DE69830095T2

DE69830095T2 - Pharmazeutisches, kosmetisches oder dermo-pharmazeutisches Pflaster zur Ab- gabe mehrerer verschiedenartiger Wirkstoffe.

Info

Publication number: DE69830095T2
Application number: DE69830095T
Authority: DE
Inventors: Jean-Louis H. Gueret
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1997-04-11
Filing date: 1998-03-19
Publication date: 2006-01-19
Anticipated expiration: 2018-03-20
Also published as: US6280765B1; JP2865659B2; CA2232616C; CA2232616A1; ES2245017T3; AR011710A1; JPH10287559A; EP0870498B1; EP0870498A1; FR2761889A1; FR2761889B1; DE69830095D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Pflaster, mit dem die kontrollierte Freisetzung von mindestens zwei pharmazeutisch, kosmetisch oder dermo-pharmazeutisch wirksamen Verbindungen und insbesondere Verbindungen, die unterschiedliche Löslichkeiten besitzen, in der Epidermis möglich ist. Es handelt sich erfindungsgemäß insbesondere um eine erste Gruppe von fettlöslichen Wirkstoffen und eine zweite Gruppe von wasserlöslichen Wirkstoffen.
In der folgenden Beschreibung der vorliegenden Erfindung werden unter dem Ausdruck "Pflaster oder Patch" Wirkstoffabgabesysteme verstanden, die eine Verbundstruktur in Form von Schichten aufweisen, welche nach Aufbringen auf die Haut die transdermale Freisetzung des Wirkstoffs ermöglichen.
Hinsichtlich des fettlöslichen Wirkstoffes handelt es sich insbesondere um Verbindungen, die in einem apolaren Medium, beispielsweise einem Ölmedium, gelöst werden können.
Der wasserlösliche Wirkstoff liegt in fester Form vor, insbesondere als partikuläres Pulver oder in Form von Granulat.
Es ist bekannt, Pflaster zu verwenden, die die Wirkstoffe transdermal eindringen lassen.
Solche Pflaster weisen im Allgemeinen eine Struktur mit mehreren Schichten auf, die die folgende Abfolge haben: eine erste Schicht, die so genannte Trägerschicht, die im Allgemeinen undurchlässig ist, d. h. aus einem Material besteht, das für den Wirkstoff undurchlässig ist, um das Verdampfen des Wirkstoffes zu verhindern und das transdermale Eindringen zu erleichtern; eine zweite Schicht, die so genannte Polymerschicht, die an der Trägerschicht fixiert ist und den Wirkstoff enthält, wobei diese Schicht direkt mit der Haut in Kontakt kommen kann; zur Vereinfachung der Befestigung des Pflasters auf der Haut gegebenenfalls eine Schicht aus einem adhäsiven Material, das auf die Oberfläche der Polymerschicht aufgebracht wird und für den Wirkstoff durchlässig ist; und schließlich eine abziehbare Schutzschicht, die die Polymerschicht hermetisch abschließt, um sie vor der Verwendung des Pflasters während der Aufbewahrung vor jeglicher äußerer Kontamination zu schützen.
Es ist insbesondere aus der Druckschrift US-A-5 232 702 eine Pflasterstruktur bekannt, die aus einer undurchlässigen Trägerschicht aufgebaut ist, und an dieser Trägerschicht fixiert eine Polymerschicht aus einer Siliconpolymermatrix aufweist, welche Fettsubstanzen in dispergierter Form und hydrophile Wirkstoffe enthält. Diese Pflasterform ist insbesondere für die Abgabe von wasserlöslichen Wirkstoffen geeignet, in diesem Dokument ist die Abgabe von weiteren Wirkstoffen von lipophiler Natur nicht beschrieben worden.
Im Übrigen wurde in der Druckschrift WO 96/ 14 822 ein geschlossenes Pflaster der vorgenannten Art beschrieben, das für die Behandlung von Falten geeignet ist und in einer wasserfreien Matrix einen wasserlöslichen Wirkstoff in Pulverform enthält, wobei diese Matrix ferner ein Öl enthalten kann, welches als Penetrationsmittel verwendet wird.
In der Druckschrift FR-A-2 837 744 wird im Übrigen ein Pflaster zur kontrollierten Freisetzung mindestens einer kosmetisch oder dermopharmazeutisch wirksamen Verbindung beschrieben, das eine an einer Trägerschicht fixierte Reservoirschicht aufweist, wobei die Reservoirschicht aus einer hydrophoben Polymermatrix besteht, in der Partikel des Wirkstoffs, welcher gegebenenfalls in einem oxidierenden Medium instabil ist, und Partikel mindestens eines wasserabsorbierenden Stoffes dispergiert sind, wobei die Reservoirschicht wasserfrei ist.
Ferner ist aus der Druckschrift DE-A-42 10 165 ein Pflaster bekannt, das aus einer Siliconmatrix besteht, die einen fettlöslichen Wirkstoff, einen wasserlöslichen Wirkstoff und ein Öl zur Verbesserung der Penetration des fettlöslichen Wirkstoffs enthält, wobei der in Partikelform vorliegende wasserlösliche Wirkstoff in der Matrix dispergiert ist.
Die vorliegende Erfindung schlägt ein System zur kontrollierten Abgabe vor, das eine wasserfreie Polymermatrix aufweist, in der in Tröpfchenform ein Öl dispergiert ist, wobei die Matrix dazu vorgesehen ist, gleichzeitig lipophile Wirkstoffe und wasserlösliche Wirkstoffe freizusetzen. Die Verwendung einer wasserfreien Polymermatrix, in der ein Öl dispergiert ist, hat den Vorteil, dass ein besonders weiches Pflaster erhalten werden kann, das an nicht ebenen Hautoberflächen mit starken Krümmungsradien haften und nicht durch Bereiche mit Hautfalten beeinträchtigt werden soll.
