EA001763B1 - Терапевтическое средство против сахарного диабета - Google Patents

Терапевтическое средство против сахарного диабета Download PDF

Info

Publication number
EA001763B1
EA001763B1 EA199900881A EA199900881A EA001763B1 EA 001763 B1 EA001763 B1 EA 001763B1 EA 199900881 A EA199900881 A EA 199900881A EA 199900881 A EA199900881 A EA 199900881A EA 001763 B1 EA001763 B1 EA 001763B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cyclopentenone
optically active
active substance
diabetes mellitus
salt
Prior art date
Application number
EA199900881A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900881A1 (ru
Inventor
Хуа-Канг Ву
Нобуто Коямя
Эйдзи Нисияма
Таканари Томинага
Митио Хагия
Икуносин Като
Original Assignee
Такара Сузо Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Такара Сузо Ко., Лтд. filed Critical Такара Сузо Ко., Лтд.
Publication of EA199900881A1 publication Critical patent/EA199900881A1/ru
Publication of EA001763B1 publication Critical patent/EA001763B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L2/00—Non-alcoholic beverages; Dry compositions or concentrates therefor; Their preparation
    • A23L2/52—Adding ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/60—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/707—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups a keto group being part of a three- to five-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Терапевтическое или профилактическое средство для сахарного диабета, которое отличается тем, что содержит, по крайней мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из 4,5-дигидрокси-2-циклопентен-1-она, представленного нижеследующей формулой [1], и оптически активного вещества и соли его в качестве эффективного компонента.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к лекарственному средству, действующему на углеводный обмен и также к пищевому продукту (продукту питания) или напитку для уменьшения симптомов заболеваний, вызванных нарушением углеводного обмена, или для профилактики указанных заболеваний.
Предшествующий уровень техники
Сахарный диабет представляет сложное заболевание, индуцированное гипергликемией, и его грубо классифицируют на инсулинзависимый сахарный диабет, где требуется введение инсулина из-за его недостатка, и инсулиннезависимый сахарный диабет, где действие инсулина не достигается даже когда продуцируется достаточное количество его, вследствие нарушения рецепторов или носителя, транспортирующего сахар.
Цели изобретения
Целью настоящего изобретения является разработка соединения, которое нормализует компоненты плазмы и является эффективным для лечения или профилактики заболеваний, включая сахарный диабет, и предложение лекарственного средства, продукта питания и напитка, содержащего указанное соединение в качестве эффективного компонента.
Сущность изобретения
Для достижения вышеупомянутой цели, настоящими изобретателями было проведено интенсивное исследование и было обнаружено, что 4,5-дигидрокси-2-циклопентен-1-он, который представляет собой соединение, представленное формулой (I) (в дальнейшем, называемое просто «циклопентенон»), оптически активное вещество или соль его обладают способностью индуцировать дифференциацию предшественника жировых клеток, таких как фибропласт, в жировые клетки и способностью подавлять продуцирование фактора некроза опухоли, и являются полезными для лечения или профилактики сахарного диабета, что и является предметом настоящего изобретения.
В общих чертах настоящее изобретение заключается в том, что первый аспект настоящего изобретения относится к терапевтическому или профилактическому средству против сахарного диабета, которое отличается тем, что содержит, по крайней мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из 4,5дигидрокси-2-циклопентен-1 -она, представленного нижеследующей формулой [I], и оптически активного вещества и соли его в качестве эффективного компонента.
Второй аспект настоящего изобретения относится к пищевому продукту или напитку для улучшения состояния или профилактики сахарного диабета, который характеризуется тем, что содержит, по крайней мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из 4,5-дигидрокси-2-циклопентен-1-она, представленного формулой [I], и производных или соли его в качестве эффективного компонента.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет взаимосвязь между дозой циклопентенона и уровнем сахара в крови;
фиг. 2 представляет взаимосвязь между дозой циклопентенона и уровнем инсулина в сыворотке;
фиг. 3 представляет взаимосвязь между дозой циклопентенона и уровнем триглицеридов в сыворотке;
фиг. 4 представляет взаимосвязь между дозой циклопентенона и уровнем жирных кислот в сыворотке;
фиг. 5 представляет взаимосвязь между количеством циклопентенона и количеством (продуцирования) фактора некроза опухоли;
На фиг. 6 представлены КД (СО) пдиметиламинобензоил производного (-)-циклопентенона и структура стереоизомера (-)-циклопентенона.
На фиг. 7 представлены КД пдиметиламинобензоил производного (+)-циклопентенона и структура стереоизомера (+)-циклопентенона.
Варианты осуществления изобретения
Настоящее изобретение конкретно иллюстрируется ниже.
Используемый в настоящем изобретении циклопентенон, представленный формулой [I], охватывает оба изомера, где конфигурация гидроксильных групп при 4- и 5-положениях представляет цис и транс (форму). В настоящем изобретении, могут быть использованы любой из цис-циклопентенона, транс-циклопентенона и смесь цис- и транс-циклопентенона. Кроме того, возможно использование оптически активных веществ их.
цис-Циклопентенон можно получить химическим синтезом [Некейса СЫш1са Лс!а, νοίите 55, радез 2838-2844 (1972)]. трансЦиклопентенон можно получить либо с помощью химического синтеза [СагЬойубга!е Кез., νο1ите 247, радез 217-222 (1993)], либо путем нагревания уроновой кислоты, такой как глюкуроновая кислота, производного уроновой кислоты, такого как глюкуронолактон, или вещества, содержащего те же компоненты (смотри РСТ/1Р97/03052). В настоящем изобретении, возможно также использование такого подвергнутого нагреванию продукта или частично очищенного продукта или очищенного продукта его.
Например, когда используют Ώглюкуроновую кислоту в качестве уроновой кислоты и ее 1% раствор нагревают при 121 °С в течение четырех часов, то в веществе, обработанном нагреванием, получается циклопенте нон. Циклопентенон, образовавшийся в этом обработанном нагреванием веществе, экстрагируют растворителем и экстракт концентрируют. Затем, этот концентрированный экстракт отделяют с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюированную фракцию циклопентенона концентрируют, циклопентенон экстрагируют хлороформом из концентрата и экстракт концентрата подвергают колоночной хроматографии с обычной фазой, в результате чего из обработанного нагреванием вещества выделяют циклопентенон.
