WO1998043624A1 - Medicaments anti-diabetiques - Google Patents

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WO1998043624A1
WO1998043624A1 PCT/JP1998/001151 JP9801151W WO9843624A1 WO 1998043624 A1 WO1998043624 A1 WO 1998043624A1 JP 9801151 W JP9801151 W JP 9801151W WO 9843624 A1 WO9843624 A1 WO 9843624A1
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cyclopentenone
diabetes
optically active
salt
pentenone
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PCT/JP1998/001151
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Hua-Kang Wu
Nobuto Koyama
Eiji Nishiyama
Takanari Tominaga
Michio Hagiya
Ikunoshin Kato
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Takara Shuzo Co., Ltd.
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    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Definitions

  • the present invention relates to a medicine acting on carbohydrate metabolism and a food or beverage for improving symptom of disease caused by abnormal carbohydrate metabolism or for preventing disease.
  • Diabetes is a complex disease caused by hyperglycemia.Insulin-dependent diabetes, which requires supplementation due to insulin deficiency, and abnormalities in receptors and glucose transporters despite sufficient production of insulin. Are largely classified as insulin-independent diabetes, in which no action is expressed.
  • An object of the present invention is to develop a compound that normalizes plasma components, and is effective in treating or preventing a disease such as diabetes, and to provide a medicine, food and beverage containing the compound as an active ingredient.
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to achieve the above object, and as a result, a compound represented by the formula [I], 4,5-dihydroxy-2-cyclopenten-11-one (hereinafter simply referred to as cyclopentenone) Alternatively, they have found that an optically active form thereof or a salt thereof has an ability to induce differentiation of preadipocytes, for example, fibroblasts into adipocytes, and an ability to suppress tumor necrosis factor production, and is useful for treating or preventing diabetes.
  • the present invention has been completed.
  • the first invention of the present invention comprises a 4,5-dihydroxy-2-cyclopentene-11-one represented by the following formula [I] or an optically active form thereof or a salt thereof.
  • the present invention relates to a therapeutic or preventive agent for diabetes, which comprises at least one or more selected compounds as an active ingredient.
  • the second invention of the present invention relates to a method for producing at least one compound selected from 4,5-dihydroxy-2-cyclopentene-one-one, a derivative thereof and a salt thereof represented by the above formula [I].
  • the present invention relates to a food or drink for ameliorating diabetes or a food or drink for preventing diabetes characterized by containing.
  • FIG. 1 is a graph showing the relationship between the pentenone dose and the blood glucose level.
  • FIG. 2 is a graph showing the relationship between the pentenone dose and the serum insulin level.
  • FIG. 3 is a graph showing the relationship between the dose of cyclopentenone and serum triglyceride level.
  • FIG. 4 is a graph showing the relationship between the dose of cyclopentenone and the serum free fatty acid level.
  • FIG. 5 is a graph showing the relationship between the concentration of cyclopentenone and the amount of tumor necrosis factor produced.
  • Figure 6 shows the C-form of p-dimethylaminobenzoyl derivative of cyclopentenone
  • Figure 7 shows the C-form of the p-dimethylaminobenzoyl derivative of the (+) cyclopentenone.
  • the cyclopentenone represented by the formula [I] used in the present invention includes both isomers in which the configuration of the hydroxyl group at the 4- and 5-positions is cis and trans.
  • cis-cyclopentenone may be used
  • trans-cyclopentenone may be used
  • a mixture of cis-cyclopentenone and trans-cyclopentenone may be used.
  • these optically active substances may be used.
  • the cis cyclopentenone can be obtained by a chemical synthesis method (Helvetica Chimica Acta, Vol. 55, pp. 23838-2844 (1972)).
  • the trans-cyclopentenone can be obtained by a chemical synthesis method (Carbohydrate Res., Vol. 247, Vol. 21, pp.
  • the physical properties of Sikuguchi Pentenone are shown below.
  • the mass spectrometry of pentenone was measured using a DX302 mass spectrometer (manufactured by JEOL Ltd.).
  • the NMR spectrum was measured using a heavy-mouthed form solvent with a J NM-A500 (manufactured by JEOL Ltd.).
  • Specific rotation is DIP-370 type polarimeter (manufactured by JASCO Corporation)
  • UV absorption spectrum is UV-2500 spectrophotometer (manufactured by Shimadzu Corporation)
  • IR infrared absorption spectrum
  • the measurement was performed using an IR-8000 infrared spectrophotometer (manufactured by Shimadzu Corporation).
  • UV ⁇ maX2 15 nm (water)-IR (KBr method): Absorb at 3400, 1715, 1630, 1115, 1060, 1025 cm- '.
  • cyclopentenone is dissolved in ethanol.
  • Hexane Z ethanol (94/6) is further added to this ethanol solution to prepare a cyclopentenone solution.
  • This sample solution was subjected to HP LC using, for example, a Kiralpak AS (Daicel Chemical Industries) column with a column temperature of 40 ° C and a mobile phase of hexane / ethanol (94/6) to obtain pentenone at the mouth of the liquid.
  • Optical splitting is possible.
  • the optical rotation of the (1) trans-1,4,5-dihydroxy-2-cyclopentenone 1-one [hereinafter referred to as (1) cyclopentenone] is [a] D 2 ° — 105 ° ( 0.30, ethanol), and the optical rotation of (+)-trans-1,5-dihydroxy-l-oxy-2-cyclopenten-11-one (hereinafter referred to as (+)-form cyclopentenone) is [HI].
  • the optical rotation was measured using the aforementioned DIP-370 polarimeter (manufactured by JASCO Corporation).
  • the optically resolved (1) cyclopentenone and (+) cyclopentenone are used as P-dimethylaminobenzoyl derivatives, respectively, and a J-720 type circular dichroic dispersometer (manufactured by JASCO Corporation) And measured the circular dichroism spectrum (CD) and applied the result to the dibenzoate chirality rule [J. Am. Chem. Soc., Vol. 91, Pp. 3989-3991 (1969)], and its configuration was determined.
  • Figure 6 shows the CDs of the p-dimethylaminobenzoyl derivative of pentenone (I) and the stereostructure of (I) cyclopentenone.
  • the vertical axis shows molar circular dichroism
  • the horizontal axis shows wavelength (nm).
  • the above three-dimensional structure is shown below as formula [II].
  • FIG. 7 shows the CDs of the ⁇ -dimethylaminobenzoyl derivative of the (+)-form pentenone and the (+)-form cyclopentenone.
  • the vertical axis shows molar circular dichroism
  • the horizontal axis shows wavelength (nm).
  • the (1) -cyclopentenone is (-)-(4R, 5S) -trans-1,4,5-dihydroxy-2-cyclopentene.
  • One-one-one, (+)-cyclopentenone is (+)-(4S, 5R) -trans-4,5-dihydroxy-1-2-cyclopentene-1-one.
  • the cyclopentenone or its optically active substance used in the present invention may be produced by any method, may be produced by the method disclosed in the specification, may be synthesized by a chemical synthesis method, and may be cyclopentene.
  • the trans form, the cis form, a mixture thereof and the optically active forms thereof of tenone are also used in the present invention.
  • salt of cyclopentenone or an optically active form thereof there is a pharmaceutically acceptable salt, which can be converted by a known method.
  • Cyclopentenone reacts in vivo with, for example, SH group-containing compounds (eg, cysteine, daltathione, etc.) to produce metabolic derivatives useful as pharmaceuticals. Therefore, it is considered that the medicinal effects of this metabolic derivative can be obtained even when pentenone is administered.
  • SH group-containing compounds eg, cysteine, daltathione, etc.
  • the product is assumed to be one of the metabolically active substances.
  • cyclopentenone reacts with the SH group-containing compound to give, for example, a compound represented by the following general formula [IV] or the following general formula [V]. Further, the compound represented by the general formula [V] is converted into a compound represented by the general formula [IV].
  • cyclopentenone is converted into metabolic derivatives in the presence of the SH group-containing compound (R-SH), and these metabolic derivatives produced in the living body also exert a pharmaceutical effect.
  • R is a residue obtained by removing the SH group from the SH group-containing compound.