Von der Anmelderin durchgeführte Versuche konnten zeigen, dass bei einigen Patches des Standes der Technik die Adhäsion auf der Haut nur schwer zu gewährleisten ist, wobei dies insbesondere der Fall ist, wenn ein relativ hoher Mengenanteil Öl eingearbeitet wurde.
Sie hat vollkommen überraschend festgestellt, dass der Zusatz eines wasserabsorbierenden Stoffs in die Matrix zu einer deutlichen Verbesserung des Haftvermögens des erfindungsgemäßen Pflasters führt.
Die Anmelderin hat außerdem festgestellt, dass es möglich ist, ein Pflaster herzustellen, das eine wasserfreie Polymerschicht aufweist, indem in einer speziellen hydrophoben Polymermatrix eine geeignete Menge Öl dispergiert wird, in der ein erster lipophiler Wirkstoff gelöst ist, wobei jedoch dennoch die kontrollierte Freisetzung eines zweiten pulverförmigen Wirkstoffes, der hydrophil ist, vollkommen gewährleistet werden kann.
Das Pflaster ermöglicht insbesondere die Konfektionierung und kontrollierte Verabreichung von mehreren Nährstoffen für die Haut und/oder Stoffen, die die Haut wiederherstellen, lipophiler und hydrophiler Natur, insbesondere von lipophilen und hydrophilen Wirkstoffen, die die Tendenz haben, sich gegenseitig zu inaktivieren, wenn sie zusammen vorliegen.
Es hat sich außerdem völlig überraschend und unterwartet herausgestellt, dass es möglich ist, einen (oder mehrere) hydrophile(n) Wirkstoff(e), einen (oder mehrere) lipophile(n) Wirkstoff(e) und ein (oder mehrere) Öl(e) in einer einzigen Polymermatrix zu konfektionieren. Hierdurch können beispielsweise Partikel einer wasserlöslichen, in einem wässrigen Medium oder an freier Luft instabilen Verbindung und/oder eines fettlöslichen Wirkstoffes, der ebenfalls in wässrigem Medium oder an freier Luft nicht stabil ist, mit einem ungesättigten, an freier Luft sikkativen Öl in stabiler Weise kombiniert werden, ohne dass die Gefahr besteht, dass sich die Wirkstoffe zersetzen und ohne, dass man Gefahr läuft, dass das Öl hart wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein pharmazeutisches, kosmetisches oder dermo-pharmazeutisches Pflaster, das eine Schicht aus einem hydrophoben Polymer aufweist, die an einer Trägeschicht fixiert ist und enthält: a) erstens Partikel mindestens eines wasserlöslichen Wirkstoffes, b) zweitens Ölpartikel und c) mindestens einen fettlöslichen Wirkstoff, wobei es dadurch gekennzeichnet ist, dass die Polymerschicht ferner drittens Partikel eines wasserabsorbierenden Stoffes enthält, die homogen in der Polymerschicht dispergiert sind.
Nach einer ersten Ausführungsform ist der fettlösliche Wirkstoff in dem Öl löslich.
Nach einer weiteren Ausführungsform liegt der fettlösliche Wirkstoff in Partikelform, als Pulver oder in Form von Granulat vor, und ist in der Polymerschicht dispergiert.
Das erfindungsgemäß verwendbare Öl kann unter den folgenden Ölen ausgewählt werden, wobei diese einzeln oder im Gemisch verwendet werden können; es sind zu nennen: die Öle tierischer, pflanzlicher oder mineralischer Herkunft und insbesondere die tierischen oder pflanzlichen Öle, die aus Estern einer Fettsäure und Polyolen gebildet werden, insbesondere flüssige Triglyceride, beispielsweise Sonnenblumenöl, Maisöl, Sojaöl, Kürbiskernöl, Traubenkernöl, Sesamöl, Haselnussöl, Pistazienöl, Aprikosenkernöl, Mandelöl oder Avocadoöl; Fischöle, Glyceryltricaprocaprylat, oder pflanzliche oder tierische Öle der Formel R₁COOR₂, worin R₁ den Rest einer höheren Fettsäure mit 7 bis 19 Kohlenstoffatomen bedeutet und R₂ eine verzweigte Kohlenwasserstoffkette ist, die beispielsweise 3 bis 20 Kohlenstoffatome enthält, wie Purcellinöl; Weizenkeimöl, Calophyllumöl, Sesamöl, Korianderöl, Distelöl, Passionsblumenöl, Wildrosenöl, Macadamiaöl, Fruchtkernöl (Traube, schwarze Johannisbeere, Orange, Kiwi), Rapsöl, Kopraöl, Erdnussöl, Nachtkerzenöl, Palmöl, Ricinusöl, Leinöl, Jojobaöl, Chiaöl, Olivenöl, Öl aus Cerealienkeimen, wie Weizenkeimöl, Reiskleieöl, Scheabutter; Acetylglyceride; Octanoate, Decanoate oder Ricinoleate von Alkoholen oder Polyalkoholen; Triglyceride von Fettsäuren; Glyceride; Paraffinöl, Vaselineöl, Perhydrosqualen; Fettalkohole (Stearylalkohol, Cetylalkohol) und Fettsäuren (Stearinsäure) und deren Ester; Polyalkyl(C_1-20)siloxane und insbesondere Verbindungen mit endständigen Trimethylsilylgruppen, vorzugsweise Verbindungen, deren Viskosität unter 0,06 m²/s liegt, wobei von diesen die geradkettigen Polydimethylsiloxane und die Alkylmethylpolysilo xane wie Cetyldimethicon (CTFA-Bezeichnung) angegeben werden können.
