eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl oder tert-Butyl, eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy oder tert-Butoxy, oder ein Halogenatom wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod ist).
  • Zu spezifischen Beispielen für R&sup6; gehören (1) Halogenatome wie Fluor, Chlor, Brom und Iod, (2) eine Methansulfonyloxygruppe, (3) eine Benzolsulfonyloxygruppe, (4) eine p-Toluolsulfonyloxygruppe, (5) eine Trifluormethansulfonyloxygruppe, (6) Acetoxygruppen, die jeweils durch ein Halogenatom oder eine Cyanogruppe substituiert sein können (hierbei gehören zu spezifischen Beispielen α-Fluoracetoxy, α-Chloracetoxy, α-Bromacetoxy, α-Iodacetoxy, α,α-Difluoracetoxy, α,α-Dichloracetoxy und α-Cyanoacetoxy), und (7) OR&sup7;-Gruppen (hierbei gehören zu spezifischen Beispielen für R&sup7; niedere C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert- Butyl, substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppen und substituierte oder unsubstituierte Benzylgruppen (wobei der Substituent eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl oder tert-Butyl, eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy oder tert-Butoxy oder ein Halogenatom wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod ist).
  • Zu spezifischen Beispielen für die Magnesiumverbindung, die durch die Formel (III) wiedergegeben wird, gehören Methylmagnesiumchlorid, Methylmagnesiumbromid, Methylmagnesiumiodid, Methylmagnesiummethansulfonat, Methylmagnesium-p-toluolsulfonat, Methylmagnesiummethoxid, Methylmagnesiumethoxid, Methylmagnesium-tert-butoxid, Methylmagnesiumphenoxid, Ethylmagnesiumchlorid, Ethylmagnesiumbromid, Ethylmagnesiumiodid, Ethylmagnesiummethansulfonat, Ethylmagnesium-p-toluolsulfonat, Ethylmagnesiummethoxid, Ethylmagnesiumethoxid, Ethylmagnesium-tert-butoxid, Ethylmagnesiumphenoxid, Propylmagnesiumchlorid, Propylmagnesiumbromid, Propylmagnesiumiodid, Propylmagnesiummethansulfonat, Propylmagnesium-p-toluolsulfonat, Propylmagnesiummethoxid, Propylmagnesiumethoxid, Propylmagnesium-tert-butoxid, Propylmagnesiumphenoxid, Isopropylmagnesiumchlorid, Isopropylmagnesiumbromid, Isopropylmagnesiumiodid, Isopropylmagnesiummethansulfonat, Isopropylmagnesiump-toluolsulfonat, Isopropylmagnesiummethoxid, Isopropylmagnesiumethoxid, Isopropylmagnesium-tert-butoxid, Isopropylmagnesiumphenoxid, n-Butylmagnesiumchlorid, n-Butylmagnesiumbromid, n-Butylmagnesiumiodid, n-Butylmagnesiummethansulfonat, n-Butylmagnesium-p-toluolsulfonat, n-Butylmagnesiummethoxid, n-Butylmagnesiumethoxid, n-Butylmagnesium-tert-butoxid, n-Butylmagnesiumphenoxid, Isobutylmagnesiumchlorid, Isobutylmagnesiumbromid, Isobutylmagnesiumiodid, Isobutylmagnesiummethansulfonat, Isobutylmagnesium-p-toluolsulfonat, Isobutylmagnesiummethoxid, Isobutylmagnesiumethoxid, Isobutylmagnesium-tert-butoxid, Isobutylmagnesiumphenoxid, sec-Butylmagnesiumchlorid, sec-Butylmagnesiumbromid, sec-Butylmagnesiumiodid, sec-Butylmagnesiummethansulfonat, sec-Butylmagnesium-p-toluolsulfonat, sec-Butylmagnesiummethoxid, sec-Butylmagnesiumethoxid, sec-Butylmagnesium-tert-butoxid, sec-Butylmagnesiumphenoxid, tert-Butylmagnesiumchlorid, tert-Butylmagnesiumbromid, tert-Butylmagnesiumiodid, tert-Butylmagnesiummethansulfonat, tert-Butylmagnesium-ptoluolsulfonat, tert-Butylmagnesiummethoxid, tert-Butylmagnesiumethoxid, tert- Butylmagnesium-tert-butoxid, tert-Butylmagnesiumphenoxid, Cyclopentylmagnesiumchlorid, Cyclopentylmagnesiumbromid, Cyclopentylmagnesiumiodid, Cyclopentylmagnesiummethansulfonat, Cyclopentylmagnesium-p-toluolsulfonat, Cyclopentylmagnesiummethoxid, Cyclopentylmagnesiumethoxid, Cyclopentylmagnesium-tert-butoxid, Cyclopentylmagnesiumphenoxid, Cyclohexylmagnesiumchlorid, Cyclohexylmagnesiumbromid, Cyclohexylmagnesiumiodid, Cyclohexylmagnesiummethansulfonat, Cyclohexylmagnesium-p-toluolsulfonat, Cyclohexylmagnesiummethoxid, Cyclohexylmagnesiumethoxid, Cyclohexylmagnesium-tert-butoxid, Cyclohexylmagnesiumphenoxid, Phenylmagnesiumchlorid, Phenylmagnesiumbromid, Phenylmagnesiumiodid, Phenylmagnesiummethansulfonat, Phenylmagnesium-p-toluolsulfonat, Phenylmagnesiummethoxid, Phenylmagnesiumethoxid, Phenylmagnesium-tert-butoxid, Phenylmagnesiumphenoxid, p-Tolylmagnesiumchlorid, p-Tolylmagnesiumbromid, p-Tolylmagnesiumiodid, p-Tolylmagnesiummethansulfonat, p-Tolymagnesium-p-toluolsulfonat, p-Tolylmagnesiummethoxid, p-Tolylmagnesiumethoxid, p-Tolylmagnesium-tert-butoxid, p-Tolylmagnesiumphenoxid, Benzylmagnesiumchlorid, Benzylmagnesiumbromid, Benzylmagnesiumiodid, Benzylmagnesiummethansulfonat, Benzylmagnesium-p-toluolsulfonat, Benzylmagnesiummethoxid, Benzylmagnesiumethoxid, Benzylmagnesium-tert-butoxid und Benzylmagnesiumphenoxid.
  • Zu bevorzugten spezifischen Beispielen für die Magnesiumverbindung, die durch die Formel (III) wiedergegeben wird, gehören Methylmagnesiumchlorid, Methylmagnesiumbromid, Methylmagnesiumiodid, Methylmagnesiummethansulfonat, Methylmagnesiumtert-butoxid, Ethylmagnesiumchlorid, Ethylmagnesiumbromid, Ethylmagnesiumiodid, Ethylmagnesiummethansulfonat, Ethylmagnesium-tert-butoxid, Propylmagnesiumchlorid, Propylmagnesiumbromid, Propylmagnesiumiodid, Propylmagnesiummethansulfonat, Propylmagnesium-tert-butoxid, Isopropylmagnesiumchlorid, Isopropylmagnesiumbromid, Isopropylmagnesiumiodid, Isopropylmagnesiummethansulfonat, Isopropylmagnesiumtert-butoxid, n-Butylmagnesiumchlorid, n-Butylmagnesiumbromid, n-Butylmagnesiumiodid, n-Butylmagnesiummethansulfonat, n-Butylmagnesium-tert-butoxid, sec-Butylmagnesiumchlorid, sec-Butylmagnesiumbromid, sec-Butylmagnesiumiodid, sec-Butylmagnesiummethansulfonat, sec-Butylmagnesium-tert-butoxid, Isobutylmagnesiumchlorid, Isobutylmagnesiumbromid, Isobutylmagnesiumiodid, Isobutylmagnesiummethansulfonat, Isobutylmagnesium-tert-butoxid, tert-Butylmagnesiumchlorid, tert-Butylmagnesiumbromid, tert-Butylmagnesiumiodid, tert-Butylmagnesiummethansulfonat, tert-Butylmagnesium-tert-butoxid, Phenylmagnesiumchlorid, Phenylmagnesiumbromid, Phenylmagnesiumiodid, Phenylmagnesiummethansulfonat, Phenylmagnesium-tert-butoxid, p-Tolylmagnesiumchlorid, p-Tolylmagnesiumbromid, p-Tolylmagnesiumiodid, p-Tolylmagnesiummethansulfonat, p-Tolylmagnesium-tert-butoxid, Benzylmagnesiumchlorid, Benzylmagnesiumbromid, Benzylmagnesiumiodid, Benzylmagnesiummethansulfonat und Benzylmagnesium-tert-butoxid.
  • Wenngleich dem Herstellungsverfahren der Magnesiumverbindung (III) keine besondere Beschränkung auferlegt ist, kann es z. B. durch das Verfahren, das in D. A. Shirley, Org. React., 8, 28-58 (1954) beschrieben ist, oder auf eine diesem entsprechende Weise hergestellt werden. Alternativ kann ein im Handel erhältliches Produkt eingesetzt werden.
  • Die Amidverbindung in der vorliegenden Erfindung ist durch die folgende Formel (II) wiedergegeben:
  • worin R² ein Wasserstoffatom oder eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe bedeutet, R³ (I) eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, (2) eine C&sub2;&submin;&sub5;-Alkenylgruppe, (3) eine C&sub1;&submin;&sub6;-Organosilylgruppe, (4) eine Phenylgruppe, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, (5) eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub3;- Aralkylgruppe, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe substituiert sein kann, (6) eine 5- bis 8-gliedrige alicyclische Gruppe, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe substituiert sein kann, oder (7) eine Naphthylgruppe bedeutet und R&sup4; eine elektronenziehende Gruppe bedeutet; oder R³ und R&sup4; zusammen mit dem angrenzenden Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden können.
