DE69825981T2 - 4,5-dihydroxy-2-cyclopenten-1-on für die Behandlung von Diabetes Mellitus - Google Patents

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Description

  • Technischer Bereich der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Arzneistoffs, der auf den Kohlenhydratstoffwechsel einwirkt, bei der Herstellung eines Medikaments oder Nahrungsmittels oder Getränks zur Besserung der Symptome von Erkrankungen, die durch Abnormalitäten des Kohlenhydratstoffwechsels verursacht sind oder zum Vorbeugen dieser Erkrankungen.
  • Stand der Technik
  • Diabetes mellitus ist eine komplexe Krankheit, die durch Hyperglykämie induziert ist und grob in einen insulinabhängigen Diabetes mellitus klassifiziert wird, wo wegen eines Mangels an Insulin Ergänzung von Insulin erforderlich ist, und einen nicht insulinabhängigen Diabetes mellitus, wo trotz Bildung einer ausreichenden Menge Insulin, aufgrund einer Abnormalität von Rezeptoren oder der Zucker transportierenden Träger die Wirkung nicht erreicht wird.
  • Durch die Erfindung zu lösende Probleme
  • Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist, eine Verbindung zu entwickeln, die die Plasmakomponenten normalisiert und zur Therapie oder Vorbeugung von Erkrankungen wirksam ist, darunter Diabetes mellitus, und einen Arzneistoff, ein Nahrungsmittel oder Getränk anzubieten, der/das die Verbindung als Wirkkomponente enthält.
  • Mittel zum Lösen des Problems
  • Um das oben genannte Ziel zu erreichen, haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung eine intensive Untersuchung durchgeführt und gefunden, dass 4,5-Dihydroxy-2-cyclopenten-1-on, das eine durch Formel [I] dargestellte Verbindung ist, (nachfolgend einfach als „das Cyclopentenon" bezeichnet), eine optisch aktive Substanz oder ein Salz davon eine induzierende Fähigkeit der Differenzierung von Vorstufenfettzellen wie Fibroblast- zu Fettzellen und eine unterdrückende Fähigkeit für die Bildung von Tumornekrosefaktor aufweist und zur Therapie oder Vorbeugung von Diabetes mellitus geeignet ist, worauf die vorliegende Erfindung erreicht wurde.
  • 4,5-Dihydroxy-2-cyclopenten-1-on ist in EP 0941981 offenbart, aber für die Verwendung bei der Behandlung von Krebs. Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung von mindestens einer Verbindung ausgewählt aus 4,5-Dihydroxy-2-cyclopenten-1-on dargestellt durch die folgende Formel [I] und einer optisch aktiven Substanz oder eines Salzes davon als Wirkkomponente
    Figure 00020001
    zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes mellitus zur Verfügung.
  • Das zweite Merkmal der vorliegenden Erfindung betrifft stattdessen eine solche Verwendung bei der Herstellung eines Nahrungsmittels oder Getränks für die Verbesserung oder Vorbeugung von Diabetes mellitus.
  • Kurze Erläuterung der Zeichnungen
  • 1 zeigt einen Zusammenhang zwischen der Dosis an Cyclopentenon und dem Blutzuckerspiegel.
  • 2 zeigt einen Zusammenhang zwischen der Dosis an Cyclopentenon und dem Insulinspiegel im Serum.
  • 3 zeigt den Zusammenhang zwischen der Dosis an Cyclopentenon und dem Triglyceridspiegel im Serum.
  • 4 zeigt den Zusammenhang zwischen der Dosis an Cyclopentenon und dem freien Fettsäurespiegel im Serum.
  • 5 zeigt einen Zusammenhang zwischen der Menge an Cyclopentenon und der Bildungsmenge an Tumornekrosefaktor.
  • 6 zeigt ein CD von p-Dimethylaminobenzoylderivat von (–)-Cyclopentenon und eine Stereostruktur von (–)-Cyclopentenon.
  • 7 zeigt ein CD von p-Dimethylaminobenzoylderivat von (+)-Cyclopentenon und eine Stereostruktur von (+)-Cyclopentenon.
  • Ausführungsformen der Erfindung
  • Die Erfindung wird nun nachfolgend spezifisch erläutert.
  • Das in der vorliegenden Erfindung verwendete durch Formel [I] dargestellte Cyclopentenon umfasst beide Isomere, wo die Konfigurationen der Hydroxylgruppen an den 4- und 5-Positionen cis und trans sind. In der vorliegenden Erfindung können irgendeines von cis-Cyclopentenon oder trans-Cyclopentenon und eine Mischung von cis- und trans-Cyclopentenon verwendet werden. Es ist auch möglich, optische aktive Substanzen davon zu verwenden.
  • Cis-Cyclopentenon kann durch eine chemische Synthese hergestellt werden [Helvetica Chimica Acta, Band 55, Seiten 2838–2844 (1972)]. Trans-Cyclopentenon kann entweder durch eine chemische Synthese hergestellt werden [Carbohydrate Res., Band 247, Seiten 217–222 (1993)] oder durch Erwärmen von Uronsäure wie Glucuronsäure, Uronsäurederivate wie Glucuronlacton oder einer Substanz, die diese enthält (siehe PCT/JP 97/03052). In der vorliegenden Erfindung ist es auch möglich, ein solches erwärmtes Produkt oder teilweise gereinigtes Produkt oder gereinigtes Produkt davon zu verwenden.
  • Wenn zum Beispiel D-Glucuronsäure als Uronsäure verwendet wird und seine 1 % Lösung bei 121 °C über vier Stunden erwärmt wird, wird das Cyclopentenon in der wärmebehandelten Substanz erzeugt. Das Cyclopentenon in dieser wärmebehandelten Substanz wird mit einem Lösemittel extrahiert und der Extrakt aufkonzentriert. Dann wird dieser konzentrierte Extrakt mittels einer Silicagelsäulenchromatographie getrennt, die eluierte Cyclopentenonfraktion wird aufkonzentriert, das Cyclopentenon mit Chloroform aus dem Konzentrat extrahiert und der Extrakt des Konzentrats einer Normalphasensäulenchromatographie unterzogen, worauf das Cyclopentenon in der wärmebehandelten Substanz isoliert wird.