Es sind auch die zum Teil fluorierten Kohlenwasserstofföle oder die perfluorierten Öle zu nennen, insbesondere die Perfluorpolyether und Perfluoralkane.
Die Ölphase, d. h. die Öltröpfchen, die in der Polymerschicht dispergiert sind, liegt in einem Mengenanteil von 0,1 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vor. Vorzugsweise liegt dieser prozentuale Anteil im Bereich von 5 bis 25.
Wenn die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur kosmetischen Behandlung der Haut oder für einen dermatologischen Zweck eingesetzt werden, ist der in der Ölphase enthaltene Wirkstoff insbesondere unter den Antioxidantien, Radikalfängern für freie Radikale, Hydratisierungsmitteln, depigmentierenden Stoffen, Liporegulatoren, schlanker machenden Wirkstoffen, Wirkstoffen gegen Akne, Wirkstoffen gegen Psoriasis, Antiseborrhoeica, Antihistaminica, Wirkstoffen gegen Alterung, Antifaltenmitteln, Keratolytika, entzündungshemmenden Wirkstoffen, erfrischenden Stoffen, die Wundheilung fördernden Wirkstoffen, vaskulären Schutzmitteln, antibakteriellen Wirkstoffen, fungiziden Wirkstoffen, Antiperspirantien, Hautkonditionierern, Immunomodulatoren und Nährstoffen ausgewählt.
Von den in der Ölphase gelösten lipophilen Wirkstoffen, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung für eine transdermale Behandlung verwendbar sind, können beispielsweise die folgenden Verbindungen angegeben werden:
D-α-Tocopherol, DL-α-Tocopherol, D-α-Tocopherolacetat, DL-α-Tocopherolacetat, Ascorbylpalmitat, Vitamin F und die Glyceride von Vitamin F, Vitamin D, Vitamin D₂, Vitamin D₃, Retinol, Retinolester, Retinolpalmitat, Retinolpropionat, β-Carotin, D-Panthenol, Farnesol, Farnesylacetat; Jojobaöl und Johannisbeerkernöl, die einen hohen Gehalt an essentiellen Fettsäuren aufweisen; 5-n-Octanoylsalicylsäure und ihre Ester, Salicylsäure und ihre Ester; Alkylester von α-Hydroxysäuren, wie Citronensäure, Milchsäure, Glykolsäure; Asiatsäure, Madecassäure, Asiaticosid, der Gesamtextrakt von Centella Asiatica, β-Glycyrrhetinsäure, α-Bisabolol, Ceramide, beispielsweise 2-Oleylamino-1,3-octadecan; Phytantriol, Phospholipide mariner Herkunft, die einen hohen Gehalt an mehrfach ungesättigten essentiellen Fettsäuren haben, Ethoxyquin; Rosmarinextrakt, Melissenextrakt, Quercetin, Extrakt aus getrockneten Mikroalgen, entzündungshemmende Wirkstoffe, wie Steroide, sowie die biostimulierenden Wirkstoffe, wie bestimmte Hormone, oder synthetische Verbunde aus Lipiden und/oder Proteinen.
Die Konzentration des lipophilen Wirkstoffs in der Ölphase, die eingesetzt werden kann, hängt von der Art des verwendeten pflanzlichen Öls ab. Die Konzentration kann typischerweise im Bereich von 0,01 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Ölphase, liegen.
Die Ölphase kann gegebenenfalls außerdem lipophile grenzflächenaktive Stoffe enthalten, beispielsweise Saccharosedistearat, Diglyceryldistearat, Tetraglyceryltristearat, Decaglyceryldecastearat, Diglycerylmonostearat, Hexaglyceryltristearat, Decaglycerylpentastearat, Sorbitanmonostearat, Sorbitantristearat, Diethylenglykolmonostearat, den Ester von Glycerin und Palmitinsäure und Stearinsäure, polyethoxyliertes (2 EO, mit 2 Ethylenoxideinheiten) Monostearat, Glycerylmono- und -dibehenat und Pentaerythrittetrastearat.
Wenn die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die kosmetische Behandlung der Haut oder einen dermatologischen Zweck verwendet werden, sind die Partikel eines wasserlöslichen festen Wirkstoffes (oder mehrerer fester wasserlöslicher Wirkstoffe) unter den hydrophilen Wirkstoffen ausgewählt, die herkömmlich verwendet werden, wie Antioxidationsmitteln, Radikalfängern für freie Radikale, Hydratisierungsmitteln, Depigmentierungsmitteln, Liporegulatoren, schlanker machenden Wirkstoffen Antiaknemitteln, Antiseborrhoeica, Wirkstoffen gegen Alterung, Antifaltenmitteln, Keratolytica, entzündungshemmenden Wirkstoffen, erfrischenden Wirkstoffen, Wirkstoffen, die die Wundheilung fördern, vaskulären Schutzmitteln, antibakteriellen Wirkstoffen, fungiziden Wirkstoffen, Antiperspirantien, Deodorants, Hautkonditionierern, Immunomodulatoren und Nährstoffen.