Физические свойства циклопентенона будут даны ниже. В связи с этим, проводили массспектрометрический анализ циклопентенона, используя масс-спектрометр ΌΧ302 (производимый Νίρροη ΌβηδΗ). Кроме того, измерение ЯМР, используя тяжелый хлороформ в качестве растворителя, проводили с помощью 1ΝΜ-Α 500 (производ. Νίρροη ЭепзЫ). Удельное вращение измеряли с помощью ΌΙΡ-370 поляриметра (производ. Νίρροη Випко); спектр поглощения в УФ-области измеряли с помощью ИУ-2500 спектрофотометра (произв. ЗЫшаб/и); и спектр поглощения в инфракрасной области (ИК) измеряли с помощью ΕΤΙΚ-8000 инфракрасного спектрофотометра (произв. ЗЫшаб/и).
МС м/з 115 [М+Н]+.
'Н-ЯМР (СОС13): δ 4,20 (1Н, д, 1=2,4 Гц, 5Н), 4,83 (1Н, м, 4-Н), 6,30 (1Н, дд, 1=1,2, 6,1 Гц, 2-Н), 7,48 (1Н, дд, 1=2,1, 6,1 Гц, 3-Н).
В этой связи, значение химического сдвига 1Н-ЯМР представлены с учетом того, что значение химического сдвига СНС13 составляет 7,26 ппм.
Оптическое вращение: [α]ο 20 0° (с 1,3, вода) УФ: Хмакс 215 нм (вода).
ИК (КВг метод): поглощения отмечались при 3400, 1715, 1630, 1115, 1060, 1025 см'1.
Когда выделенный циклопентенон подвергают оптическому разделению, получают (-)4,5-дигидрокси-2-циклопентен-1-он и (+)-4,5дигидрокси-2-циклопентен- 1 -он. Само собой разумеется, что циклопентенон, полученный синтетическим способом, можно также подвергнуть оптическому разделению.
Например, циклопентенон растворяют в этаноле. К этому раствору далее добавляют смесь гекса/этанол (94/6), получая раствор циклопентенона. Циклопентенон может быть оптически разделен, если раствор этого образца подвергнуть ВЭЖХ (НРЕС), используя, например, СЫга1 Раск А8 (произв. Эаюе1 Сйеш1са1 Миз1пез), при таком условии, что температура колонки составляет 40°С и подвижной фазой является смесь гексан/этанол (94/6).
Оптическое вращение оптически разделенного (-)-транс-4,5-дигидрокси-2-циклопентен-1-она [в дальнейшем называемого (-)циклопентенон] составляет [α]ο 20 -105° (с 0,53, этанол), в то время как оптическое вращение (+)-транс-4,5-дигидрокси-2-циклопентен-1 -она [в дальнейшем называемого (+)-циклопентенон] составляет [α]ο 20 +104° (с 0,53, этанол). В связи с этим оптическое вращение измеряют с помощью вышеупомянутого поляриметра типа ΌΙΡ370 (произв. Νίρροη Втако).
После этого, каждый, как (-)-циклопентенон, так и (+)-циклопентенон, подвергают структурному анализу с помощью методов масс-спектрального анализа и ядерного магнитного резонанса (ЯМР), измерению УФ-спектра поглощения и измерению инфракрасного спектра поглощения с помощью уже упомянутых выше методов. Как результат, оба оптически активных вещества показывают тот же самый результат, что и циклопентенон до оптического разделения.
Каждый, как оптически разделенный (-)циклопентенон, так и (+)-циклопентенон, превращают в производное п-диметиламинобензоила, спектр кругового дихроизма (КД, СЭ) измеряют, используя дисперсиметр кругового дихроизма типа 1-720 (произв. Νίρροη ΒιιηΙ<ο) и результат соотносят с правилом хиральности дибензоата [I. Ат. Сйет. 8()с., νο1ите 91, ρа§е8 3989-3991,(1969)], чтобы определить конфигурацию.
КД п-диметиламинобензоил производного (-)-циклопентенона и структура изомера (-)циклопентенона представлены на фиг. 6. На рисунке, ордината соответствует молярному круговому дихроизму, в то время как абсцисса соответствует длине волны (нм). В данном случае, вышеупомянутая структура стереоизомера представлена ниже в виде формулы [II]
КД п-диметиламинобензоил производного (+)-циклопентенона и структура стереоизомера (+)-циклопентенона представлены на фиг.7. На рисунке ордината соответствует молярному круговому дихроизму, в то время как абсцисса соответствует длине волны (нм). В данном случае, вышеупомянутая структура стереоизомера представлена ниже в виде формулы [ΙΙΙ]
Как показано на фиг. 6, фиг. 7, формула [ΙΙ] и формула [ΙΙΙ], (-)-циклопентенон представляет собой (-)-(4К, 58)-Транс-4,5-дигидрокси-2-циклопентен-1 -он, в то время как (+)циклопентенон представляет (+)-(48,5К)-транс4,5-дигидрокси-2-циклопентен-1 -он.
Вышеупомянутые циклопентеноны или их оптически активное вещество можно получить с помощью любого способа, т.е. они могут быть получены способом, раскрытым в этом описании, или посредством химического синтеза; и транс- и цис-циклопентенон или смесь их и оптически активное вещество их могут быть с успехом использованы в настоящем изобретении.
Примерами соли циклопентенона или его оптически активного вещества являются в фармацевтически приемлемые соли и их можно получить с помощью известных способов превращения.
Циклопентенон взаимодействует, например, с 8Н-содержащим соединением (таким как цистеин и глутатион) ΐπ νίνο с получением метаболического производного, которое используют в качестве лекарственного средства. Поэтому, полагают, что фармацевтическое действие метаболического производного достигается даже, когда применяют циклопентенон. Продукт реакции циклопентенона с 8Н-содержащим соединением ΐπ νίνο, как полагают, представляет собой одно из метаболически эффективных веществ.
Таким образом, когда иллюстративный пример дается для 8Н-содержащего соединения (К-8Н), циклопентенон взаимодействует с 8Нсодержащим соединением, давая соединение, представленное, например, нижеследующей формулой [IV] или [V]. Кроме того, соединение, представленное формулой [V], превращается в соединение, представленное формулой [IV].
Как таковой, циклопентенон превращается в каждое из метаболических производных в присутствии 8Н-содержащего соединения (К8Н) и такое метаболическое производное, продуцированное ΐπ νίνο, обеспечивает эффект как лекарственное средство.
он [IV]
В-2 2-----1 (К представляет остаток 8Н-содержащего соединения после удаления 8Н-группы).
(К представляет остаток 8Н-содержащего соединения после удаления группы 8Н).
Таким образом использование циклопентенона, его оптически активного вещества или его соли, имеющее целью получение такого продукта реакции ΐπ νίνο, т.е. метаболического производного, также охватывается настоящим изобретением.