  • Zu spezifischen Beispielen für R² der Amidverbindung (II) gehören ein Wasserstoffatom und niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl.
  • Wenn R³ der Amidverbindung (II) (1) eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylgruppe bedeutet, gehören zu spezifischen Beispielen dafür Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl und Dodecyl.
  • Wenn R³ (2) eine C&sub2;&submin;&sub5;-Alkenylgruppe bedeutet, gehören zu spezifischen Beispielen dafür Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, Isopropenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl und 2-Methylallyl.
  • Wenn R³ (3) eine C&sub1;&submin;&sub6;-Organosilylgruppe bedeutet, gehören zu spezifischen Beispielen tert-Butyldimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl, Triethylsilyl, Dimethylcumylsilyl, Triisopropylsilyl, Dimethylhexylsilyl und Dimethylthexylsilyl
  • Wenn R³ (4) eine Phenylgruppe bedeutet, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, gehören zu spezifischen Beispielen für den Substituenten niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl, niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy, Halogenatome wie Fluor, Chlor, Brom und Iod und eine Nitrogruppe.
  • Wenn R³ (5) eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub3;-Aralkylgruppe bedeutet, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe substituiert sein kann, gehören zu spezifischen Beispielen dafür C&sub6;&submin;&sub1;&sub3;-Aralkylgruppen wie Benzyl, α-Phenylethyl, β-Phenylethyl, α-Phenylpropyl, β-Phenylpropyl, γ-Phenylpropyl und Naphthylmethyl. Hierbei gehören zu spezifischen Beispielen für den Substituenten niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl.
  • Wenn R³ (6) eine 5- bis 8-gliedrige alicyclische Gruppe bedeutet, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe substituiert sein kann, gehören zu spezifischen Beispielen dafür 5- bis 8-gliedrige alicyclische Gruppen wie Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl. Hierbei gehören zu spezifischen Beispielen für den Substituenten niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl.
  • Wenn R³ (7) eine Naphthylgruppe bedeutet, gehört zu spezifischen Beispielen dafür eine Naphthylgruppe.
  • In der vorliegenden Erfindung ist die Amidverbindung, die durch die Formel (II) wiedergegeben wird, eine Verbindung, die ausgewählt wird aus den Amidverbindungen, die durch die folgenden Formeln (V), (VI) und (VII) wiedergegeben werden:
  • worin R² und R³ die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben haben, X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine NR¹¹-Gruppe bedeutet, worin R¹¹ eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe bedeutet, Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig (1) eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, (2) eine Phenylgruppe, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, (3) eine Benzylgruppe, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe substituiert sein kann, (4) eine 5- bis 7-gliedrige alicyclische Gruppe, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe substituiert sein kann, oder (5) eine Naphthylgruppe bedeutet oder (6) zusammen mit R³ einen 4- bis 6-gliedrigen Ring bilden kann.
  • Als R² und R³ der Amidverbindung (V), (VI) oder (VII) können die vorstehend als R² und R³ beispielhaft angegebenen Reste erwähnt werden.
  • Zu spezifischen Beispielen für X der Amidverbindung (V), (VI) oder (VII) gehören ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom und NR¹¹-Gruppen (hierbei gehören zu spezifischen Beispielen für R¹¹ substituierte oder unsubstituierte C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylgruppen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl und Dodecyl (hierbei gehören zu spezifischen Beispielen für den Substituenten niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl, niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy, Halogenatome wie Fluor, Chlor, Brom und Iod und eine Nitrogruppe) und substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppen (hierbei gehören zu spezifischen Beispielen für den Substituenten niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl, niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy, Halogenatome wie Fluor, Chlor, Brom und Iod und eine Nitrogruppe).
  • In der Amidverbindung (V), (VI) oder (VII) bedeutet Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom.
  • In der Amidverbindung (V), (VI) oder (VII) gehören, wenn R&sup8;, R&sup9; oder R¹&sup0; (1) eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;- Alkylgruppe bedeutet, zu spezifischen Beispielen dafür Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl und Dodecyl.
  • Wenn R&sup8;, R&sup9; oder R¹&sup0; (2) eine Phenylgruppe bedeutet, welche mit einer niederen C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppe, einer niederen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, einer Nitrogruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann, gehören zu spezifischen Beispielen für den Substituenten niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl, niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy, Halogenatome wie Fluor, Chlor, Brom und Iod und eine Nitrogruppe.
  • Wenn R&sup8;, R&sup9; oder R¹&sup0; (3) eine Benzylgruppe bedeutet, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppe substituiert sein kann, gehören zu spezifischen Beispielen für den Substituenten niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl.
  • Wenn R&sup8;, R&sup9; oder R¹&sup0; (4) eine 5- bis 7-gliedrige alicyclische Gruppe bedeutet, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe substituiert sein kann, gehören zu spezifischen Beispielen dafür 5- bis 7-gliedrige alicyclische Gruppen wie Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Zu spezifischen Beispielen für den Substituenten gehören niedere C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert- Butyl.
  • Wenn R&sup8;, R&sup9; oder R¹&sup0; (5) eine Naphthylgruppe bedeutet, gehören zu spezifischen Beispielen dafür eine Naphthylgruppe.
  • R&sup8;, R&sup9; oder R¹&sup0; (6) können zusammen mit R³ einen 4- bis 6-gliedrigen Ring bilden.
  • Wenngleich dem Herstellungsverfahren der Amidverbindung, die durch die Formel (V), (VI) oder (VII) wiedergegeben wird, keine besondere Beschränkung auferlegt ist, kann sie z. B. durch das Verfahren, das in WO 93/13064 beschrieben ist, oder auf eine diesem ähnliche Weise hergestellt werden.
  • Zu spezifischen Beispielen für die Amidverbindung der Formel (V) gehören die folgenden Verbindungen:
  • N-Cyclohexyl-N-p-toluolsulfonylpropionamid,
  • N-Cyclopentyl-N-p-toluolsulfonylpropionamid,
  • N-Isopropyl-N-p-toluolsulfonylpropionamid;
  • N-(tert-Butyl)-N-p-toluolsulfonylpropionamid,
  • N-Phenyl-N-p-toluolsulfonylpropionamid,
  • N-Benzyl-N-p-toluolsulfonylpropionamid,
  • N-[(S)-Phenethyl]-N-p-toluolsulfonylpropionamid,
  • N-[(R)-Phenethyl]-N-p-toluolsulfonylpropionamid,
  • N-Cyclohexyl-N-4-methoxybenzolsulfonylpropionamid,
  • N-Cyclohexyl-N-4-tert-butylbenzolsulfonylpropionamid,
  • N-Cyclohexyl-N-2-naphthalinsulfonylpropionamid,
  • N-Cyclohexyl-N-4-brombenzolsulfonylpropionamid und
  • N-(4-Chlorphenyl)-N-p-toluolsulfonylpropionamid.
  • Zu spezifischen Beispielen für die Amidverbindung der Formel (VI) gehören die folgenden Verbindungen:
  • Methyl-N-methyl-N-propionylcarbamat,
  • Methyl-N-methyl-N-propionylthiocarbamat,
  • Methyl-N-tert-butyl-N-propionylcarbamat,
  • Methyl-N-tert-butyl-N-propionylthiocarbamat,
  • Methyl-N-phenyl-N-propionylcarbamat und
  • Methyl-N-phenyl-N-propionylthiocarbamat.
  • Zu spezifischen Beispielen für die Amidverbindung der Formel (VII) gehören die folgenden Verbindungen:
  • N-Methyl-N-propionylbenzamid,
  • N-Ethyl-N-prapionylbenzamid,
  • N-Isopropyl-N-propionylbenzamid und
  • N-Phenyl-N-propionylbenzamid.
  • Außerdem ist die Amidverbindung der Formel (V) eine Verbindung, die ausgewählt wird aus den Amidverbindungen, die durch die folgenden Formeln (VIII), (IX), (X), (XI) und (XII) wiedergegeben werden:
  • worin R² die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben hat, W ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet, und R¹² bis R²³ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, (3) eine Phenylgruppe, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, (4) eine Benzylgruppe, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe substituiert sein kann, (5) eine 5- bis 7-gliedrige alicyclische Gruppe, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe substituiert sein kann, oder (6) eine Naphthylgruppe bedeuten; oder (7) beliebige zwei von R¹² bis R²³ an dem gleichen Kohlenstoffatom unter Bildung einer C&sub4;&submin;&sub6;-Alkylengruppe aneinander gekoppelt sein können, (8) beliebige zwei von R¹² bis R²³ an den angrenzenden Kohlenstoffatomen zusammen mit den Kohlenstoffatomen einen aromatischen Ring bilden können, welcher einen Substituenten aufweisen kann, wobei der Substituent eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, eine Arylgruppe, eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom ist, (9) beliebige zwei von R¹² bis R²³ an den angrenzenden Kohlenstoffatomen unter Bildung einer C&sub3;&submin;&sub4;-Alkylengruppe aneinander gekoppelt sein können, oder (10) beliebige zwei von R¹² bis R²³ an den angrenzenden Kohlenstoffatomen zusammen mit den Kohlenstoffatomen eine polycyclische Gruppe bilden können.