In den erfindungsgemäßen Pflaster kann der hydrophile Wirkstoff beispielsweise unter Ascorbinsäure und ihren biologisch verträglichen Salzen, Enzymen, Antibiotika, wie Clindamycinphosphat, Komponenten mit straffender Wirkung, wie Pulvern aus Sojaproteinen oder Weizenproteinen, α-Hydroxysäuren und deren Salzen, hydroxylierten Polysäuren, Saccharosen und deren Derivaten, Harnstoff, Aminosäuren, Oligopeptiden, wasserlöslichen Pflanzenextrakten, Hefeextrakten, Proteinhydrolysaten, wie Collagen und Elastin, Hyaluronsäure, Mucopolysacchariden, Vitaminen B₂, B₆, H, PP, Panthenol, Folsäure, Acetylsalicylsäure, Allantoin, Glycyrrhetinsäure, Kojisäure, Hydrochinon, etc. ausgewählt werden.
Der wasserlösliche Wirkstoff ist in der Polymerschicht vorteilhaft in einer Menge von 0,2 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Schicht, enthalten.
Die Partikel des wasserlöslichen Wirkstoffes weisen vorzugsweise eine mittlere Größe von 0,2 μm bis 0,5 mm auf.
Nach einem besonders interessanten Aspekt der Erfindung ist es möglich, in einer einzigen Matrix einen (oder mehrere) hydrophile(n) Wirkstoff(e), die gegenüber Hydrolyse empfindlich sind, einen (oder mehrere) lipophile(n) Wirkstoff(e), die gegenüber Oxidation empfindlich sind, und ein (oder mehrere) Öl(e), die ebenfalls gegenüber Oxidation empfindlich sind, in einer einzigen Matrix zu konfektionieren. Unter diesen Bedingungen ist es ferner möglich, in herkömmlichen topischen Präparaten vom Typ Creme oder Lotion, einen wasserlöslichen Wirkstoff, der mit dem fettlöslichen Wirkstoff oder dem Öl nicht verträglich ist, zu verwenden. Es ist somit beispielsweise möglich, Partikel von Vitamin C mit einem ungesättigten Öl zu kombinieren, das Vitamin A enthält, ohne dass die Gefahr besteht, dass sich die Vitamine zersetzen und ohne Risiko, dass das Öl polymerisiert.
Die Matrix, die die Polymerschicht bildet, kann vorteilhaft Partikel mindestens eines wasserabsorbierenden Stoffes enthalten, die homogen in der Matrix dispergiert sind. Die Partikel des wasserabsorbierenden Stoffes ziehen nämlich in Kontakt mit der Hautfeuchtigkeit das Wasser an und fördern so die Solubilisierung des wasserlöslichen, festen Wirkstoffes. Durch diese "in situ"-Solubilisierung des wasserlöslichen Wirkstoffes ist er gewissermaßen quasi sofort bioverfügbar und jegliche gegebenenfalls stattfindende Wechselwirkung mit anderen in der Polymerschicht vorliegenden Verbindungen ist auf diese Weise minimal. Die Feuchtigkeit der Haut kann die Aufgabe des Lösungsmittels für den wasserlöslichen Wirkstoff übernehmen, um so mehr, als die Trägerschicht des Pflasters abgeschlossene Bedingungen schafft.
Von den wasserabsorbierenden Stoffen, die in der hydrophoben Polymermatrix in dispergiertem Zustand vorliegen können, sind vorzugsweise die superabsorbierenden vernetzten Polyacrylate mit hoher Quellfähigkeit in Wasser zu nennen, beispielsweise die Produkte, die von der Firma NORSOLOR unter der Bezeichnung Aquakeep^® im Handel erhältlich sind; Polyvinylalkohol; Carboxyvinylpolymere, beispielsweise die Produkte, die von der Firma GOODRICH unter den Bezeichnungen "Carbopol"^® angeboten werden; halbsynthetische Cel lulosederivate, wie Carboxymethylcellulose; natürliche Substanzen, wie Stärkeverbindungen, natürliche Gummen (Guargummi, Gummi arabicum, Tragant), Casein, Phytokolloide (Carragenate, Alginate, Agar Agar), Baumwollfasern und Gelatine.
Es ist auch möglich, einen wasserabsorbierenden Stoff in Form von Partikeln eines Pulvers einer gefriergetrockneten oder zerstäubten Emulsion zu verwenden. Die Partikel des wasserabsorbierenden Stoffes weisen vorteilhaft eine mittlere Größe von etwa 0,2 μm bis etwa 1,5 mm auf.
Ganz besonders bevorzugt werden erfindungsgemäß die "superabsorbierenden" vernetzten Polyacrylate verwendet, deren Gegenwart in der hydrophoben Polymermatrix in dispergiertem Zustand nach der Hydratisierung eine bessere Diffusion des hydrophilen Wirkstoffes möglich macht. Aufgrund der Gegenwart dieser "superabsorbierenden" Stoffe klebt das Pflaster außerdem besser auf der Haut, insbesondere, wenn eine längere Applikation gewünscht ist.
Der oben definierte wasserabsorbierende Stoff ist vorzugsweise in einem Mengenanteil enthalten, der im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 30 Gew.-% und insbesondere 0,5 bis 10 %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Polymerschicht, liegen kann.
In den erfindungsgemäßen Pflastern basiert die hydrophobe Polymermatrix beispielsweise auf einem Siliconpolymer oder einem Polyurethan vom Typ Polyester-Polyurethan oder Polyether-Polyurethan.
Wenn die Polymermatrix auf einem Siliconpolymer basiert, ist das Siliconpräpolymer vorzugsweise unter den linearen Organopolysiloxanan ausgewählt, die am Siliciumatom mit Gruppen substituiert sind, die unter den C_1-6-Alkylgruppen, Arylgruppen oder Ar(C_1-2-Alkyl)gruppen ausgewählt sind, wobei die endständigen Siliciumato me dreifach substituiert sind. Solche Organopolysiloxane sind insbesondere in den Patenten US-2 541 137, 2 723 966, 2 863 846, 2 890 188, 2 927 907, 3 002 951 und 3 035 016 beschrieben worden.