  • Physikalische Eigenschaften des Cyclopentenons werden nachfolgend angegeben. Es wurde eine massenspektrometrische Analyse des Cyclopentenons unter Verwendung eines Massenspektrometers DX302 (hergestellt von Nippon Denshi) durchgeführt. Ferner wurde Messung eines NMR unter Verwendung von schwerem Chloroform als Lösemittel mit JNM-A 500 (hergestellt von Nippon Denshi) durchgeführt. Spezifische Drehung wurde mit einem DIP-370 Polarimeter (hergestellt von Nippon Bunko) gemessen; Ultraviolettabsorptionsspektrum wurde mit einem UV-2500 Spektrophotometer (hergestellt von Shimadzu) gemes sen; und Infrarotabsorptionsspektrum (IR) wurde mit einem FTIR-8000 Infrarotspektrophotometer (hergestellt von Shimadzu) gemessen.
    MS m/z 115 [M + H]+
    1H-NMR (CDCl3): δ 4,20 (1H, d, J = 2,4 Hz, 5-H), 4,83 (1H, m, 4-H), 6,30 (1H, dd, J = 1,2, 6,1 Hz, 2-H), 7,48 (1H, dd, J = 2,1, 6,1 Hz, 3-H).
  • Der chemische Verschiebungswert von 1H-NMR wurde auf der Basis angegeben, dass der chemische Verschiebungswert von CHCl3 7,26 ppm beträgt.
    Optische Drehung: [α]D 20 0° (c 1,3, Wasser)
    UV:λmax 215 nm (Wasser)
    IR (KBr-Methode): es wurden Absorptionen bei 3400, 1715, 1630, 1115, 1060, 1025 cm–1 festgestellt.
  • Wenn das isolierte Cyclopentenon einer optischen Aufspaltung unterzogen wird, werden (–)-4,5-Dihydroxy-2-cyclopenten-1-on und (+)-4,5-Dihydroxy-2-cyclopenten-1-on erhalten. Es versteht sich von selbst, dass nach einem synthetischen Verfahren erhaltenes Cyclopentenon ebenso einer optischen Aufspaltung unterzogen werden kann.
  • Zum Beispiel wird das Cyclopentenon in Ethanol aufgelöst. Zu dieser ethanolischen Lösung wird ferner Hexan/Ethanol (94/6) hinzugegeben, um eine Cyclopentenonlösung herzustellen. Das Cyclopentenon kann optisch aufgespalten werden, wenn diese Probelösung einer HPLC unterzogen wird, zum Beispiel unter Verwendung einer Chiral Pack AS (hergestellt von Daicel Chemical Industries) unter solchen Bedingungen, dass die Säulentemperatur 40 °C beträgt und die mobile Phase Hexan/Ethanol (94/6) ist.
  • Die optische Drehung des optisch aufgespaltenen (–)-trans-4,5-Dihydroxy-2-cyclopenten-1-on [nachfolgend als (–)-Cyclopentenon be zeichnet] beträgt [α]D 20 –105° (c 0,30, Ethanol), während die des optisch aufgespaltenen (+)-trans-4,5-Dihydroxy-2-cyclopenten-1-on [nachfolgend als (+)-Cyclopentenon bezeichnet] [α]D 20 +104° (c 0,53, Ethanol) beträgt. Übrigens wurde die optische Drehung mit dem oben genannten Polarimeter des Typs DIP-370 (hergestellt von Nippon Bunko) gemessen.
  • Danach wurde jedes von (–)-Cyclopentenon und (+)-Cyclopentenon einer Strukturanalyse mittels Massenanalyse und Nuklearmagnetresonanz (NMR), Messung des UV-Absorptionsspektrums und Messung des Infrarotabsorptionsspektrums nach den schon genannten Verfahren unterzogen. Als Ergebnis davon, zeigten beide optisch aktiven Substanzen das selbe Ergebnis wie das Cyclopentenon vor der optischen Aufspaltung.
  • Sowohl optisch aufgespaltenes (–)-Cyclopentenon wie (+)-Cyclopentenon wurde in ein p-Dimethylaminobenzoylderivat überführt, das Zirkulardichroismusspektrum (CD) unter Verwendung eines Zirkulardichroismusdispersimeters vom Typ J-720 (hergestellt von Nippon Bunko) gemessen und auf das Ergebnis wurde die Dibenzoatchiralitätsregel angewendet [J. Am. Chem. Soc., Band 91, Seiten 3989–3991 (1969)], um die Konfiguration zu bestimmen.
  • Das CD des p-Dimethylaminobenzoylderivats von (–)-Cyclopentenon und die Stereostruktur von (–)-Cyclopentenon sind in 6 gezeigt. In der Zeichnung gibt die Ordinate den molaren Zirkulardichroismus an, während die Abszisse die Wellenlänge (nm) angibt. Übrigens ist die obige Stereostruktur nachfolgend als Formel [II] angegeben
    Figure 00070001
  • Das CD des p-Dimethylaminobenzoylderivats von (+)-Cyclopentenon und die Stereostruktur von (+)-Cyclopentenon sind in 7 gezeigt. In der Zeichnung gibt die Ordinate den molaren Zirkulardichroismus an, während die Abszisse die Wellenlänge (nm) angibt. Übrigens ist die obige Stereostruktur nachfolgend als Formel [III] angegeben
    Figure 00070002
  • Wie in 6, 7, Formel [II] und Formel [III] gezeigt, ist das (–)-Cyclopentenon (–)-(4R, 5S)-trans-4,5-Dihydroxy-2-Cyclopenten-1-on, während das (+)-Cyclopentenon (+)-(4S, 5R)-trans-4,5-Dihydroxy-2-Cyclopenten-1-on ist.
  • Die oben erwähnten Cyclopentenone oder eine optisch aktive Substanz davon können durch jede Methode hergestellt werden, d.h. sie können hergestellt werden durch eine Methode, die in dieser Beschreibung offenbart ist oder durch Mittel der chemischen Synthese; und trans- und cis-Cyclopentenon oder eine Mischung davon und eine optisch aktive Substanz davon kann ebenfalls in der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • Beispiele für das Salz des Cyclopentenons oder optisch aktive Substanzen davon, sind pharmazeutisch akzeptable Salze und sie können durch bekannte Umwandlungsverfahren hergestellt werden.
  • Das Cyclopentenon reagiert in vivo zum Beispiel mit einer SH enthaltenden Verbindung (wie Cystein und Glutathion), so dass sich ein metabolisches Derivat bildet, das als Arzneistoff geeignet ist. Deshalb wird angenommen, dass die pharmazeutische Wirkung des metabolischen Derivats selbst dann erreicht wird, wenn auch das Cyclopentenon verabreicht wird. Vom Reaktionsprodukt des Cyclopentenons mit einer SH enthaltenden Verbindung in vivo wird vermutet, dass es eine der metabolisch wirksamen Substanzen ist.