  • Als R² der Amidverbindung (VIII), (IX), (X), (XI) oder (XII) können die vorstehend als R² beispielhaft angegebenen Reste erwähnt werden.
  • Zu spezifischen Beispielen für W der Amidverbindung (VIII), (IX), (X), (XI) oder (XII) gehören ein Sauerstoffatom und ein Schwefelatom.
  • Zu Beispielen für R¹² bis R²³ der Amidverbindung (VIII), (IX), (X), (XI) oder (XII) gehört (1) ein Wasserstoffatom.
  • Zu spezifischen Beispielen für (2) die C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, die durch R¹² bis R²³ wiedergegeben wird, gehören die vorstehend im Hinblick auf R&sup8;, R&sup9; oder R¹&sup0; beispielhaft angegebenen Reste.
  • Zu spezifischen Beispielen für (3) die Phenylgruppe, als R¹² bis R²³, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, gehören die vorstehend im Hinblick auf R&sup8;, R&sup9; oder R¹&sup0; beispielhaft angegebenen Reste.
  • Zu spezifischen Beispielen für (4) die Benzylgruppe, als R¹² bis R²³, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe substituiert sein kann, gehören die vorstehend im Hinblick auf R&sup8;, R&sup9; oder R¹&sup0; beispielhaft angegebenen Reste.
  • Zu spezifischen Beispielen für (5) die 5- bis 7-gliedrige alicyclische Gruppe, als R¹² bis R²³, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe substituiert sein kann, gehören die vorstehend im Hinblick auf R&sup8;, R&sup9; oder R¹&sup0; beispielhaft angegebenen Reste.
  • Zu spezifischen Beispielen für (6) die Naphthylgruppe gehören die vorstehend im Hinblick auf R&sup8;, R&sup9; oder R¹&sup0; beispielhaft angegebenen Reste.
  • Wenn in R¹² bis R²³ (7) beliebige zwei von R¹² bis R²³ an dem gleichen Kohlenstoffatom unter Bildung einer C&sub4;&submin;&sub6;-Alkylengruppe aneinander gekoppelt sind, gehören zu spezifischen Beispielen C&sub4;&submin;&sub7;-Alkylengruppen wie 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen, 1,6-Hexylen und 1,7-Heptylen. Zu spezifischen Beispielen für den Substituenten gehören niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert- Butyl.
  • Wenn in R¹² bis R²³ (8) beliebige zwei von R¹² bis R²³ an den angrenzenden Kohlenstoffatomen zusammen mit den Kohlenstoffatomen einen aromatischen Ring bilden, welcher einen Substituenten aufweisen kann, wobei der Substituent eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, eine Arylgruppe, eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom ist, gehören zu spezifischen Beispielen aromatische Ringe, welchen einen Substituenten aufweisen können (hierbei gehören zu spezifischen Beispielen für den Substituenten niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl, niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy, Halogenatome wie Fluor, Chlor, Brom und Iod), wie etwa Benzol-, Naphthalin-, Phenanthren-, Furan-, Thiophen-, Benzofuran-, Isobenzofuran-, Pyrrol-, Pyridin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Pyridazin-, Indol-, Isoindol-, Chinolin- und Isochinolinringe.
  • Wenn in R¹² bis R²³ (9) beliebige zwei von R¹² bis R²³ an den angrenzenden Kohlenstoffatomen unter Bildung einer C&sub3;&submin;&sub6;-Alkylengruppe aneinander gekoppelt sind, gehören zu spezifischen Beispielen C&sub3;&submin;&sub6;-Alkylengruppen, welche einen Substituenten aufweisen können (hierbei gehören zu spezifischen Beispielen für den Substituenten niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl, niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy, Halogenatome wie Fluor, Chlor, Brom und Iod und Arylgruppen), wie etwa 1,3-Propylen, 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen und 1,6-Hexylen.
  • Wenn in R¹² bis R²³ (10) beliebige zwei von R¹² bis R²³ an den angrenzenden Kohlenstoffatomen zusammen mit den Kohlenstoffatomen eine polycyclische Gruppe bilden, gehören zu spezifischen Beispielen polycyclische Gruppen, welche einen Substituenten aufweisen können (hierbei gehören zu spezifischen Beispielen für den Substituenten niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl, niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppen wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy und Halogenatome wie Fluor, Chlor, Brom und bod), wie etwa Indan, Norboman und 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin.
  • Wenngleich dem Herstellungsverfahren der Amidverbindung der Formel (VIII) keine besondere Beschränkung auferlegt ist, kann sie z. B. durch Acylieren der Aminverbindung, die durch das in US-Patent 3,345,374 beschriebene Verfahren erhältlich ist, auf bekannte Weise synthetisiert werden.
  • Zu spezifischen Beispielen für die Amidverbindung der Formel (VIII) gehören N-Propionyl-2-oxa-1,3-sultam und N-Propionyl-1,2-benzisothiazol-2,3-dihydro-3-methyl- 1,1-dioxid.
  • Wenngleich dem Herstellungsverfahren der Amidverbindung der Formel (IX) keine besondere Beschränkung auferlegt ist, kann sie z. B. durch das Verfahren, das in Wolfgang Oppolzer et al., Tetrahedron Letters, 31, 4117 (1990) beschrieben ist, oder auf eine diesen ähnliche Weise synthetisiert werden.
  • Zu spezifischen Beispielen für die Amidverbindung der Formel (IX) gehört N-Propionylbornan-10,2-sultam.
  • Wenngleich dem Herstellungsverfahren der Amidverbindung der Formel (X) keine besondere Beschränkung auferlegt ist, kann sie z. B. durch Ketalisieren von Phenol-2- sulfonamid, das durch das in Peter F. Drygala et al., Synthetic Communications, 24, 4117 (1994) beschriebene Verfahren erhältlich ist, auf herkömmliche Weise und anschließend Acylieren der resultierenden Amidverbindungen auf bekannte Weise synthetisiert werden.
  • Zu spezifischen Beispielen für die Amidverbindung der Formel (X) gehört N-Propionyl- 4,1,2-benzoxathiazin-2,3-dihydro-3-methyl-1,1-dioxid.
  • Wenngleich dem Herstellungsverfahren der Amidverbindung der Formel (XI) keine besondere Beschränkung auferlegt ist, kann sie z. B. durch Acylieren der Aminverbindung, die durch das in WO 92/05164 beschriebene Verfahren erhältlich ist, auf bekannte Weise synthetisiert werden.
  • Zu spezifischen Beispielen für die Amidverbindung der Formel (XI) gehört N-Propionyl- 1H-4,2,1-benzoxathiazin-2,2-dioxid.
  • Wenngleich dem Herstellungsverfahren der Amidverbindung der Formel (XII) keine besondere Beschränkung auferlegt ist, kann sie z. B. durch Acylieren der Aminverbindung, die durch das in US-Patent 3,303,189 beschriebene Verfahren erhältlich ist, auf bekannte Weise synthetisiert werden.
  • Zu spezifischen Beispielen für die Amidverbindung der Formel (XII) gehört N-Propionyl- 2,1-benzothiazin-2,2-dioxid.
  • Außerdem ist in der vorliegenden Erfindung die Amidverbindung der Formel (VI) eine Verbindung, die ausgewählt ist aus den Amidverbindungen, die durch die Formel (XIII), (XIV) und (XV) wiedergegeben werden:
  • worin R², X und Y die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben haben, Q ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet und R²&sup4; bis R³¹ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig (I) ein Wasserstoffatom, (2) eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, (3) eine Phenylgruppe, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, (4) eine Benzylgruppe, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe substituiert sein kann, (5) eine 5- bis 7-gliedrige alicyclische Gruppe, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe substituiert sein kann, oder (6) eine Naphthylgruppe bedeuten; oder (7) beliebige zwei von R²&sup4; bis R³¹ an dem gleichen Kohlenstoffatom unter Bildung einer C&sub4;&submin;&sub6;-Alkylengruppe aneinander gekoppelt sein können, (8) beliebige zwei von R²&sup4; bis R³¹ an den benachbarten Kohlenstoffatomen zusammen mit den Kohlenstoffatomen einen aromatischen Ring bilden können, welcher einen Substituenten aufweisen kann, wobei der Substituent eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, eine Arylgruppe, eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom ist, (9) beliebige zwei von R²&sup4; bis R³¹ an den angrenzenden Kohlenstoffatomen unter Bildung einer C&sub3;&submin;&sub6;-Alkylengruppe aneinander gekoppelt sein können, oder (10) beliebige zwei von R²&sup4; bis R³¹ an den angrenzenden Kohlenstoffatomen zusammen mit den Kohlenstoffatomen eine polycyclische Gruppe bilden können.
  • Als R², X und Y der Amidverbindung (XIII), (XIV) oder (XV) können die vorstehend als R², X und Y beispielhaft angegebenen Reste erwähnt werden.
  • Als Q der Amidverbindung (XIV) können die vorstehend als W beispielhaft angegebenen Reste erwähnt werden.
  • Als R²&sup4; bis R³¹ der Amidverbindung (XIII), (XIV) oder (XV) können die vorstehend im Hinblick auf R¹² bis R²³ beispielhaft angegebenen Reste erwähnt werden.
