DE69803539T2

DE69803539T2 - Verfahren zur Herstellung von 4-Sulfonamidopenylhydrazinen

Info

Publication number: DE69803539T2
Application number: DE69803539T
Authority: DE
Inventors: Thomas G. Archibald; James C. Barnard
Original assignee: Aerojet Fine Chemicals LLC
Current assignee: Ampac Fine Chemicals LLC
Priority date: 1997-11-26
Filing date: 1998-11-26
Publication date: 2002-08-08
Anticipated expiration: 2018-11-27
Also published as: EP0919546A1; US6011177A; DE69803539D1; EP0919546B1; ATE212334T1

Description

1. Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung betrifft die Technologie der Syntheseverfahren für 4-Sulfonamidophenylhydrazine.

2. Beschreibung des Stands der Technik

Die Verbindung 4-Sulfonamidophenylhydrazin und deren verschiedene Derivate und Analoga sind für eine Reihe von Zwecken geeignet. Einige dieser Verbindungen sind Zwischenprodukte bei der Herstellung substituierter Phenylpyrazolone, deren Anwendungsbereiche weitreichend sind und von Magenta-Farbbildnern, die bei der Farbphotographie verwendet werden, bis zu nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs), die zur Inhibierung von Prostaglandinen bei der Bekämpfung von Entzündung, die von Arthritis und anderen physiologischen Zuständen herrührt, verwendet werden, reichen. Die Offenbarung der Verwendung von 4-Sulfonamidophenylhydrazinen bei der Synthese von Magenta-Farbbildnern erscheint in dem US-Patent Nr. 3 839 325 von Hoffstadt, Walter F. (GAF Corporation), erteilt am 1. Oktober 1974, während die Offenbarung der Verwendung dieser Verbindungen bei der Synthese von NSAIDs in dem US-Patent Nr. 5 563 165 von Tally, John J., et al. (G. D. Searle & Co.), erteilt am 8. Oktober 1996, erscheint. Die aus 4-Sulfonamidophenylhydrazinen gebildeten NSAIDs eignen sich besonders für die selektive Inhibierung von COX-2 relativ zu COX-1, welche beide Cyclooxygenaseenzyme sind, die Schlüsselrollen bei der Biosynthese von Prostaglandinen spielen.
Die substituierten Phenylpyrazolone, die als COX-2-Inhibitoren und andere therapeutische Arzneistoffe verwendet werden, müssen oft in hohen Dosen über längere Zeiträume hinweg verabreicht werden. Es ist daher wichtig, daß der Arzneistoff und dessen Zwischenprodukt hochrein sind und sie frei von Verunreinigungen und darüber hinaus wirtschaftlich synthetisiert werden können.
Die kostengünstigste Synthese des 4-Sulfonamidophenylhydrazin- Zwischenprodukts ist eine, bei der das Ausgangsmaterial 4-Chlorbenzolsulfonamid ist, da dieses Material sowohl im Handel erhältlich als auch leicht durch die Chlorsulfonierung von Chlorbenzol, gefolgt von der Umsetzung mit Ammoniumhydroxid, hergestellt werden kann. Eine Beschreibung der Umwandlung von 4-Chlorbenzolsulfonamid (und dessen substituierter Analoga) in 4-Sulfonamidophenylhydrazin. (und dessen substituierter Analoga) erscheint in dem oben erwähnten Hoffstadt-Patent. Das Hoffstadt-Verfahren schreibt die Verwendung von Dimethylsulfoxid (DMSO) als ein aprotisches dipolares Lösungsmittel vor, um den nukleophilen Charakter des Hydrazins zu erhöhen. Zusätzlich zur Reaktion mit dem 4-Chlorbenzolsulfonamid reduziert das Hydrazin unglücklicherweise auch das DMSO zu Dimethylsulfid und anderen Nebenprodukt, was zu einem bedenklich unreinen Produkt führt.
Daher wird ein Verfahren benötigt, das sich die geringen Kosten und die Verfügbarkeit von 4-Chlorbenzolsulfonamid zunutze macht und dennoch eine hohe Produktausbeute ohne oder mit wenigen Verunreinigungen erzeugt.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Es ist jetzt entdeckt worden, daß 4-Sulfonamidophenylhydrazine aus einem geeigneten Hydrazin und dem entsprechenden Benzolsulfonamid, das mit einer Abgangsgruppe in der 4-Stellung substituiert ist, hergestellt werden können, um ein Produkt mit hoher Ausbeute und hoher Reinheit zu ergeben, indem die Verwendung von Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel und vorzugsweise die Verwendung sämtlicher organischer Lösungsmittel vermieden wird, d. h. durch Durchführung der Reaktion in einem Reaktionsmedium, das außer Wasser keine Lösungsmittel enthält. Wenn Wasser in dem Reaktionsmedium vorliegt, verläuft die Reaktion erfolgreich mit rascher Geschwindigkeit mit geringer oder ohne Bildung von Nebenprodukten. Wenn das Produkt weiter in das stabilere Hydrochlorid umgewandelt wird, kann es durch Umkristallisation leicht gereinigt werden. Somit ermöglicht die Erfindung die Verwendung eines relativ preiswerten Ausgangsmaterials und erzeugt ein Produkt mit hoher Reinheit, das die Wiederverwendung des Umkristallisationslösungsmittels erlaubt.
Diese und andere Merkmale, Ziele und Vorteile der Erfindung werden in der folgenden Beschreibung detaillierter dargestellt.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG UND BEVORZUGTER AUSFÜHRUNGSFORMEN

Die 4-Sulfonamidophenylhydrazine, deren Herstellung das Ziel dieser Erfindung ist, sind diejenigen mit der Formel:
Die entsprechenden 4-substituierten Benzolsulfonamide sind diejenigen mit der Formel:
In den Formeln I und II bedeuten die Symbole R¹ und R² Substituentengruppen, entweder einzeln, wobei in diesem Fall das Sulfonamido-Stickstoffatom ein acyclisches sekundäres oder tertiäres Amin ist, oder zusammen, wobei R¹ und R² kombiniert sind, um einen einzelnen bivalenten Rest zu bilden und einen stickstoffhaltigen Heterocyclus mit dem Sulfonamido-Stickstoffatom zu bilden, wobei letzteres dadurch ein cyclisches Amin bildet.
Als Einzelne sind R¹ und R² entweder gleich oder verschieden (und werden demnach hier als "unabhängig ausgewählt" bezeichnet) und sind entweder Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkaryl, Aralkyl oder Aryl. Die Bezeichnung "Alkyl", so wie sie hier verwendet wird, umfaßt gesättigte Gruppen, ungesättigte Gruppen, geradkettige Gruppen und verzweigtkettige Gruppen. Ein bevorzugter Kohlenstoffatom-Bereich für die Alkylgruppen ist 1 bis 6 Kohlenstoffatome pro Gruppe, wobei 1 bis 3 Kohlenstoffatome bevorzugt sind. Die Cycloalkylgruppen sind nichtaromatische cyclische Gruppen, bei denen alle Ringatome Kohlenstoffatome sind. Beispiele für Cycloalkylgruppen sind Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl und Cyclohexenyl. Die Bezeichnung "Aryl" umfaßt jeden beliebigen konjugierten (aromatischen) sechsgliedrigen Kohlenstoffring oder zwei oder mehrere solche kondensierte Ringe. Die bevorzugte Arylgruppe ist die Phenylgruppe. Eine bevorzugte Unterklasse sowohl für R¹ als auch für R² ist Wasserstoff und Alkyl, besonders bevorzugt Wasserstoff und C&sub1;-C&sub3;-Alkyl und ganz besonders bevorzugt Wasserstoff.
Wenn sie mit dem Sulfonamidostickstoff kombiniert sind, um einen heterocyclischen Ring zu bilden, enthält der heterocyclische Ring 3 bis 7 Ringatome zusätzlich zum Sulfonamidostickstoff, wobei die Ringatome substituiert oder unsubstituiert sein können, der Ring gesättigt oder ungesättigt sein kann und der Ring den Sulfonamidostickstoff als das einzige Heteroatom oder ein oder mehrere zusätzliche Heteroatome, wie z. B. S-Atom(e), (O)-Atome oder weitere N-Atom(e), enthalten kann. Beispiele für heterocyclische Ringe innerhalb dieser Gruppe sind Pyrrolydyl, Pyrryl, Pyrrolinyl, Piperidyl, Oxazolidyl, Thiazolidyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Piperazinyl und Morpholinyl.
Die Formel für das als Ausgangsmaterial verwendete Hydrazin ist R³-NH-NR&sup4;R&sup5;. Sowohl in der Hydrazin-Formel als auch in Formel I sind R³, R&sup4; und R&sup5; entweder gleich oder verschieden (und werden demnach hier als "unabhängig ausgewählt" bezeichnet) und sind entweder H, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder Alkaryl, mit der Einschränkung, daß die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen in R³, R&sup4; und R&sup5; sieben oder weniger beträgt. Eine bevorzugte Unterklasse für R³, R&sup4; und R&sup5; ist H, Alkyl und Aryl, wobei H und Alkyl besonders bevorzugt sind. Verbindungen, worin R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils H sind, sind besonders bevorzugt.
Das Symbol X in Formel II bedeutet eine Abgangsgruppe, die bei einer aromatischen nukleophilen Substitution aktiv ist. Solche Abgangsgruppen sind den Synthesechemikern gut bekannt. Beispiele sind F, NO&sub2;, OTs (p-Toluolsulfonyl), Phenylsulfenyl, Chlor, Brom, Iod, Aryloxy, Alkylthio und Alkylsulfinyl. Unter diesen ist Chlor bevorzugt.
Wasser kann im Reaktionsmedium entweder als Hydratwasser des Hydrazinmonohydrats oder als freies Wasser vorliegen. Die Menge an im Reaktionsmedium enthaltenem Wasser ist für die Erfindung nicht entscheidend und kann variieren und dennoch zu brauchbaren Ergebnissen führen. Zweckmäßigerweise wird Wasser einfach durch Verwendung von Hydrazinmonohydrat anstelle von Hydrazin eingebracht, obwohl Wasser auch getrennt zugegeben werden kann. Im Hydrazinhydrat macht das Hydratwasser 36 Gew.-% aus (ein Hydrazin : Wasser- Gewichtsverhältnis von 64 : 36). In bevorzugten Reaktionsmedien gemäß dieser Erfindung beträgt das Gewichtsverhältnis von Hydrazin zu Wasser etwa 15 : 85 bis etwa 75 : 25. In Reaktionsmedien, die besonders bevorzugt sind, beträgt das Gewichtsverhältnis von Hydrazin zu Wasser etwa 25 : 75 bis etwa 64 : 36 und besonders bevorzugt etwa 50 : 50 bis etwa 64 : 36.
Das Molverhältnis des Hydrazins zum 4-substituierten Benzolsulfonamid kann stark variieren und dennoch wirksame Ergebnisse erzielen. Da die Kosten des Hydrazins niedrig sind, verglichen mit dem 4-substituierten Benzolsulfonamid, und die Reaktionsgeschwindigkeit mit der Hydrazinkonzentration gemäß einer Reaktion zweiter Ordnung steigt, wird das Hydrazin vorzugsweise im Überschuß verwendet. Das Molverhältnis von Hydrazin zum 4-substituierten Benzolsulfonamid beträgt vorzugsweise etwa 2 : 1 bis etwa 20 : 1 und besonders bevorzugt etwa 5 : 1 bis etwa 10 : 1.
Die Reaktion wird am besten bei einer Temperatur durchgeführt, die ausreichend hoch ist, um alle Reaktanden in dem Reaktionsmedium zu lösen, wobei ein vollständig flüssiges Reaktionsmedium gebildet wird. Die Reaktion wird vorzugsweise am Rückfluß durchgeführt, insbesondere wenn Wasser das einzige vorhandene Lösungsmittel ist. Wenn Hydrazinmonohydrat als Quelle sowohl für Hydrazin als auch für Wasser verwendet wird (ein Hydrazin : Wasser-Gewichtsverhältnis von 64 : 36), entspricht die Rückflußtemperatur etwa dem Siedepunkt von Hydrazinmonohydrat, welcher 119ºC beträgt. Die Reaktion kann bei Umgebungsdruck oder bei einem höheren Druck durchgeführt werden. Umgebungs(Atmosphären)druck ist bevorzugt.
Die Reaktion kann chargenweise, in kontinuierlicher Weise oder in einem Verfahren, das eine Kombination sowohl aus chargenweisen als auch kontinuierlichen Segmenten umfaßt, durchgeführt werden. Chargenweise Reaktionen sind bevorzugt. Die Reaktionsverweilzeit wird in Abhängigkeit von solchen Faktoren wie Temperatur, Hydrazin : Wasser-Verhältnis und Hydrazin : Benzolsulfonamid-Verhältnis variieren. Der Reaktionsfortschritt wird einfach durch Entnahme von Proben und Analyse, wie z. B. Chromatographie oder NMR, verfolgt. Im allgemeinen und insbesondere bei den bevorzugten Verfahren und Bedingungen, die oben beschrieben wurden, wird die Reaktion in einem Zeitraum, der von etwa zwanzig Stunden bis etwa 50 Stunden reicht, im wesentlichen beendet sein.
Die Gewinnung des Produkts aus der Reaktionsmischung wird durch herkömmliche Verfahren erreicht. Ein besonders zweckmäßiges Verfahren ist, die Reaktionsmischung auf eine Temperatur abzukühlen, bei der das Produkt ausfällt. Bei dem System, bei dem Wasser das einzige Lösungsmittel ist, kann eine wirksame Gewinnung des Produkts durch Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 10ºC oder darunter und vorzugsweise auf etwa 5ºC oder darunter und Zugabe von zusätzlichem Wasser erreicht werden. Der Grad der Abkühlung und die Menge an zugegebenem Wasser sind vorzugsweise ausreichend, um wenigstens etwa 95% der freien Base auszufällen. Die ausgefallene freie Base wird dann durch Filtration, Zentrifugation, Abdekantieren oder durch irgendein anderes herkömmliches Verfahren zur Abtrennung von Feststoffen von Flüssigkeiten gewonnen.
Das Freie-Base-Produkt wird durch Umsetzung mit Chlorwasserstoff, vorzugsweise wäßriger Salzsäure, leicht in das Hydrochlorid umgewandelt. Da das Hydrochlorid in Wasser löslicher ist als die freie Base, wird das feste Produkt aus der Reaktion zur Bildung der freien Base vor der Reaktion zur Bildung des Hydrochlorids vorzugsweise in einem nichtwäßrigen Lösungsmittel gewaschen. Für diesen Waschschritt ist es bevorzugt, ein nichtwäßriges Lösungsmittel zu verwenden, das das 4-substituierte Benzolsulfonamid-Ausgangsmaterial löst, so daß etwaige Restmengen dieses Ausgangsmaterials vor der Hydrochloridreaktion entfernt werden. Ein Niedrigalkohol, wie z. B. ein C&sub1;-C&sub3;-Alkanol, ist ein Beispiel für ein Lösungsmittel, das für diesen Zweck wirkungsvoll verwendet werden kann. Methanol und Ethanol sind bevorzugt, wobei Methanol in bezug auf die Zweckmäßigkeit und die Kosten am bevorzugtesten ist.
Bei der Hydrochloridreaktion wird die Salzsäure vorzugsweise als konzentrierte wäßrige Salzsäure mit wenigstens 25 Gew.-% zugegeben. Hochkonzentrierte Salzsäure mit 37 Gew.-% kann verwendet werden, obwohl zusätzliches Wasser nützlich sein kann, um die Reaktionsmaterialien zu lösen. Die Hydrochlorierung wird vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur, insbesondere bei wenigstens 50ºC und besonders bevorzugt innerhalb eines Bereichs von etwa 65ºC bis etwa 900 durchgeführt. Die Gewinnung des Hydrochlorids kann durch jedes beliebige herkömmliche Mittel erreicht werden. Das bevorzugte Verfahren im Zusammenhang mit dieser Erfindung ist, die Reaktionsmischung auf eine Temperatur abzukühlen, bei der das Hydrochlorid ausfällt. Um das Ausfällen zu fördern, kann die Reaktionsmischung ein geeignetes nichtwäßriges Lösungsmittel enthalten. Ein zweckmäßiges Lösungsmittel ist das gleiche Lösungsmittel, das zum Waschen der freien Base mit Lösungsmittel vor der Hydrochlorierungsreaktion verwendet wurde. Deshalb wird zweckmäßigerweise ein C&sub1;-C&sub3;-Alkohol, vorzugsweise Methanol oder Ethanol, verwendet.
Die Gewinnung des ausgefallenen Hydrochlorids ist ebenfalls durch herkömmliche Mittel, einschließlich Filtration, Zentrifugation und Abdekantieren, möglich. Um die Produktreinheit zu verbessern, kann das gewonnene Hydrochlorid aus frischem Lösungsmittel oder aus recyceltem Lösungsmittel umkristallisiert werden.
Die folgenden Beispiele sind nur für Veranschaulichungszwecke angegeben.

BEISPIEL 1

Dieses Beispiel veranschaulicht ein Chargenverfahren zur Herstellung von 4-Sulfonamidophenylhydrazin-Hydrochlorid (am Amido- N-Atom unsubstituiert: R¹ = R² = H) aus 4-Chlorbenzolsulfonamid und Hydrazin.
Ein 2-Liter-Glasreaktor, der mit einem Rückflußkühler, einem Thermometer, einem Heizmantel und einem Magnetrührer ausgestattet war, wurde mit 4-Chlorbenzolsulfonamid (500 g, 2,61 mol) und Hydrazinmonohydrat (1000 g, 20,0 mol, 64 Gew.-% Wasser) beschickt. Die Mischung wurde in etwa 30 Minuten zum Rückfluß (121ºC) erhitzt und 40 Stunden lang am Rückfluß gehalten, wonach die NMR-Analyse zeigte, daß eine 93%ige Umwandlung des 4-Chlorbenzolsulfonamids stattgefunden hatte. Während die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von wenigstens 90ºC gehalten wurde, wurde die Reaktionsmischung in einen 5-Liter-Reaktor filtriert, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, einem Rückflußkühler und einem Heizmantel ausgestattet war, dann mit Wasser (1500 g) verdünnt, während eine Temperatur von wenigstens etwa 80ºC aufrechterhalten wurde. Unter fortdauerndem Rühren wurde das verdünnte Produkt durch Abkühlen auf 5ºC innerhalb eines Zeitraums von zwei Stunden kristallisiert.
Die Produktmischung wurde filtriert, wobei ein Filterkuchen mit einem Volumen von etwa 1600 ml (3,3 Inch (8,4 cm) dick und mit einer Fläche von 28 Quadratinch (181 Quadratzentimeter)) zurückblieb. Die Filtration dauerte etwa 2,5 Minuten. Der Filtration folgte ein Verdrängungswaschgang mit kaltem Wasser (2500 g, 5 Minuten) und ein Verdrängungswaschgang mit 0ºC kaltem Methanol (750 ml, 2,8 Minuten). Die Titration des Filtrats aus dem Methanol- Verdrängungswaschgang mit Salzsäure zeigte, daß das Filtrat nur 0,06% Hydrazin enthielt.
Der nach den Verdrängungswaschgängen verbliebene Filterkuchen wurde zu Methanol (1700 ml) und 37%iger Salzsäure (2,75 g, 2,84 mol) hinzugegeben, um eine Aufschlämmung zu bilden. Die Zugabe verursachte eine Exotherme von 20ºC auf 34ºC. Die Aufschlämmung wurde anschließend auf 71ºC erwärmt und mit 300 ml Wasser versetzt, um das Hydrochloridprodukt zu lösen. Anschließend wurde die Lösung 15 Minuten lang gerührt und in zwei Stunden auf -6ºC abgekühlt, wodurch das Hydrochlorid ausfiel. Der Niederschlag wurde in etwa 20 Sekunden abfiltriert, wobei ein Filterkuchen mit einem Volumen von 740 ml und einer Dicke von 1,6 Inch (4,1 cm) gebildet wurde.
Der Hydrochlorid-Filterkuchen wurde durch einen Verdrängungswaschgang mit Methanol (650 ml) bei -10ºC gewaschen, um einen nicht ganz weißen Kuchen (525 g) zu ergeben. Der resultierende Kuchen wurde zwei Stunden lang bis zu einem konstanten Gewicht von 404 g (1,806 mol) vakuumgetrocknet. Dies entspricht einer Ausbeute von 69,2%. Die Reinheit wurde durch Titration bestimmt und betrug 99,0%, wobei, wie durch NMR gezeigt wurde, weniger als 0,1% Ausgangsmaterial verblieben waren.
Die vereinten Filtrate wogen 2920 g und enthielten 3,1% Produkt (90 g) was 15% der theoretischen Ausbeute entspricht.

BEISPIEL 2

Dieses Beispiel veranschaulicht ein Chargenverfahren zur Herstellung von 4-Sulfonamidophenylhydrazin-Hydrochlorid aus 4- Chlorbenzolsulfonamid und Hydrazin wie in Beispiel 1, wobei die Hydrochloridstufe in einer Reihe von Chargen durchgeführt wird. Anstatt frisches Methanol als Lösungsmittel für jede Charge der Hydrochloridstufe zu verwenden, war das verwendete Lösungsmittel eine recycelte Mischung aus dem Filtrat vom Hydrochloridprodukt- Filterkuchen (d. h. das Stammlösungsfiltrat) und dem Filtrat vom Methanolwaschgang, beide aus der vorherigen Charge. Der Zweck war, zu ermitteln, ob das Lösungsmittel wiederholt recycelt werden kann, ohne daß für die Produktausbeute und -reinheit ein Nachteil entsteht, da die Produktreinheit so hoch und die Menge an nichtumgesetztem Material in dem Lösungsmittel so niedrig war.
Das rohe 4-Sulfonamidophenylhydrazin (d. h. die freie Base) wurde in zwei Chargen hergestellt, wobei die Erste fünf 200-g- Portionen an nassem Filterkuchen lieferte und die Zweite drei 200- g-Portionen lieferte. Diese Portionen wurden der Reihe nach verwendet, wobei mit den fünf aus der ersten Charge begonnen wurde. Für die Hydrochlorierungsstufen war das für die erste 200-g-Portion nassen Kuchens verwendete Lösungsmittel 350 ml Methanol plus 90 ml Wasser. Eine Aufschlämmung des Freie-Base-Filterkuchens und dieser Methanol/Wasser-Mischung wurde gebildet und mit wäßriger HCl (37%, 55 g) unter Rühren versetzt. Von der Aufschlämmung wurde eine Probe genommen, um den pH-Wert zu überprüfen, und die Probe wurde dann wieder zu der Aufschlämmung hinzugegeben. Zusätzliches Wasser wurde nach Bedarf zugegeben, um die Feststoffe zu lösen, als zum Rückfluß erhitzt wurde, und die Mischung wurde anschließend refluxiert, bis sämtliche Feststoffe gelöst waren. Die resultierende Lösung wurde anschließend auf -5ºC abgekühlt, filtriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet.
Für nachfolgende Portionen des nassen Freie-Base-Kuchens wurden die Filtrate (d. h. vereinte Portionen von sowohl dem Stammlösungs(Umkristallisations)-Filtrat als auch dem Methanolwaschfiltrat) anstelle der Methanol/Wasser-Mischung verwendet. Um eine Anreicherung von Wasser in dem Reaktionsmedium durch den Bedarf an frischer HCl für jede Charge zu vermeiden, wurde eine Portion der Stammlösung verworfen. Ansonsten war das Verfahren das gleiche wie das für die erste Portion des nassen Freie-Base- Kuchens verwendete, wobei die zugegebenen Mengen variierten, wie es in der nachstehenden Tabelle angegeben ist, welche die verwendeten Mengen und die Ergebnisse für jede Charge angibt. In dieser Tabelle wird die Abkürzung "MeOH" für Methanol verwendet, die Abkürzung "4- SAPH·HCl" wird für 4-Sulfonamidophenylhydrazin-Hydrochlorid" verwendet, und die Abkürzung "CBS" wird für 4-Chlorbenzolsulfonamid verwendet. Beispiel 2: Hydrochloridstufenrecyling Materialien und Ergebnisse
Fortsetzung:
Obwohl das CBS-Ausgangsmaterial in den Filtraten in Konzentrationen, die von 0,17% bis, 0,42% reichten, wie in der obigen Tabelle gezeigt vorlag, wurde durch NMR, welches eine Erfassungsgrenze von etwa 0,1% hat, kein CBS im Endprodukt nachgewiesen. Die Titration des Produkts ergab Reinheiten im Bereich von 100,1% bis 100,6% (Spalte 17), was zeigt, daß sich die Produktqualität nicht verschlechtert.

Claims

1. Ein Verfahren zur Herstellung eines 4-Sulfonamidophenylhydrazins mit der Formel

worin:

R¹ und R² unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Alkaryl, Aralkyl und Aryl, oder R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring bilden, und

R³, R&sup4; und R&sup5; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl und Alkaryl, mit der Maßgabe, daß die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen in R³, R&sup4; und R&sup5; sieben oder weniger ist,

wobei das Verfahren die Umsetzung eines 4-substituierten Benzolsulfonamids mit der Formel

worin X eine bei einer aromatischen nukleophilen Substitution aktive Abgangsgruppe ist, mit einem Hydrazin der Formel R³-NH-NR&sup4;R&sup5; in einem wasserhaltigen Flüssigphasen-Reaktionsmedium und in Abwesenheit von Dimethylsulfoxid umfaßt, um das 4-Sulfonamidophenylhydrazin zu bilden.

2. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem R¹ und R² unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Alkyl, und R³, R&sup4; und R&sup5; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H und Alkyl.

3. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; alle H sind.

4. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem das Hydrazin und das 4-substituierte Benzolsulfonamid in dem flüssigen Reaktionsmedium in einem Hydrazin : Senzolsulfonamid-Molverhältnis von etwa 2 : 1 bis etwa 20 : 1 vorliegen.

5. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem das 4-substituierte Benzolsulfonamid 4-Chlorbenzolsulfonamid ist.

6. Ein Verfahren zur Herstellung eines 4-Sulfonamidophenylhydrazin-Hydrochlorids mit der Formel

worin R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; wie in Anspruch 1 definiert sind, wobei das Verfahren die Herstellung eines 4-Sulfonamidophenylhydrazins gemäß Anspruch 1,

(b) die Gewinnung des 4-Sulfonamidophenylhydrazins aus dem Flüssigphasen-Reaktionsmedium und

(c) die Umsetzung des so gewonnenen 4-Sulfonamidophenylhydrazins mit HCl umfaßt, um das 4-Sulfonamidophenylhydrazin- Hydrochlorid zu bilden.

7. Ein Verfahren gemäß Anspruch 6, bei dem R¹ und R² unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H und Alkyl, und R³, R&sup4; und R&sup5; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H und Alkyl.

8. Ein Verfahren gemäß Anspruch 6, bei dem das 4-substituierte Benzolsulfonamid 4-Chlorbenzolsulfonamid ist.

9. Ein Verfahren gemäß Ansprüch 6, bei dem (b) durch Zugabe von Wasser zu dem flüssigen Reaktionsmedium, ausreichend Abkühlen des flüssigen Reaktionsmediums, um wenigstens etwa 95% des 4- Sulfonamidophenylhydrazins auszufällen, und Isolieren des ausgefallenen 4-Sulfonamidophenylhydrazins von im wesentlichen allen aus der Flüssigphasen-Reaktionsmischung verbleibenden Flüssigkeiten durchgeführt wird, und (c) durch Lösen des 4-Sulfonamidophenylhydrazins in einer Mischung aus einem C&sub1;-C&sub3;-Alkanol und wäßriger Salzsäure bei einer Temperatur von wenigstens etwa 50ºC, um das 4- Sulfonamidophenylhydrazin-Hydrochlorid in einer flüssigen Lösung zu bilden, ausreichend Abkühlen der Mischung auf eine Temperatur, um wenigstens etwa 75% des 4-Sulfonamidophenylhydrazin-Hydrochlorids auszufällen, und Isolieren des ausgefallenen 4-Sulfonamidophenylhydrazin-Hydrochlorids von im wesentlichen allen aus der flüssigen Lösung verbleibenden Flüssigkeiten durchgeführt wird.

10. Ein Verfahren gemäß Anspruch 9, das in wenigstens zwei aufeinanderfolgenden Chargen durchgeführt wird, wobei wenigstens ein Teil der Flüssigkeiten, die nach der Isolierung des ausgefallenen 4-Sulfonamidophenylhydrazin-Hydrochlorids aus einer Charge verbleiben, verwendet wird, um 4-Sulfonamidophenylhydrazin aus einer nachfolgenden Charge zu lösen.