  • Wenn daher ein Beispiel für eine SH enthaltende Verbindung (R-SH) gegeben wird, reagiert es mit der SH enthaltenden Verbindung so, dass eine Verbindung entsteht, die zum Beispiel durch die folgende Formel [IV] oder [V] dargestellt wird. Außerdem wird eine durch die Formel [V] dargestellte Verbindung in eine durch die Formel [IV] dargestellte Verbindung umgewandelt.
  • Derart wird das Cyclopentenon in Gegenwart einer SH enthaltenden Verbindung (R-SH) in eines der metabolischen Derivate umgewandelt und ein solches in vivo gebildetes metabolisches Derivat erreicht auch eine Wirkung als Arzneistoff.
  • Figure 00090001
  • (R ist eine Restgruppe, wo eine SH-Gruppe aus der SH enthaltenden Verbindung entfernt ist.
  • Figure 00090002
  • (R ist eine Restgruppe, wo eine SH-Gruppe aus der SH enthaltenden Verbindung entfernt ist.
  • Dementsprechend ist die Verwendung des Cyclopentenons, seiner optisch aktiven Substanz oder Salz davon mit einem Ziel zur Bildung eines solchen Reaktionsprodukts in vivo, d. h. eines metabolischen Derivats, ebenso von der vorliegenden Erfindung umfasst.
  • Als Ergebnis von pathologischen Untersuchungen zu Diabetes mellitus in der letzten Jahren wurden berichtet, dass normale Fettzellen bei der normalen systemischen Insulinwirkung eine bedeutende Rolle spielen, und dass für einen sanften Fortschritt des Saccharidstoffwechsels, normale Fettzellen notwendig sind [Jikken Igaku, Band 14, Seiten 61–68 (1996)].
  • Das Cyclopentenon, seine optisch aktive Substanz oder Salz davon weist eine Fähigkeit zum Induzieren der Differenzierung von Vorstufen von Fettzellen auf, wie Vorstufen von Fibroblast und induziert die Differenzierung dieser Zellen zu Fettzellen. Wenn deshalb das Cyclopentenon, seine optisch aktive Substanz oder Salz davon verabreicht werden, nehmen normale Fettzellen zu, wodurch angenommen wird, dass das Symptom von Diabetes mellitus gebessert wird.
  • Das Cyclopentenon, seine optisch aktive Substanz oder Salz davon weisen eine hypoglykämische Wirkung auf und es ist nun möglich, ein therapeutisches oder vorbeugendes Mittel für Diabetes mellitus herzustellen, das mindestens eine Verbindung ausgewählt aus Cyclopentenon, seiner optisch aktiven Substanz oder Salz davon als Wirkkomponente enthält.
  • Wenn daher mindestens eine Verbindung ausgewählt aus Cyclopentenon, seiner optisch aktiven Substanz oder Salz davon als Wirkkomponente verwendet wird und wird durch Kombinieren mit bekannten pharmazeutischen Trägern in ein pharmazeutisches Präparat eingebracht, ist es nun möglich, ein therapeutisches oder vorbeugendes Mittel für Diabetes mellitus herzustellen. Allgemein wird Cyclopentenon, seine optisch aktive Substanz oder Salz davon mit einem pharmazeutisch akzeptablen flüssigen oder festen Träger versetzt, und wenn nötig werden Lösemittel, Dispergiermittel, Emulgiermittel, Puffer, Stabilisator, Füllstoff, Bindemittel, Sprengmittel, Gleitmittel usw. hinzugefügt, so dass sich das pharmazeutische Präparat ergibt, das als Feststoff wie Tabletten, Granulat, gestreckte Pulver, Pulver, Kapseln oder als Flüssigkeit wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen vorliegt. Ferner kann dieses ein trockenes Präparat sein, das durch Hinzufügen eines geeigneten Trägers vor der Anwendung in flüssige Form gebracht werden kann.
  • Der pharmazeutische Träger kann abhängig von der oben beschriebenen Art und Weise der Verabreichung und Form des Präparates ausgewählt werden. Im Falle von oralen Präparaten kann Stärke, Laktose, Zucker, Mannitol, Carboxymethylcellulose, Maisstärke, anorganische Salze etc. verwendet werden. Bei der Herstellung von Oralpräparaten können Bindemittel, Sprengmittel, oberflächenaktive Mittel, Gleitmittel, Fluiditätspromotoren, Geschmacksgegenmittel, Färbemittel, Aromastoffe ferner damit verbunden werden.
  • Auf der anderen Seite können im Fall von parenteralen Präparaten, diese durch übliche Methoden hergestellt werden, wobei das Cyclopentenon, seine optisch aktive Substanz oder Salz davon, welches eine wirksame Verbindung der vorliegenden Erfindung ist, in einem Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert werden, wie beispielsweise Wasser zur Injektion, physiologische Kochsalzlösung, wässrige Lösung von Glukose, pflanzliches Öl zur Injektion, Sesamöl, Erdnussöl, Sojaöl, Maiskeimöl, Propylenglycol, Polyethylenglycol, wenn notwendig gefolgt von Hinzugabe von Bakteriziden, Stabilisatoren, isotonischen Mitteln, Analgetika.
  • Das unter Verwendung der vorliegenden Erfindung hergestellte therapeutische oder vorbeugende Mittel für Diabetes mellitus wird auf einem geeigneten Weg verabreicht, der von der Form des Präparats abhängt. Es gibt auch keine besondere Einschränkung für das Verabreichungsverfahren und es kann mittels oraler Anwendung, äußerlicher Anwendung und Injektion verabreicht werden. Injektionspräparate werden beispielsweise intravenös, intramuskulär, subkutan, intrakutan verabreicht, während Präparate zur äußerlichen Anwendung Zäpfchen beinhalten.
  • Die Dosis des therapeutischen oder vorbeugenden Mittels für Diabetes mellitus ist nicht besonders spezifiziert, sondern kann in Abhängigkeit von Dosierungsform, Verabreichungsverfahren, Zweck der Verwendung und Alter, Körpergewicht, Kondition des Patienten auf geeignete Weise bestimmt werden. Üblicherweise liegt die Menge mindestens einer Verbindung ausgewählt aus Cyclopentenon, seiner optisch aktiven Substanz oder Salz davon, die in dem Präparat enthalten sind, für einen Erwachsenen bei 10 pg – 200 mg/kg pro Tag. Selbstverständlich kann die Dosis in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren schwanken und deshalb kann eine Dosis von weniger als der oben genannten in einigen Fällen ausreichend sein, während in anderen Fällen, eine Dosis von mehr als der oben genannten notwendig sein kann. Das Mittel kann oral verabreicht werden wie sie ist und ferner kann das Mittel ebenso täglich nach Zusatz zu üblicher Nahrung und/oder Getränk eingenommen werden.