  • Wenngleich dem Herstellungsverfahren der Amidverbindung der Formel (XIII) keine besondere Beschränkung auferlegt ist, kann sie durch das Verfahren, das beispielsweise in JP-A-63-10765, JP-A-62-252786, JP-A-63-284176, JP-A-2-292269, JP-A-2-788, JP- A-61-275267, JP-A-62-169781, JP-A-62-77384, JP-A-63-170377, JP-A-62-246550 oder JP-A-6-65195 oder auf eine diesem ähnliche Weise synthetisiert werden.
  • Zu spezifischen Beispielen für die Amidverbindung der Formel (XIII) gehören 4-Methyl- 3-propionyloxazolidin-2-on, 4,4-Dimethyl-3-propionyloxazolidin-2-on, 4-Phenyl-3-propionyloxazolidin-2-on, 4-Benzyl-3-propionyloxazolidin-2-on, 4-Isopropyl-3-propionyloxazolidin-2-on, 3-Propionyl-(3aS-cis)-3,3a,8-tetrahydro-2H-indeno[1,2-d]oxazol-2-on und 3-Propionyl-(3aR-cis)-3,3a,8, tetrahydro-2H-indeno[1,2-d]oxazol-2-on.
  • Wenngleich dem Herstellungsverfahren der Amidverbindung der Formel (XIV) oder (XV) keine besondere Beschränkung auferlegt ist, kann sie z. B. durch das Verfahren, das in Malcom R. banks, et al., Tetrahedron, 48, 7979 (1992) beschrieben ist, oder auf eine diesem ähnliche Weise synthetisiert werden.
  • Zu spezifischen Beispielen für die Amidverbindung der Formel (XIV) gehört N-Propionyltetrahydro-1,5,3-dioxazin-2-on.
  • Zu spezifischen Beispielen für die Amidverbindung der Formel (XV) gehören N-Propionyl-4,4-dimethyl-tetrahydro-1,3-oxazin-2-on und N-Propionyltetrahydro-1,3- oxazin-2-on-4,4-dimethyl.
  • Außerdem ist in der vorliegenden Erfindung die durch die Formel (VII) wiedergegebene Amidverbindung eine Verbindung, die ausgewählt wird aus den Amidverbindungen, die durch die folgenden Formeln (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX) und (XXI) wiedergegeben werden:
  • worin R² und X die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben haben, U ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet und R³² bis R&sup4;&sup7; gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, (3) eine Phenylgruppe, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, ein Nitroatom oder ein Halogenatom substituiert sein kann, (4) eine Benzylgruppe, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe substituiert sein kann, (5) eine 5- bis 7-gliedrige alicyclische Gruppe, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe substituiert sein kann, oder (6) eine Naphthylgruppe bedeuten; oder (7) beliebige zwei von R³² bis R&sup4;&sup7; an dem gleichen Kohlenstoffatom unter Bildung einer C&sub4;&submin;&sub6;-Alkylengruppe aneinander gekoppelt sein können, (8) beliebige zwei von R³² bis R&sup4;&sup7; an den angrenzenden Kohlenstoffatomen zusammen mit den Kohlenstoffatomen einen aromatischen Ring bilden können, welcher einen Substituenten aufweisen kann, wobei der Substituent eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, eine Arylgruppe, eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom ist, (9) beliebige zwei von R³² bis R&sup4;&sup7; an den angrenzenden Kohlenstoffatomen unter Bildung einer C&sub3;&submin;&sub6;-Alkylengruppe aneinander gekoppelt sein können, oder (10) beliebige zwei von R³² bis R&sup4;&sup7; an den angrenzenden Kohlenstoffatomen zusammen mit den Kohlenstoffatomen eine polycyclische Gruppe bilden können.
  • Als R² und X der Amidverbindung (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX) und (XXI) können die vorstehend als R² und X beispielhaft angegebenen Reste erwähnt werden.
  • Als U der Amidverbindung (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX) oder (XXI) können die vorstehend als W beispielhaft angegebenen Reste erwähnt werden.
  • Als R³² bis R&sup4;&sup7; der Amidverbindung (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX) oder (XXI) können die vorstehend im Hinblick auf R¹² bis R²³ beispielhaft angegebenen Reste erwähnt werden.
  • Wenngleich dem Herstellungsverfahren der Amidverbindung der Formel (XVI) keine besondere Beschränkung auferlegt ist, kann sie durch Acylieren einer im Handel erhältlichen Aminverbindung auf bekannte Weise synthetisiert werden.
  • Zu spezifischen Beispielen für die Amidverbindung der Formel (XVI) gehören N-Propionyl-3,3,4,4-tetramethylazetidin-2-on und N-Propionyl-azetidin-2-on.
  • Wenngleich dem Herstellungsverfahren der Amidverbindung der Formel (XVII) keine besondere Beschränkung auferlegt ist, kann sie durch Acylieren einer im Handel erhältlichen Aminverbindung auf bekannte Weise synthetisiert werden.
  • Zu spezifischen Beispielen für die Amidverbindung der Formel (XVII) gehören 5,5- Dimethyl-3-propionyl-2,2-pentamethylenoxazolidin-4-on, 2,2-Dibenzyl-5,5-dimethyl-3- propionyloxazolin-4-on.
  • Wenngleich dem Herstellungsverfahren der Amidverbindung der Formel (XVIII) keine besondere Beschränkung auferlegt ist, kann sie z. B. durch das in JP-A-6-65195 beschriebene Verfahren oder auf eine diesem ähnliche Weise synthetisiert werden.
  • Zu spezifischen Beispielen für die Amidverbindung der Formel (XVIII) gehören 1-Propionyl-5,5-dimethylpyrrolidin-2-on, 1-Propionyl-5,5-diethylpyrrolidin-2-on, 1-Propionyl-5,5-diisopropylpyrrolidin-2-on.
  • Wenngleich dem Herstellungsverfahren der Amidverbindung der Formel (XIX) keine besondere Beschränkung auferlegt ist, kann sie z. B. durch das Verfahren, das in JP-A-7- 70116, JP-A-7-97381 oder JP-A-7-165760 beschrieben ist, oder auf eine diesem ähnliche Weise synthetisiert werden.
  • Zu spezifischen Beispielen für die Amidverbindung der Formel (XIX) gehören 5,5-Dimethyl-3-propionyl-2,2-pentamethylenoxazin-4-on, 3-Propionyl-spiro[2,3-dihydro-4H-1,3- benzoxazin-2,1'-cyclohexan]-4-on, 3-Propionyl-spiro[2,3-dihydro-4H-1,3-naphthoxazin- 2,1'-cyclohexan]-4-on.
  • Wenngleich der Amidverbindung der Formel (XX) keine besondere Beschränkung auferlegt ist, kann sie z. B. durch Acylieren einer Aminverbindung, die durch das in JP-A-63- 295567 beschriebene Verfahren oder auf eine diesem ähnliche Weise erhältlich ist, auf bekannte Weise synthetisiert werden.
  • Zu spezifischen Beispielen für die Amidverbindung der Formel (XX) gehört N-Propionyl- 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-3-on.
  • Wenngleich dem Herstellungsverfahren der Amidverbindung der Formel (XXI) keine besondere Beschränkung auferlegt ist, kann sie z. B. durch das in JP-A-7-97381 beschriebene Verfahren oder auf eine diesem ähnliche Weise synthetisiert werden.
  • Zu spezifischen Beispielen für die Amidverbindung der Formel (XXI) gehört N-Propionyl- 4H-isochinolizin-1-on.
  • Wenngleich dem Verfahren zum Synthetisieren der Amidverbindung der Formel (II) aus einer Aminverbindung keine besondere Beschränkung auferlegt ist, kann sie durch das in JP-A-7-97381 beschriebene Verfahren oder auf eine diesem ähnliche Weise synthetisiert werden.
  • Zum Beispiel kann die durch die Formel (II) wiedergegebene Amidverbindung durch Umsetzen einer Verbindung, die durch die folgende Formel (IIa) wiedergegeben wird:
  • HNR³R&sup4; (IIa)
  • worin R³ und R&sup4; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben haben, mit einer Verbindung der folgenden Formel (IIb):
  • R²CH&sub2;COOH (IIb)
  • worin R² die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben hat, oder einem reaktiven Derivat davon hergestellt werden.
  • Die Reaktion der Verbindung (IIa) mit der Verbindung (IIb) kann in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt werden. Zu Beispielen für das Dehydratisierungsmittel gehören Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid, N-Hydroxysuccinimid und 1-Hydroxybenzothiazol. Zu bevorzugten Beispielen für das Lösungsmittel gehören Diethylether, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran und Acetonitril. Diese Reaktion wird bei einer Temperatur von -30 bis 70ºC, vorzugsweise 0 bis 30ºC durchgeführt.
  • Die Reaktion der Verbindung (IIa) mit einem reaktiven Derivat der Verbindung (IIb) kann in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart oder in Abwesenheit einer Base durchgeführt werden. Als das reaktive Derivat können Säurehalogenide und Säureanhydride zweckmäßig eingesetzt werden. Zu Beispielen für die Base gehören Alkalimetallhydride, Alkalimetalle, niedere Alkyl- und Aryllithiumverbindungen und organische Basen wie Pyridin, Di(niederalkyl)aniline und Tri(niederalkyl)amine. Zu bevorzugten Beispielen für das Lösungsmittel gehören Tetrahydrofuran, Diethylether, Benzol, Toluol, Methylenchlorid und Chloroform. Diese Reaktion wird gewöhnlich bei -80 bis 50ºC, vorzugsweise -20 bis 30ºC durchgeführt.
  • Das Herstellungsverfahren gemäß der vorliegenden Erfindung wird nachstehend im Einzelnen beschrieben.