  • the present invention also encompasses the use of these reaction products formed in the living body, that is, the use of pentenone or its optically active substance or salts thereof for the purpose of forming metabolic derivatives in the living body. .
  • Pentoten or its optically active substance or a salt thereof has the ability to induce differentiation of preadipocytes, for example, fibroblast precursor cells, and induces the differentiation of these cells into adipocytes. Therefore, it is selected from the sieve-mouthed pentenone or its optically active substance or a salt thereof. It is presumed that ingestion of the compound increases normal fat cells and improves diabetes symptoms.
  • Cycopene pentenone or an optically active form thereof or a salt thereof has a hypoglycemic effect
  • a treatment for diabetes comprising at least one compound selected from cyclopentenone or an optically active form thereof or a salt thereof as an active ingredient
  • Agents or prophylactic agents can be prepared.
  • the preparation is prepared by mixing pentenone or its optically active substance or a salt thereof with a pharmaceutically acceptable liquid or solid carrier, and, if necessary, using a solvent, dispersant, emulsifier, or the like.
  • solids such as tablets, granules, powders, powders, capsules, etc., ordinary liquids, suspensions, emulsions, etc. Liquid. Further, it can be made into a dried product which can be made into a liquid form by adding an appropriate carrier before use.
  • Pharmaceutical carriers can be selected according to the above administration forms and dosage forms.
  • oral preparations for example, starch, lactose, sucrose, mannitol, carboxymethyl cellulose, corn starch, inorganic salts, etc. are used.
  • a binder, a disintegrant, a surfactant, a lubricant, a fluidity promoter, a flavoring agent, a coloring agent, a fragrance, and the like can be further added.
  • the active ingredient of the present invention cyclopentenone or its optically active substance or a salt thereof, is used as a diluent in distilled water for injection, physiological saline, aqueous glucose solution, vegetable oil for injection in the usual manner.
  • Sesame oil, laccase oil, soybean oil, corn oil, propylene glycol, polyethylene glycol, etc. by dissolving or suspending them, and adding bactericides, stabilizers, isotonic agents, soothing agents, etc. as necessary.
  • the therapeutic or prophylactic agent for diabetes of the present invention is administered by an appropriate administration route depending on the formulation.
  • the administration method is also not particularly limited, and can be internal, external, or by injection.
  • injectables can be administered, for example, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intradermally, etc., and external preparations also include suppositories and the like.
  • the dosage as a therapeutic or prophylactic agent for diabetes is appropriately determined depending on the form, administration method, purpose of use, and the age, weight, and symptoms of the patient to which it is applied.
  • the amount of at least one compound selected from cyclopentenone or an optically active form thereof or a salt thereof is 10 pg to 20 Omg Z kg per day for an adult.
  • a dosage smaller than the above-mentioned dosage may be sufficient, or may be required beyond the range.
  • the drug of the present invention can be administered orally as it is, or can be added to any food or drink to be taken on a daily basis.
  • pentenone or its optically active substance or a salt thereof may be used as a raw material for a food or beverage for improving or preventing diabetes.
  • Ingestion of cyclopentenone or its optically active substance or a salt thereof improves diabetes and drastically reduces urinary glucose. Complication symptoms such as sexual dysfunction are also remarkably improved.
  • hyperlipidemia is improved.
  • Cyclopentenone or an optically active form thereof or a salt thereof has a hyperlipidemia-improving effect, that is, a serum total cholesterol lowering effect, a serum triglyceride lowering effect, and a serum free fatty acid lowering effect.
  • a hyperlipidemia-improving effect that is, a serum total cholesterol lowering effect, a serum triglyceride lowering effect, and a serum free fatty acid lowering effect.
  • at least one compound selected from its optically active form or a salt thereof as an active ingredient, and combined with a known pharmaceutical carrier to formulate a therapeutic agent for hyperlipidemia or hyperlipidemia Prophylactic agents can be manufactured.
  • the preparation may be produced in accordance with the above-mentioned agent for treating or preventing diabetes, and may be administered in the same manner as the agent for treating or preventing diabetes.
  • cyclopentenone or its optically active substance or a salt thereof may be used as a raw material for a food or drink for ameliorating or preventing hyperlipidemia. Ingestion of pentotenone or its optically active substance or salt thereof improves hyperlipidemia and drastically reduces blood lipid levels.
  • cyclopentenone or its optically active substance or a salt thereof having an ability to induce the differentiation of preadipocytes into adipocytes is used as an active ingredient, and is combined with a known pharmaceutical carrier.
  • cyclopentenone or its optically active substance or a salt thereof having an ability to induce the differentiation of preadipocytes into adipocytes is used as an active ingredient.
  • pentenone or optically active form thereof or a salt thereof exhibits an inhibitory effect on tumor necrosis factor production, and insulin-independent diabetes caused by tumor necrosis factor [Nature, Vol. 389, Pp. 610-614 (19997)] is useful for the treatment and prevention.
  • Drugs containing at least one compound selected from cyclopentenone or its optically active form or a salt thereof as an active ingredient are used as an agent for inducing differentiation of preadipocytes into adipocytes and as an inhibitor of tumor necrosis factor production Useful.
  • Administration of cyclopentenone or an optically active form thereof or a salt thereof improves blood glucose and normalizes insulin level, and the agent of the present invention is used as a therapeutic or preventive agent for diabetes. be able to.
  • the administration of the drug of the present invention also normalizes the levels of triglycerides and free fatty acids in plasma, and the drug of the present invention can be used as a drug for treating or preventing hyperlipidemia.
  • an agent for inducing differentiation of preadipocytes into adipocytes containing cyclopentenone or an optically active form thereof or a salt thereof as an active ingredient is a differentiation inducer useful for biochemical studies and the like.
  • a raw material selected from cyclopentenone or an optically active substance thereof or a salt thereof a heat-treated product containing pentenone, and partially purified pentenone from the heat-treated product.
  • Food or drink for use or prevention, food or drink for improving or preventing hyperlipidemia, and food or drink for inducing differentiation of preadipocytes into adipocytes can be provided.
  • a heat-treated product containing pentenone that is, a heat-treated product containing pentenone, and Included in the light food or beverage.
  • the method for producing the food or beverage of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include cooking, processing, and production by a commonly used method of producing a food or beverage. Alternatively, it is only necessary that at least one compound selected from pentenone or its optically active substance or a salt thereof having a preventive action or the like be contained as an active ingredient.
  • the form there is no particular limitation on the form as long as one or more compounds are contained, added and / or diluted, and the form can be ingested orally, such as tablet, granule, capsule, gel, and sol. Things are also included.
  • the compound used in the present invention has no toxicity even when administered in an effective amount of its physiological activity.
  • pentenone or its optically active substance or a salt thereof may be used. No deaths were observed after a single dose of O mg / kg in rats.
  • This fraction was separated by normal phase HPLC using a Palpack type S column (manufactured by Takara Shuzo Co., Ltd.), and the purity was found to be 98% when detected by ultraviolet absorption at 21.5 nm.
  • 113.9 mg of the above cyclopentenone was dissolved in 2.85 ml of ethanol.
  • 3.85 ml of hexane / ethanol (94/6) was further added to prepare a 17 mg / ml solution of pentenone with a closed mouth. This solution was filtered through a 0.5 ⁇ filter to obtain an optically resolved HPLC sample solution.
  • the sample solution was subjected to optical resolution HPLC under the following conditions, and the fractions of the (1) -body pentenone in the front peak and the (+)-cyclopentenone in the rear peak were collected, and dried under reduced pressure. 43.2 mg of the cyclopentenone form and 43.0 mg of the cyclopentenone form (+) were obtained.
  • Both the obtained (1) -cyclopentenone and (+)-cyclopentenone contained about 1% of enantiomer, so that they were optically resolved again under the above conditions.
  • the elution times of (1) -form cyclopentenone and (+)-form cyclopentenone by optical resolution HPLC were 33 minutes and 40 minutes, respectively.
  • ⁇ Fetal mouse-derived fibroblast precursor cells 3T3-L1 cells cultured in Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM) containing 5% fetal serum (FCS) until 90% confluent did.