  • Ferner kann das Cyclopentenon, seine optisch aktive Substanz oder Salz davon als Material für das Nahrungsmittel oder Getränk zur Besserung oder Vorbeugung von Diabetes mellitus verwendet werden. Wenn ein Produkt, das Cyclopentenon, seine optisch aktive Substanz oder Salz davon enthält, eingenommen wird, wird Diabetes mellitus gebessert und der Zuckergehalt im Urin nimmt signifikant ab. Außerdem werden Komplikationen wie Hypogonadismus merklich verbessert. Ferner wird auch Hyperlipämie verbessert.
  • Das Cyclopentenon, seine optisch aktive Substanz oder Salz davon weist eine Wirkung vom Verbessern von Hyperlipämie oder Wirkung zum Reduzieren des Gesamtcholesterins im Serum, Wirkung zum Reduzieren von Trigylceriden im Serum, Wirkung zum Reduzieren freier Fettsäuren im Serum auf und wenn mindestens eine Verbindung ausgewählt aus Cyclopentenon, seiner optisch aktiven Substanz oder Salz davon mit einer solchen Wirkung als Wirkkomponente verwendet wird, und wird durch Kombinieren mit bekannten pharmazeutischen Trägern in ein pharmazeutisches Präparat eingebracht, ist es nun möglich, ein therapeutisches oder vorbeugendes Mittel für Hyperlipämie herzustellen.
  • Die Herstellung eines solchen Präparats kann auf die selbe Weise durchgeführt werden wie im Falle des oben genannten therapeutischen oder vorbeugenden Mittels für Diabetes mellitus, und ein solches Präparat kann auf die selbe Weise verabreicht werden wie das therapeutische oder vorbeugende Mittel für Diabetes mellitus. Außerdem kann das Cyclopentenon, seine optisch aktive Substanz oder Salz davon als Material für Nahrungsmittel oder Getränk zur Besserung oder Vorbeugung von Hyperlipämie verwendet werden. Wenn ein Produkt, das Cyclopentenon, seine optisch aktive Substanz oder Salz davon enthält, eingenommen wird, wird Hyperlipämie verbessert und der Lipidspiegel im Blut wird signifikant reduziert.
  • Wenn außerdem Cyclopentenon, seine optisch aktive Substanz oder Salz davon mit einer Fähigkeit zum Induzieren der Differenzierung von Vorstufen von Fettzellen in Fettzellen als Wirkkomponente verwendet wird und wird durch Kombinieren mit bekannten pharmazeutischen Trägern in ein pharmazeutisches Präparat eingebracht, ist es nun möglich, ein Mittel zum Induzieren der Differenzierung von Vorstufen von Fettzellen zu Fettzellen herzustellen. Die Herstellung dieses Mittels kann auf die selbe Weise durchgeführt werden wie im Falle des oben genannten therapeutischen oder vorbeugenden Mittels für Diabetes mellitus, und das Mittel kann auf die selbe Weise verabreicht werden wie im Falle des therapeutischen oder vorbeugenden Mittels für Diabetes mellitus.
  • Außerdem weist das Cyclopentenon, seine optisch aktive Substanz oder Salz davon eine Inhibierungswirkung auf die Bildung von Tumornekrosefaktor auf und ist zur Therapie oder Vorbeugung von nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus geeignet, der durch Tumornekrosefaktor verursacht ist [Nature, Band 389, Seiten 610–614 (1997)].
  • Ein Arzneistoff, der mindestens eine Verbindung ausgewählt aus Cyclopentenon, seiner optisch aktiven Substanz oder Salz davon enthält ist geeignet als Mittel zum Induzieren einer Differenzierung von Vorstufen von Fettzellen zu Fettzellen und als Mittel zum Inhibieren der Tumornekrosefaktorbildung. Wenn Cyclopentenon, seine optisch aktive Substanz oder Salz davon verabreicht werden, werden eine Verbesserung des Blutzuckerspiegels und Normalisierung des Insulinwertes festgestellt und der Arzneistoff der vorliegenden Erfindung kann als therapeutisches Mittel oder vorbeugendes Mittel für Diabetes mellitus verwendet werden. Außerdem normalisiert die Verabreichung eines Arzneistoffs der vorliegenden Erfindung die Triglycerid- und freien Fettsäurewerte im Plasma und der Arzneistoff der vorliegenden Erfindung kann als Arzneistoff für Therapie oder Vorbeugung von Hyperlipämie verwendet werden.
  • Ferner ist ein Mittel zum Induzieren der Differenzierung von Vorstufen von Fettzellen zu Fettzellen, das Cyclopentenon, seine optisch aktive Substanz oder Salz davon enthält, ein für die biochemische Forschung geeignetes Differenzierung induzierendes Mittel, und wenn das Differenzierung induzierende Mittel verwendet wird, kann ein Verfahren zum Induzieren der Differenzierung von Vorstufen von Fettzellen zu Fettzellen angeboten werden, das für die biochemische Forschung usw. geeignet ist, und wenn das Verfahren verwendet wird, ist es möglich, die Inhibitoren der Induzierung der Differenzierung und die Differenzierung induzierenden Mittel zu untersuchen.
  • Bei der vorliegenden Erfindung wird ein Material ausgewählt aus Cyclopentenon, seiner optisch aktiven Substanz oder Salz davon verwendet, um Nahrungsmittel oder Getränk zur Verbesserung oder Vorbeugung von Diabetes mellitus anzubieten.
  • Nahrungsmittel oder Getränk kann durch Verdünnen und/oder Zusetzen eines Materials ausgewählt aus dem Cyclopentenon enthaltenden wärmebehandelten Produkt, teilweise gereinigtem Cyclopentenon und ge reinigtem Cyclopentenon aus dem wärmebehandelten Produkt, oder dem Cyclopentenon, einer optisch aktiven Substanz davon oder einem Salz davon hergestellt werden.