В результате проведенных в последние годы исследований патологии сахарного диабета обнаружено, что нормальные жировые клетки играют важную роль в нормальном системном действии инсулина и что для гладкого развития сахаридного обмена необходимы нормальные жировые клетки [Лккеп 1даки, νο1ите 14, радев 61-68 (1996)].
Циклопентенон, его оптически активное вещество или соль его, имеет способность индуцировать дифференциацию предшественника жировых клеток, такого как предшественник фибробласта, и индуцирует дифференциацию указанных клеток в жировые клетки. Поэтому, когда применяют циклопентенон, его оптически активное вещество или соль его, нормальные жировые клетки увеличиваются, в соответствии с чем симптом (признак) сахарного диабета, как полагают, снижается.
Циклопентенон, его оптически активное вещество или его соль, имеет гипогликемическую активность, и в настоящее время можно получить терапевтическое или профилактическое средство против сахарного диабета, содержащее, по крайней мере, одно соединение, выбранное из циклопентенона, его оптически активного вещества или его соли в качестве эффективного компонента.
Таким образом, когда используют, по крайней мере, одно соединение, выбранное из циклопентенона, его оптически активного вещества или его соли в качестве эффективного компонента, и составляют его в фармацевтический препарат путем комбинирования с известными фармацевтическими носителями, то можно получить терапевтическое или профилактическое средство против сахарного диабета. В общем, циклопентенон, его оптически активное вещество или его соль, объединяют с фармацевтически приемлемым жидким или твердым носителем и, при необходимости, туда добавляют растворитель, диспергатор, эмульгатор, буфер, стабилизатор, наполнитель, связующее, дезинтегратор, смазку, и т.д., получая указанный фармацевтический препарат, который может быть в твердом виде, таким как таблетки, гранулы, разбавленные порошки, порошки, капсулы, и т.д., или жидким, таким как растворы, суспензии, эмульсии, и т.д. Кроме того, это может быть сухой препарат, который может быть превращен в жидкий путем добавления в него соответствующего носителя перед использованием.
Фармацевтический носитель может быть выбран в зависимости от вышеупомянутого способа введения и формы препарата. В случае пероральных препаратов, можно использовать крахмал, лактозу, сахар, маннит, карбоксиметилцеллюлоза, кукурузный крахмал, неорганические соли и т.д. При получении пероральных препаратов, связующие, дезинтеграторы, поверхностно-активные вещества, смазки, промоторы разжижения, вкусовые корригенты, красители, ароматизаторы, и т.д. могут быть дополнительно добавлены туда.
С другой стороны, в случае парентеральных препаратов, их можно получить обычными способами, где циклопентенон, его оптически активное вещество или его соль, который представляет эффективный компонент настоящего изобретения, растворяют или суспендируют в разбавителе, таком как дистиллированная вода для инъекции, физиологический солевой раствор, водный раствор глюкозы, растительное масло для инъекции, кунжутное масло, арахисо вое масло, соевое масло, кукурузное масло, пропилен-гликоль, полиэтиленгликоль, и т.д. с последующим добавлением туда, при необходимости, бактерицидов, стабилизаторов, изотонических средств, анальгетиков, и т.д.
Терапевтическое или профилактическое средство для (лечения) сахарного диабета настоящего изобретения применяют, используя подходящий маршрут введения в зависимости от формы препарата. Нет также особого ограничения для способа применения и его можно вводить перорально, наружно или с помощью инъекции. Препараты для инъекции вводят, например, внутривенно, внутримышечно, подкожно, внутрикожно, и т.д., в то время как препараты для наружного применения включают суппозитории, и т.д.
Доза как терапевтического средства, так и профилактического средства для сахарного диабета особенно не устанавливается, но может быть соответствующим образом определена в зависимости от лекарственной формы, способа введения, цели использования и возраста, массы тела, состояний, и т.д. пациента. Обычно, однако, количество, по крайней мере, одного соединения, выбранного из циклопентенона, его оптически активного вещества или его соли, содержащегося в препарате для взрослого, составляет 10 пг-200 мг/кг в день. Как нечто само собой разумеющееся, доза может варьироваться в зависимости от различных факторов и, поэтому, доза меньше, чем вышеупомянутая доза, может быть достаточна в некоторых случаях, в то время как, в других случаях, может быть необходима доза больше, чем вышеупомянутая. Средство настоящего изобретения можно применять перорально как оно есть и, кроме того, средство можно принимать ежедневно, добавляя в обычный продукт питания и/или напиток.
Кроме того, циклопентенон, его оптически активное вещество или его соль можно использовать в виде вещества для продукта питания или напитка для улучшения или профилактики сахарного диабета. Когда принимают продукт, содержащий циклопентенон, его оптически активное вещество или его соль, наступает улучшение у больных сахарным диабетом и количество сахара в моче значительно уменьшается. Кроме того, осложнения, такие как гипогонадизм, значительно ослабляются. Кроме того, гиперлипемия также улучшается.
Циклопентенон, его оптически активное вещество или его соль проявляют активность в улучшении гиперлипемии или активность в понижении суммарного холестерина в сыворотке, активность в понижении триглицеридов в сыворотке и активность в понижении свободных жирных кислот в сыворотке и, когда, по крайней мере, одно соединение, выбранное из циклопентенона, его оптически активного вещества или его соли, имеющее такую активность, используют в качестве эффективного компонента и его составляют в фармацевтический препарат путем комбинирования с известными фармацевтическими носителями, то теперь можно получить средство для лечения или профилактики гиперлипемии. Получение такого препарата можно осуществлять таким же способом как в случае вышеупомянутого терапевтического или профилактического средства против сахарного диабета и такой препарат можно применять таким же способом как в случае указанного терапевтического или профилактического средства против сахарного диабета. Кроме того, циклопентенон, его оптически активное вещество или его соль можно использовать в качестве вещества для пищевого продукта или напитка для улучшения состояния при гиперлипемии или профилактики гиперлипемии. Когда принимают продукт, содержащий циклопентенон, его оптически активное вещество или его соль, при гиперлипемии наступает улучшение и уровень липидов в крови значительно снижается.
Кроме того, когда циклопентенон, его оптически активное вещество или его соль, имеющий способность индуцировать дифференциацию предшественника жировых клеток в жировые клетки, используют в качестве эффективного компонента и составляют в фармацевтические препараты, комбинируя с известными фармацевтическими носителями, то в дальнейшем можно получить средство для индуцирования дифференциации предшественника жировых клеток в жировые клетки. Получение указанного средства можно осуществлять таким же образом, как в случае вышеупомянутого терапевтического или профилактического средства против сахарного диабета, и средство можно применять таким же способом, как в случае терапевтического или профилактического средства при сахарном диабете.