  • DMEM Dulbecco's modified Eagle's medium
  • FCS fetal serum
  • the high molecular weight fraction obtained by ultrafiltration of FCS with an ultrafiltration membrane having a molecular weight cutoff of 30,000 was treated with proteinase 1, pronase and leucine aminopeptidase (enzyme-treated FCS hereinafter) 1 0 'in DMEM containing 5%, 1 0- 2, 1 0- 3, 1 0- 4, 1 0- 5, 1 0- ⁇ , 1 0- 7, 1 0- 8, or 10_ 9 ⁇ g Zm 1
  • the degree of fat accumulation became +++ when 10 to 50 ⁇ g / m 1 of insulin was added, whereas 10 to 15 to 10— ⁇ ⁇ g / m 1 cyclo
  • the degree of fat accumulation was +++ when pentenone was added.
  • Cyclopentenone showed an activity of inducing differentiation into adipocytes at a low concentration.
  • KK- Ay mice (osos, 10-week-old, weighing about 40 g), which are non-insulin-dependent diabetic mice with spontaneous diabetes, were purchased from CLEA Japan.
  • CE-2 (CLEA Japan) was fed as a diet, and the animals were preliminarily reared for about one week, and then used for the test at the age of 11 weeks.
  • cyclopentenone prepared by the method described in Reference Example 1 was administered at 0.1 mg / kg / mg / kg body weight once a day once a day for a total of 5 days. Gavage was repeated daily, and blood was collected from the fundus vein on the fourth day.
  • the control group was given water instead of cyclopentenone, blood was similarly collected from the mice, and after plasma separation, the glucose level in the plasma was measured with a glucose measuring reagent (GLU Neo Sinotest; Sinotest).
  • the results are shown in Table 2.
  • the blood glucose level in plasma showed a concentration-dependent lowering effect in the cyclopentenone-administered group than in the control group, and the blood glucose level in the 5-administered group, especially at lOmg / kgZ day, was lower than that in the control group.
  • the effect of lowering blood glucose was observed. No difference in body weight change was observed between the cyclopentenone administration group and the control group.
  • KK- Ay mice (oss, 4 weeks old) were purchased from CLEA Japan, bred to 10 weeks old, and orally administered cyclopentenone prepared by the method described in Reference Example 1 for 14 days. The effects on blood glucose, blood insulin and lipids were examined. Cyclopentenone was used at a dose of 1 SmgZkg. Blood glucose levels were decreased in Shikuropen Tenon administration group of 1 3m g kg ( Figure 1). Serum insulin levels decreased in the 13 mg Zkg cyclopentenone group ( Figure 2). For serum lipids, triglyceride levels decreased in the 1 SmgZkg cyclopentenone group (Fig. 3), and free fatty acids decreased in the 13 mg / kg cyclopentenone group (Fig. 4).
  • FIG. 1 is a diagram showing the relationship between the dose of cyclopentenone and the blood glucose level.
  • the vertical axis shows the serum glucose level (mgZd 1)
  • the horizontal axis shows the cyclopentenone dose (mg / kg).
  • FIG. 2 is a graph showing the relationship between the dose of cyclopentenone and the serum insulin level.
  • the vertical axis shows the serum insulin level (/ i UZml)
  • the horizontal axis shows the cyclopentenone dose (mgZkg).
  • Figure 3 shows the relationship between the dose of cyclopentenone and the serum triglyceride level.
  • the animals consisted of two groups of physiological saline (5 m1 Zkg) and 13 mg / 5 m1 kg of pentenone, and each group consisted of 10 animals.
  • Each test substance was orally administered once a day for 14 days. On the last day of administration, 4 hours after administration of the test substance, anesthesia with ether was performed, and blood was collected from the lower abdominal large vein.
  • Serum insulin was measured by an enzyme-linked immunosorbent assay (commercial kit: Glyzamin insulin-EIATEST, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
  • the sugar, triglyceride and free fatty acid in the serum were measured by the hexokinase-G6PDH method, GPO 'DAOS method and ACS / AC OD method using an automatic analyzer (Type 7070: manufactured by Hitachi, Ltd.).
  • LPS lipopolysaccharide: Sigma
  • Cyclopentenone was administered intraperitoneally or orally at a dose of 30 mg / kg 30 minutes before LPS administration. On the other hand, the control group was not treated. 90 minutes after LPS administration, blood was collected from the mice, and the serum was separated. Next, the amount of tumor necrosis factor in serum was measured using a TNF-c'ELISA kit (Genzam), and the effect of cyclopentenone administration on suppressing tumor necrosis factor production was measured.
  • TNF-c'ELISA kit Genzam
  • LPS was intraperitoneally administered (10 / xg / mouse) to an 8-week-old female CDF1 mouse to prepare an endotoxin shock model.
  • Cyclopentenone was administered subcutaneously at a dose of 0.03, 0.3, 3, and 30 mg Z kg 15 minutes before LPS administration (4 animals per group).
  • blood was collected from the mice, serum was separated, and the amount of tumor necrosis factor-1c in the serum was measured using a commercially available ELISA kit (manufactured by Endogen). The results are shown in Table 4. That is, cyclopentenone dose-dependently suppressed the increase in serum tumor necrosis factor- ⁇ concentration due to LPS administration.
  • paraffin oil (Cosmo Bio Inc.) was intraperitoneally administered to 8-week-old female CDF1 mice to induce peritoneal macrophages () ⁇ ).
  • 4 ml of RPMI-1640 medium (Gibco) was injected into the abdominal cavity of the mouse, massaged well, and collected to obtain peritoneal cells.
  • the peritoneal cells were washed twice with RPMI-1640 medium, suspended in RPMI-1640 medium containing 10% fetal calf serum (FCS: Hyclone), and the cell concentration was adjusted to 1 x 10 e cells / ml. It was adjusted. Adjusted the cell solution 1 m 1 to ⁇ in 24-well plates, incubated for 2 hours at 3 7 ° C C0 2 in Kyubeta scratch. After the culture, non-adherent cells contained in the supernatant were removed, and the adherent cells were used as peritoneal cavity M0.
  • FCS fetal calf serum
  • Figure 5 shows the results. That is, Fig. 5 shows the relationship between the concentration of cyclopentenone and the amount of tumor necrosis factor produced.
  • the vertical axis shows the amount of tumor necrosis factor (pgZml), and the horizontal axis shows the concentration of cyclopentenone ( ⁇ ) in each sample. .
  • Cyclopentenone markedly inhibited lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor production from mouse peritoneal macrophages at concentrations greater than 1 ⁇ . As described above, cyclopentenone exhibited an inhibitory effect on tumor necrosis factor production. Similar results were obtained for (1) -cyclopentenone and (+)-cyclopentenone.
  • Cyclopentenone was added to physiological saline (listed in the Japanese Pharmacopoeia) at a concentration of 1% to prepare an injection.
  • the pH of the heat-treated pectin solution containing cyclopentenone was about 3.5, the acidity was 6.2 ml, and the sugar content was 5.8 Brix%.
  • the pH was measured with a pH meter, and the acidity was expressed as 0.1 N Na OHi (m 1) required to neutralize 1 Om 1 of the sample to pH 7.0. Further, the sugar content was measured with a Brix refractometer.
  • a medicament having an effect of inducing differentiation of preadipocytes into adipocytes, suppressing the production of tumor necrosis factor, and having a therapeutic, ameliorating, or preventing effect on diabetes, particularly non-insulin-dependent diabetes. Also, a medicament useful for treating and preventing hyperlipidemia is provided.