  • Das Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung kann durch Umsetzen einer Amidverbindung der Formel (II) mit einer Magnesiumverbindung der Formel (III) in einem organischen Lösungsmittel in einer Inertgasatmosphäre wie Argon oder Stickstoff, wobei das entsprechende Enolat (IIc) erzeugt wird, und anschließend Umsetzen des Enolats (IIc) mit einer Azetidinonverbindung der Formel (I) durchgeführt werden, wodurch eine 4-substituierte Azetidinonverbindung der Formel (IV) hergestellt werden kann.
  • worin R, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und Z die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben haben.
  • Als das Lösungsmittel können inerte Lösungsmittel eingesetzt werden, welche an der Reaktion nicht teilnehmen. Zu bevorzugten Beispielen gehören organische Lösungsmittel, z. B. Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Pentan, Hexan und Heptan, chlorhaltige Lösungsmittel wie Methylenchlorid und Chloroform, aromatische Lösungsmittel wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol und Xylol und Etherlösungsmittel wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, 1,3-Dioxolan und Dioxan sowie Gemische davon.
  • Was die Reaktionstemperatur anbelangt, werden die Reaktion zur Herstellung des Enolats (IIc) und die Reaktion des Enolats (IIc) mit dem Azetidinon-Derivat (I) jeweils bei -50 bis 100ºC, vorzugsweise -20 bis 50ºC durchgeführt.
  • Was die Reaktionszeit anbelangt, werden die Reaktion zur Herstellung des Enolats (IIc) und die Reaktion des Enolats (IIc) mit dem Azetidinon-Derivat (I) jeweils 10 bis 180 Minuten lang, vorzugsweise 30 bis 90 Minuten lang durchgeführt.
  • Was das Molverhältnis anbelangt, werden die Amidverbindung der Formel (II) und die Magnesiumverbindung der Formel (III) jeweils in einer Menge von 1 bis 8 mol, bezogen auf 1 mol des Azetidinon-Derivats der Formel (I), verwendet.
  • Mehr bevorzugt werden die Amidverbindung der Formel (II) und die Magnesiumverbindung der Formel (III) in Mengen von 1 bis 3 mol bzw. 1 bis 4 mol, bezogen auf 1 mol des Azetidinon-Derivats der Formel (I), verwendet.
  • Wenn R² eine Alkylgruppe wie Methyl bedeutet, unterscheiden sich die so hergestellte α-Form und die β-Form im Hinblick auf das Verhältnis, je nach der Art der Amidverbindung der Formel (II), der Art der Magnesiumverbindung der Formel (III) oder dem Molverhältnis. Nach der Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt durch eine gewöhnliche Nachbehandlung isoliert werden.
  • Es ist auch möglich, die Verbindung der Formel (IV), die durch das Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung erhältlich ist, nach der Isolierung oder ohne Isolierung einer Hydrolyse zu unterwerfen, wodurch sie in das entsprechende Carbonsäure-Derivat überführt wird, das durch die Formel (I') wiedergegeben wird:
  • worin R, R¹ und R² die gleichen Bedeutungen wie vorstehend beschrieben haben.
    • BEISPIELE
  • Die vorliegende Erfindung wird nachstehend durch Beispiele ausführlicher beschrieben. Es sollte jedoch bedacht werden, dass die vorliegende Erfindung durch diese Beispiele nicht beschränkt ist und in einem Ausmaß, das nicht von dem Umfang der vorliegenden Erfindung abweicht, abgeändert werden kann.
  • Die Geräte, die für die Messung von verschiedenen physikalischen Eigenschaften in jedem Beispiel verwendet werden, sind wie folgt:
  • Gerät zum Messen des Schmelzpunktes: "MP-500D" (Produkt von Yanako Kiki Kaihatsu Kenkyujo)
  • ¹H-Kernresonanzspektrum (¹H-NMR): "AM-400" (400 MHz, Produkt von Bruker Instruments Inc.), "Gemini-2000" (200 MHz, Produkt von Varian, Inc.)
  • Interne Standardsubstanz: Tetramethylsilan (in CDCl&sub3;)
  • Die Abkürzungen in jedem Beispiel sind wie folgt:
  • TBDMSO: tert-Butyldimethylsilyloxygruppe
  • OAc: Acetoxygruppe BEISPIEL 1 Herstellung von 3-{(2R)-2-[(3S,4R)-3-[(1R)-1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-2- oxoazetidin-4-yl]propionyl}-5,5-dimethyl-2,2-pentamethylenoxazolin-4-on
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 2,22 ml (2,2 mmol) einer 0,99 M Lösung von sec-Butylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran zu einer Lösung von 239 mg (1,0 mmol) 5,5-Dimethyl-3-propionyl-2,2-pentamethylenoxazolidin-4-on in 2 ml Toluol bei Raumtemperatur hinzugegeben, gefolgt von 60 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Nach dem Abkühlen auf 5ºC wurde eine Lösung von 287 mg (1,0 mmol) (3R,4R)-4-Acetoxy-3- [(R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-azetidin-2-on in 2 ml Toluol langsam tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde weitere 10 Minuten gerührt. Dann wurden 2 ml 2 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben, gefolgt von einer Extraktion mit 10 ml Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit 2 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 289 mg (0,62 mmol) eines Kondensationsproduktes erhalten wurden (Ausbeute: 62% β : α = 79 : 21).
    • BEISPIELE 2 BIS 15 UND VERGLEICHSBEISPIELE 1 UND 2
  • In den Beispielen 2 bis 15 wurden 5,5-Dimethyl-2,2-pentamethylen-3-propionyloxazolidin-4-on und (3R,4R)-4-Acetoxy-3-[(R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-azetidin-2-on auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 behandelt, mit der Ausnahme, dass die in Tabelle 1 gezeigten Magnesiumverbindungen (2,2 Äquivalente) verwendet wurden, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung von Beispiel 1 erhalten wurde.
  • In Vergleichsbeispiel 1 und Vergleichsbeispiel 2 wurden anderseits 5,5-Dimethyl-2,2- pentamethylen-3-propionyloxazolidin-4-on und (3R,4R)-4-Acetoxy-3-[(R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-azetidin-2-on auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 behandelt, mit der Ausnahme, dass jeweils die in Tabelle 1 gezeigte Lithiumverbindung bzw. Natriumverbindung verwendet wurde.
  • (In Tabelle 1 bedeutet Pr eine Propylgruppe, Bu eine Butylgruppe, Bn eine Benzylgruppe, Ph eine Phenylgruppe und p-Tol eine p-Tolylgruppe.) TABELLE 1
  • Wie aus Beispiel 1 und Tabelle 1 hervorgeht, konnte die Zielverbindung in den Beispielen 1 bis 15, worin die Magnesiumverbindung eingesetzt wurde, in einer erwünschten Ausbeute erhalten werden, wogegen in Vergleichsbeispiel 1, worin die Lithiumverbindung eingesetzt wurde, und in Vergleichsbeispiel, worin die Natriumverbindung eingesetzt wurde, die Zielverbindung nicht erhalten werden konnte. BEISPIEL 16 Herstellung von 3-{(2R)-2-[(3S,4R)-[(1R)-1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin- 4-yl]propionyl}-2,2-dibenzyl-5,5-dimethyloxazolin-4-on
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 2,22 ml (2,2 mmol) einer 0,99 M Lösung von sec-Butylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran zu einer Lösung von 351 mg (1,0 mmol) 2,2-Dibenzyl-5,5-dimethyl-3-propionyloxazolin-4-on in 3 ml Toluol bei Raumtemperatur zugegeben, gefolgt von 60 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Nach dem Abkühlen auf 5ºC wurde eine Lösung von 287 mg (1,0 mmol) (3R,4R)-4-Acetoxy-3-[(R)-1-tert- butyldimethylsilyloxyethyl]-azetidin-2-on in 2 ml Toluol langsam tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde weitere 10 Minuten gerührt. Dann wurden 2 ml 2 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben, gefolgt von einer Extraktion mit 10 ml Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit 2 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 266 mg (0,46 mmol) eines Kondensationsproduktes erhalten wurden (Ausbeute: 46%, β : α = 68 : 32). BEISPIEL 17 Herstellung von 3-{(2R)-2-[(3S,4R)-3-[(1R)-1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin-4-yl]propionyl}-4,4-dimethyloxazolin-4-on
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 18,3 ml (11 mmol) einer 0,60 M Lösung von t-Butylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran zu einer Lösung von 1,80 g (10 mmol) 4,4-Dimethyl-3-propionyloxazolidin-2-on in 10 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zugegeben, gefolgt von Erwärmen auf 50ºC. Nach 30 Minuten Rühren wurde das Reaktionsgemisch auf 0ºC gekühlt und anschließend wurde eine Lösung von 2,87 g (10 mmol) (3R,4R)-4-Acetoxy-3-[(R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-azetidin-2-on in 15 ml Tetrahydrofuran langsam tropfenweise zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt. Anschließend wurden 40 ml 2 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben, gefolgt von einer Extraktion mit 40 ml Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit 40 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 2,38 g (6,0 mmol) eines Kondensationsproduktes erhalten wurden (Ausbeute: 60%, β : α = 60 : 40). BEISPIEL 18 Herstellung von 3-{(2R)-2-[(3S,4R)-3-[(1R)-1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin-4-yl]propionyl}-(4S)-4-phenyloxazolin-4-on