Кроме того, циклопентенон, его оптически активное вещество или его соль, проявляют ингибирующую активность в продуцировании фактора некроза опухоли и он является полезным для лечения или профилактики инсулиннезависимого сахарного диабета, вызванного фактором некроза опухоли. [Ыа1иге, уо1ише 389, радек 610-614 (1997)].
Лекарственное средство, содержащее, по крайней мере, одно соединение, выбранное из циклопентенона, его оптически активного вещества или его соли, используют в качестве средства для индуцирования дифференциации предшественника жировых клеток в жировые клетки, и в качестве средства для ингибирования продуцирования фактора некроза опухоли. Когда циклопентенон, его оптически активное вещество или его соль применяют, отмечается улучшение в уровне сахара в крови и нормализация значения инсулина, и лекарственное средство настоящего изобретения может быть использовано в качестве терапевтического или профилактического средства для сахарного диа бета. Кроме того, применение лекарственного средства настоящего изобретения нормализует уровень триглицерида и уровень свободных жирных кислот в плазме, и лекарственное средство настоящего изобретения может быть использовано в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики гиперлипемии.
Кроме того, средство для индуцирования дифференциации предшественника жировых клеток в жировые клетки, содержащее циклопентенон, его оптически активное вещество или его соль, является индуцирующим дифференциацию средством, используемым в биохимическом исследовании, и т.д. и, когда используют указанное индуцирующее дифференциацию средство, то может быть предложен способ индуцирования дифференциации предшественника жировой клетки в жировую клетку, который используют в биохимическом исследовании, и т. д., и, если использовать указанный способ, то можно скринировать ингибиторы для индукции дифференциации и индуцирующие дифференциацию средства.
В настоящем изобретении вещество, выбранное из циклопентенона, его оптически активного вещества или его соли, обработанного нагреванием вещества, содержащего циклопентенон, и частично очищенного циклопентенона из указанного обработанного нагреванием вещества, используют в качестве добавки в пищевой продукт или напиток для улучшения или профилактики сахарного диабета, в пищевой продукт или напиток для улучшения или профилактики гиперлипемии и в пищевой продукт или напиток для индуцирования дифференциации предшественника жировой клетки в жировую клетку.
Таким образом, пищевой продукт или напиток, который получают путем разбавления и/или добавления вещества, выбранного из циклопентенон-содержащего обработанного нагреванием продукта, частично очищенного циклопентенона и очищенного циклопентенона из обработанного нагреванием продукта, или циклопентенона, оптически активного вещества его или соли его, охватывается пищевым продуктом или напитком настоящего изобретения.
Нет особого ограничения для способа получения пищевого продукта или напитка настоящего изобретения, но можно применять способы варки, переработки и обычно используемые способы получения продукта питания или напитка при условии, что, по крайней мере, одно соединение, выбранное из циклопентенона, оптически активного вещества его или его соли, имеющее улучшающее или профилактическое действие на сахарный диабет, содержится в полученном продукте питания или напитке в качестве эффективного компонента.
Нет особого ограничения на форму пищевого продукта или напитка настоящего изобретения, когда речь идет о том, что, по крайней мере, одно соединение, выбранное из циклопентенона, оптически активного вещества его или его соли, имеющее улучшающее или профилактическое действие на сахарный диабет, содержится в нем, добавленное туда и/или разбавленное в нем. Таким образом, форма включает формы, которые можно принимать перорально, такие как таблетки, гранулы, капсулы, гель или золь.
Кроме того, не наблюдалось никакой токсичности при использовании соединения в настоящем изобретении, даже когда применяли дозу, которая является эффективной для достижения этих физиологических активностей. В случае перорального применения, например, не наблюдалось смертного случая у крыс при разовом пероральном введении 100 мг/кг любого из циклопентенона, оптически активного вещества его или его соли.
Примеры
Настоящее изобретение далее иллюстрируется посредством нижеследующих примеров, хотя настоящее изобретение никоим образом не ограничивается этими примерами. В данном случае, «%», используемый в примерах, обозначает «%, по массе».
Сравнительный пример 1.
Ό-глюкуроновую кислоту (С 5269; произв. 81дша) (10 г) растворяют в 1 литре воды, нагревают при 121°С в течение четырех часов и концентрируют в вакууме до приблизительно 10 мл. Этот объем смешивают с 40 мл верхнего слоя 3:2:2 смеси бутил ацетата, уксусной кислоты и воды и центрифугируют, и полученную жидкость-супернатант концентрируют в вакууме до приблизительно 10 мл.
Вышеупомянутый экстракт наносят на силикагель колонки (В\У-3008Р; 2 х 28 см; произв. Рцр 811ус1а) для колоночной хроматографии и отделяют, используя верхний слой 3:2:2 смеси бутил ацетата, уксусной кислоты и воды в качестве элюента при скорости протока около 5 мл/минута под давлением 0,2 кг/см2, используя компрессор. Фракционирование проводят, получая объем одной фракции 10 мл, и часть каждой фракции анализируют с помощью тонкослойной хроматографии, и тогда циклопентенон высокой чистоты содержится в 61-ой-80-ой фракциях. Эти фракции собирают, концентрируют в вакууме, экстрагируют 40 мл хлороформа и экстракт концентрируют в вакууме, получая 100 мг циклопентенона.
Фракцию разделяют с помощью ВЭЖХ с нормальной фазой, используя колонку Ра1раск тип 8 (произв. Такага 81ιιιζο) и, когда детектирование проводят при ультрафиолетовом поглощении 215 нм, чистота, как установлено, составляет 98%.
Вышеупомянутый циклопентенон (113,9 мг) растворяют в 2,85 мл этанола. К этому этанольному раствору добавляют 3,85 мл смеси гексан/этанол (94/6), получая раствор циклопен тенона (17 мг/мл). Этот раствор фильтруют через фильтр 0,5 мк, чтобы получить раствор образца для ВЭЖХ с оптическим разделением.
Этот раствор образца подвергают ВЭЖХ с оптическим разделением, каждую из фракций (-)-циклопентенона в более раннем пике и (+)-циклопентенона в более позднем пике собирают и выпаривают досуха в вакууме, получая 43,2 мг (-)-циклопентенона и 43,0 мг (+)циклопентенона.
Условия для ВЭЖХ с оптическим разделением.
Колонки: СЫта1 Раск А8 (произв. Эа1се1) 2,0 см х 25,0 см.
Температура колонки: 40°С.
Подвижная фаза: гексан/этанол (94/6). Скорость протока: 14,0 мл/мин.