Es werden insbesondere Siliconpräpolymere mit den folgenden Einheiten bevorzugt:
worin bedeuten:
R eine Alkylgruppe oder Alkoxygruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Vinylgruppe oder eine Phenylgruppe, wobei n im Bereich von etwa 100 bis etwa 5 000 gewählt ist.
Von den erfindungsgemäß besonders bevorzugten Organopolysiloxanen können insbesondere die Polymere mit den Bezeichnungen SILASTIC 382^®, Q7-4635^®, Q7-4650^®, Q7-4735^®, Q7-4750^®, Q7-4765^®, MDX 4-4210^® und DC 3.6486^® angegeben werden, die von der Firma DOW CORNING im Handel erhältlich sind.
Das verwendete Siliconpräpolymer ist vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen wie Raumtemperatur vernetzbar, wobei dann ein biologisch akzeptabler Vernetzungskatalysator in der resultierenden Po lymermatrix verwendet wird, welcher mit dem darin dispergierten Wirkstoff kompatibel ist.
Unter einem Vernetzungskatalysator ist gemäß der vorliegenden Erfindung die Kombination aus einem Vernetzungsmittel und einem Katalysator zu verstehen.
Wenn das Siliconpräpolymer Hydroxygruppen aufweist, beispielsweise endständige Hydroxygruppen, kann als Vernetzungsmittel das Tetrapropoxysilan [Si-(O-CH₂-CH₂-CH₃)₄] in Kombination mit einem Katalysator auf Zinnbasis verwendet werden.
Wenn das Siliconpräpolymer Vinylgruppen enthält, können diese in Gegenwart eines Dimethylsiliconpolymers in Kombination mit einem Katalysator wie einem Katalysator auf Platinbasis vernetzt werden.
Wenn die Polymermatrix auf einem Polyurethan basiert, wird dieses aus einem Präpolymer vom Typ Polyesterpolyol oder Polyetherpolyol erhalten, wie dies im Stand der Technik bekannt ist. Von den Polyesterpolyolen können die Verbindungen genannt werden, die durch Reaktion von bi- oder trifunktionellen Alkoholen mit Säuren wie Adipinsäure, Terphthalsäure oder allgemeiner allen anderen plurifunktionellen Säuren hergestellt werden. Von den Polyetherpolyolen können die Verbindungen angegeben werden, die durch Alkylierung hergestellt werden, indem Diole, wie Ethylenglykol oder Propylenglykol oder Polyole wie Trimethylolpropan, Glycerin, Pentaerythrit, Sorbit etc., mit Oxiden wie Ethylenoxid, Propylenoxid oder deren Gemischen umgesetzt werden.
Das Polyadditionsmittel für die Bildung der Polyurethane ist ein Isocyanat oder Polyisocyanat, insbesondere Toluoldiisocyanat, Diphenylmethan-4,4'-diisocyanat, 1,5-Naphthalindiisocyanat oder Isophorondiisocyanat.
Der Vernetzungskatalysator oder das Polyadditionsmittel werden vorzugsweise in einer solchen Menge verwendet, dass die Vernetzung oder Polyaddition nicht vollständig abläuft, damit die Polymerschicht selbst einen auto-adhäsiven Charakter aufweist, der ausreichend ist, damit in vorteilhafter Weise vermieden werden kann, dass die Trägerschicht später mit einer Haftschicht beschichtet wird.
Um die Dehnfähigkeit der Polymermatrix zu verbessern, kann die Polymerschicht ein Grundgerüst enthalten, das beispielsweise aus einer Folie aus einem perfluorierten Kunststoff, einer Schicht aus einem perfluorierten Vliesstoff oder einem nicht dehnbaren Netz besteht, wobei der Vliesstoff oder das Netz aus natürlichen oder synthetischen Fasern bestehen, beispielsweise Polyamid, wie dies in dem französischen Patent Nr. 92 05623 (FR-A-2 620 914) beschrieben ist.
Die Trägerschicht oder okklusive Schicht der Pflaster kann erfindungsgemäß aus beliebigen geeigneten Materialien bestehen, die für die in der angrenzenden Polymerschicht enthaltenen Wirkstoffe undurchlässig ist.
Die Trägerschicht hat nicht nur die Aufgabe, die Polymerschicht zu unterstützen, sie dient auch als Schutzüberzug für die Polymerschicht.
Sie kann die gleichen Abmessungen haben wie die Polymerschicht oder größer sein, sodass sie sich über den Rand der Polymerschicht nach außen hin erstreckt, sodass die Fläche, die die Polymerschicht enthält, gegebenenfalls mit Haftmitteln versehen werden kann.
Von den Materialien, die für die Trägerschicht geeignet sind, sind beispielsweise Folien aus Polyethylen mit hoher und niedriger Dichte, Polypropylenfilme, Polyvinylchloridfilme, Polyesterfilme, beispielswei se Filme aus Polyethylenphthalat, und Copolymeren von Ethylen-Vinylacetat und Polyurethan zu nennen. Diese Materialien können auch in geschichteter Form mit mindestens einer Metallschicht, beispielsweise einer Aluminiumschicht, vorliegen. Die Trägerschicht kann beliebige geeignete Dicken aufweisen, die die gewünschte Trägerfunktion und die gewünschte Schutzfunktion erfüllen. Die Dicke der Trägerschicht liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 0,2 mm bis etwa 1,5 mm.
Die erfindungsgemäßen Pflaster können ferner durch eine ablösbare oder abziehbare Schutzschicht geschützt werden, die an die Polymerschicht angrenzt, und/oder durch eine Konfektionierung in einer geeigneten Verpackung, insbesondere einer wasserundurchlässigen und wasserdampfundurchlässigen Verpackung.