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 2,44 ml (2,2 mmol) einer 0,90 M Lösung von t-Butylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran zu einer Lösung von 219 mg (1,0 mmol) (45)-4-Phenyl-3-propionyloxazolin-2-on in 2 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zugegeben, gefolgt von Erwärmen auf 50ºC. Nach 35 Minuten Rühren wurde das Reaktionsgemisch auf 5ºC gekühlt und anschließend eine Lösung von 287 mg (1,0 mmol) (3R,4R)-4-Acetoxy-3-[(R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-azetidin-2-on in 2 ml Tetrahydrofuran langsam tropfenweise zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde weitere 10 Minuten gerührt. Dann wurden 2 ml 2 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben, gefolgt von einer Extraktion mit 10 ml Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit 2 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 262 mg (0,59 mmol) eines Kondensationsproduktes erhalten wurden (Ausbeute: 59%, β : α = 96 : 4). BEISPIEL 19 Herstellung von 3-{(2R)-2-[(3S,4R)-3-[(1R)-1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin-4-yl]propionyl}-4(S)-4-benzyloxazolin-4-on
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 2,44 ml (2,2 mmol) einer 0,90 M Lösung von t-Butylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran zu einer Lösung von 233 mg (1,0 mmol) 4(S)-4-Benzyl-3-propionyloxazolin-2-on in 2 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zugegeben, gefolgt von Erwärmen auf 50ºC. Nach 35 Minuten Rühren wurde das Reaktionsgemisch auf 5ºC gekühlt und anschließend eine Lösung von 287 mg (1,0 mmol) (3R,4R)-4-Acetoxy-3-[(R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]-azetidin-2-on in 2 ml Tetrahydrofuran langsam tropfenweise hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wurde weitere 10 Minuten gerührt. Dann wurden 2 ml 2 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben, gefolgt von einer Extraktion mit 10 ml Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit 2 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 138 mg (0,30 mmol) eines Kondensationsproduktes erhalten wurden (Ausbeute: 30%, β : α = 86 : 14). BEISPIEL 20 Herstellung von 3-{(2R)-2-[(3S,4R)-3-[(1R)-1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin-4-yl]propionyl}-4(S)-isopropyloxazolin-4-on
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 1,5 ml (1,2 mmol) einer 0,80 M Lösung von t-Butylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran zu einer Lösung von 203 mg (1,0 mmol) 4(S)-4-Isopropyl-3-propionyloxazolin-2-on bei Raumtemperatur zugegeben, gefolgt von 60 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Nach dem Abkühlen auf 5ºC wurde eine Lösung von 287 mg (1,0 mmol) (3R,4R)-4-Acetoxy-3-[(R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]- azetidin-2-on langsam tropfenweise zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde weitere 10 Minuten gerührt. Dann wurden 2 ml 2 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben, gefolgt von einer Extraktion mit 10 ml Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit 2 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 87 mg (0,21 mmol) eines Kondensationsproduktes erhalten wurden (Ausbeute: 21%, β : α = 78 : 22). BEISPIEL 21 Herstellung von 3-{(2R)-2-[(3S,4R)-3-[(1R)-1-t-Butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin- 4-yl]propionyl}-(3aS-cis)-3,3a,8,8a-tetrahydro-2H-indeno[1,2-d]oxazol-2-on
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 231 mg (1,0 mmol) 3-Propionyl-(3aS-cis)- 3,3a,8,8a-tetrahydro-2H-indeno[1,2-d]oxazol-2-on in einen 30 ml-Dreihalskolben eingefüllt, um es in 2 m) Tetrahydrofuran aufzulösen. Zu der resultierenden Lösung wurden 2,75 ml (2,2 mmol) einer Lösung (0,8 M) von t-Butylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur langsam tropfenweise zugegeben. Nachdem das resultierende Gemisch 20 Minuten unter den gleichen Bedingungen reagieren gelassen worden war, wurde das Reaktionsgemisch auf 5ºC abgekühlt und mit 2 ml einer Lösung von 287 mg (1,0 mmol) (3R,4R)-4-Acetoxy-3-[(R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]azetidin-2-on in Tetrahydrofuran bei der gleichen Temperatur versetzt. Nach 10 Minuten Rühren wurden 10 ml Ethylacetat zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, gefolgt von der tropfenweise Zugabe von 2 ml einer 10%igen wässrigen Lösung von Zitronensäure. Nach der Abtrennung wurde die organische Schicht mit 2 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und 2 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 308 g (0,67 mmol) eines Kondensationsproduktes erhalten wurden (Ausbeute: 67%, β : α = 95 : 5). BEISPIEL 22 Herstellung von 3-{(2R)-2-[(3S,4R)-3-[(1 R)-1-t-Butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin- 4-yl]propionyl}-(3aR-cis)-3,3a,8,8a-tetrahydro-2H-indeno[1,2-d]oxazol-2-on
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 231 mg (1,0 mmol) 3-Propionyl-(3aR-cis)- 3,3a,8,8a-tetrahydro-2H-indeno[1,2-d]oxazol-2-on in einen 30 ml-Dreihalskolben eingefüllt, um es in 2 ml Tetrahydrofuran aufzulösen. Zu der resultierenden Lösung wurden 2,75 ml (2,2 mmol) einer Lösung (0,8 M) von t-Butylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur langsam tropfenweise zugegeben. Nachdem das resultierende Gemisch 20 Minuten unter den gleichen Bedingungen reagieren gelassen worden war, wurde das Reaktionsgemisch auf 5ºC abgekühlt und mit 2 ml einer Lösung von 287 mg (1,0 mmol) (3R,4R)-4-Acetoxy-3-[(R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]azetidin-2-on in Tetrahydrofuran bei der gleichen Temperatur versetzt: Nach 10 Minuten Rühren wurden 10 ml Ethylacetat zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, gefolgt von der tropfenweise Zugabe von 2 ml einer 10%igen wässrigen Lösung von Zitronensäure. Nach der Abtrennung wurde die organische Schicht mit 2 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und 2 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 83 g (0,18 mmol) eines Kondensationsproduktes erhalten wurden (Ausbeute: 18%, β : α = 64 : 46). BEISPIEL 23 Herstellung von 3-{(2R)-2-[(3S,4R)-3-[(1R)-1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-2- oxoazetidin-4-yl]propionyl}-5,5-dimethyl-2,2-pentamethylenoxazin-4-on
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 1,85 ml (1,3 mmol) einer 0,70 M Lösung von sec-Butylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran zu einer Lösung von 303 mg (1,0 mmol) 5,5-Dimethyl-3-propionyl-2,2-pentamethylenoxazin-4-on in 3 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zugegeben, gefolgt von 90 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Nach dem Abkühlen auf 5ºC wurde eine Lösung von 287 mg (1,0 mmol) (3R,4R)-4- Acetoxy-3-[(R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]azetidin-2-on in 2 ml Tetrahydrofuran langsam tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt. Dann wurden 2 ml 2 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben, gefolgt von einer Extraktion mit 10 ml Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit 2 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 283 mg (0,59 mmol) eines Kondensationsproduktes erhalten wurden (Ausbeute: 59%, β : α = 75 : 25). BEISPIEL 24 Herstellung von 3-{(2R)-2-[(3S,4R)-3-[(1R)-1-t-Butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin- 4-yl]propionyl)-spiro[2,3-dihydro-4H-1,3-benzoxazin-2,1'-cyclohexan]-4-on