  • Es gibt keine besondere Einschränkung für das Verfahren zur Herstellung des Nahrungsmittels oder Getränks, aber Garen, Verarbeitung und üblicherweise verwendete Herstellungsverfahren für Nahrungsmittel oder Getränk können angewendet werden, vorausgesetzt, dass mindestens eine Verbindung ausgewählt aus Cyclopentenon, einer optisch aktiven Substanz oder einem Salz davon mit einer Wirkung zur Verbesserung oder Vorbeugung von Diabetes mellitus im erhaltenen Nahrungsmittel oder Getränk als Wirkkomponente enthalten ist.
  • Es gibt keine besondere Einschränkung für die Form des Nahrungsmittels oder Getränks, so lange mindestens eine Verbindung ausgewählt aus Cyclopentenon, einer optisch aktiven Substanz oder einem Salz davon mit einer Wirkung zur Verbesserung oder Vorbeugung von Diabetes mellitus darin enthalten, hinzugesetzt und/oder darin verdünnt ist. Somit umfasst die Form solche, die oral aufgenommen werden können wie Tabletten, Granulat, Kapseln, Gel und Sol.
  • Es wurde bei der in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindung keine Toxizität beobachtet, selbst wenn die Dosis, die wirksam ist, um diese physiologischen Wirkungen erreichen, verabreicht wird. Im Falle der oralen Verabreichung ist zum Beispiel bei Ratten bei einmaliger oraler Verabreichung von 100 mg/kg irgendeines von Cyclopentenon, einer optischen aktiven Substanz oder eines Salzes davon kein Todesfall aufgetreten.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird ferner erläutert durch die folgenden Beispiele. Übrigens bedeuten in den Beispielen verwendete „%" „Gewichts-%".
  • Vergleichsbeispiel 1
  • D-Glucuronsäure (G 5269, hergestellt von Sigma) (10 g) wurde in 1 Liter Wasser aufgelöst, auf 121 °C vier Stunden lang erwärmt und in vacuo auf ungefähr 10 ml aufkonzentriert. Dieses wurde vermischt mit 40 ml der oberen Schicht einer Mischung von Butylacetat, Essigsäure und Wasser mit 3:2:2 und zentrifugiert und die erhaltene Überstandsflüssigkeit wurde in vacuo auf ungefähr 10 ml aufkonzentriert.
  • Der obige Extrakt wurde auf Silicagel (BW-300SP; 2×28 cm, hergestellt von Fuji Silycia) für eine Säulenchromatographie aufgegeben und unter Verwendung einer oberen Schicht einer Mischung von Butylacetat, Essigsäure und Wasser mit 3:2:2 als Elutionsmittel bei einer Strömungsrate von ungefähr 5 ml/Minute bei einem Druck von 0,2 kg/cm2 unter Verwendung eines Kompressors getrennt. Es wurde eine Fraktionierung vorgenommen, um ein Volumen einer Fraktion von 10 ml zu erhalten, und ein Teil jeder Fraktion wurde durch Dünnschichtchromatographie analysiert, worauf Cyclopentenon in hoher Reinheit in der 61. bis 80. Fraktion enthalten war. Diese Fraktionen wurden gesammelt, in vacuo aufkonzentriert, mit 40 ml Chloroform extrahiert und der Extrakt in vacuo aufkonzentriert, so dass 100 mg Cyclopentenon erhalten wurden.
  • Die Fraktion wurde mittels einer Normalphasen-HPLC unter Verwendung einer Säule Palpack Typ S (hergestellt von Takara Shuzo) getrennt, und bei einer Erfassung durch Ultraviolettabsorption bei 215 nm, wurde eine Reinheit von 98 % gefunden.
  • Das obige Cyclopentenon (113,9 mg) wurde in 2,85 ml Ethanol aufgelöst. Zu dieser ethanolischen Lösung wurden 3,85 ml Hexan/Ethanol (94/6) hinzugefügt, um eine Cyclopentenonlösung (17 mg/ml) herzustellen. Diese Lösung wurde durch einen Filter von 0,5 μm filtriert, um eine Probenlösung für eine HPLC mit optischer Aufspaltung herzustellen.
  • Diese Probenlösung wurde auf eine HPLC mit optischer Aufspaltung aufgegeben, wobei jede der Fraktionen von (–)-Cyclopentenon im früheren Peak und von (+)-Cyclopentenon im späteren Peak gesammelt und in vacuo zur Trockene eingedampft wurden, so dass 43,2 mg des (–)-Cyclopentenons und 43,0 mg des (+)-Cyclopentenon erhalten wurden.
  • Bedingungen der HPLC mit optischer Aufspaltung
    • Säulen: Chiral Pack AS (hergestellt von Daicel) 2,0 cm × 25,0 cm
    • Säulentemperatur: 40 °C
    • Mobile Phase: Hexan/Ethanol (94/6)
    • Strömungsrate: 14,0 ml/Minute
    • Detektion: UV 210 nm
    • Menge der aufgegebenen Probe: 150 μl (2,55 mg)
  • Jedes des hier erhaltenen (–)-Cyclopentenon und (+)-Cyclopentenon enthält ungefähr 1 % Enantiomer und deshalb wurden sie einer erneuten optischen Aufspaltung unter den oben genannten Bedingungen unterzogen. Als Folge davon wurden 19,7 mg des (–)-Cyclopentenon ohne Enantiomergehalt aus 30,0 mg des (–)-Cyclopentenon des früheren Peaks erhalten, während aus 37,4 mg des (+)-Cyclopentenon aus dem späteren Peak, 27,7 mg des (+)-Cyclopentenon ohne Enantiomerengehalt erhalten wurden. Übrigens betrugen die Elutioszeiten bei der HPLC mit optischer Auflösung für (–)-Cyclopentenon 33 Minuten und für (+)-Cyclopentenon 40 Minuten.