Детектирование: УФ 210 нм.
Количество загружаемого образца: 150 мкл (2,55 мг).
Каждая из полученных (фракций) (-)циклопентенона и (+)-циклопентенона содержит около 1% энантиомера и, поэтому, их еще раз подвергают оптическому разделению в вышеупомянутых условиях. В результате, получают
19.7 мг (-)-циклопентенона, не содержащего энантиомера, из 30,0 мг (-)-циклопентенона более раннего пика, в то время как, из 37,4 мг (+)циклопентенона более позднего пика получают
27.7 мг (+)-циклопентенона, не содержащего энантиомера. В данном случае, времена элюирования при ВЭЖХ с оптическим разделением для (-)-циклопентенона и (+)-циклопентенона составляли 33 мин и 40 мин, соответственно.
Пример 1.
ЗТЗ-Ы клетки (АТСС СЬ-173), которые представляют собой клетки предшественника фибробласта, полученные из эмбриона мыши, инкубируют в Пи1Ьессо-модифицированной ЕаДеЗ среде (ΌΜΕΜ), содержащей 5% фетальной телячьей сыворотки (ФТС, РС8), до тех пор, пока не получится 90% слияния. Тем временем, циклопентенон, полученный по способу, указанному в Сравнительном примере 1, при концентрации 10-1, 10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6, 10-7, 10-8 или 10-9 мкг/мл, или инсулин (доступный от Такага 81ιιιζο) при концентрации 100, 50, 10, 5, 1 или 0,2 мкг/мл добавляют в ΌΜΕΜ, содержащую 5% высокомолекулярной фракции, полученной ультрафильтрацией ФТС, используя ультрафильтр, имеющий молекулярную массу фракционирования 30 000, и затем подвергая обработке протеиназой К, проназой и лейцин амино-пептидазой (в дальнейшем, называемой фермент-обработанная ФТС), и затем инкубацию проводят в течение девяти дней. В связи с этим, спустя три дня и шесть дней во время инкубации, проводят замену на свежую среду, содержащую циклопентенон или инсулин каждой концентрации. Жир, содержащийся в клетках среды, окрашивают 011 Кеб О (произв. 8щша) и наблюдают под микроскопом. В тех случаях, когда клетки дифференцированы в жировые клетки и жир аккумулирован, отмечается окрашивание в красный цвет.
Результат представлен в таблице 1. В таблице 1, означает, что аккумуляция жира не замечена; ±' означает, что аккумуляция жира отмечена в меньше, чем 25% клеток; + означает, что аккумуляция жира отмечена в от 25% до меньше, чем 50% клеток; ++ означает, что аккумуляция жира отмечена в от 50% до меньше, чем 75% клеток; и +++ означает, что аккумуляция жира отмечена в 75% или больше клеток.
Таблица 1
Циклопентенон (мкг/мл) Степень аккумуляции жира
10-1 ±
10-2 +
10-3 ++
10-4 ++
10-5 +++
10-6 +++
10-7 ++
10-8 ±
10-9 -
0 -
Инсулин (мкг/мл) Степень аккумуляции жира
100 ++
50 +++
10 +++
5 ++
1 +
0,2 +
0 -
Как показано в таблице 1, степень аккумуляции жира составляет +++, когда добавляют 10-50 мкг/мл инсулина, в то время когда добавляют 10-5 ~ 10-6 мкг/мл циклопентенона, степень аккумуляции жира составляет +++. Циклопентенон проявляет активность в индуцировании дифференциации в жировые клетки при низких концентрациях.
(-)-Циклопентенон и (+)-циклопентенон также демонстрируют такие же результаты.
Пример 2.
(1) КК-АУ мыши (самец; возраста десяти недель; масса тела около 40 г) , которые представляли мышей, у которых был инсулиннезависимый сахарный диабет природного происхождения, были приобретены в С1еа 1арап. СЕ-2 (С1еа 1арап) дали в виде пищи и, после одного предварительного кормления, мышей возраста 11 недель подвергают испытанию. Мышам (8-9 на группу) принудительно вводят рег 08 0,1 мг, 1 мг или 10 мг/кг циклопентенона, полученного по способу, упомянутому в сравнительном примере 1, один раз в день до четвертого дня (пять раз в сумме) и, на четвертый день, отбирают кровь из вены глазного дна. Контрольной группе вместо циклопентенона вводят воду и отбирают кровь таким же образом. После отделения плазмы, количество глюкозы в плазме измеряют с помощью реагента для определения глюкозы (С1И Ыео $Ыпо1е81; $Ыпо1е81).
Результат представлен в таблице 2. В группе, который вводили циклопентенон, уровень сахара в плазме крови понижался в зависимости от дозы по сравнению с контрольной группой и, в частности, в случае группы, которой вводили 10 мг/кг/день пять раз, уровень сахара в плазме крови понизился по сравнению с уровнем сахара в плазме крови у контрольной группы. В данном случае, не существовало различия в терминах дат привеса или потери массы тела между группой с вводимым циклопентеноном и контрольной группой.
Таблица 2
Доза циклопентенона (мг/кг/день) Число мышей Глюкоза в плазме (мг/дл) (в крови, отобранной на 4-ый день)
-(контроль) 9 432,3 ± 45,4
0,1 8 411,9 ± 44,0
1 9 327,9 ± 25,4
10 9 2б9,8 ± 28,5
(2) КК-АУ мыши (самец; возраста четыре недели) были приобретены в С1еа 1арап и, после выкармливания у заявителей до возраста десяти недель, им вводят перорально циклопентенон, полученный по способу, указанному в сравнительном (ссылочном) примере 1, в течение 14 дней и исследуют его влияние на сахар, инсулин и липид в крови. Дозы циклопентенона составляли 13 мг/кг. Сахар в крови понижался в каждой из групп, которой вводили 13 мг/мл циклопентенона (фиг. 1). Инсулин в сыворотке понижался в каждой из групп, которой вводили 13 мг/кг циклопентенона (фиг. 2). Что касается липида в сыворотке, триглицериды в сыворотке понижались в группе, которая получала 13 мг/кг циклопентенона (фиг. 3), и свободные жирные кислоты в сыворотке понижались в группе, которая получала 13 мг/кг циклопентенона (фиг. 4).