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 273 mg (1,0 mmol) 3-Propionyl-spiro[2,3- dihydro-4H-1,3-benzoxazin-2,1'-cyclohexan]-4-on in einen 30 ml-Dreihalskolben eingefüllt, um es in 2 ml Tetrahydrofuran zu lösen. Zu der resultierenden Lösung wurden 2,44 ml (2,2 mmol) einer Lösung (0,9 M) von n-Butylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur langsam tropfenweise zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 25 Minuten unter den gleichen Bedingungen umgesetzt. Nach dem Abkühlen auf 5ºC wurden 2 ml einer Lösung von 287 mg (1,0 mmol) (3R,4R)-4-Acetoxy-3-[(R)-1-tert- butyldimethylsilyloxyethyl]azetidin-2-on in Tetrahydrofuran bei der gleichen Temperatur zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 15 Minuten gerührt, mit 10 ml Ethylacetat versetzt, und anschließend tropfenweise mit 2 ml einer 10%igen wässrigen Lösung von Zitronensäure versetzt. Nach der Abtrennung wurde die organische Schicht mit 2 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und 2 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 263 mg (0,53 mmol) eines Kondensationsproduktes erhalten wurden (Ausbeute: 53%, β : α = 92 : 8). BEISPIEL 25 Herstellung von 3-{(2R)-2-[(3S,4R)-3-[(1R)-1-t-Butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin- 4-yl]propionyl}-spiro[2,3-dihydro-4H-1,3-naphthoxazin-2,1'-cyclohexan]-4-on
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 323 mg (1,0 mmol) 3-Propionyl-spiro[2,3- dihydro-4H-1,3-naphthoxazin-2,1'-cyclohexan]-4-on in einen 30 ml-Dreihalskolben eingefüllt, um es in 2 ml Tetrahydrofuran aufzulösen. Zu der resultierenden Lösung wurden 2,2 ml (2,2 mmol) einer Lösung (1,0 M) von Phenylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur langsam tropfenweise zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 20 Minuten unter den gleichen Bedingungen umgesetzt. Nach dem Abkühlen auf 5ºC wurden 2 ml einer Lösung von 287 mg (1,0 mmol) (3R,4R)-4-Acetoxy-3-[(R)-1-tert- butyldimethylsilyloxyethyl]azetidin-2-on in Tetrahydrofuran bei der gleichen Temperatur zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 10 Minuten gerührt, mit 10 ml Ethylacetat versetzt, und anschließend mit 2 ml einer 10%igen wässrigen Lösung von Zitronensäure tropfenweise versetzt. Nach der Abtrennung wurde die organische Schicht mit 2 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und 2 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 258 mg eines Kondensationsproduktes erhalten wurden (Ausbeute: 47%, β : α = 95 : 5). BEISPIEL 26 Herstellung von 3-{(2R)-2-[(3S,4R)-3-[(1R)-1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin-4-yl]propionyl}-3,3,4,4-tetramethylazetidin-2-on
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 2,75 ml (2,2 mmol) einer 0,80 M Lösung von t-Butylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran zu einer Lösung von 183 mg (1,0 mmol) N-Propionyl-3, 3,4,4-tetramethylazetidin-2-on in 1 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zugegeben, gefolgt von Erwärmen auf 50ºC. Nach 60 Minuten Rühren wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine Lösung von 287 mg (3R,4R)-4-Acetoxy-3-[(R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]- azetidin-2-on in 1 ml Tetrahydrofuran langsam tropfenweise zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt und 4 ml 2 N Chlorwasserstoffsäure wurden zugegeben, gefolgt von einer Extraktion mit 10 ml Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit 4 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 295 mg eines Kondensationsproduktes erhalten wurden (Ausbeute: 72%, β : α = 40 : 60). BEISPIEL 27 Herstellung von 3-{(2R)-2-[(3S,4R)-3-[(1R)-1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-2- oxoazetidin-4-yl]propionyl}-N-cyclohexyl-p-toluolsulfonamid
  • Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 309 mg (1,0 mmol) N-Cyclohexyl-N-p- toluolsulfonylpropionamid in einen 30 ml-Dreihalskolben eingefüllt, um es in 2 ml Tetrahydrofuran zu lösen. Zu der resultierenden Lösung wurden 2,2 ml (2,2 mmol) einer Lösung (0,99 M) von sec-Butylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur langsam tropfenweise zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 25 Minuten unter den gleichen Bedingungen umgesetzt. Nach dem Abkühlen auf 5ºC wurden 2 ml einer Lösung von 287 mg (1,0 mmol) (3R,4R)-4-Acetoxy-3-[(R)-1-tert-butyldimethylsilyloxyethyl]azetidin-2-on in Tetrahydrofuran bei der gleichen Temperatur zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 10 Minuten gerührt, mit 10 ml Ethylacetat versetzt, und anschließend mit 2 ml einer 10%igen wässrigen Lösung von Zitronensäure tropfenweise versetzt. Nach der Abtrennung wurde die organische Schicht mit 2 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und 2 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch 339 mg eines Kondensationsproduktes erhalten wurden (Ausbeute: 63%, β : α = 92 : 8).
    • BEISPIELE 28 BIS 38
  • In jedem der Beispiele 28 bis 38 wurde das in Tabelle 2 gezeigte Substrat auf ähnliche Weise wie in Beispiel 27 umgesetzt, wodurch die entsprechende β-Methyl-Form mit hoher Selektivität erhalten wurde (in Tabelle 2 bedeuten Pr, Bu, Bn und Ph Propyl-, Butyl-, Benzyl- bzw. Phenylgruppen). TABELLE 2
    • REFERENZBEISPIEL 1 Herstellung von (R)-2-[(3S,4S)-3-[(R)-1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin- 4-yl]propionsäure
  • Zu einer Lösung von 3-{(2R)-2-[(3S,4R)-3-[(1R)-1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-2- oxoazetidin-4-yl]propionyl}-N-cyclohexyl-p-toluolsulfonamid (218 mg, 0,4 mmol, β : α = 88 : 12) in Tetrahydrofuran (2 : 1,3,5 ml) wurde 0,5 N wässriges Natriumhydroxid (1,8 ml) bei Raumtemperatur tropfenweise zugegeben, gefolgt von 3 Stunden Rühren bei der gleichen Temperatur. Zu dem Reaktionsgemisch wurden dann 5 ml Wasser gegossen und das resultierende Gemisch wurde mit Methylenchlorid gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 2 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert. Die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und anschließend untervermindertem Druck getrocknet, wodurch 84 mg (β : α = 89 : 11) der farblosen, in der Überschrift genannten Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 69%).
    • REFERENZBEISPIEL 2 Herstellung von (R)-2-[(3S,4S)-3-[(R)-1-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin-4- yl]propionsäure
  • Zu einer Lösung von 3-{(2R)-2-[(3S,4R)-3-[(1R)-1-t-Butyldimethylsilyloxyethyl]-2-oxoazetidin-4-yl]propionyl}-(3a5-cis)-3,3a,8,8a-tetrahydro-2H-indeno[1,2-d]-oxazol-2-on (308 mg), das in einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Wasser (2 : 1,3 ml) gelöst war, wurde 30%iges Wasserstoffperoxidwasser (0,15 g, 1,35 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Zu dem resultierenden Gemisch wurde eine 28%ige wässrige Lösung von Natriumhydroxid (0,12 g, 0,81 mmol) bei der gleichen Temperatur tropfenweise zugegeben. Das Rühren wurde fortgesetzt, bis der vollständige Verbrauch des Ausgangsmaterials durch HPLC bestätigt wurde. Nach der Beendigung der Reaktion wurde kaltes Wasser (10 ml) zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Nach dem Waschen mit Methylenchlorid (5 ml) wurde der pH des Gemisches mit 35%iger Chlorwasserstoffsäure auf 2 eingestellt. Die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet, wodurch 160 mg (β : α = 96 : 4) der farblosen, in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 89%).
  • Anders als das herkömmliche Verfahren, welches einen Reagenskomplex aus einer Base und einer Lewis-Säure oder vorgegebene Tieftemperatur-Reaktionsbedingungen erfordert, erfordert das Herstellungsverfahren gemäß der vorliegenden Erfindung diese nicht, sondern setzt nur eine leicht handzuhabende und billige Magnesiumverbindung ein, welche durch die Formel (III) wiedergegeben wird, so dass es unter industriellen Gesichtspunkten ein ausgezeichnetes Verfahren ist.
  • Außerdem kann, wenn R² der Amidverbindung, die durch die Formel (II) wiedergegeben wird, eine Alkylgruppe wie etwa Methyl ist, eine β-Form, welche als Zwischenprodukt für die Synthese einer Carbapenem-Verbindung bedeutsam ist, durch Einstellen des Molverhältnisses oder Auswählen einer zusätzlichen Gruppe je nach Bedarf selektiv hergestellt werden.
  • Wenngleich die Erfindung ausführlich und unter Bezugnahme auf spezifische Ausführungsformen davon beschrieben worden ist, ist es für einen Fachmann offensichtlich, dass verschiedene Änderungen und Abwandlungen darin vorgenommen werden können, ohne von ihrem Umfang abzuweichen.