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Description

明 細 書
糖 尿 病 治 療 剤
発明の属する技術分野
本発明は糖質代謝に作用する医薬及び糖質代謝の異常に起因する疾病の症状改 善用又は疾病予防用食品又は飲料に関する。
従来の技術
糖尿病は高血糖が引き起こす複合疾患であり、 インスリン欠乏のためその補充 を必要とするインスリン依存型糖尿病とインスリンが十分量生産されているにも かかわらず、 受容体や糖輸送担体の異常などの理由で作用が発現されないィンス リン非依存型糖尿病に大別される。
発明が解決しようとする課題
本発明の目的は、 血漿成分を正常化し、 糖尿病等の疾患の治療又は予防に有効 な化合物を開発し、 該化合物を有効成分とする医薬、 食品及び飲料を提供するこ とにある。
課題を解決するための手段
本発明者らは上記目的を達成するために鋭意検討した結果、 式 【 I】 で表され る化合物、 4， 5—ジヒ ドロキシー 2—シクロペンテン一 1 _オン （以下、 単に シクロペンテノンと称す） 若しくはその光学活性体又はそれらの塩が前駆脂肪細 胞、 例えば線維芽細胞の脂肪細胞への分化誘導能、 腫瘍壊死因子産生抑制能を有 し、 糖尿病の治療又は予防に有用であることを見出し、 本発明を完成させた。 本発明を概説すれば、 本発明の第 1の発明は下記式 【 I】 で表される 4， 5— ジヒ ドロキシー 2—シク口ペンテン一 1一オン若しくはその光学活性体又はそれ らの塩から選択される少なくとも 1以上の化合物を有効成分として含有すること を特徴とする糖尿病の治療剤又は予防剤に関する。
【 I J
Figure imgf000003_0001
本発明の第 2の発明は上記式 【 I】 で表される 4， 5—ジヒ ドロキシー 2—シ クロペンテン一 1一オン若しくはその誘導体又はそれらの塩から選択される少な くとも 1以上の化合物を含有することを特徴とする糖尿病改善用食品飲料、 又は 糖尿病予防用食品飲料に関する。
図面の簡単な説明
図 1はシク口ペンテノン投与量と血糖値の関係を示す図である。
図 2はシク口ペンテノン投与量と血清ィンスリン値の関係を示す図である。 図 3はシクロペンテノン投与量と血清トリグリセリ ド値の関係を示す図である。 図 4はシクロペンテノン投与量と血清遊離脂肪酸値の関係を示す図である。 図 5はシクロペンテノン濃度と腫瘍壊死因子産生量の関係を示す図である。 図 6は （一） 体シクロペンテノンの p—ジメチルァミノベンゾィル誘導体の C
D及び （一） 体シクロペンテノンの立体構造を示す図である。
図 7は （+ ) 体シクロペンテノンの p—ジメチルァミノベンゾィル誘導体の C
D及び （+ ) 体シクロペンテノンの立体構造を示す図である。
発明の実施の形態
以下、 本発明を具体的に説明する。
本発明において使用する式 【 I】 で表されるシクロペンテノンは、 4位と 5位 のヒ ドロキシル基の立体配置がシスの異性体と トランスの異性体の双方を包含す る。 本発明においてはシス体シクロペンテノンを用いてもよいし、 トランス体シ クロペンテノンを用いてもよいし、 シス体シクロペンテノンと トランス体シクロ ペンテノンの混合物を用いてもよい。 また、 これらの光学活性体を用いてもよい。 シス体シクロペンテノンは化学合成法によって得られる 〔ヘルべチカ キミ力 ァクタ （H e l v e t i c a C h i m i c a A c t a) 、 第 5 5卷、 第 2 8 3 8〜 2 844頁 （1 9 7 2) 〕 。 トランス体シクロペンテノンは化学合成法 によっても得られるし 〔カーボハイ ドレート リサーチ （C a r b o h y d r a t e R e s . ) 、 第 24 7卷、 第 2 1 7〜 2 2 2頁 （1 9 9 3) 〕 、 またゥロ ン酸、 例えばグルクロン酸、 ゥロン酸誘導体、 例えばダルクロノラク トン、 又は これらの含有物等を加熱処理することによつても得られる （PCTZ J P 9 7/ 03052号明細書参照） 。 本発明ではシクロペンテノンを含有するこれらの加 熱処理物、 その部分精製物及び精製物も使用できる。
例えば、 ゥロン酸として D—グルクロン酸を使用し、 その 1 %溶液を 1 2 1°C で 4時間加熱処理することにより、 加熱処理物中にシク口ペンテノンが生成され る。 この加熱処理物中のシクロペンテノンを溶媒で抽出し、 抽出物を濃縮する。 次にこの濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で分離し、 溶出するシク 口ペンテノン画分を濃縮し、 濃縮物からシク口ペンテノンをクロロホルムで抽出 し、 抽出濃縮物の順相カラムクロマトグラフィーを行うことにより、 加熱処理物 中のシクロペンテノンが単離される。
シク口ペンテノンの物性を下記に示す。 なおシク口ペンテノンの質量分析は D X 302質量分析計 （日本電子社製） を用いて行った。 また、 重クロ口ホルム溶 媒を用いた NMRスペク トルの測定は J NM— A 500 (日本電子社製） を用い た。 比旋光度は D I P- 370型旋光計 （日本分光社製） 、 UV吸収スぺク トル は UV— 2500分光光度計 （島津製作所社製） 、 赤外吸収スぺク トル （ I R) は FT I R— 8000赤外分光光度計 （島津製作所社製） をそれぞれ用い測定し た。
MS m/ z 1 1 5 〔M+H〕 +
Ή-NMR (CD C 1 a )
54. 20 ( 1 H, d， J = 2. 4 H z , 5 -H) 、 4. 83 ( 1 H， m, 4 — H) 、 6. 30 ( 1 H, d d， J = 1. 2， 6. 1 H z , 2 -H) 、 7. 48 ( 1 H, d d, J = 2. 1， 6. 1 H z , 3_H)
但し、 'H— NMRの化学シフ ト値は CHC 1 の化学シフ ト値を 7. 26 p p mとして表した。
旋光度： 〔o 。 2° 0° ( 1. 3、 水）
UV ： λ m a X 2 1 5 nm (水） - I R (KB r法） ： 3400、 1 7 1 5、 1 630、 1 1 1 5、 1 060、 1 025 c m—'に吸収を有する。
単離されたシクロペンテノンを光学分割することにより、 （一） 一 4， 5—ジ ヒ ドロキシー 2—シクロペンテン一 1—オン及び （+ ) — 4， 5—ジヒ ドロキシ — 2—シクロペンテン一 1一オンを得ることができる。 当然、 合成方法により得 られたシク口ペンテノンも光学分割することができる。
例えば、 シクロペンテノンをエタノールに溶かす。 このエタノール溶液にへキ サン Zエタノール （94/6) を更に加え、 シクロペンテノン溶液を調製する。 この 試料溶液を、 例えばキラールパック AS (ダイセル化学工業） カラムを用いカラ ム温度： 40°C、 移動相 ：へキサン/エタノール （94/6) で H P LCを行うこと により、 シク口ペンテノンを光学分割することができる。
分割された （一） 一 トランス一 4， 5—ジヒ ドロキシー 2—シクロペンテン一 1—オン 〔以下、 （一） 体シクロペンテノンと称する〕 の旋光度は 〔a〕 D 2 °— 1 05° ( 0.30 、 エタノール） であり、 （+ ) — トランス一 4, 5—ジヒ ド 口キシ一 2—シクロペンテン一 1—オン 〔以下、 （+ ) 体シクロペンテノンと称 する〕 の旋光度は 〔ひ〕 D 2° + 1 04° ( 0.53 、 エタノール） である。 な お旋光度は前記の D I P— 370型旋光計 （日本分光社製） を用いて測定した。 次に （一） 体シクロペンテノン及び （+ ) 体シクロペンテノンのそれぞれの質 量分析、 核磁気共鳴法 （NMR) による構造解析、 UV吸収スペク トルの測定、 赤外吸収スぺク トルの測定を上記記載の方法に準じ行う。 その結果、 両光学活性 体は光学分割前のシクロペンテノンと同一の結果を示す。