Таким образом, фиг. 1 показывает взаимосвязь между дозой циклопентенона и сахаром в крови, где ордината соответствует значению глюкозы в сыворотке (мг/дл), в то время как абсцисса соответствует дозе циклопентенона (мг/кг). На фиг. 2 представлена взаимосвязь между дозой циклопентенона и инсулином в сыворотке, причем ордината соответствует значению инсулина в сыворотке (мкЕ/мл), в то время как абсцисса соответствует дозе циклопентенона (мг/кг). На фиг. 3 представлена взаимосвязь между дозой циклопентенона и значением триглицеридов в сыворотке, причем ордината соответствует значению триглицеридов в сыворотке (мг/дл), в то время как абсцисса соответствует дозе циклопентенона (мг/кг). На фиг. 4 представлена взаимосвязь между дозой циклопентенона и значением свободной жирной кислоты в сыворотке, причем ордината соответствует значению свободной жирной кислоты в сыворотке (мкэкв/литр), в то время как абсцисса соответствует дозе циклопентенона (мг/кг). На рисунках,* и ** означают, что достоверности в Тигкеу'к многократном сравнительном тесте к группе, которой не вводили циклопентенон, составляли р < 0,05 и р < 0,01, соответственно.
Животных объединяют в две (каждая группа состоит из десяти животных) группы и двум группам вводят физиологический солевой раствор (5 мл/кг) или 13 мг/5 мл/кг цикло пентенона. Каждое испытываемое вещество вводят перорально один раз в день в течение 14 дней и, на конечный день приема, животных анестезируют эфиром спустя четыре часа после приема испытываемого вещества, и отбирают кровь из артерии нижнего отдела брюшной полости.
Инсулин в сыворотке измеряют с помощью иммуноферментного анализа (коммерчески доступный набор: С1а/уш 1п8и1ш-Е1АТЕ8Т, произв. \Уако Рипе Скешюак). Сахар, триглицериды и свободные жирные кислоты в сыворотке определяют, используя автоматический анализатор (тип 7070, произв. Ηίΐαοΐιί). с помощью гексоназа-СбРИН метода, ΟΡΟ.ΌΑΘδ метода и АС8.АСОЭ метода, соответственно.
Из вышеуказанных результатов, циклопентенон, как установлено, обладает действием, понижающим сахар, инсулин и липид в крови.
(-)-Циклопентенон и (+)-циклопентенон также демонстрируют такие же результаты.
Пример 3.
(1) ЛПС (ЬР8) (липополисахарид; произв. 81дша), полученный из 8а1шопе11а аЬойик ецш, растворенный в физиологическом солевом растворе, вводят внутрибрюшинно (0,1 мг/кг) мышам-самкам СИР1 линии 20 недельного возраста, чтобы получить эндотоксин-шоковые модели.
Циклопентенон вводят либо внутрибрюшинно, либо перорально при дозе 30 мг/кг за 30 минут до введения ЛПС. С другой стороны, контрольной группе не вводят как таковой (циклопентенон). Спустя 90 мин после введения ЛПС, у мышей отбирают кровь и отделяют сыворотку. Затем измеряют количество фактора некроза опухоли в сыворотке при помощи ΤΝΡа.ЕЫ8А Набора (произв. Сеп/уше) и измеряют ингибирующее действие на продуцирование фактора некроза опухоли при введении циклопентенона.
Результат представлен в таблице 3. Таким образом, по сравнению с контрольной группой, концентрации фактора некроза опухоли в сыворотке были низкими у групп, которым вводили циклопентенон, как у групп с внутрибрюшинным введением, так и у групп с пероральным введением, в результате чего при введении циклопентенона продуцирование фактора некроза опухоли существенно подавляется.
Таблица 3
Таблица 3
Группы Число мышей ΤΝΤ-α в сыворотке (нг/мл) Среднее ±СО
Контрольная группа 5 3,96 ± 0,52
Группа, которой вводили цикклопентенон (внутрибрюшинно) 5 0,58 ± 0,08**
Группа, которой вводили циклопентенон (перорально) 5 1,80 ± 0,30*
**: имеющие значительное отличие к контролю при р < 0,001;
*: имеющие значительное отличие к контролю при р < 0,01.
(2) ЛПС инъецируют внутрибрюшинно (10 мкг/мышь) СББ1 мышам-самкам возраста восемь недель и получают эндоксиншоковые модели. Циклопентенон вводят подкожно при дозе 0,03, 0,3, 3 и 30 мг/кг за пятнадцать минут до введения ЛПС (каждая группа состоит из четырех мышей). Через час после введения ЛПС, у мышей отбирают кровь, отделяют сыворотку и измеряют количество фактора-α некроза опухоли в сыворотке при помощи коммерчески доступного ЕБ18А набора (произв. Еибодеи). Результат представлен в таблице 4. Таким образом, Циклопентенон дозазависимым образом подавляет увеличение концентрации фактора-α некроза опухоли при введении ЛПС.
Таблица 4
Доза (мг/кг) Фактор некроза опухоли (нг/мл) Среднее ± СО
Контрольная группа - 3,00 ± 0,30
Группа, которой вво- 30 0,24 ± 0,08
дили циклопентенон 3 1,41 ± 0,45
0,3 2,30 ± 0,24
0,03 2,68 ± 0,28
(3) Парафиновое масло (Сокшо Βίο) (2 мл) вводят внутрибрюшинно СББ1 мышам-самкам возраста восемь недель, чтобы индуцировать брюшной макрофаг (Мф). Спустя одну неделю после введения парафинового масла, 4 мл ΚΡΜΙ-1640 среды (ШЬсо) инфузируют внутрибрюшинно, хорошо массируют и выделяют, получая брюшные клетки. Брюшные клетки промывают ΚΡΜΙ-1640 средой дважды и суспендируют в ΚΡΜΙ-1640 среде, содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки (ФТС; Нщ11-С1опе). доводя концентрацию клеток до 1 х 1 06 клеток/мл. Раствор клеток (1 мл), полученный как таковой, высевают на 24-луночный планшет и инкубируют в СО2 инкубаторе при 37°С в течение двух часов. Неадгезирующие клетки, содержащиеся в жидкости-супернатанте, после инкубации удаляют и адгезирующие клетки используют как брюшные Мф.
В каждую из лунок планшета добавляют 800 мкл ΚΡΜΙ-1640 среды, содержащей 10% ФТС, затем туда добавляют 100 мкл 1, 10, 100 и 1000 мкМ циклопентенона, растворенного в физиологическом солевом растворе (произв. О18ика РйагтасеиИса1) и инкубацию проводят в СО2 инкубаторе при 37°С в течение одного часа.
После инкубации, 100 мкл 100 нг/мл липосахарида (произв. 81дта) добавляют и инкубацию проводят в течение 24 ч еще. После окончания инкубации, жидкость супернатанта отделяют и определяют количество ΤΝΡ-α. продуцированного в ней, используя коммерчески доступный ЕБ18А набор (произ. Еибодеи).