Wenn die Polymerschicht durch eine ablösbare Schutzschicht geschützt ist, wird diese bei der Verwendung entfernt. Sie kann aus beliebigen Materialien bestehen, die für den Wirkstoff sowie allen anderen, in der Polymermatrix vorliegenden Komponenten undurchlässig ist. Von diesen Materialien, die verwendet werden können, kommen vorzugsweise Folien aus siliconiertem Papier oder einem thermoplastischen Material in Betracht, das behandelt wurde, um es nichthaftend zu machen (beispielsweise mit einem Lack). Die ablösbare Schutzschicht besteht vorzugsweise aus Polyethylen.
Die erfindungsgemäßen Pflaster können in bekannter Weise nach einer geeigneten Kontur geschnitten sein, die dem zu behandelnden Bereich der Hautoberfläche entspricht, beispielsweise in Form einer Maske zur Anwendung auf das Gesicht, insbesondere für die Anwendung auf die Augenkonturen, die Tränensäcke unter den Augen oder die Stirn. Die erfindungsgemäßen Pflaster können natürlich auch in anderen Formen ausgeschnitten sein, die für eine Anwendung auf eine bestimmte Körperzone notwendig sind. Die Größe eines erfin dungsgemäßen Pflasters liegt im Allgemeinen im Bereich von 0,25 bis 500 cm². Ein Pflaster, das für die Depigmentierung von Pigmentflecken der Haut vorgesehen ist, kann daher kleiner sein, unter 1 cm², wohingegen ein Pflaster mit schlanker machender Wirkung eine große Oberfläche haben kann, die ausreichend ist, um beispielsweise einen Teil der Oberschenkel zu bedecken.
Die so aufgebauten und zurechtgeschnittenen Pflaster können nach dem Entfernen der ablösbaren Schutzschicht auf eine zu behandelnde Hautoberfläche aufgebracht werden, indem sie direkt auf einen Hautbereich aufgebracht werden, dessen durch Transpirieren gebildetes Wasser zur gewünschten Freisetzung der hydrophilen Wirkstoffe führt. Sie können außerdem vorab während einer Zeitspanne von vorzugsweise etwa 5 bis 30 Sekunden in Wasser getaucht werden oder auf einen Hautbereich aufgebracht werden, der zuvor beispielsweise mithilfe eines Schwämmchen befeuchtet wurde.
Im Allgemeinen ist die durch Transpirieren auf der Haut vorliegende Feuchtigkeit ausreichend, damit der hydrophile Wirkstoff auf der zu behandelnden Hautoberfläche aus der ihn enthaltenden hydrophoben Polymermatrix freigesetzt wird.
Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird bei den Pflastern die Polymermatrix, die die Polymerschicht bildet, durch inniges Mischen des Silicon- oder Polyurethanpräpolymers, der hydrophilen Wirkstoffe und des wasserabsorbierenden Stoffes, wobei diese beide in Partikelform vorliegen, sowie des Öls, das die oben genannten lipophilen Wirkstoffe in gelöster Form enthält, unter Rühren hergestellt.
Zu dem so hergestellten Gemisch wird dann bei niedriger Temperatur, im Allgemeinen bei Raumtemperatur, entweder ein Vernetzungskatalysator, wenn das Präpolymer ein Siliconpolymer ist, oder ein I socyanat oder Polyisocyanat eingearbeitet, wenn das Präpolymer ein Polyesterpolyol oder Polyetherpolyol ist.
Das Gemisch wird dann in einen Trichter gegeben und auf eine Folie, beispielsweise aus Polyethylen gegossen, welche die abziehbare oder ablösbare Schutzschicht des Pflasters bildet. Nach dem Trichter ist ein Rakel angebracht, mit dem die Dicke der Polymerschicht der Polymermatrix egalisiert werden kann, wobei die Dicke im Allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 12 mm liegt.
Anschließend wird eine Gerüstschicht, wie sie oben definiert wurde, aufgebracht und dann vor dem Kalandrieren ein Blatt der Trägerschicht oder okklusiven Schicht, bei der es sich auch um eine Polyethylenfolie handeln kann.
Die Polymerisation oder Polyaddition wird vorzugsweise bei Umgebungstemperatur durchgeführt, um den Wirkstoff oder die Wirkstoffe nicht zu zerstören. Die Polymerisation oder Polyaddition ist im Allgemeinen nach etwa 24 Stunden bei Raumtemperatur vollständig.
Nach dem Kalandrieren und bevor die Polymerisation oder Polyaddition abgeschlossen ist, kann die erhaltene Verbundstruktur unmittelbar in die gewünschten Formen geschnitten werden, sodass zusammengedrückte Ränder erhalten werden, wodurch jegliches Fließen vermieden wird.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.
BEISPIEL 1
Zu 8 g Polyacrylat in Pulverform (Aquakeep^® von der Firma NORSOLOR) werden 10 g Süßmandelöl gegeben, das 0,2 g all-trans-Retinol und 2 g mikrokristallines Vitamin C enthält. Man gibt 43 g Organopo lysiloxan DC3.6486^® (von der Firma DOW CORNING im Handel) zu. Unter Rühren bei 1 500 upm werden 1,7 g Vernetzungskatalysator Medical Grade Curing Agent zugegeben, worauf noch einige Minuten gerührt wird.