光学分割された （一） 体シクロペンテノン及び （+ ) 体シクロペンテノンをそ れぞれ P—ジメチルアミノベンゾィル誘導体とし、 J一 720型円二色性分散計 (日本分光社製） を用い、 円二色性スペク トル （CD) を測定し、 その結果をジ ベンゾエートキラリティルールに適用し [ジャーナル ォブ アメリカン ケミ カル ソサイエティ （J. Am. Chem. Soc. ) 、 第 9 1卷、 第 3989〜 399 1 頁 （ 1 969) ] 、 その立体配置を決定した。
(一） 体シク口ペンテノンの p—ジメチルアミノベンゾィル誘導体の CD及び (一） 体シクロペンテノンの立体構造を図 6に示す。 図中縦軸はモル円二色性、 横軸は波長 （nm) を示す。 なお、 上記立体構造を、 式 【II】 として下記に示す 【π】
Figure imgf000007_0001
(+ ) 体シク口ペンテノンの ρ -ジメチルァミノベンゾィル誘導体の CD及び (+ ) 体シクロペンテノンの立体構造を図 7に示す。 図中縦軸はモル円二色性、 横軸は波長 （nm) を示す。 なお、 上記立体構造を、 式 【III】 として下記に示 す：
Figure imgf000007_0002
図 6、 7及び式 【II】 、 式 【III】 に示すように （一） 体シクロペンテノンは (-) 一 (4 R, 5 S) 一 トランス一 4， 5—ジヒ ドロキシー 2—シクロペンテ ン一 1一オン、 （+ ) 体シクロペンテノンは （+ ) — (4 S, 5 R) — トランス —4, 5—ジヒ ドロキシ一 2—シク口ペンテン一 1—オンである。
以上、 本発明に使用するシク口ペンテノン又はその光学活性体はいかなる方法 で製造しても良く、 明細書で開示の方法で製造しても良く、 化学合成方法で合成 しても良く、 シクロペンテノンのトランス体、 シス体、 それらの混合物及びそれ らの光学活性体も本発明に使用される。
シクロペンテノン又はその光学活性体の塩としては、 医薬として許容される塩 があり、 公知の方法にて変換することができる。
シクロペンテノンは生体内で、 例えば SH基含有化合物 （例えばシスティン、 ダルタチオン等） と反応し、 医薬として有用な代謝誘導体を生成する。 したがつ て、 この代謝誘導体が示す薬効はシク口ペンテノンを投与した場合においても得 られると考えられる。 生体内でのシク口ペンテノンと SH基含有化合物との反応 生成物は代謝有効物質の一つと推定される。
すなわち S H基含有化合物 （R— S H) について例示すれば、 シクロペンテノ ンは S H基含有化合物と反応し、 例えば下記一般式 【IV】 又は下記一般式 【V】 で表される化合物となる。 また一般式 【V】 で表される化合物は一般式 【IV】 で 表される化合物に変換される。
このようにシクロペンテノンは S H基含有化合物 （R— S H) の存在下、 各代 謝誘導体に変換され、 生体中において生成されるこれらの代謝誘導体も医薬とし ての効果を発揮する。
Figure imgf000008_0001
(但し、 Rは S H基含有化合物から S H基を除いた残基である） 。
【V】
Figure imgf000008_0002
(但し、 Rは S H基含有化合物から S H基を除いた残基である） 。
したがってこれら生体内で形成される反応生成物、 すなわち生体内での代謝誘 導体の形成を目的とするシク口ペンテノン若しくはその光学活性体又はそれらの 塩の使用も本発明に包含されるものである。
近年、 糖尿病の病理研究結果より、 正常な脂肪細胞は全身でのインスリン作用 が正常に行われるための重要な役割を果たし、 糖代謝を円滑に進めるためには、 正常な脂肪細胞が必要とされる 〔実験医学、 第 1 4卷、 第 6 1〜6 8頁 （1 9 9
6 ) 〕 。
シク口ペンテノン若しくはその光学活性体又はそれらの塩は前駆脂肪細胞、 例 えば線維芽前駆細胞の分化誘導能を有し、 該細胞を脂肪細胞へ分化誘導する。 そ こで、 シク口ペンテノン若しくはその光学活性体又はそれらの塩から選択される 化合物を摂取することにより、 正常な脂肪細胞が増加し、 糖尿病の症状が改善さ れるものと推定される。
シク口ペンテノン若しくはその光学活性体又はそれらの塩は血糖低下作用を有 し、 シクロペンテノン若しくはその光学活性体又はそれらの塩から選択される少 なくとも 1以上の化合物を有効成分とする糖尿病治療剤又は予防剤を作製するこ とができる。
すなわち、 シク口ペンテノン若しくはその光学活性体又はそれらの塩から選択 される少なく とも 1以上の化合物を有効成分とし、 これを公知の医薬用担体と組 合せ製剤化すれば糖尿病治療剤又は予防剤を製造することができる。 当該製剤の 製造は一般的には、 シク口ペンテノン若しくはその光学活性体又はそれらの塩を 薬学的に許容できる液状又は固体状の担体と配合し、 かつ必要に応じて溶剤、 分 散剤、 乳化剤、 緩衝剤、 安定剤、 賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤等を加えて、 錠剤、 顆粒剤、 散剤、 粉末剤、 カプセル剤等の固形剤、 通常液剤、 懸濁剤、 乳剤 等の液剤とすることができる。 またこれを使用前に適当な担体の添加によって液 状となし得る乾燥品とすることができる。
医薬用担体は、 上記投与形態及び剤型に応じて選択することができ、 経口剤の 場合は、 例えばデンプン、 乳糖、 白糖、 マンニット、 カルボキシメチルセルロー ス、 コーンスターチ、 無機塩等が利用される。 また経口剤の調製に当っては、 更 に結合剤、 崩壊剤、 界面活性剤、 潤沢剤、 流動性促進剤、 矯味剤、 着色剤、 香料 等を配合することもできる。
一方、 非経口剤の場合は、 常法に従い本発明の有効成分であるシクロペンテノ ン若しくはその光学活性体又はそれらの塩を希釈剤としての注射用蒸留水、 生理 食塩水、 ブドウ糖水溶液、 注射用植物油、 ゴマ油、 ラッカセィ油、 ダイズ油、 ト ゥモロコシ油、 プロピレングリコール、 ポリエチレングリコール等に溶解ないし 懸濁させ、 必要に応じ、 殺菌剤、 安定剤、 等張化剤、 無痛化剤等を加えることに より調製される。
本発明の糖尿病治療剤又は予防剤は、 製剤形態に応じた適当な投与経路で投与 される。 投与方法も特に限定はなく、 内用、 外用及び注射によることができる。 注射剤は、 例えば静脈内、 筋肉内、 皮下、 皮内等に投与し得、 外用剤には座剤等 も包含される。
糖尿病治療剤又は予防剤としての投与量は、 その製剤形態、 投与方法、 使用目 的及びこれに適用される患者の年齢、 体重、 症状によって適宜設定され、 一定で はないが一般には製剤中に含有されるシクロペンテノン若しくはその光学活性体 又はそれらの塩から選択される少なくとも 1以上の化合物の量が成人 1 日当り 1 0 p g〜2 0 O m g Z k gである。 もちろん投与量は、 種々の条件によって変動 するので、 上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 あるいは範囲を超え て必要な場合もある。 本発明の薬剤はそのまま経口投与するほか、 任意の飲食品 に添加して日常的に摂取させることもできる。
またシク口ペンテノン若しくはその光学活性体又はそれらの塩を糖尿病改善又 は予防用飲食品の原料として用いても良い。 シクロペンテノン若しくはその光学 活性体又はそれらの塩含有物を摂取することにより、 糖尿病が改善され、 尿糖量 が激減する。 また性機能低下等の合併症状も顕著に改善される。 更に高脂血症が 改善される。