Результат представлен на фиг. 5. Таким образом, на фиг. 5 представлена взаимосвязь между концентрацией циклопентенона и продуцированным количеством фактора некроза опухоли, где ордината указывает на количество фактора некроза опухоли (пг/мл), в то время как абсцисса указывает на концентрацию циклопентенона (мкМ) каждого образца.
Циклопентенон в концентрации не меньше, чем 10 мкМ значительно ингибирует продуцирование фактора некроза опухоли из брюшного макрофага мышей, вызванное липополисахаридом.
Как показано выше, циклопентенон имеет ингибирующую активность в продуцировании фактора некроза опухоли. (-)-циклопентенон и (+)-циклопентенон также демонстрируют такие же результаты.
Пример 4.
Если 50 мл (содержащие 2 мг циклопентенона) напитка, полученного в примере 7-(2), давать каждый день в течение трех месяцев пациенту мужского пола (возраст 55 лет), у которого пять лет назад диагностирован инсулиннезависимый сахарный диабет и которого лечили как диабетика посредством приема ежедневно одной таблетки Еид1исоп (произв. УатаиоисЫ), но не наблюдали улучшения сахарного диабета (причем сахар в моче натощак составлял ||+++, измеренный с помощью тестовой полоски на сахар в моче, произв. Μ^1е8-8аηкуο), то уровень сахара в моче натощак теперь становится (-), после чего отмечается значительное выздоровление от инсулин-независимого сахарного диабета. Кроме того, вместе с выздоровлением от инсулин-независимого сахарного диабета отмечается также значительное восстановление половой функции.
Пример 5. Инъекционные препараты.
(1) Циклопентенон добавляют в физиологический солевой раствор (как приведено в 1араие§е Рйагтасорое1а) в концентрации 1%, чтобы получить препарат для инъекции.
(2) (-)-Циклопентенон и глицирризиновую кислоту добавляют в физиологический солевой раствор (такой же, как выше) в концентрациях 0,5% и 0,1%, соответственно, чтобы получить препарат для инъекции.
Пример 6. Таблетки.
(1) Получают таблетку, содержащую 100 мг циклопентенона и соответствующее количество микрокристаллической целлюлозы, и покрывают сахаром, получая препарат в виде таблетки.
(2) Получают таблетку, содержащую 0,1 мг (+)-циклопентенона, 10 мг дикалий глицирризината и соответствующее количество микрокристаллической целлюлозы, и покрывают сахаром, получая препарат в виде таблетки.
Пример 7.
(1) Пектин (Рошо81п Реейп БМ-13СО; произв. Негси1ез) (5 кг) добавляют к 100 л водопроводной воды и смесь нагревают от температуры жидкости 28°С до 120°С посредством продувки водяного пара через него в течение 35 мин, поддерживают при 1 20°С в течение пяти часов при перемешивании и охлаждают, получая 135 л охлажденной смеси. К ней добавляют 1,35 кг Се1йе #545 (произв. Се1йе) и 1,35 кг 8Шса #6008 (произв. СКио 8Шса) в качестве вспомогательного фильтровального вещества и фильтрацию проводят, используя компактный фильтр (6дюймовая фильтровальная бумага в 16 ярусов; АИУАПТЕС #327), предварительно покрытый 0,1 кг Се1йе #545 и 0,1 кг 8Шса #600-8. Полученный фильтрат подвергают непрерывному быстрому нагреванию (при 98°С в течение 60 с), используя плиту-нагреватель (произв. Νκΐιίΐιαη 8е18аки8Йо) и затем охлаждают, получая обработанный нагреванием раствор пектина, содержащий циклопентенон.
Указанный обработанный нагреванием раствор пектина, содержащий циклопентенон, имел рН около 3,5, кислотность 6,2 мл и градус сахара 5,8 Впх%. рН измеряют рН-метром, кислотность выражают в терминах количество (мл) 0,1Ν ПаОН, используемого для нейтрализации до рН 7,0, и градус сахара измеряют с помощью Βγϊχ сахариметра.
(2) Напиток получают согласно следую-
щему составу.
Фруктоза-глюкоза-жидкость сахар 5,00%
Сахар 4,00%
Кислое средство 1,20%
Отдушки 0,30%
Циклопентенонсодержащее вещество 0,5%
Очищенная вода баланс
Итого 100,00%
Обработанный нагреванием раствор пектина, содержащий циклопентенон, упомянутый в примере 7-(1), используют в качестве циклопентенонсодержащего вещества и его добавляют в количестве, рассчитанном исходя из твердого вещества. Этот напиток (100 мл) содержит 4 мг циклопентенона.
Достоинство изобретения
В соответствии с настоящим изобретением, предлагается лекарственное средство, имеющее действие индуцировать дифференциа цию предшественника жировой клетки в жировую клетку и действие подавлять продуцирование фактора некроза опухоли, и имеющее терапевтическое, улучшающее или профилактическое действие на сахарный диабет, в частности инсулиннезависимый сахарный диабет. Кроме того, предлагается также лекарственное средство, которое используют для лечения и профилактики гиперлипемии.
Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением, теперь возможно, чтобы соответствующее количество циклопентенона или оптически активного вещества его или соли его, имеющего физиологическую активность, содержалось в продукте питания или напитке. Изза действия (способности) этих соединений индуцировать дифференциацию предшественника жировой клетки в жировую клетку и действия (способности) подавлять продуцирование фактора некроза опухоли, продукт питания или напиток настоящего изобретения используют для улучшения или профилактики сахарного диабета, в частности, инсулин-независимого сахарного диабета, и для улучшения или профилактики симптомов гиперлипемии и, кроме того, оно весьма полезно для улучшения и профилактики симптомов осложнений, сопровождающих сахарный диабет, таких как глаукома, снижение половой функции, гиперлипемия, и т.д.

Claims (2)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Терапевтическое или профилактическое средство против сахарного диабета, отличающееся тем, что содержит, по крайней мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из 4,5-дигидрокси-2-циклопентен-1 -она, представленного нижеследующей формулой [I]
    О и оптически активного вещества и соли его в качестве эффективного компонента.