Claims (8)

1. Verfahren zum Herstellen eines 4-substituierten Azetidinon-Derivats, das durch die folgende Formel (IV) wiedergegeben wird:
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für N, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus tert-Butyldimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl, Triethylsilyl, Dimethylcumylsilyl, Triisopropylsilyl, Dimethylhexylsilyl, Dimethylthexylsilyl, einer Benzylgruppe, einer p-Nitrobenzylgruppe, einer p-Nitrobenzolylmethylgruppe, einer Benzhydrylgruppe, einer p-Methoxybenzylgruppe und einer 2,4-Dimethylbenzylgruppe, bedeutet; R¹ eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe bedeutet, welche durch eine ungeschützte oder geschützte Hydroxylgruppe substituiert sein kann, wobei die Schutzgruppe ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus tert-Butyldimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl, Triethylsilyl, Dimethylcumylsilyl, Triisopropylsilyl, Dimethylhexylsilyl, Trimethylsilyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzylaxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, einer Acetylgruppe, einer Triphenylmethylgruppe, einer Benzoylgruppe und einer Tetrahydropyranylgruppe; R² ein Wasserstoffatom oder eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe bedeutet; R³ (1) eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, (2) eine C&sub2;&submin;&sub5;-Alkenylgruppe, (3) eine C&sub1;&submin;&sub6;-Organosilylgruppe, (4) eine Phenylgruppe, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, (5) eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub3;-Aralkylgruppe, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe substituiert sein kann, (6) eine 5- bis 8-gliedrige alicyclische Gruppe, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe substituiert sein kann, oder (7) eine Naphthylgruppe bedeutet und R&sup4; eine elektronenziehende Gruppe bedeutet; oder R³ und R&sup4; zusammen mit dem angrenzenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden können;
welches das Umsetzen eines Azetidinon-Derivats, das durch die folgende Formel (I) wiedergegeben wird:
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für N, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus tert-Butyldimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl, Triethylsilyl, Dimethylcumylsilyl, Triisopropylsilyl, Dimethylhexylsilyl, Dimethylthexylsilyl, einer Benzylgruppe, einer p-Nitrobenzylgruppe, einer p-Nitrobenzolylmethylgruppe, einer Benzhydrylgruppe, einer p-Methoxybenzylgruppe und einer 2,4-Dimethylbenzylgruppe, bedeutet, Z eine Eliminierungsgruppe bedeutet und R¹ die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert hat,
mit einer Amidverbindung, die durch die folgende Formel (II) wiedergegeben wird:
worin R², R³ und R&sup4; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben,
in Gegenwart einer Magnesiumverbindung, die durch die folgende Formel (III) wiedergegeben wird:
MgR&sup5;R&sup6; (III)
worin R&sup5; (I) eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, (2) eine C&sub2;&submin;&sub5;-Alkenylgruppe, (3) eine 5- bis 8-gliedrige alicyclische Gruppe, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe substituiert sein kann, (4) eine Phenylgruppe, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, oder (5) eine Benzylgruppe, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, bedeutet und R&sup6; (1) ein Halogenatom, (2) eine Methansulfonyloxygruppe, (3) eine Benzolsulfonyloxygruppe, (4) eine p-Toluolsulfonyloxygruppe, (5) eine Trifluormethansulfonyloxygruppe, (6) eine Acetoxygruppe, welche durch ein Halogenatom oder eine Cyanogruppe substituiert sein kann, oder (7) eine OR&sup7;-Gruppe bedeutet, worin R&sup7; eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Benzylgruppe (worin die Substituenten ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus einer niederen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, einer niederen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe und einem Halogenatom) bedeutet, umfasst.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Magnesiumverbindung, die durch die Formel (III) wiedergegeben wird, eine Verbindung ist, die ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methylmagnesiumchlorid, Methylmagnesiumbromid, Methylmagnesiumiodid, Methylmagnesiummethansulfonat, Methylmagnesium-tert- butoxid, Ethylmagnesiumchlorid, Ethylmagnesiumbromid, Ethylmagnesiumiodid, Ethylmagnesiummethansulfonat, Ethylmagnesium-tert-butoxid, Propylmagnesiumchlorid, Propylmagnesiumbromid, Propylmagnesiumiodid, Propylmagnesiummethansulfonat, Propylmagnesium-tert-butoxid, Isopropylmagnesiumchlorid, Isopropylmagnesiumbromid, Isopropylmagnesiumiodid, Isopropylmagnesiummethansulfonat, Isopropylmagnesium-tert-butoxid, n-Butylmagnesiumchlorid, n-Butylmagnesiumbromid, n-Butylmagnesiumiodid, n-Butylmagnesiummethansulfonat, n-Butylmagnesium-tert-butoxid, sec-Butylmagnesiumchlorid, sec-Butylmagnesium- bromid, sec-Butylmagnesiumiodid, sec-Butylmagnesiummethansulfonat, sec-Butylmagnesium-tert-butoxid, Isobutylmagnesiumchlorid, Isobutylmagnesiumbromid, Isobutylmagnesiumiodid, Isobutylmagnesiummethansulfonat, Isobutylmagnesiumtert-butoxid, tert-Butylmagnesiumchlorid, tert-Butylmagnesiumbromid, tert-Butylmagnesiumiodid, tert-Butylmagnesiummethansulfonat, tert-Butylmagnesium-tert- butoxid, Phenylmagnesiumchlorid, Phenylmagnesiumbromid, Phenylmagnesiumiodid, Phenylmagnesiummethansulfonat, Phenylmagnesium-tert-butoxid, p-Tolylmagnesiumchlorid, p-Tolylmagnesiumbromid, p-Tolylmagnesiumiodid, p-Tolylmagnesiummethansulfonat, p-Tolylmagnesium-tert-butoxid, Benzylmagnesiumchlorid, Benzylmagnesiumbromid, Benzylmagnesiumiodid, Benzylmagnesiummethansulfonat und Benzylmagnesium-tert-butoxid.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin die Amidverbindung, die durch die Formel (II) wiedergegeben wird, eine Verbindung ist, die ausgewählt wird aus Amidverbindungen, die durch die folgenden Formeln (V), (VI) und (VII) wiedergegeben werden:
worin R² und R³ die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben, X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine NR¹¹-Gruppe bedeutet, worin R¹¹ eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe bedeutet (worin die Substituenten ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus einer niederen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, einer niederen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, einem Halogenatom oder einer Nitrogruppe); Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet; R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig (1) eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, (2) eine Phenylgruppe, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, (3) eine Benzylgruppe, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppe substituiert sein kann, (4) eine 5- bis 7-gliedrige alicyclische Gruppe, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe substituiert sein kann, oder (5) eine Naphthylgruppe bedeutet oder (6) zusammen mit R³ einen 4- bis 6-gliedrigen Ring bilden kann.
4. Verfahren nach Anspruch 3, worin die Amidverbindung, die durch die Formel (V) wiedergegeben wird, eine Verbindung ist, die ausgewählt wird aus den Amidverbindungen, die durch die folgenden Formeln (VIII), (IX), (X), (XI) und (XII) wiedergegeben werden:
worin R² die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert hat, W ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet, und R¹² bis R²³ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, (3) eine Phenylgruppe, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, (4) eine Benzylgruppe, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe substituiert sein kann, (5) eine 5- bis 7-gliedrige alicyclische Gruppe, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe substituiert sein kann, oder (6) eine Naphthylgruppe bedeuten; oder (7) beliebige zwei von R¹² bis R²³ an dem gleichen Kohlenstoffatom unter Bildung einer C&sub4;&submin;&sub6;-Alkylengruppe aneinander gekoppelt sein können, (8) beliebige zwei von R¹² bis R²³ an den angrenzenden Kohlenstoffatomen zusammen mit den Kohlenstoffatomen einen aromatischen Ring bilden können, welcher einen Substituenten aufweisen kann, wobei der Substituent eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, eine Arylgruppe, eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom ist, (9) beliebige zwei von R¹² bis R²³ an den angrenzenden Kohlenstoffatomen unter Bildung einer C&sub4;&submin;&sub6;-Alkylengruppe aneinander gekoppelt sein können oder (10) beliebige zwei von R¹² bis R²³ an den angrenzenden Kohlenstoffatomen zusammen mit den Kohlenstoffatomen eine polycyclische Gruppe bilden können.
5. Verfahren nach Anspruch 3, worin die durch die Formel (VI) wiedergegebene Amidverbindung eine Verbindung ist, die ausgewählt wird aus den Amidverbindungen, die durch die folgenden Formeln (XIII), (XIV) und (XV) wiedergegeben werden:
worin R², X und Y die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben, Q ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet und R²&sup4; bis R³¹ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, (3) eine Phenylgruppe, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, (4) eine Benzylgruppe, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe substituiert sein kann; (5) eine 5- bis 7-gliedrige alicyclische Gruppe, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe substituiert sein kann, oder (6) eine Naphthylgruppe bedeuten; oder (7) beliebige zwei von R²&sup4; bis R³¹ an dem gleichen Kohlenstoffatom unter Bildung einer C&sub4;&submin;&sub6;-Alkylengruppe aneinander gekoppelt sein können, (8) beliebige zwei von R²&sup4; bis R³¹ an den angrenzenden Kohlenstoffatomen zusammen mit den Kohlenstoffatomen einen aromatischen Ring bilden können, welcher einen Substituenten aufweisen kann, wobei der Substituent eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, eine Arylgruppe, eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom ist, (9) beliebige zwei von R²&sup4; bis R³¹ an den angrenzenden Kohlenstoffatomen unter Bildung einer C4-6-Alkylengruppe aneinander gekoppelt sein können, oder (10) beliebige zwei von R²&sup4; bis R³¹ an den angrenzenden Kohlenstoffatomen zusammen mit den Kohlenstoffatomen eine polycyclische Gruppe bilden können.
6. Verfahren nach Anspruch 3, worin die Amidverbindung, die durch die Formel (VII) wiedergegeben wird, eine Verbindung ist, die ausgewählt wird aus den Amidverbindungen, die durch die folgenden Formeln (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX) und (XXI) wiedergegeben werden:
worin R² und X die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben, U ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet und R³² bis R&sup4;&sup7; gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig (I) ein Wasserstoffatom, (2) eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, (3) eine Phenylgruppe, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, ein Nitroatom oder ein Halogenatom substituiert sein kann, (4) eine Benzylgruppe, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe substituiert sein kann, (5) eine 5- bis 7-gliedrige alicyclische Gruppe, welche durch eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe substituiert sein kann, oder (6) eine Naphthylgruppe bedeuten; oder (7) beliebige zwei von R³² bis R&sup4;¹ an dem gleichen Kohlenstoffatom unter Bildung einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylengruppe aneinander gekoppelt sein können, (8) beliebige zwei von R³² bis R&sup4;&sup7; an den benachbarten Kohlenstoffatomen zusammen mit den Kohlenstoffatomen einen aromatischen Ring bilden können, welcher einen Substituenten aufweisen kann, wobei der Substituent eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine niedere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, eine Arylgruppe, eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom ist, (9) beliebige zwei von R³² bis R&sup4;&sup7; an den angrenzenden Kohlenstoffatomen unter Bildung einer C&sub3;&submin;&sub6;-Alkylengruppe aneinander gekoppelt sein können, oder (10) beliebige zwei von R³² bis R&sup4;&sup7; an den angrenzenden Kohlenstoffatomen zusammen mit den Kohlenstoffatomen eine polycyclische Gruppe bilden können.
7. Verfahren nach Anspruch 5, worin die Amidverbindung durch die Formel (XIII) wiedergegeben wird.
8. Verfahren nach Anspruch 6, worin die Amidverbindung eine Verbindung ist, die ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus den Amidverbindungen, die durch die Formeln (XVI), (XVII) und (XIX) wiedergegeben werden.
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