  • Beispiel 1
  • 3T3-L1 Zellen (ATCC CL-173), die vom Mäusefötus gewonnene Fibroblastvorstufenzellen sind, wurden in 5 % fetales Kalbsserum (FCS) enthaltendem mit Dulbecco modifiziertem Eagle-Medium (DMEM) inkubiert, bis 90 % Konfluenz erreicht wurden. In der Zwischenzeit wurde das nach einem im Vergleichsbeispiel 1 genannten Verfahren hergestellte Cyclopentenon in einer Konzentration von 10–1, 10–2, 10–3, 10–4, 10–5, 10–6, 10–7, 10–8 oder 10–9 μg/ml oder Insulin (erhältlich von Takara Shuzo) in einer Konzentration von 100, 50, 10, 5, 1 oder 0,2 μg/ml zu einem DMEM hinzugefügt, das 5 % der hochmolekularen Fraktion enthält, die durch Ultrafiltration von FCS unter Verwendung eines Ultrafilters mit einem Fraktionierungsmolekulargewicht von 30.000 gefolgt von einer Behandlung mit Proteinase K, Pronase und Leucinaminopeptidase (nachfolgend als enzymbehandeltes FCS bezeichnet) erhalten wurde, und dann wurde eine Inkubation über neun Tage durchgeführt. Übrigens wurde während der Inkubation nach drei Tagen und sechs Tagen ein Austausch mit einem frischen Medium vorgenommen, das das Cyclopentenon oder Insulin in der jeweiligen Konzentration enthält. Das in den Mediumzellen enthaltene Fett wurde mit Oil Red O (hergestellt von Sigma) angefärbt und unter einem Mikroskop betrachtet. Wenn die Zellen zu Fettzellen differenziert sind und Fett sich ansammelt, wird eine Anfärbung in roter Farbe festgestellt.
  • Das Ergebnis ist in Tabelle 1 gezeigt. In Tabelle 1 bedeutet –, dass keine Ansammlung von Fett festgestellt wurde; ± bedeutet, dass Fettansammlung bei weniger als 25 % der Zellen festgestellt wurde; + bedeutet, dass Fettansammlung bei von 25 % bis weniger als 50 % der Zellen festgestellt wurde; ++ bedeutet, dass Fettansammlung bei von 50 % bis weniger als 75 % der Zellen festgestellt wurde; +++ bedeutet, dass Fettansammlung bei 75 % oder mehr der Zellen festgestellt wurde.
  • Tabelle 1
    Figure 00190001
  • Wie in Tabelle 1 gezeigt ist, betrug der Grad der Fettansammlung +++, wenn 10–50 μg/ml Insulin zugegeben waren, während wenn 10–5–106 μg/ml des Cyclopentenons zugegeben waren, betrug der Grad der Fettansammlung +++. Das Cyclopentenon zeigt eine Wirkung zur Induzierung der Differenzierung von Fettzellen bei geringen Konzentrationen.
  • (–)-Cyclopentenon und (+)-Cyclopentenons zeigten auch die selben Ergebnisse.
  • Beispiel 2
  • (1) KK-Ay Mäuse (männlich; zehn Wochen alt; Körpergewicht ungefähr 40 g), die Mäuse sind, wo nicht insulinabhängiger Diabetes mellitus natürlich vorkommt, wurden von Clea Japan erworben. CE-2 (Clea Japan) wurde als Nahrung gegeben und nach einer ersten vorhergehenden Fütterung wurden die 11 Wochen alten Mäuse dem Test unterzogen. Mäuse (8–9 pro Gruppe) wurden per os mit 0,1 mg, 1 mg oder 10 mg/kg des Cyclopentenons, das nach einem im Vergleichsbeispiel 1 genannten Verfahren hergestellt wurde, einmal täglich bis zum vierten Tag zwangsernährt (insgesamt fünfmal) und am vierten Tag wurde Blut aus der Vene des Augenhintergrunds entnommen. Anstelle von Cyclopentenon wurde einer Kontrolle Wasser verabreicht und Blut wurde auf die selbe Weise entnommen. Nach Abtrennung des Plasmas, wurde die Menge an Glucose im Plasma durch ein Reagens zur Glucosebestimmung (GLU Neo Shinotest; Shinotest) gemessen.
  • Das Ergebnis ist in Tabelle 2 angegeben. In der Gruppe, der Cyclopentenon verabreicht wurde, war im Vergleich zur Kontrollgruppe der Blutzuckerspiegel im Plasma dosisabhängig reduziert, und speziell im Falle der Gruppe, der 10 mg/kg/Tag fünfmal verabreicht wurden, war im Vergleich zur Kontrollgruppe der Blutzuckerspiegel im Plasma reduziert. Übrigens gab es keinen Unterschied in Hinblick auf Zunahme oder Verlust an Körpergewicht zwischen der Gruppe, der Cyclopentenon verabreicht wurde, und der Kontrollgruppe.
  • Tabelle 2
    Figure 00210001
  • (2) KK-Ay Mäuse (männlich; vier Wochen alt) wurden von Clea Japan erworben und nach Pflege im Hause bis zum Alter von zehn Wochen, wurde das nach einem im Vergleichsbeispiel 1 genannten Verfahren hergestellte Cyclopentenon oral über 14 Tage verabreicht, und sein Einfluss auf Zucker, Insulin und Lipid im Blut wurden untersucht. Die Dosis an Cyclopentenon betrug 13 mg/kg. Der Blutzucker nahm bei jeder der Gruppen, denen 13 mg/kg Cyclopentenon verabreicht wurden, ab (1). Das Insulin im Serum nahm bei jeder der Gruppen, denen 13 mg/kg Cyclopentenon verabreicht wurden, ab (2). Bezüglich des Lipids im Serum nahmen Triglyceride im Serum bei der Gruppe, der 13 mg/kg Cyclopentenon verabreicht wurde, ab (3) und die freien Fettsäuren im Serum nahmen bei der Gruppe, der 13 mg/kg Cyclopentenon verabreicht wurde, ab (4).
  • Daher zeigt 1 den Zusammenhang zwischen der Dosis an Cyclopentenon und dem Blutzucker, wobei die Ordinate den Glucosewert im Serum (mg/dl) angibt, während die Abszisse die Dosis an Cyclopentenon (mg/kg) angibt. 2 zeigt den Zusammenhang zwischen der Dosis an Cyclopentenon und Insulin im Serum, wobei die Ordinate den Insu linwert im Serum (μU/dl) angibt, während die Abszisse die Dosis an Cyclopentenon (mg/kg) angibt. 3 zeigt den Zusammenhang zwischen der Dosis an Cyclopentenon und dem Triglyceridwert im Serum, wobei die Ordinate den Triglyceridwert im Serum (mg/dl) angibt, während die Abszisse die Dosis an Cyclopentenon (mg/kg) angibt. 4 zeigt den Zusammenhang zwischen der Dosis an Cyclopentenon und freier Fettsäure im Serum, wobei die Ordinate die freie Fettsäure im Serum angibt (μEq/Liter), während die Abszisse die Dosis an Cyclopentenon (mg/kg) angibt. In den Zeichnungen bedeuten * und **, dass Signifikanzen im multiplen Vergleichstest nach Turkey, zu der Gruppe, der kein Cyclopentenon verabreicht wurde, p < 0,05 bzw. p < 0,01 sind.
  • Übrigens wurden die Tiere in zwei Gruppen eingeteilt (jede Gruppe zu zehn Tieren) und den beiden Gruppen wurde physiologische Kochsalzlösung (5 ml/kg) verabreicht oder 13 mg/5 ml/kg Cyclopentenon. Jede Testsubstanz wurde einmal täglich über 14 Tage oral verabreicht und am letzten Tag der Verabreichung wurden die Tiere vier Stunden nach Verabreichung der Testsubstanz mit Ether anästhesiert und Blut aus der Arterie des Unterleibs entnommen.
  • Insulin im Serum wurden nach einem Enzym-Immunoassay (handelsüblicher Kit: Glazym Insulin-EIATEST, hergestellt von Wako Pure Chemicals). Zucker, Triglyceride und freie Fettsäuren im Serum wurden unter Verwendung eines automatischen Analysegeräts (Typ 7070, hergestellt von Hitachi) nach einem Hexonase-G6PDH-Verfahren, einem GPO-DAOS-Verfahren bzw. einem ACS-ACOD-Verfahren gemessen.
  • Aus den obigen Ergebnissen wurde gefunden, dass Cyclopentenon einen Wirkung zur Senkung des Blutzuckers des Insulins und Lipids besitzt.
  • (–)-Cyclopentenon und (+)-Cyclopentenon zeigten auch die selben Ergebnisse.
  • Beispiel 3
  • (1) LPS (Lipopolysaccharid; hergestellt von Sigma) gewonnen aus Salmonella abortus equi gelöst in einer physiologischen Kochsalzlösung wurde intraperitoneal (0,1 mg/kg) an weibliche Mäuse der Linie CDF1 im Alter von 20 Wochen verabreicht, um Endotoxinschockmodelle herzustellen.
  • Das Cyclopentenon wurde entweder intraperitoneal oder oral mit einer Dosis von 30 mg/kg 30 Minuten vor der Verabreichung von LPS verabreicht. Andererseits wurde der Kontrollgruppe dieses nicht verabreicht. 90 Minuten nach der Verabreichung von LPS wurde Blut aus den Mäusen entnommen und das Serum abgetrennt. Dann wurde die Menge an Tumornekrosefaktor im Serum mittels eines TNF-α ELISA-Kits (hergestellt von Genzyme) gemessen und die Wirkung zum Inhibieren der Tumornekrosefaktorbildung durch Verabreichung des Cyclopentenons gemessen.
  • Das Ergebnis ist in Tabelle 3 angegeben. Daher waren im Vergleich zur Kontrollgruppe die Konzentrationen an Tumornekrosefaktor im Serum bei den mit Gruppen mit Cyclopentenoneverabreichung sowohl bei der Gruppe mit intraperitonealer wie bei oraler Verabreichung gering, wodurch Bildung von Tumornekrosefaktor durch die Verabreichung von Cyclopentenon signifikant unterdrückt wurde.
  • Tabelle 3
    Figure 00240001
  • (2) LPS wurde intraperitoneal (10 μg/Maus) in acht Wochen alte weibliche CDF1-Mäuse injiziert und Endotoxinschockmodelle hergestellt. Das Cyclopentenon wurde subkutan in einer Dosis von 0,03, 0,3, 3 und 30 mg/kg 15 Minuten vor Verabreichung von LPS verabreicht (jede Gruppe bestand aus vier Mäusen). Eine Stunde nach der Verabreichung von LPS wurde Blut aus den Mäusen entnommen, das Serum abgetrennt und die Menge an Tumornekrosefaktor-α im Serum mittels eines handelsüblichen ELISA-Kit (hergestellt von Endogen) gemessen.
  • Das Ergebnis ist in Tabelle 4 gezeigt. Daher unterdrückte das Cyclopentenon dosisabhängig eine Zunahme der Konzentration an Tumornekrosefaktor-α im Serum nach Verabreichung von LPS.
  • Tabelle 4
    Figure 00250001
  • (3) Paraffinöl (Cosmo Bio) (2 ml) wurde in acht Wochen alte weibliche CDF1-Mäuse intraperitoneal injiziert, um Coaliacum-Makrophagen (M Φ) zu induzieren. Eine Woche nach Verabreichung des Paraffinöls wurden 4 ml RPMI-1640 Medium (Gibco) intraperitoneal eingeführt, gut einmassiert und zurückgewonnen, um Coeliacumzellen zu erhalten.
  • Die Coeliacumzellen wurden zweimal mit RPMI-1640 Medium gewaschen und in einem RPMI-1640 Medium suspendiert, das 10 % fetales Kalbsserum enthält (FCS; High-Clone), um die Zellkonzentration auf 1 × 106 Zellen/ml einzustellen. Die Zelllösung (1 ml) wurde wie hergestellt auf einer 24-Lochplatte ausgebracht und in einem CO2-Inkubator bei 37 °C zwei Stunden lang inkubiert. Nach der Inkubation in der Überstandsflüssigkeit enthaltene nicht anhaftende Zellen wurden entfernt und die anhaftenden Zellen wurden als Coaliacum-MΦ verwendet.
  • Jeder Vertiefung der Platte wurden 800 μl RPMI-1640 Medium zugesetzt, das 10 % FCS enthält, dann wurden 100 μl von 1, 10, 100 und 1000 μM Cyclopentenon gelöst in einer physiologischen Kochsalzlösung (hergestellt von Otsuka Pharmaceutical) hinzugefügt und in einem CO2 Inkubator bei 37 °C eine Stunde lang inkubiert.
  • Nach der Inkubation wurden 100 μl von 100 ng/ml Lipopolysaccharid (hergestellt von Sigma) hinzugefügt und die Inkubation für weitere 24 Stunden fortgesetzt. Nach Beendigung der Inkubation wurde die Überstandsflüssigkeit abgenommen und die Menge an darin produziertem TNF-α unter Verwendung eines handelsüblichen ELISA-Kits (hergestellt von Endogen) bestimmt.
  • Das Ergebnis ist in 5 gezeigt. So zeigt 5 den Zusammenhang zwischen der Konzentration an Cyclopentenon und der produzierten Menge an Tumornekrosefaktor an, wobei die Ordinate die Menge an Tumornekrosefaktor (pg/ml) angibt, während die Abszisse die Konzentration an Cyclopentenon (μM) jeder Probe angibt.
  • Das Cyclopentenon in einer Konzentration von nicht weniger als 10 μM inhibiert die Bildung von Tumornekrosefaktor von Coaliacum-Makrophagen bei Mäusen induziert durch Lipopolysaccharid signifikant.