  2. 2. Пищевой продукт или напиток для улучшения или профилактики сахарного диабета, отличающийся тем, что содержит, по крайней мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из 4,5-дигидрокси-2-циклопентен-1 -она, представленного нижеследующей формулой [I]
EA199900881A 1997-03-28 1998-03-18 Терапевтическое средство против сахарного диабета EA001763B1 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP9287097 1997-03-28
JP11177397 1997-04-15
JP15732497 1997-06-02
JP16347397 1997-06-06
JP28320497 1997-10-01
JP36328197 1997-12-16
PCT/JP1998/001151 WO1998043624A1 (fr) 1997-03-28 1998-03-18 Medicaments anti-diabetiques

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900881A1 EA199900881A1 (ru) 2000-04-24
EA001763B1 true EA001763B1 (ru) 2001-08-27

Family

ID=27551886

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900881A EA001763B1 (ru) 1997-03-28 1998-03-18 Терапевтическое средство против сахарного диабета

Country Status (13)

Country Link
US (1) US6194467B1 (ru)
EP (1) EP0978278B1 (ru)
JP (1) JP3664737B2 (ru)
KR (1) KR100459581B1 (ru)
CN (1) CN1123339C (ru)
AT (1) ATE274904T1 (ru)
AU (1) AU736516B2 (ru)
CA (1) CA2285316A1 (ru)
DE (1) DE69825981T2 (ru)
EA (1) EA001763B1 (ru)
ES (1) ES2227811T3 (ru)
TW (1) TW515714B (ru)
WO (1) WO1998043624A1 (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050020687A1 (en) * 1996-01-14 2005-01-27 Consiglio Nazionale Ricerche Methods of treating inflammatory and viral disorders by administering cyclopentenone compounds
EA001607B1 (ru) 1997-03-17 2001-06-25 Такара Сузо Ко., Лтд. Антивирусное средство
CA2285316A1 (en) 1997-03-28 1998-10-08 Nobuto Koyama Therapeutic agent for diabetes mellitus
US6284801B1 (en) 1997-04-01 2001-09-04 Takara Shuzo Co., Ltd. Antirheumatic agents
CN1123340C (zh) * 1997-07-02 2003-10-08 宝酒造株式会社 抗过敏剂
US6809091B1 (en) 1998-01-19 2004-10-26 Takara Bio Inc. Substances capable of inducing apoptosis
EP1170007A4 (en) * 1999-02-19 2004-12-15 Takara Bio Inc DRUGS
WO2000056341A1 (en) * 1999-03-22 2000-09-28 Charterhouse Therapeutics Ltd. Chemical compounds and their uses
GB9929702D0 (en) * 1999-12-16 2000-02-09 Charterhouse Therapeutics Ltd Chemical compounds and their uses

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2608089B2 (ja) * 1988-03-09 1997-05-07 帝人株式会社 ４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類およびそれを含有する薬剤組成物
JP2571950B2 (ja) * 1988-03-11 1997-01-16 財団法人野口研究所 シクロペンテノン誘導体及びその製造法
JPH0768163B2 (ja) * 1989-03-17 1995-07-26 財団法人野口研究所 シクロペンテノン誘導体の製法
CN1117057C (zh) * 1996-09-27 2003-08-06 宝酒造株式会社 环戊烯酮及其生产方法和应用
EA001607B1 (ru) 1997-03-17 2001-06-25 Такара Сузо Ко., Лтд. Антивирусное средство
CA2285316A1 (en) 1997-03-28 1998-10-08 Nobuto Koyama Therapeutic agent for diabetes mellitus
US6284801B1 (en) 1997-04-01 2001-09-04 Takara Shuzo Co., Ltd. Antirheumatic agents
CN1123340C (zh) 1997-07-02 2003-10-08 宝酒造株式会社 抗过敏剂

Also Published As

Publication number Publication date
KR20000076070A (ko) 2000-12-26
TW515714B (en) 2003-01-01
CN1123339C (zh) 2003-10-08
CA2285316A1 (en) 1998-10-08
ATE274904T1 (de) 2004-09-15
WO1998043624A1 (fr) 1998-10-08
EA199900881A1 (ru) 2000-04-24
AU6418898A (en) 1998-10-22
EP0978278A4 (en) 2002-08-21
ES2227811T3 (es) 2005-04-01
AU736516B2 (en) 2001-07-26
KR100459581B1 (ko) 2004-12-03
US6194467B1 (en) 2001-02-27
EP0978278B1 (en) 2004-09-01
DE69825981T2 (de) 2005-09-01
DE69825981D1 (de) 2004-10-07
CN1249680A (zh) 2000-04-05
EP0978278A1 (en) 2000-02-09
JP3664737B2 (ja) 2005-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA001763B1 (ru) Терапевтическое средство против сахарного диабета
JP2000044472A (ja) 糖尿病性合併症の予防または治療薬剤
US6228892B1 (en) Antiallergic agents
KR101034624B1 (ko) 디디에이에이치를 활성화시키는 감초 유래의 칼콘 화합물 및 이를 유효성분으로 하는 췌장 베타세포 사멸 및 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료용 조성물
CN103340880B (zh) 2,3-二羟基苯甲酸酯类化合物在制备治疗糖尿病的食品和药物中的应用
US7935673B2 (en) Polyphenol glycoside isolated from acerola
US7815946B1 (en) Anti-diabetic and cholesterol lowering preparation from fenugreek seeds
US10653732B2 (en) Composition for stimulating insulin secretion from cells and use thereof
KR101386691B1 (ko) 다이카페오일 퀴닉산 유도체를 포함하는 당뇨합병증 예방 또는 치료용 조성물
TWI854829B (zh) Swietenolide在治療第2型糖尿病上的用途
US11179408B2 (en) Use of cyanoglucosides and pharmaceutical formulations thereof in the treatment of diabetes
KR100562042B1 (ko) 차가버섯 또는 상황버섯으로부터 분리된 화합물을함유하는 당뇨병 예방 및 치료용 조성물
KR0139769B1 (ko) 당뇨병성 또는 노인성(당) 백내장 예방치료제
US20240300913A1 (en) Flavone derivative and use thereof for improving pulmonary fibrosis
KR102103549B1 (ko) 세포에서 인슐린 분비를 촉진하기 위한 검은팥버섯 추출물을 포함하는 조성물 및 그의 용도
KR101550390B1 (ko) 유홍초속에서 분리한 신규화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 조성물
KR101145237B1 (ko) 디디에이에이치를 활성화시키는 오수유 유래의 알카로이드 화합물 및 이를 유효성분으로 하는 췌장 베타세포 사멸 및 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료용 조성물
JP2002363176A (ja) 新規なフラバン化合物
JP2022144883A (ja) 血管攣縮抑制剤、血管攣縮予防剤、血管攣縮予防用経口組成物、血管攣縮抑制用経口組成物及び抗酸化剤
JP2001039881A (ja) 茶抽出物を有効成分とする癌細胞転移抑制剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU