TW515714B - Cyclopentenone pharmaceutical composition for treating or preventing diabetes - Google Patents

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TW515714B
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Hua-Kang Wu
Nobuto Koyama
Eiji Nishiyama
Takanari Tominaga
Michio Hagiya
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Takara Shuzo Co
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Description

經满部中央標準局舅工消费合作社印^ 515714 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明所鼷之技術領域 本發明係關於作用於糖質代謝之翳藥以及因異常之糖 質代謝所引起疾病之症狀改善用或預防疾病用食品或歆 枓者。 既有之技術 糖尿病係由高血糖所引起之複合疾病，可分別為因缺 乏胰島素而有必要加以補充之胰島素依存型糖尿病與雖 然產生有充沛之胰島素，但因受容體或糖輸送載體之異 常等理由而無有發現其作用之胰島素非依存型糖尿病。 發明所欲解決之問題 本發明之目的在於提供開發一種可使血漿成分正常化 ，可有效治療或預防糖尿病等疾病之化合物，K及K該 化合物為有效成分之醫藥，食品及飲料。 解決問題所需之手段 本發明者旨在於欲達成K上目的經由刻意檢討结果， 發現由式（I)所代表之化合物，4,5-二羥基-2-環戊烯-1-嗣（M下簡稱為環戊烯嗣）或其光學活性體或彼等之 鹽具有對前驅脂肪细胞，例如對線維芽细胞之脂肪细胞 之分化衍生性能，抑制腫瘍壞死因子生產性能，可有效 治療及預防糖尿病，遽而完成本發明。 如將本發明予槪論，即本發明之第1特徵係顒於一種 由Μ下（I )所代表4,5-二羥基-2-環戊烯<-1-酮或其光學 活性體或彼等之鹽所擇取之至少1種Κ上化合物為有效 成分之糖尿病治療劑或預防劑。 -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
515714 經满部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) 0
本發明之第2特徵為，包含選自以式（I)所代表之4, 5 -二羥基-2-環戊烯-1-嗣或其衍生物或彼等之鹽的至少 1種以上化合物之糖尿病改善用食品飲料，或預防糖尿 病用食品飮料。 圖式之簡單說明 第1圖係表示環戊烯嗣投與量與血糖值之關係圖。 第2圖係表示環戊烯酮投與量與血清胰島素值之關係 圖0 第3圖係表示環戊烯酮投與量與血清甘油三酸酯值之 闢係圖。 第4圖係表示環戊烯嗣投與量與血清游離脂肪酸值之 關係圖。 第5圖係表示環戊烯酮濃度與腫瘍壞死因子發生量之 闢係圖。 第6圖係表示（-)體環戊烯酮之對二甲胺基苯醢衍 生物之CDM及（-)體環戊烯酬之立體構造圖。 第7 _係表示（+ )體環戊烯酮之對二甲胺基苯醯# 生物之CDK及（+ )體環戊烯詷之立體構造圖。 發明之實施形態 （ 玆將本發明具體說明如下。 關於本發明所使用由式（I)所代表之環戊烯酮，包含 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
515714 A7 五、發明説明（5 ) 有第4 , 5位羥基之立體配置為順式之異構體與反式之 異構體。本發明可使用順式體之環戊烯嗣，亦可使用反 式體之環戊烯嗣，並可使用順式環戊烯酮與反式環戊烯 酮之混合物。同時，亦可使用彼等之光學活性體。 順式體之環戊烯嗣可由化學合成法獲得〔參照 Helvetica Chifflica Acta,第 55卷，第 2838—2844頁 (1972)〕。而反式體之環戊烯嗣即可由化學合成法獲得 〔參照 C a r b 〇 h y d r a t e R e s ·第 2 4 7 卷，第 2 1 7 - 2 2 2 頁 (1993)〕，又，得由糖醛酸，例如葡糖醛酸，糖醛酸衍 生物，如葡糖醛內酯或彼等之含有物等經由加熱處理而 獲得（參照PCT/JP97/03052號說明書）。本發明可使用 含有環戊烯酮之加熱處理物，其部分精製物及精製物。 例如，糖醛酸即使用D -葡糖醛酸，將其1¾溶液在121 °C 加熱處理4小時，而在加熱處理物中生成環戊烯嗣。用 溶劑萃取此加熱處理物中之環戊烯酮，並濃縮萃取物。 經7¾，部中央標準局舅丁一消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項耳填寫本頁) 其ί將此濃縮物Μ矽凝膠管柱層析法予以分離，濃縮所 被溶出之環戊烯嗣劃分，從濃縮物以氯仿萃取環戊烯嗣 ，藉由進行萃取濃縮物之順相管柱層析，單離加熱處理 物中之環戊烯酮。 環戊烯酮之物性係如下所示。又使用DX302質量分析 計（日本電子公司製造）進行環戊烯酮之質量分析。又 ，使用重氯仿溶劑之NMR光譜測定即採角JNM-A5 00 (日 本電子公司製造）。並分別使用DIP-370型旋光計（日 本分光公司製造）測定比旋光度，MUV-2500分光光度 一5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經滴部中央標隼局員工消費合作社印« 515714 A7 B7 五、發明説明（4 ) 計（島津製作所公司製造）測定u V吸收光譜，M F T I R -800 °紅外線分光光度計（島津製作所公司製造）測定 紅外線吸收光譜（I R )。 MS ifl/z 1 1 5[M + H] + 1 H-NMR(CDC13 ) 54,20(1H, d， J=2.4Hz, 5-Η), 4·83(1Η, m， 4-H)， 6.30(1H，dd, J = 1.2, 6·1Ηζ，2_H), 7.48UH, dd， J = 2 . 1 , 6.1Hz, 3-H) 但，1 H - N M R之化學移位值即M C H C 1 3化學移位值以 7.26ppin為代表。 旋光度：[α ]智 0 ° ( £ 1 . 3 ,水） U V ： λ max 215nm (水） IRUBr法）：在 3400， 1715, 1630, 1115, 1060， 1025cm 4有吸收。 將單離之環戊烯嗣藉光學分割，而可獲得（_)_4,5-二 羥基-2-環戊烯-卜酮及（ + )- 4,5-二羥基_2_環戊烯-：l-圈 。當然，由合成法所獲得之環戊烯酮亦可施加光學分割。 例如，用乙醇溶解環戊烯嗣。於該乙醇溶液另行添加 己烷/乙醇（94/6),調製環戊烯酮溶液。將此試料， 例如使用奇拉派克AS (大勢光學工業）之管柱，在管柱 溫度：40t!,移動相：己烷/乙醇（94/6)下進行HPLC, 而可將環戊烯嗣做光學分割。 （ 被分割之（-)-反式-4,5-二羥基-2-環戊烯-1-_〔以 下稱做為（_)體環戊烯嗣〕之比旋光度為[α]咨-105° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 Φ 515714 A7 B7五、發明説明（，） (c 0.30，乙醇），（ + )-反式-4, 5 -二羥基-2-環戊烯-1 -酮〔以下稱做為（ + )_體環戊烯圈]之旋光度為[«]荇 + 10 4° ( c 0 · 5 3，乙醇）。又，旋光度則使用上述之 D I P - 3 7 Q型旋光計（日本分光公司製造）加以測定。 其次依照以上所記載之方法分別進行（-)體環戊烯酮 以及（+ )體環戊烯酮之質量分析，核磁共鳴法（N M R )之 構造解析，U V吸收光譜之測定，紅外線吸收光譜之測定 。結果，兩光學活性體與光學分割前的環戊烯酮表示相 同之結果。 被光學分割之卜）體環戊烯酮及（+ )體環戊烯酮分別 做為對二甲胺基苯醯衍生物，使用J - 7 2 0型圓二色性 分散計（日本分光公司製造），測定圓2色性光譜（CD) ，其結果適用於二苯酸鹽掌型〔參照J. Am. Che®. Soc. 第91卷，第3989〜3991頁（1969)〕，而決定其之立體配 置。 第6圖表示（-)體環戊烯酮之對二甲胺基苯醯衍生 物之CD以及（-)體璟戊烯酮之立體構造。圖中縱軸表示 莫耳圓二色性，而橫軸偽表示波長Um)。又，將以上立 體構造以式（Π)表示如下： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·#衣.
、1T 經满部中央標準局員工消費合作社印製
第7 _表示（+ )體環戊烯酮之對二甲胺基苯醯衍生 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 515714 A7 B7五、發明説明（6 ) 物之CDM及（+ )體環戊烯嗣之立體構造。圖中縱軸表示 莫耳圓二色性，横軸係表示波長（n b )。將K上之立體構 造，Μ式（® )表示如下：
經潢部中央標準局Μ工消费合作社印紫 如第6 , 7圖Μ及式（Ε),式（Μ)所示（-)體環戊烯 嗣為（-)_(4R,5S)-反式- 4,5 -二經基環戊稀-1-_， 而（+ )體環戊烯_為（+ )- (4$,51〇-反式-4,5-二羥基-2-環戊烯_1-_。 Μ上，本發明所使用環戊烯嗣或其光學活性體可由任 何方法加Μ製造，亦可由說明書所揭示之方法製法，並 可由化學合成方法予以合成，在本發明中可使用環戊烯 酮之反式體，順式體，其混合物Κ及彼等之光學活性體。 環戊烯嗣或其光學活性體之鹽，乃為醫藥上容許之鹽 ，得由習知之方法予Κ變換。 環戊烯調在生體內，例如與含SH基化合物（如半胱胺 酸，谷胱甘肽等）反應，生成醫藥上有用之代謝衍生物 。是以，顯示有此代謝衍生物藥效認為在投與環戊烯酮 時而獲得◊在生體内環戊烯酮與含SH基化合物之反應生 成物可推論係屬一種代謝有效物質。 玆針對含S Η基化合物（R -S Η )予Μ例示，環戊烯酮係與 含SH基化合物反應，而生成為如以下一般式（IV)或（V) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -
、1T 本纸張尺度適用中國國家標噑（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） 515714 A7 B7五、發明説明（7 ) 所代表之化合物。又，由一般式（V )所代表之化合物則 變換為由一般式（VI)所代表之化合物° 此種環戊烯酮在含SH基化合物（R_SH)之存在下，變換 成各種代謝衍生物，而得K發揮在生體内所生成之代謝 衍生物一種之翳藥效果。 (但， R-S R係從含
【IV】 經消部中央標隼局貨Τ-消費合作社印製 (但， 因此 物，亦 或其光 近年 可達成 之進行 學，第 環戊 胞，例 分化衍 學活性 R-S R係從含 在本發明 即在生體 學活性體 來针對糖 使全身正 圓滑之糖 1 4卷，第 烯酮或其 如線維芽 生成為脂 體或彼等
SH基化合物去除SH基 中尚包含有在生體內 内以形成代謝衍生物 或彼等之鹽。 尿病之病理研究結果 常進行胰島素作用之 代謝，即需有正常之 61 〜68頁（ 1 996 )〕。 光學活性體或彼等之 前驅细胞之分化衍生 肪细胞。其中因攝取 之鹽所選擇之化合物 之殘基）。 所形成之反應生成 為目的之環戊烯嗣 ，正常之脂肪细胞 重要任務，故欲使 脂肪细胞〔實驗醫 鹽具有前驅脂肪细 能；^ ,可將該细胞 從環戊烯嗣或其光 ，增加正常之脂肪 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 ί \^ 、-=" 一9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 515714 A7 B7 五、發明説明（8 ) 细胞，如此而推論得以改善糖尿病之症狀。 環戊烯嗣或其光學活性體或彼等之鹽具有降低血糖作 用，因而可Μ製作從環戊烯酮或其光學活性體或彼等之 鹽選取至少1種Κ上化合物為有效成分之糖尿病治療劑 或預防劑。 亦即，從環戊烯嗣或其光學活性體或彼等之鹽所選取 之至少1種以上化合物為有效成分，將其與習知之醫藥 用載體組合予Κ製劑化即可製造糖尿病治療劑或預防劑 。在製造該製劑時通常係將環戊烯酮或其光學活性體或 彼等之鹽與藥學上容許之液狀或固體狀之載體混合，並 因應其所需而加入溶劑，分散劑，乳化劑，緩衝劑，安 定劑，賦形劑，結合劑，崩潰劑，潤滑劑等而可調劑成 錠劑，粒劑，散劑，粉劑，膠囊劑等固形劑，通常之液 劑，懸浮劑，乳劑等液劑。又可調製成在使用前添加適 當載體而獲得液狀之乾燥製品。 經消部中央標隼局員Μ消f合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 翳藥用載體，則因應Κ上投與形態及劑型而做選擇， 如為經口劑時，例如可利用澱粉，乳糖，白糖，甘露糖 醇，狻甲基纖維素，玉米澱粉，無機鹽等。又在調經製 口劑時，可另行混配結合劑，崩漬劑，界面活性劑，潤 潤劑，流動性促進劑，矯味劑，著色劑，香料等。 另一方面，如為非經口劑時，即依常法將本發明成分 之環戊烯嗣或其光學活性體或彼等之鹽，將其溶解或懸 浮在注射用蒸餾水，生理食鹽水，葡萄糖水溶液，注射 用植物油，胡麻油，花生油，大豆油，玉米油，丙二醇 一 10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ 297公釐） 經滴部中央標隼局員工消费合作社印製 515714 A7 B7 五、發明説明（9 ) ，聚乙二醇等，如有需要時可加入殺菌劑，安定劑，等 張化劑，無痛化劑等加Μ調製。 本發明之糖尿病治療劑或預防劑，可視製劑形態而Μ 適當之投與經路加Κ投與。對於投與方法並無特別限制 ,而可做内用，外用及注射之用途。注射劑，例如可做 靜脈内，肌肉，皮下，皮內等投與，而外用劑即包含有 栓劑等。 用做為糖尿病治療劑或預防劑之投與量，即可視其製 劑之形態，投與方法，使用目的Κ及可被適用之年龄， 體重，症狀而適宜設定，雖非一定，但通常係選擇製劑 中所含之環戊烯嗣或其光學活性體或彼等之鹽之至少1 種Μ上化合物之量Μ成人而言，每天為1 0 pg〜2 0 0 m g / k g 。當然投與量係依各種條件而有所變動，有時亦有比Μ 上投與量為少之用量情形，或有必要超出所設定範圍之 情形。本發明之藥劑除直接經口投與之外，可添加在任 意之飲食品中供日常攝取之用。 又，環戊烯酮或其光學活性體或彼等之鹽可用做為改 善或預防糖尿病歆食品之原料。由於因攝取環戊烯_或 其光學活性體或彼等之鹽含有物，而得Κ改善糖尿病， 使尿糖量激減。同時可顯著改善性機性減退之併發症狀 。更且亦能改善高脂血症。 環戊烯酮或其光學活性體或彼等之鹽Α有高脂血症改 善作用，亦即有降低血清總膽固醇作用，降低血清甘油 三酸酯作用，Μ及降低血清游離脂肪酸作用，從具有此 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 农 i
'IT 515714 A7 B7 五、發明説明（1〇) 等作用之環戊烯酮或其光學活性體或彼等之鹽選擇至少 1種化合物為有效成分，將其與習知之醫藥用載體組合 加Μ製劑化即可製造高脂血症治療劑或高脂血症預防劑。 製造該製劑係依照Κ上糖尿病治療劑或預防劑之方式即 可，並可比照糖尿病治療劑或預防劑之方法予Κ投與。 同時可將環戊烯酮或其光學活性體或彼等之鹽做為高脂 血症改善或預防用歆食品之原料使用。因攝取環戊烯酮 或其光學活性體或彼等之鹽的含有物，而可改善高脂血 症，使血液中之脂質量激減。 又Κ具有分化衍生前驅脂肪细胞之脂肪细胞能力之環 戊烯嗣或其光學活性體或彼等之鹽為有效成分，並將其 與習知之醫藥用載體組合予Κ製劑化，即可製造前驅脂 肪细胞之脂肪细胞的分化誘導劑。而該製劑之製造係依 照Κ上糖尿病治療劑或預防劑即可，並依糖尿病治療劑 或預防劑之方法予Κ投與。 經濟部中央標隼局Μ工消費合作社印^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 又環戊烯詷或其光學活性體或彼等之鹽顯示有腫瘍壞 死因子產生抑制作用，係屬一種對Μ腫瘍壞死因子為原 因之胰島素非依存型糖尿病〔Nature,第38 9卷，第610 〜614頁（1997)〕之治療及預防極為有用。 從環戊烯國或其光學活性體或彼等之鹽所選擇之至少 1種以上之化合物為有效成分之藥劑可做為前驅脂肪细 胞之脂肪细胞之分化誘導劑，為一種有培之腫瘍壞死因 子產生抑制劑。因投與環戊烯嗣或其光學活性體或彼等 之鹽，認為有改善血糖值，使胰島素值獲得正常化效果 一12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29*/公釐） 經消部中央標準局負Η消費合作社印繁 515714 A7 B7 五、發明説明（p ) 關於本發明之食品或飲料，偽包含從具有改善糖尿病 作用或預防作用之環戊烯酮或其光學活性體或彼等之鹽 選擇至少i種以上化合物，如經由添加及/或稀釋則對 於其形狀無有特別限制，包含有經口而可被攝取之錠狀 ，粒狀，膠囊，膠狀，溶解狀等形狀。 又，本發明所使用化合物如投與其生理活性之有效量 亦不認為有毒性，例如經口投與時，對老鼠單次投與以 lOOmg/kg之環戊烯酮或其光學活性體或其鹽之任何一種 ,悉無有死亡之値例。 實施例 玆以實施例具體說明本發明如下，惟本發明並不受此 等實施例之限制。又，實施例所指％僳代表重量％ ^ 參考例1 將10克D -葡糖醛酸（司革馬公司製造G5269)溶解於 .1公升水，加熱至1 2 1 °C歷4小時後在減壓下濃縮至約 lOral。加入40ml醋酸丁酯：醋酸：水=3:2: 2混合液上層 ，經混合後，以遠心分離所獲得之上清液在減壓下濃縮 成約1 Ora 1。 將上述萃取液應用矽凝膠BW-300SP之管柱層析機 (2X28cin富士矽利矽亞化學公司製造），以醋酸丁酯 :醋酸：水= 3:2:2之上層液做為溶離液由壓縮機加壓至 0 . 2kg/cm 2，以每分鐘5田1流速進行分離，進行每一劃 分為lOtnl之分餾作用，取各劃分之一部分以薄層層析術 分析，在從61至80编號劃分含有高純度環戊烯酮。集收 -1 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
515714 A7 B7 五、發明説明（〇 ) 此等劃分經減壓濃縮後以40ml氣仿萃取，將萃取液在減 壓下予以濃縮而得lOOfflg之環戊烯_。 將此劃分使用拍爾沏克型S型柱（賫酒釀造公司製造） 以順相HPLC分離，經以215nffl之紫外線吸收檢出，純度 為 98% 〇 上述環戊烯酮113.9m g以2.85ml乙醇予以溶解，在此 乙醇溶液再加入3.85ml己烷/乙醇（94/6)，調製成17rog / ϊβ 1之環戊烯酮溶液，以0 . 5 in濾器過濾此溶液，做為 光學分割Η P L C溶液。 將此試料溶液以下述條件進行光學分割Η P L C，分別收 集前巔值之（-)體環戊烯酮及後巔值之（+ )體環戊烯酮 之级分，減壓乾燥固化，分別獲得4 3 . 2 m g (-)體環戊烯 酮，43 · Omg之（+ )體環戊烯酮。 光學分割HPLC條件 管柱：奇拉耳狐克AS(大勢化學工業）2.0cffiX25.0cffi
管柱溫度：4 0 °C 移動相：己烷/乙醇（94/6) 流速：14.0rBl/fflin 撿出：UD 2 1 Omn 經消部中央標準局K工消費合作社印繁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 試料注入量：150#l(2.55nig) 所獲得之（-)體璟戊烯酮及（+ )體環戊烯酮兩者皆含 有約1¾之旋光對應體，因此再次以上述條件做成光學分 割。結果，分別獲得從前巔值之3 0 . Q in g (-)體環戊烯酮 至19.7fflg之不含有旋光對應體之（-)體環戊烯酬，後巔值 之37.4ng(〇體環戊烯酮至27.7mg之不含有旋光對應體 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21〇X 297公釐） 經消部中央標率局員工消费合作社印製 515714 A7 B7 五、發明説明（14 ) 之（+ )體環戊烯酮。又，（-）體環戊烯嗣，（+ )體環戊 烯_之光學分割HPLC之溶出時間分別為33分，40分。 實施例1 將含牛胎兒血清（FCS) 5¾之黃檀酲類改變伊格爾培養 基（DMEM)中使胎鼠衍自線維芽前驅脂肪细胞3T3-LI细胞 (ATCC CL-173)培養至生成為90¾融合體。另一方面， 將含FCS Μ分劃分子量3萬之限外滹膜經限外過滹所得 高分子量劃分經由蛋白酶Κ ,鏈徽蛋白酶，Κ及氨酸氨 呔酶予W處理（稱謂酵素處理PCS ) 5¾之DMEM中加入Κ 參考例1所記載方法調製成含有10-1 , 10-2 , 10”3 , ΙΟ·4 , 10-5，10-6 , ΙΟ-7 , 10-8 或 10-9 /i g/ml之環戊烯 酮或 100, 5 0, 10,. 5, 1,或 0.2/ig/ml 之胰島素（寶 酒造公司製造）培養9天。在培養3天與6天後交換含 有以上各該濃度之環戊烯酮或胰島素新鲜培養基。Μ油 紅〇 (詩革馬公司製造）將培養基细胞中所含脂肪予Κ 染色，在顯微鏡下觀察。即细胞被分化成脂肪细胞因積 蓄有脂肪而染色成紅色。 其结果如表1所示。在表1中，不見有積蓄脂肪者Κ -表示，细胞所積蓄之脂肪未滿25%者則Κ 土表示，细 胞所積蓄之脂肪25¾以上至50¾ Μ下者則Κ +表示，细 胞所積蓄之脂肪在5 0纟以上至7 5 % Κ下者則以+ +表示， 而细胞所積蓄之脂肪超過75¾ Μ上者則从+ + +表示。 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】0X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
515714 A7 B7 五、發明説明（15 ) 表1 經滴部中央標隼局員工消f合作社印製 環戊烯酮（iU g / ia 1 ) 積蓄脂肪程度 ίο-1 土 1(Γ2 + 1(Γ3 + + ι〇-4 + + 1(Γ5 + + + ίο-6 + + + 10_7 + + ίο-8 土 ι〇-9 - 0 - 膜島素（ν g / ιπ 1 ) 積蓄脂肪程度 100 + + 50 + + + 10 + + + 5 + + 1 + 0 . 2 + 0 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
、1T 4 本紙張尺度適用中國國家標卑（CNS ) Λ4規格（210X29?公釐） 經消部中央標準局負工消費合竹社印緊 515714 A7 B7 五、發明説明（4 ) 如表1所示，添加10〜50#g/ml胰島素時積蓄脂肪之 程度則變為+ + + ，而添加1(TS〜1『6 # g/ml環戊烯酮時 積蓄脂肪之程度亦變為+ + + 。亦即環戊烯酮在低溫度下 對脂肪細胞顯示有分化誘導活性。 又，對於（-)體環戊烯國，（+ )體環戊烯酮亦可獲得 相同結果。 實施例2 從曰本可麗雅公司購入胰島素非依存型糖尿病自發症 老鼠之KK-A鼠（雄性，10週齡，體重約40公克）。以 CE-2(日本可麗雅公司製造）為飼餌，經約一星期之單 獨預備飼育後，以11周齡使用做為試驗鼠。在8〜9隻為 一群之試驗鼠中，將由參考例1所記載方法調製成之環 戊烯酮以每lkg體重量每天1次分別經口強制投與0. lag ，Iwig， lOmg，迄至第4天為止總共連續投與5次，在 第4天從眼底靜脈採血。對照群刖用水代替環戊烯酮， 並從老鼠眼底靜脈採血，經血漿分離後，用葡萄糖測定 試藥（GLU新史諾試劑，史諾試劑公司製造）測定血漿 中之葡萄糖含量。 其結果如表2所示。血漿中之血糖量對照環戊烯酮投 予群與對照群認為有濃度依存性之下降作用，尤其在 lOmg/kg /天，5次投與群血漿中之血糖值比較對照群， 認為有血糖之下降作用。又關於環戊烯酮投與群與對照 群並不認為有體重增減之差別。 -1 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210'乂 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經满部中央標牟局員Μ消費合作社印繁 515714 A7 B7 五、發明説明（7 ) 表2 環戊烯酮投與量 (m g / k g / 日） 隻數 血漿-葡萄糖（mg/dl) (第4天所採血漿） -（對照群） 9 4 3 2 · 3± 45 . 4 0 . 1 8 411 · 9 士 4 4.0 1 9 3 2 7 · 9 土 2 5.4 10 9 269·8± 28·5 ⑵從日本可麗雅公司購入KK-AY鼠（雄性，4週齡） ，飼育至1Q週齡後，共14天經口投與以參考例1所述方 法所調製之環戊烯酮，檢討涉及血糖，血中胰島素及脂 質之影鬱。使用14mg/kg用量之璟戊烯_。其中血糖值 則以13iag/kg環戊烯酮投與群較低（參照第1圖）。血 清胰島素值並以13ffig/kg璟戊烯酬投與群較低（如第2 圖）。至於血清脂質，即甘油三酸酯值仍以13mg/kg環 戊烯酮投與群較低（如第3圖），而游離脂肪酸亦以 13mg/kg璟戊烯酮投與群較低（如第4圖）。 即第1圖傺表示環戊烯酮投與量與血糖值之關偽圖，圖 中，縱軸表示血清葡萄糖值（®g/dl)，橫軸表示環戊烯 酮投與量（mg/kg)。第2圖表示環戊烯酮投與量與血清 胰島素值之關俗圖，画中縱抽表示血清胰島素值（#u/ ml)，横軸表示環戊烯酮投與量（mg/kg)。第3圖表示環 -1 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
515714 A7 B7 五、發明説明（d ) 戊烯酮投與量與血清甘油三酸酯值之關偽圖，画中縱軸 表示血清甘油三酸酯值（Blg/dl)，横軸表示璟戊烯酮投 與量（mg/kg)。第4圖表示環戊烯酮投與量與血清游離 脂肪酸值之關偽圖，圖中縱軸表示血清游離脂肪酸值 (/uEq/l)，橫軸即代表環戊烯酮投與量（mg/kg)。又圖 中#偽表示經由重複多數之比較試驗，對於無有投與環 戊烯酮群之有意差P<〇.〇5，而"#即表示p<0.01。 又，試驗用動物像分成生理食鹽水（5 m 1 / k g )，環戊烯 酮之13mg/5rol/kg之2群所組成，各群設成10例。各試驗 物質卽1天1次經口投與歴14天，在最終投與日，即投 與試驗物質經4小時後用乙酸乙醚麻醉，從下腹部大靜 脈採血。 血液胰島素，則以酵素-免疫法（市售品：葛萊陲姆 胰島素-EIATEST、和光純藥公司産製）予以測定。血 清中之糖，甘油三酸酯以及游離脂肪酸則分別以己糖激 酶- G6PDH法，GPO· DA0S法以及ACS· AC0D法使用自動分 析裝置（7 0 7 0型：日立製作所製造）加以測定。 由以下分析結果可確認在環戊烯酮投與群具有降低血 糖，胰島素及脂質效果。 經满部中央標準局Μ工消費合作·社印繁 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 又關於（-)體環戊烯酮，（+ )體璟戊烯酮亦獲得同樣 之效果。 實施例3 ⑴在20週齡之雌性CDFI条鼠經由腹腔内投與（O.ling/ kg)以衍自Salmonella abortus aqui溶解於生理食鹽水 -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 經滴部中夾標準局員工消費合作社印製 515714 A7 B7 五、發明説明（19 ) 之LPS (脂多糖：詩革馬公司製造），製作內毒素休克 範例。 在投與LPS 30分鐘前先於腹腔内投與或經口投與Μ 3 0 m g / k g用量之環戊烯_。至於對照群則無加Μ處埋。 投與LPS 90分鐘後從鼠體採取血液，分離血清。其次用 T N F - α · E L I S Α組件（約翰薩姆公司製造）測定血清中 之腫瘍壞死因子量，測定投與環戊烯嗣而抑制產生腫瘍壞 死因子效果。 其結果如表3所示。亦即比較對照群，在環戊烯_投-與群無論為腹腔內投與群，抑或為經口投與群當中之任 何一群，在血清中腫瘍壞死因子之濃度則相當低值，即 因投與環戊烯嗣，而可有意義之抑制產生腫瘍壞死因子 之效果。 表3 群 隻數 血清中TNF-a (n g / m 1 ) 平均土 SE 對照群 5 3· 96 ± 0 . 52 環戊烯_腹腔內投與群 5 0 · 58 土 0 . 08" 環戊烯嗣經口投與群 5 1 . δ〇4 0.30" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經M·部中次標準局g〈工消費合作社印聚 515714 A7 B7 五、發明説明（20 ) ⑵使用8週齡之雌性C D F 1系鼠在腹腔内投與L P S (10^g /鼠），製作内毒素休克範例。環戊烯酮群在投 與 L P S 之 1 5 分鐘 Μ 前，各 K 0 . 0 3 , 0 . 3 , 3 , 3 0 in g / k g 之 用量經由皮下注射投與（一群4隻）。投與L P S 1小時 後從鼠體採血，分離血清，並用市售之E L I S A組件（恩 都俊公司製造）測定血清中腫瘍壞死因子-ct量。其结 果如表4所示。亦即，因投與LPS所導致血清中腫瘍壞 死因子濃度上升，得由環戊烯嗣依用量而獲得抑制。 表4 投與量 in g / k g 腫瘍壞死因子f (n g / m 1 ) 平均土 SD 對照群 3.00 ± 0,30 環戊烯 30 0· 24 土 0 . 08 酮投與 3 1 , 41 士 0, 45 群 0.3 2 . 30 土 0 · 24 0.03 2 · 68 土 0 . 28 (3)在8週龄之雌性CDF1系鼠之腹腔内磁與2ih1石蠟油 (哥斯摩生化公司製造），誘生腹腔巨噬细胞（M4)。 在投與石蠘油1星期後在鼠體腹腔内注入4ml RPM1-1640 本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) Λ4規格（210X297公f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經滴部中央標準局員工消費合作社印裝 515714 A7 B7 五、發明説明（25 ) 培養基（奇布可公司產製），充分按摩後加K回收，得 腹腔细胞。 腹腔细胞WRPM1-1640培養基洗淨2次後，使之懸浮 在含有10¾牛胎鼠血清（FCS:高克隆公司製造）之RPM1-1640培養基，將细胞濃度調整為lx 1〇6 cell/ml。在24 孔穴板上播取lml調整過之细胞液，於371CC02培養器 中培養2小時。培養後除去含在上清液之非接著细胞， 將接著细胞用做為腹腔巨噬细胞Μ炎。 在板上各孔穴加入含10¾ FCS之800/i 1 RPM1-1640培 養基，然後加入100/ilM食鹽水（大塚製藥公司製造） 溶解 1, 10, 100, 1000/iM 之環戊烯 _，在 37°CC〇2 之 培養器培養1小時。 培養後lOOng/iiil之脂多糖（詩革馬公司製造）添加 100 u 1 ,再培養2 4小時。培養終止後，回收上澄培養液 使用市售之E L I S A套具（恩得約翰公司製造）定量所生 產之腫瘍壞死因子-α之含量。 其结果如第5圖所示。即第5圖係代表環戊烯嗣濃度 與腫瘍壞死因子生產量之關係圖，縱軸表示腫瘍壞死因 子量（Pg/iol),橫軸即代表各試料之環戊烯酮濃度 (以 Μ ) 〇 關於濃度在10//Μ Μ上之環戊烯酮時對於誘發脂多糖 之從鼠腹腔巨噬细胞所產生之腫瘍壞死园子有顯著之抑 制效果。 