  • Wie oben gezeigt ist, weist Cyclopentenon eine Inhibierungswirkung auf die Bildung von Tumornekrosefaktor auf. (–)-Cyclopentenon und (+)-Cyclopentenon zeigten auch die selben Ergebnisse.
  • Beispiel 4
  • Wenn 50 ml (die 2 mg Cyclopentenon enthalten) des in Beispiel 7-(2) hergestellten Getränks jeden Tag über drei Monate an einen männlichen Patienten (55 Jahre alt) gegeben werden, bei dem fünf Jahre zuvor ein nicht insulinabhängiger Diabetes mellitus diagnostiziert und als Diabetes mellitus durch Verabreichung einer Tablette Euglucon (hergestellt von Yamanouchi) pro Tag behandelt wurde, aber keine Verbesserung des Diabetes mellitus zeigte (Harnzucker +++ im hungrigen Zustand gemessen durch einen Harnzuckerteststreifen hergestellt von Miles-Sankyo), wurde der im hungrigen Zustand gemessene Harnzucker (-), worauf eine signifikante Erholung vom nicht insulinabhängigen Diabetes mellitus festzustellen war. Außerdem wurde neben der Besserung des nicht insulinabhängigen Diabetes mellitus, auch eine signifikante Besserung der Sexualfunktion festgestellt.
  • Beispiel 5 – Injektionspräparate
  • (1) Cyclopentenon wurde einer physiologischen Kochsalzlösung (wie in der Japanischen Pharmakopoe angegeben) in einer Konzentration von 1 hinzugefügt, um ein Injektionspräparat herzustellen.
  • (2) (–)-Cyclopentenon und Glycyrrhizinsäure wurden einer physiologischen Kochsalzlösung (wie oben) in einer Konzentration von 0,5 % bzw. 0,1 % hinzugefügt, um ein Injektionspräparat herzustellen.
  • Beispiel 6 – Tabletten
  • (1) Eine Tablette mit 100 mg Cyclopentenon und einer geeigneten Menge an mikrokristalliner Cellulose wurden hergestellt und mit Zucker überzogen, um ein Tablettenpräparat auszubilden.
  • (2) Eine Tablette mit 0,1 mg (+) Cyclopentenon und 10 mg Dikaliumglycyrrhizinat und eine geeignete Menge an mikrokristalliner Cellulose wurden hergestellt und mit Zucker überzogen, um ein Tablettenpräparat auszubilden.
  • Beispiel 7
  • (1) Pektin (Pomosin Pectin LM-13CG; hergestellt von Hercules) (5 kg) wurden zu 100 Litern Leitungswasser hinzugefügt und die Mischung von der Flüssigkeitstemperatur von 28 °C auf 120 °C erhitzt, indem 35 Minuten lang Dampf hineingeblasen wurde, unter Rühren fünf Stunden lang bei 120 °C gehalten und abgekühlt, so dass 135 Liter abgekühlte Mischung erhalten wurden. Dieser wurden 1,35 kg Celite #545 (herge stellt von Celite) und 1,35 kg Silica #600-S (hergestellt von Chuo Silica) als Filterhilfsmittel zugesetzt und eine Filtration mit einem Kompaktfilter (6-Zoll Filterpaper in 16 Stufen; ADVANTEC #327) vorbeschichtet mit 0,1 kg Celite #545 und 0,1 kg Silica #600-S durchgeführt. Das erhaltene Filtrat wurde einer kontinuierlichen Wärmebehandlung (bei 98 °C 60 Sekunden lang) unter Verwendung eines Plattenerhitzers (hergestellt von Nichihan Seisakusho) unterzogen, gefolgt vom Abkühlen, um 150 Liter wärmebehandelte Pektinlösung herzustellen, die Cyclopentenon enthält.
  • Die wärmebehandelte Pektinlösung, die Cyclopentenon enthält, weist einen pH von ungefähr 3,5 auf, eine Acidität von 6,2 ml und einen Zuckergrad von 5,8 Brix-%. Übrigens wurde der pH mit einem pH-Meter gemessen, die Acidität wurde als Menge (ml) 0,1 N NaOH zur Neutralisierung auf pH 7,0 ausgedrückt und der Zuckergrad wurde mit einem Brix-Saccharometer gemessen.
  • (2) Es wurde ein Getränk gemäß der folgenden Formulierung hergestellt.
  • Figure 00280001
  • Die in Beispiel 7-(1) genannte Cyclopentenon enthaltende wärmebehandelte Pektinlösung wurde als cyclopentenonhaltiges Material verwendet und seine Menge errechnet auf Feststoffbasis wurde zugesetzt. Dieses Getränk (100 ml) enthält 4 mg Cyclopentenon.
  • Vorteile der Erfindung
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung kann ein Arzneistoff hergestellt werden, der eine therapeutische, verbessernde oder vorbeugende Wirkung bei Diabetes mellitus, insbesondere nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus aufweist.
  • Ferner ist es gemäß der vorliegenden Erfindung nun möglich, dass eine geeignete Menge an Cyclopentenon oder optisch aktiver Substanz oder Salz davon mit einer physiologischen Wirkung in Nahrungsmittel oder Getränk enthalten ist. Wegen der Wirkung zum Induzieren der Differenzierung von Fettzellenvorstufen zu Fettzellen und der Wirkung zum Unterdrücken der Tumornekrosefaktorbildung dieser Verbindungen, ist das Nahrungsmittel oder Getränk der vorliegenden Erfindung geeignet nur Verbesserung oder Vorbeugung von Diabetes mellitus, insbesondere nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus und zur Verbesserung oder Vorbeugung von Symptomen, die mit Diabetes mellitus einhergehen, wie Glaukom, Minderung der Sexualfunktion und Hyperlipämie.

Claims (2)

  1. Verwendung von mindestens einer Verbindung ausgewählt aus 4,5-Dihydroxy-2-cyclopenten-1-on, dargestellt durch Formel (1), und einer optisch aktiven Substanz oder einem Salz davon
    Figure 00300001
    zur Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes mellitus.
  2. Verwendung von mindestens einer Verbindung ausgewählt aus 4,5-Dihydroxy-2-cyclopenten-1-on, dargestellt durch Formel (1), und einer optisch aktiven Substanz oder einem Salz davon
    Figure 00300002
    zur Herstellung eines Nahrungsmittels oder Getränkes für die Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes mellitus.
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