シクロペンテノン若しくはその光学活性体又はそれらの塩は高脂血症改善作用、 すなわち血清トータルコレステロール低下作用、 血清トリグリセリ ド低下作用、 血清遊離脂肪酸低下作用を有し、 これらの作用を有するシク口ペンテノン若しく はその光学活性体又はそれらの塩から選択される少なくとも 1以上の化合物を有 効成分とし、 これを公知の医薬用担体と組合せ製剤化すれば高脂血症治療剤又は 高脂血症予防剤を製造することができる。 当該製剤の製造は上記糖尿病治療剤又 は予防剤に準じて行えば良く、 また糖尿病治療剤又は予防剤に準じた方法で投与 することができる。 またシクロペンテノン若しくはその光学活性体又はそれらの 塩を高脂血症改善又は予防用飲食品の原料として用いても良い。 シク口ペンテノ ン若しくはその光学活性体又はそれらの塩の含有物を摂取することにより、 高脂 血症が改善され、 血中脂質量が激減する。
また前駆脂肪細胞の脂肪細胞への分化誘導能を有するシクロペンテノン若しく はその光学活性体又はそれらの塩を有効成分とし、 これを公知の医薬用担体と組 また前駆脂肪細胞の脂肪細胞への分化誘導能を有するシクロペンテノン若しく はその光学活性体又はそれらの塩を有効成分とし、 これを公知の医薬用担体と組 合せ製剤化すれば前駆脂肪細胞の脂肪細胞への分化誘導剤を製造することができ る。 当該製剤の製造は上記糖尿病治療剤又は予防剤に準じて行えば良く、 また糖 尿病治療剤又は予防剤に準じた方法で投与することができる。
またシク口ペンテノン若しくはその光学活性体又はそれらの塩は腫瘍壊死因子 産生抑制作用を示し、 腫瘍壊死因子が原因となるインスリン非依存型糖尿病 [ネ —チヤ一 （Nature) 、 第 3 8 9卷、 第 6 1 0〜 6 1 4頁 （1 9 9 7 ) ] の治療、 予防に有用である。
シクロペンテノン若しくはその光学活性体又はそれらの塩から選択される少な くとも 1以上の化合物を有効成分とする薬剤は前駆脂肪細胞の脂肪細胞への分化 誘導剤として、 腫瘍壊死因子産生抑制剤として有用である。 シクロペンテノン若 しくはその光学活性体又はそれらの塩を投与することにより、 血糖値の改善、 ィ ンスリン値の正常化が認められ、 本発明の薬剤は糖尿病の治療剤又は予防剤とし て用いることができる。 更に、 本発明の薬剤の投与により血漿中のトリグリセリ ド、 遊離脂肪酸値も正常化し、 本発明の薬剤は高脂血症治療用又は予防用薬剤と して使用できる。
更にシクロペンテノン若しくはその光学活性体又はそれらの塩を有効成分とす る前駆脂肪細胞の脂肪細胞への分化誘導剤は、 生化学研究等に有用な分化誘導剤 であり、 該分化誘導剤を使用することにより、 生化学研究等に有用な前駆脂肪細 胞の脂肪細胞への分化誘導方法を提供でき、 該方法を使用することにより、 分化 誘導の阻害剤や分化誘導剤のスクリーニングを行うことができる。
本発明においてはシクロペンテノン若しくはその光学活性体又はそれらの塩、 シク口ペンテノンを含有する加熱処理物、 及び該加熱処理物からの部分精製シク 口ペンテノンから選択される原料を使用し、 糖尿病改善用又は予防用食品又は飲 料、 高脂血症改善用又は予防用食品又は飲料、 前駆脂肪細胞の脂肪細胞への分化 誘導用食品又は飲料を提供することができる。
すなわちシク口ペンテノンを含有する加熱処理物、 該加熱処理物からの部分精 明の食品又は飲料に包含される。
本発明の食品又は飲料の製造法は、 特に限定はないが、 調理、 加工及び一般に 用いられている食品又は飲料の製造法による製造を挙げることができ、 製造され た食品又は飲料に糖尿病改善作用又は予防作用等を有するシク口ペンテノン若し くはその光学活性体又はそれらの塩から選択される少なくとも 1以上の化合物が 有効成分として含有されていれば良い。
本発明の食品又は飲料としては、 糖尿病改善作用又は予防作用等を有するシク 口ペンテノン若しくはその光学活性体又はそれらの塩から選択される少なくとも
1以上の化合物が含有、 添加及び/又は希釈されていれば特にその形状に限定は 無く、 タブレッ ト状、 顆粒状、 カプセル状、 ゲル状、 ゾル状等の形状の経口的に 摂取可能な形状物も包含する。
なお、 本発明で使用する化合物はその生理活性の有効量の投与を行っても毒性 は認められず、 例えば経口投与の場合シク口ペンテノン若しくはその光学活性体 又はそれらの塩のいずれかを 1 0 O m g / k gでラッ トに単回投与しても死亡例 は認められない。
実施例
以下、 実施例を挙げて、 本発明を更に具体的に説明するが、 本発明はこれらの 実施例に何ら限定されるものではない。 なお、 実施例における％は重量％を意味 する。
参考例 1
1 0 gの D—グルクロン酸 （シグマ社製 G 5 2 6 9 ) を 1 リ ッ トルの水に 溶解し、 1 2 1 °Cで 4時間加熱した後約 1 0 m 1になるまで減圧下濃縮した。 こ れに酢酸ブチル：酢酸：水 = 3 ： 2 ： 2混合液の上層 4 O m 1を加えて混合後、 遠心によって得た上清を減圧下約 1 O m 1まで濃縮した。
上記抽出液をカラムクロマトグラフィー用シリカゲル B W— 3 0 0 S P ( 2 X 2 8 c m, 富士シリシァ化学社製） にアプライし、 酢酸ブチル：酢酸：水 = 3 ： 2 ： 2の上層を溶離液としてコンプレッサーで 0 . 2 k g / c m 2 に加圧し、 毎 分 5 m 1 の流速で分離を行った。 1画分当り 1 O m l になるようにフラクシヨネ ーシヨンを行い、 各画分の一部をとつて薄層クロマトグラフィ一で分析したとこ ろ 6 1番から 8 0番までの画分に高純度のシクロペンテノンが含まれていた。 こ れらの画分を集めて減圧下濃縮した後 4 O m 1 のクロロホルムで抽出し、 抽出液 を減圧下濃縮することによって 1 0 O m gのシクロペンテノンを得た。
この画分をパルパックタイプ Sカラム （宝酒造社製） を用いた順相 H P L Cで 分離し、 2 1 5 n mの紫外線吸収で検出したところ、 純度は 9 8 %であった。 上記シクロペンテノン 113. 9 mgをエタノール 2. 85 ml に溶かした。 このエタノ ール溶液にへキサン /エタノール （94/6) 3. 85 ml を更に加え、 17 mg/mlのシク 口ペンテノン溶液を調製した。 この液を 0· 5 μ πι のフィルターでろ過し、 光学分 割 HPLC 試料溶液とした。
この試料溶液を以下の条件で光学分割 HPLC を行い、 前ピークの （一） 体シク 口ペンテノン及び後ピークの （+ ) 体シクロペンテノンのフラクションをそれぞ れ集め、 減圧乾固し、 （一） 体シクロペンテノン 43. 2 mg、 （ + ) 体シクロペン テノン 43. 0 mgをそれぞれ得た。
光学分割 HPLC 条件
カラム ： キラールパック AS (ダイセル化学工業） 2. 0 cm X 25. 0 cm カラム温度： 40°C
移動相：へキサン エタノール （94/6)
M ： 14. 0 ml/min
検出： UV 210 nm
試料注入量： 150 β 1 (2. 55 mg)
得られた （一） 体シクロペンテノン及び （+ ) 体シクロペンテノンは両者共に 約 1 %のェナンチォマーを含有していたため再度上記の条件で光学分割した。 そ の結果、 前ピークの （一） 体シクロペンテノン 30. 0 mg から 19· 7 mg のェナンチ ォマーを含有しない （一） 体シクロペンテノンを、 後ピークの （+ ) 体シクロべ ンテノン 37. 4 mg から 27. 7 mgのェナンチォマーを含有しない （+ ) 体シクロぺ ンテノンをそれぞれ得た。 なお （一） 体シクロペンテノン、 （+ ) 体シクロペン テノンの光学分割 H P L Cの溶出時間はそれぞれ 3 3分、 4 0分であった。 実施例 1