Das derart homogenisierte Produkt wird in einen Trichter gegeben und auf einer Polyethylenfolie mit einer Dicke von 200 μm mithilfe eines Rakels zu einer Schicht von 0,8 mm Dicke verteilt. Diese Folie kann zuvor an der Oberfläche behandelt worden sein, um ihre Haftung herabzusetzen. Auf die beschichtete Polyethylenfolie wird ein Gerüststoff aufgebracht, der aus einem Polyamid- oder Polyethylennetz besteht, welches Maschen mit einer Weite von 1 mm aufweist und eine Dicke von 0,3 mm hat.
Dann wird ein Polyethylenfilm (ohne haftungsvermindernde Behandelung) von 30 μm Dicke aufgebracht, die die Trägerschicht oder okklusive Schicht des Pflasters bildet, und das Ganze wird kalandriert.
Man erhält auf diese Weise einen Verbund, welcher eine okklusive Trägerschicht und eine selbsthaftende Polymerschicht enthält, welche aus einer Matrix aus einem partiell vernetzten Siliconpolymer gebildet ist, wobei der Verbund außerdem eine abziehbare Schutzschicht umfasst.
Aus diesem Verbund können durch Schneiden in Abhängigkeit von den jeweiligen Verwendungen verschiedene Pflasterformen erhalten werden.
Nach dem Zerschneiden werden die Pflaster dann in Polyethylenbeuteln konfektioniert. Bei der Verwendung wird das Pflaster nach Entfernen der ablösbaren Schutzschicht direkt auf eine Augenkontur aufgebracht, beispielsweise während etwa 30 Minuten. Nach dem Abnehmen des Pflasters ist zu sehen, dass die mit dem Pflaster behandelte Augenkontur deutlich glatter und entspannter aussieht als die Kontur des anderen, unbehandelten Auges. Das Pflaster hat ein gutes Haftvermögen auf der Haut.
BEISPIEL 2
Zu 8 g Polyacrylat in Pulverform (Aquakeep^® von der Firma NORSOLOR) werden 12 g Ricinusöl gegeben, das 0,3 g D-α-Tocopherol und 2 g mikrokristallines Natriumlactat enthält. Man gibt 43 g Organopolysiloxan DC3.6486^® (von der Firma DOW CORNING im Handel erhältlich) zu. Unter Rühren bei 1 500 upm arbeitet man 1,7 g Vernetzungskatalysator Medical Grade Curing Agent ein, wobei danach noch einige Minuten gerührt wird.
Das Pflaster wird analog zu Beispiel 1 konfektioniert. Nach Anwendung des Pflasters auf die Haut während einer Zeitspanne von 12 Stunden ist ebenfalls ein gutes Haftvermögen festzustellen.
Ein Test zur Aufbewahrung bei 45 °C während einer Zeitspanne von 48 Stunden zeigt, dass sich weder das Ricinusöl noch das Tocopherol zersetzt haben.
BEISPIEL 3
Zu 8 g Polyacrylat in Pulverform (Aquakeep^® von der Firma NORSOLOR) gibt man 10 g Jojobaöl, 0,6 g β-Carotin und 1,5 g mikrokristallines Hydroxyprolin. Man gibt 43 g Organopolysiloxan DC3.6486^® (von der Firma DOW CORNING) zu. Unter Rühren bei 1 500 upm werden 1,7 g Vernetzungskatalysator Medical Grade Curing Agent eingearbeitet, wobei danach noch einige Minuten gerührt wird.
Das Pflaster wird analog zu Beispiel 1 konfektioniert, seine Wirkung besteht darin, dass durch Licht geschädigte Haut wiederhergestellt wird, weicher gemacht wird und die Heilung gefördert wird. Das Haft vermögen des Patch auf der Haut, das nach 12 Stunden ermittelt wird, stellt sich als zufriedenstellend heraus.
BEISPIEL 4
Zu 10 g Sesamöl, das 0,2 g Hexylnicotinat enthält, gibt man 1,5 g Harnstoff und 0,5 g Coffein in Pulverform. Man gibt 43 g Organopolysiloxan DC3.6486^® (von der Firma DOW CORNING erhältlich) zu. Unter Rühren bei 1 500 upm werden 1,7 g Vernetzungskatalysator Medical Grade Curing Agent eingearbeitet, wobei danach noch einige Minuten gerührt wird.
Das Pflaster wird analog zu Beispiel 1 konfektioniert. Nach dem Aufbringen während einer Zeitspanne von 15 Minuten erhöht das Pflaster die vaskuläre Mikrozirkulation der Haut und fördert den Stoffwechsel des Unterhautfettgewebes.

Claims

Pflaster, das eine hydrophobe Polymerschicht aufweist, die an einer Trägerschicht fixiert ist und enthält: a) erstens Partikel mindestens eines wasserlöslichen Wirkstoffes, b) zweites Ölpartikel, c) mindestens einen fettlöslichen Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymerschicht ferner drittens Partikel eines wasserabsorbierenden Stoffs enthält, die homogen in der Polymerschicht dispergiert sind.
Pflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der fettlösliche Wirkstoff in dem Öl solubilisiert ist.
Pflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der fettlösliche Wirkstoff in Partikelform vorliegt und in der Polymerschicht dispergiert ist.
Pflaster nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der wasserabsorbierende Stoff unter den superabsorbierenden vernetzten Polyacrylaten, Polyvinylalkohol, Carboxyvinylpolymeren, halbsynthetischen Cellulosederivaten, Stärkeverbindungen, Guargummi, Gummi arabicum oder Tragant, Casein, Phytokolloiden, Baumwollfasern und Gelatine ausgewählt ist.
Pflaster nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der wasserabsorbierende Stoff in Form von Parti keln eines Pulvers einer gefriergetrockneten oder zerstäubten Emulsion vorliegt.