Μ上，環戊烯酮顯示有抑制產生腫瘍壞死因子作用。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 ▼裝----- 丁__ 、τ 515714 A7 B7 五、發明説明（22 ) 又對於（-)體環戊烯酮，（+ )體環戊烯酮亦獲得同樣結 果。 實施例4 在5年前被診斷為胰島素非依存型糖尿病，每天服用 1錠歐依格爾康（山之内製藥公司販售）做為治療用藥 ,使用三共公司製造之邁斯尿糖試驗紙所測定之尿糖在 空腹時為（ + + + ),對糖尿病的病情無有改善之男性患者 (55歲），每天給予歆用由後述實施例7 -⑵所獲得歆枓 50ml (含有環戊烯嗣），連續歆用3個月結果，在 空腹時所測定之尿糖變為（-)，認為可治癒具有顯著胰 島素非依存型糖尿病。除可治愈胰島素非依存型糖尿病 外尚認為可顯著恢復性機能。 實胞例5 注射劑 ⑴在生理食鹽液（日本藥局方收載品）加入1¾濃度環 戊烯嗣製作注射劑 ⑵在生理食鹽水（同前述）各自添加0 · 5 X K及0 · 1 %濃 度之（-)體環戊烯_以及甘氨醯蓖麻蛋白酸，製作注射 劑。 實施例6 錠劑 ⑴調製含有100mg環戊烯酮與適量微逢晶性纖維素錠 劑，並施覆K糖衣，製作成錠劑。 ⑵調製含有〇.lins( + )體環戊烯酮，l〇mg甘氨醯蓖麻 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 、\=口
Lm 經满部中央標準局員工消费合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 515714 A7 B7 五、發明説明（0 ) 蛋白酸二鉀酯以及適量微细晶纖維素錠劑，施覆K糖衣 ，製作錠劑。 實施例7 ⑴將5kg果膠（後莫辛果膠LM-13CG:哈久力斯公司 製造）添加在100A自來水，並吹送水蒸氣以35分鐘的 時間將液溫從2 8 °C升溫至1 2 0 °C ,在攪拌下在1 2 0 °C保溫 5小時，接著冷卻，調製成1 3 5公升冷卻物。然後在冷 卻物添加1 . 3 5 k g塞拉得# 5 4 5 (塞拉得公司製造），以及 1.35kg矽石# 600-S (中央矽石公司製造）做為過濾助劑 ，以預先塗覆0.1kg塞拉得# 5 45, Μ及0,1kg矽石# 600 - S 之小型過滤機（6英吋16段濾紙：ADVANTEC # 3 2 7 )進 行過滤。所得滤液即經由加熱板（日阪製作所製造）進行 連續瞬間加熱處理（98 1C , 60秒）後予Μ冷卻，調製成 1 5 0 Α之含有環戊烯酮果膠加熱處理液。 該含有環戊烯詷之果膠加熱處理液的pH約3.5 ,酸度 為6.2ml ,而糖度為5.8Brix %。用pH測計測定pH值， 酸度即由於需要將1〇11|1試料中加成口〖17.0,所需0.1« N a 0 Η量（in 1 )表示。至於糖度即由白利糖度計加以測定。 ⑵由以下組成調製成為歆料。 -25 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

  1. 515714
    、申請專利範圍------------------ 第871 04632號「糖尿病治療用或預防用環戊烯酮醫藥組 成物」專利案 (90年7月11日修正） 六申請專利範圍： 1· 一種治療或預防糖尿病之醫藥組成物，其特徵爲含 有選自以下式（I)所代表之4,5 -二羥基-2-環戊烯-1-酮： 〇人 【I】 OH OH 或其光學活性體或彼等之鹽的至少1種以上化合物 爲有效成分者。 一種改善或預防糖尿病用食品，其特徵爲含有選自 以下式（I)所代表之4,5-二羥基-2-環戊烯-1-酮： 〇人 OH OH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其光學活性體或彼等之鹽的至少1種以上化合物者 一種改善或預防糖尿病用飮料，其特徵爲含有選自 以下式（I)所代表之4,5_二羥基-2-環戊烯-卜酮：
    或其光學活性體或彼等之鹽的至少1種以上化合物者 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）
TW087104632A 1997-03-28 1998-03-27 Cyclopentenone pharmaceutical composition for treating or preventing diabetes TW515714B (en)

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