ゥシ胎児血清 （FCS) を 5%含むダルベッコ改変イーグル培地 （DMEM) 中で胎児マウス由来線維芽前駆細胞 3 T 3— L 1細胞 （ATCC C L- 1 73 ) を 90%コンフルェントになるまで培養した。 一方、 FCSを分画分子量 3万 の限外ろ過膜で限外ろ過して得られた高分子量画分をプロティナ一ゼ1 、 プロナ ーゼ、 及びロイシンアミノぺプチダーゼ処理したもの （酵素処理 FCSと呼ぶ） 5 %を含有する DMEMに 1 0— '、 1 0—2、 1 0— 3、 1 0— 4、 1 0— 5、 1 0—β、 1 0— 7、 1 0— 8、 又は 1 0_9μ gZm 1の参考例 1記載の方法で調製したシクロ ペンテノンあるいは 1 00、 50、 1 0、 5、 1、 又は 0. 2 /i gz/m l のイン スリン （宝酒造社販売） を添加して 9日間培養した。 なお、 培養 3日後と 6日後 にそれぞれの濃度のシク口ペンテノン又はィンスリンを含む新鮮な培地に交換し た。 培地細胞中に含まれる脂肪をオイルレッ ド O (シグマ社製） で染色して顕微 鏡観察した。 細胞が脂肪細胞に分化して脂肪が蓄積すると赤色に染色される。 その結果を表 1に示す。 なお、 表 1において—は脂肪の蓄積が見られないもの を、 土は脂肪の蓄積が 25%未満の細胞に見られるものを、 +は脂肪の蓄積が 2 5。/。以上 50%未満の細胞に見られるものを、 + +は脂肪の蓄積が 50%以上 7 5%未満の細胞に見られるものを、 + + +は脂肪の蓄積が 75%以上の細胞に見 られるものを示す。
ンクロヘンアノン （/x gZm l ) 脂肪蓄積の度合い
1 0 士
1 0 +
1 0 + +
1 0 "4 + +
1 0
1 0_6
1 0-7 + +
1 0— 8 ±
1 0 9
0 インスリ ン g/m 1 ) 脂肪蓄積の度合い
1 0 0 + +
5 0
1 0
5 + +
1 +
0. 2 +
0
表 1に示すように、 1 0〜5 0 μ g/m 1 のインスリンを添加したときに脂肪 蓄積の度合いが + + +になったのに対して、 1 0一5〜 1 0— βμ g/m 1 のシクロ ペンテノンを添加したときに脂肪蓄積の度合いが +++になった。 シクロペンテ ノンは低濃度で脂肪細胞への分化誘導活性を示した。
また （一） 体シクロペンテノン、 （+ ) 体シクロペンテノンについても同様の 結果を得た。
実施例 2
(1) インスリン非依存型糖尿病自然発症マウスの KK— Ay マウス （ォス、 1 0週令、 体重約 40 g) は日本クレア社より購入した。 CE— 2 (日本クレア 社） を餌として与え、 約 1週間の単独予備飼育後、 1 1週令で試験に使用した。 1群 8〜 9匹のマウスに、 参考例 1記載の方法で調製したシクロペンテノンを k g体重当り 0. l mg、 l mg、 1 0 m gをそれぞれ 1 日 1回、 4日目まで計 5 回連日強制経口投与し、 4日目に眼底静脈より採血した。 対照群にはシクロペン テノンの代りに水を与え、 マウスから同様に採血し、 血漿分離後、 グルコース測 定試薬 （GLUネオ シノテスト ； シノテスト社） で血漿中のグルコース量を測 定した。
その結果を表 2に示す。 血漿中の血糖量はシクロペンテノン投与群で対照群に 比べ濃度依存的に降下作用が認められ、 特に l Omg/k gZ日、 5回投与群の 血漿中の血糖値は対照群のそれに比べ、 血糖量の降下作用が認められた。 なお、 シクロペンテノン投与群と対照群において体重増減の差は認められなかった。
2 ¾y
ング 口へノ 7"ノノ 匹数 血縱- -ダルコ -ス （mgZd 1 )
直 (4日目採血）
(mgZk g/日） 一 （対照群） 9 4 32. 3 士 45. 4
0. 1 8 4 1 1. 9 ± 44. 0
1 9 3 27. 9 ± 25. 4
1 0 9 2 69. 8 士 28. 5
(2) KK-Ay マウス （ォス、 4週令） を日本クレア社より購入し、 1 0週 令まで飼育後、 参考例 1記載の方法で調製したシクロペンテノンを 14日間経口 投与して、 血糖、 血中インスリン及び脂質に及ぼす影響を検討した。 シクロペン テノンは 1 SmgZk gの用量を用いた。 血糖値は 1 3mg k gのシクロペン テノン投与群で低下した （図 1) 。 血清インスリン値は 1 3mgZk gのシクロ ペンテノン投与群で低下した （図 2) 。 血清脂質に対して、 トリグリセリ ド値は 1 SmgZk gのシクロペンテノン投与群で低下し （図 3) 、 遊離脂肪酸は 1 3 mg/k gのシクロペンテノン投与群で低下した （図 4)
すなわち図 1はシクロペンテノン投与量と血糖値の関係を示す図であり、 図中 縦軸は血清グルコース値 （mgZd 1 ) 、 横軸はシクロペンテノン投与量 （mg /k g) を示す。 図 2はシクロペンテノン投与量と血清インスリン値の関係を示 す図であり、 図中縦軸は血清インスリン値 （/i UZm l ) 、 横軸はシクロペンテ ノン投与量 （mgZk g) を示す。 図 3はシクロペンテノン投与量と血清トリグ リセリ ド値の関係を示す図であり、 図中縦軸は血清トリグリセリ ド値 （m g / d 1 ) 、 横軸はシクロペンテノン投与量 （mgZk g) を示す。 図 4はシクロペン テノン投与量と血清遊離脂肪酸値の関係を示す図であり、 図中縦軸は血清遊離脂 肪酸値 （μ Ε qZリ ッ トル） 、 横軸はシクロペンテノン投与量 （mgZk g) を 示す。 なお図中 * はダンネット マルチプル 比較試験により、 シクロペンテノ ン無投与群に対する有意差 P < 0. 05を、 は p < 0. 0 1を意味する。 なお、 動物は生理食塩水 （5 m 1 Zk g) 、 シク口ペンテノンの 1 3mg/5 m 1 k gの 2群構成で、 各群 1 0例とした。 各試験物質は 1 日 1回 14日間経 口投与し、 最終投与日に、 試験物質投与 4時間後にエーテル麻酔し、 下腹部大静 脈より採血した。
血清ィンスリンは、 酵素一免疫法 （市販キッ ト ： グライザムィンスリ ン一 E I ATE ST、 和光純薬社製） にて測定した。 血清中の糖、 トリグリセリ ド及び遊 離脂肪酸は、 それぞれへキソキナーゼ— G 6 PDH法、 GPO ' DAOS法及び ACS · AC OD法で自動分析装置 （7070形： 日立製作所製） を用い測定し た。
以上の結果よりシクロペンテノンに血糖、 インスリン及び脂質低下効果が確認 された。
また （一） 体シクロペンテノン、 （+ ) 体シクロペンテノンについても同様の 結果を得た。
実施例 3
( 1 ) 20週令の雌性 CD F 1系マウスに生理食塩水に溶解したサルモネラ 了ボータス ィークウイ一 (S a l mo n e l l a a b o r t u s e q u i ) 由来の L P S (リポポリサッカライ ド： シグマ社製） を腹腔内投与 （0. 1 mg/k g) し、 エンドトキシンショ ックモデルを作製した。
シクロペンテノンは L P S投与の 30分前に 3 Omg/k gの用量で腹腔内投 与あるいは経口投与した。 一方、 対照群は無処置とした。 LP S投与 90分後に マウスより血液を採取し、 血清を分離した。 次に血清中の腫瘍壊死因子量を TN F— c ' EL I SAキッ ト （ジェンザィム社製） にて測定し、 シクロペンテノン 投与による腫瘍壊死因子産生抑制効果を測定した。
その結果を表 3に示す。 すなわち、 対照群に対し、 シクロペンテノン投与群で は腹腔内投与群、 経口投与群のいずれの群においても、 血清中の腫瘍壊死因子の 濃度は低値であり、 シクロペンテノン投与により、 腫瘍壊死因子の産生が有意 抑制されていた。
表 3 血清中 TN F - 群 匹数 ( n g /m 1 )
平均 ± S E 対照群 5 3. 9 6 土 0. 5 2 シク ロノベンテノン腹腔内投与群 5 0. 5 8 土 0. 0 8 * シクロ ペンテノン経口投与群 5 1. 8 0 土 0. 3 0 *
** p < 0. 0 0 1 で対照群に対し有意
* p < 0. 0 1 で対照群に対し有意