Pflaster nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der wasserabsorbierende Stoff in der Polymerschicht in einem Mengenanteil von etwa 0,1 bis etwa 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Schicht, enthalten ist.
Pflaster nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel des wasserabsorbierenden Stoffs eine mittlere Größe von etwa 0,2 μm bis 1,5 mm besitzen.
Pflaster nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Öl unter den Mineralölen, tierischen Ölen, pflanzlichen Ölen oder synthetischen Ölen oder deren Gemischen ausgewählt ist.
Pflaster nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Öl in der Polymerschicht in einer Menge von 0,1 bis 30 %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Polymerschicht, enthalten ist.
Pflaster nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der fettlösliche Wirkstoff in der Polymerschicht in einem Mengenanteil von 0,01 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Öls, enthalten ist.
Pflaster nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der fettlösliche Wirkstoff unter den folgenden Verbindungen ausgewählt ist: D-α-Tocopherol, DL-α-Tocopherol, D-α-Tocopherolacetat, DL-α-Tocopherolacetat, Ascorbylpalmitat, Vitamin F und Glyceriden von Vitamin F, Vitamin D, Vitamin D₂, Vitamin D₃, Retinol, Retinolestern, Retinolpalmitat, Retinolpropionat, β-Carotin, D-Panthenol, Farnesol, Farnesylacetat; Jojobaöl und Johannisbeerkernöl, die einen hohen Gehalt an essentiellen Fettsäuren aufweisen; Salicylsäure und ihren Estern, 5-n-Octanoylsalicylsäure und ihren Estern, Alkylestern von α-Hydroxysäuren, wie Citronensäure, Milchsäure, Glykolsäure; Asiatsäure, Madecassäure, Asiaticosid, dem Gesamtextrakt von Centella Asiatica, β-Glycyrrhetinsäure, α-Bisabolol, Ceramiden, wie 2-Oleylamino-1,3-octadecan; Phytantriol, Phospholipiden mariner Herkunft, die einen hohen Gehalt an mehrfach ungesättigten essentiellen Fettsäuren aufweisen, Ethoxyquin; Rosmarinextrakt, Melissenextrakt, Quercetin, Extrakten aus getrockneten Mikroalgen und steroidalen entzündungshemmenden Wirkstoffen.
Pflaster nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der wasserlösliche Wirkstoff in der Polymerschicht in einem Mengenanteil von 0,2 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Schicht, enthalten ist.
Pflaster nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der wasserlösliche Wirkstoff in Partikelform vorliegt, wobei die mittlere Größe der Partikel im Bereich von 0,2 μm bis 0,5 mm liegt.
Pflaster nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der wasserlösliche Wirkstoff unter den folgenden Verbindungen ausgewählt ist: Ascorbinsäure und ihren biologisch verträglichen Salzen, Enzymen, Antibiotika, Verbindungen mit straffender Wirkung, α-Hydroxysäuren und ihren Salzen, hydroxylierten Polysäuren, Disacchariden und ihren Derivaten, Harnstoff, Aminosäuren, Oligopeptiden, wasserlöslichen pflanzlichen Extrakten und Hefeextrakten, Proteinhydrolysaten, Hyaluronsäure, Mucopolysacchariden, Vitaminen B₂, B₆, H, PP, Panthenol, Folsäure, Acetylsalicylsäure, Allantoin, Glycyrrhetinsäure, Kojisäure und Hydrochinon.
Pflaster nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die hydrophobe Polymerschicht auf einem Siliconpolymer oder einem Polyurethanpolymer basiert.
Pflaster nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymerschicht auf der Basis eines Siliconpolymers durch Vernetzung eines linearen Organopolysiloxans hergestellt wird, das am Siliciumatom mit Gruppen substituiert ist, die unter den C_1-6-Alkylgruppen, Arylgruppen oder Ar(C_1-2-alkyl)gruppen ausgewählt sind, wobei die endständigen Siliciumatome mit einer C_1-6-Alkylgruppe dreifach substituiert sind.
Pflaster nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Siliconpolymer die folgenden Einheiten enthält:
worin bedeuten: R eine Alkylgruppe oder Alkoxygruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoff atomen, eine Vinylgruppe oder eine Phenylgruppe, wobei n im Bereich von etwa 100 bis etwa 5 000 ausgewählt ist.
Pflaster nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymerschicht auf der Basis eines Polyurethan durch Polyaddition eines Polyesterpolyols oder Polyetherpolyols in Gegenwart eines Isocyanats oder Polyisocyanats hergestellt wird, das unter Toluoldiisocyanat, Diphenyl-4,4'-diisocyanat, 1,5-Naphthalindiisocyanat und Isophorondiisocyanat ausgewählt ist.
Pflaster nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es ferner zwischen der Polymerschicht und der Trägerschicht eine dazwischenliegende Stützschicht aufweist.
Pflaster nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Stützschicht unter einer Folie aus einem perforierten Kunststoff, aus einer Folie aus einem Vliesstoff aus natürlichen oder synthetischen Fasern und einem nicht dehnbaren Netz aus natürlichen oder synthetischen Fasern ausgewählt ist.
Pflaster nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Dicke der Polymerschicht im Bereich von etwa 0,1 bis 12 mm gewählt ist.
Pflaster nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Trägerschicht aus einem Polymer besteht, das unter den Polyethylenen hoher und niedriger Dichte, Polypropylenen, Polyvinylchlorid, Copolymeren von Ethylen und Vinylacetat, Polyestern und Polyurethanen ausgewählt ist.
Pflaster nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Dicke der Trägerschicht im Bereich von etwa 0, 2 bis 1, 5 mm liegt.
Pflaster nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es selbsthaftend ist.