(2) 8週齢の雌性 CD F 1系マウスを用い L P Sを腹腔内投与 （1 0 /x g /マウス） し、 エンドトキシンショックモデルを作製した。 シクロペンテノンは L P S投与の 1 5分前に、 0. 0 3、 0. 3、 3、 3 0 m g Z k gの用量で皮下 投与した （一群 4匹） 。 L P S投与 1時間後にマウスより採血し、 血清を分離し、 血清中腫瘍壊死因子一 c量を市販の E L I S Aキット （エンドジヱン社製） にて 測定した。 その結果を表 4に示す。 すなわち、 L P S投与による血清中の腫瘍壊 死因子— α濃度の上昇を、 シクロペンテノンは用量依存的に抑制した。 4
Figure imgf000020_0001
(3) 8週齢の雌性 CD F 1系マウスの腹腔内にパラフィンオイル （コスモ バイオ社） 2m lを投与し、 腹腔マクロファージ （Μφ) を誘導した。 パラフィ ンオイル投与 1週間後にマウスの腹腔内に RPMI- 1640 培地 （ギブコ社） 4m lを 注入しよくマッサージした後回収し、 腹腔細胞を得た。
腹腔細胞は RPMI- 1640 培地で 2回洗浄した後、 1 0%牛胎児血清 （FCS ：ハイ クローン社） を含んだ RPMI-1640 培地に懸濁し、 細胞濃度を 1 X 1 0 ecells/ml に調整した。 調整した細胞液 1 m 1を 24穴プレートに播取し、 3 7°C C02イン キュベータ一で 2時間培養した。 培養後上清に含まれる非接着細胞を除去し、 接 着細胞を腹腔 M0として用いた。
プレートの各穴に 1 0%FCS を含んだ RPMI- 1640 培地 8 00 μ 1を加え、 次い で生理食塩水 （大塚製薬社製） に溶解した 1、 1 0、 1 00、 1 00 0 Μのシ ク口ペンテノンを 1 00 μ 1添加し、 3 7°C C02ィンキュベ一ターで 1時間培養 した。
培養後 1 0 0 n g /m 1のリポポリサッカライ ド （シグマ社製） を 1 00 1 添加し、 更に 24時間培養した。 培養終了後、 培養上清を回収し産生された腫瘍 壊死因子—ひ量を市販の E L I S Aキット （エンドジェン社製） を用いて定量し た。
その結果を図 5に示す。 すなわち図 5はシクロペンテノン濃度と腫瘍壊死因子 産生量の関係を示す図であり、 縦軸は腫瘍壊死因子量 （p gZm l ) 、 横軸は各 試料のシクロペンテノン濃度 （μΜ) を示す。
シクロペンテノンは 1 Ο μΜ 以上の濃度においてリポポリサッカライ ドが誘発 するマウス腹腔マク ロファージからの腫瘍壊死因子産生を著明に抑制した。 以上、 シクロペンテノンは腫瘍壊死因子産生抑制作用を示した。 また （一） 体 シクロペンテノン、 （+ ) 体シクロペンテノンについても同様の結果を得た。 実施例 4
5年前にインスリン非依存型糖尿病と診断され、 治療薬としてオイグルコン (山之内製薬社販売） を 1 日 1錠服用し、 糖尿病の治療を受けてきたが、 マイル ス三共社製の尿糖試験紙を用いて測定した尿糖は空腹時で （+ + +) と糖尿病の 改善が見られなかった男性 （55才） 、 後記実施例 7 _ (2) で得られた飲料 を毎日 5 Om l (シクロペンテノン 2mg含有） 、 3力月飲用した結果、 空腹時 の尿糖の測定で （一） となり、 顕著なインスリ ン非依存型糖尿病の治癒が認めら れた。 またインスリ ン非依存型糖尿病の治癒と共に、 性機能の顕著な回復が認め られた。
実施例 5
注射剤
(1) 生理食塩液 （日本薬局方収載品） にシクロペンテノンを 1 %濃度で加え 注射剤を作製した。
(2) 生理食塩水 （前記と同じ） に （一） 体シクロペンテノン及びグリシルリ チン酸をそれぞれ 0. 5。/。及び 0. 1 %濃度で加え、 注射剤を作製した。 - 実施例 6
錠剤
( 1 ) シクロペンテノン 1 00m gと微結晶性セルロースの適量とを含有する 錠剤を調製し、 糖衣を施し、 錠剤を作製した。
(2) ( + ) 体シクロペンテノン 0. lmg、 グリシルリチン酸ジカリウム 1 Omg及び微結晶セルロースの適量を含有する錠剤を調製し、 糖衣を施し、 錠剤 を作製した。
実施例 7
( 1 ) ぺクチン （ポモシンぺクチン LM— 1 3 CG ：ハーキュリ一ズ社製） 5 k gを水道水 1 00リツ トルに添加,し、 液温 28°Cから液温 1 20°Cとなるまで 水蒸気吹込みにより 35分間昇温させ、 次いでかくはん下で 1 20°C、 5時間保 温し、 次いで冷却し、 冷却物 1 35リツ トルを調製した。 次いで冷却物にろ過助 剤として、 セライ ト # 545 (セライ ト社製） 1. 35 k g、 及びシリカ # 60 0 - S (中央シリカ社製） 1. 35 k gを添加し、 次いでセライ ト # 545の 0 . 1 k g、 及びシリカ # 6◦ 0— Sの 0. 1 k gでプレコートしたコンパク トフ ィルター （6インチ 1 6段ろ紙： ADVANTEC# 327) でろ過を行った。 得られたろ液はプレートヒーター （日阪製作所製） による連続瞬間加熱処理 （9 8°C、 60秒） を行った後冷却し、 1 50リ ッ トルのシクロペンテノン含有のぺ クチン加熱処理液を調製した。
シクロペンテノン含有のぺクチン加熱処理液の p Hは約 3. 5、 酸度は 6. 2 m l、 糖度は 5. 8 B r i x%であった。 なお p Hは p Hメーターで測定し、 酸 度は試料 1 Om 1 を pH 7. 0に中和するのに要する 0. I N Na OHi (m 1 ) で表示した。 更に糖度はブリ ックス糖度計で測定した。
(2) 下記組成で飲料を調製した。
果糖ブドウ糖液糖 5. 00%
砂糖 4. 00 %
酸味料 1. 20 %
香料 0. 30%
シクロペンテノン含有物 0. 5 %
精製水 残 _
計 1 00. 00% なおシクロペンテノン含有物としては実施例 7— ( 1 ) 記載のシクロペンテノ ン含有べクチン加熱処理液を使用し、 その固形物換算量を添加した。 この飲料 1 0 0 m l中には 4 m gのシク口ペンテノンが含有されている。
発明の効果
本発明により前駆脂肪細胞の脂肪細胞への分化誘導作用、 腫瘍壊死因子産生抑 制作用を有し、 糖尿病特にインスリン非依存型糖尿病の治療、 改善又は予防作用 を有する医薬が提供される。 また高脂血症の治療、 予防に有用な医薬が提供され る。
また本発明により、 食品又は飲料中に生理活性を有するシクロペンテノン若し くはその光学活性体又はそれらの塩の適量を含有させることが可能となった。 こ れらの化合物が有する前駆脂肪細胞の脂肪細胞への分化誘導作用、 腫瘍壊死因子 産生抑制作用により、 本発明の食品又は飲料は糖尿病、 特にインスリン非依存型 糖尿病改善用又は予防用、 高脂血症の症状改善用又は予防用食品又は飲料として 有用であり、 糖尿病に伴う合併症、 緑内障、 性機能低下、 高脂血症等の症状の改 善又は予防にも極めて有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記式 【 I】 で表される 4 , 5—ジヒ ドロキシ一 2—シクロペンテン一 1 一オン若しくはその光学活性体又はそれらの塩から選択される少なくとも 1以上 の化合物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病治療剤又は予防剤。
【 I J
Figure imgf000024_0001
2. 下記式 【 I】 で表される 4， 5—ジヒ ドロキシ _ 2—シクロペンテン一 1 一オン若しくはその光学活性体又はそれらの塩から選択される少なくとも 1以上 の化合物を含有することを特徴とする糖尿病改善用食品又は飲料、 又は糖尿病予 防用食品又は飲料。
【 I J
Figure imgf000024_0002
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