DE69803119T2

DE69803119T2 - Verwendung von Sulfiten und Metabisulfiten zur Herstellung von kosmetischen oder pharmazeutischen, insbesondere dermatologischen Zusammensetzungen, welche einen inhibitorischen Effekt auf die Melanogenese oder eine hautdepigmentierende Wirkung besitzen

Info

Publication number: DE69803119T2
Application number: DE69803119T
Authority: DE
Inventors: Delphine Bresson-Rival; Eric Perrier
Original assignee: Coletica SA
Current assignee: BASF Beauty Care Solutions France SAS
Priority date: 1997-06-09
Filing date: 1998-06-08
Publication date: 2002-07-18
Anticipated expiration: 2018-06-09
Also published as: JP2003137714A; DE69803119D1; US5989596A; FR2764189A1; KR100419527B1; ES2172095T3; EP0887072B1; JPH1112117A; KR19990006295A; EP0887072A1; FR2764189B1; JP3451184B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft im Wesentlichen die Verwendung von Sulfiten oder Metabisulfiten in der Kosmetik oder zur Herstellung einer pharmazeutischen, insbesondere dermatologischen Zusammensetzung mit Melanogenese-hemmender Aktivität oder depigmentierender Aktivität.
Die Erfindung betrifft auch so erhaltene kosmetische oder pharmazeutische, insbesondere dermatologische Zusammensetzungen mit Melanogenese-hemmender Wirkung oder depigmentierender Aktivität.
Die Erfindung betrifft weiters ein Verfahren zur kosmetischen Behandlung von Depigmentierung unter Verwendung von Sulfiten oder Metabisulfiten als Wirkstoffe gegen Depigmentierung.
Es ist bekannt, dass die Haut zur Bekämpfung von Sonnenstrahlen differenzierte Zellen besitzt, die speziell für diese Funktion ausgelegt sind: die Melanozyten.
Diese erzeugen in einem komplexen Prozess, der Melanogenese, ein dunkelfarbiges Pigment, das Melanin, dessen Wirkung in einem Schutz der Hautstrukturen besteht, so dass die Zeit verlängert wird, die zur Ausbildung eines Sonnenerythems notwendig ist.
Nicht alle Melanine haben jedoch eine Schutzfunktion, und es gibt insbesondere eine Form von Melanin, genannt Phäomelanin, die extrem fototoxisch ist. Wie alle Melanine kann auch dieses mit bestimmten Formen von freien Radikalen reagieren und so die Bildung von noch toxischeren freien Radikalen bewirken, die irreversible Schäden am genetischen Material der Keratinozyten verursachen können.
Andererseits können gewisse Störungen, die mit einer Dysfunktion der Melanisierungseinheit in Zusammenhang stehen, eine Hyperpigmentierung hervorrufen, die manchmal besonders unästhetisch aussieht.
Daher ist die Verwendung von Inhibitoren der Melaninsynthese in der Kosmetologie besonders interessant, u.zw. nicht nur bei Anwendungen, wo eine regelrechte Depigmentierung erwünscht ist, wie beispielsweise im Fall des Bleichens von stark pigmentierter Haut oder der Hemmung von Hyperpigmentierung, z. B. bei besonders unästhetischem Aussehen, sondern auch bei Anwendungen, bei denen eine Aufhellung des Teints, ein Strahlen der Haut und ein Glanz der Oberflächengewebe angestrebt wird.
Diese Inhibition der Melaninsynthese kann auch besonders interessant im Rahmen einer therapeutischen Behandlung zur Behandlung eines regelrechten pathologischen Zustands sein.
Die Erfindung bezweckt jedoch vorzugsweise eine einfache kosmetische Verwendung, auch wenn eine pharmazeutische Anwendung im Rahmen der Behandlung von pathologischen Zuständen ebenfalls ins Auge gefasst werden kann und Teil der Erfindung ist.

Stand der Technik

Es wurden bereit verschiedene kosmetische oder gegebenenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen vorgeschlagen.
Als Stand der Technik kann beispielsweise das Dokument GB-A-1349955 aus 1974 genannt werden, in dem eine Zusammensetzung zum Bleichen von Haut mit Synergieeffekt beschrieben ist, die Hydrochinon, ein Reizmittel zum Abschuppen, im Speziellen einen Fettsäureester mit langer Kette einer ungesättigten Fettsäure, Alkylamine und ein entzündungshemmendes Kortikosteroid wie Fluormetholon, Deamethason oder Hydrocortison enthält.
Andererseits bezieht sich das rumänische Dokument RO-81370, Abstract WPIL, AN-83- 762909, auf eine weich machende Krem zum Abheben von Pigmentflecken von der Haut auf Basis von Cetazol, Vaselin, Lanolin und einem Exzipienten umfassend oxidationshemmende Stabilisierungsmittel wie Metabisulfit (Na&sub2;S&sub2;O&sub5;).
Auch das Dokument JP-A-58198421, Abstract WPIL, AN-84-002869, beschreibt eine Zusammensetzung zum Bleichen von Haut bei der Behandlung von Hautkrankheiten, die ein Leberöl, eine basische Zusammensetzung mit Schwefelverbindungen, eine mit Sauerstoff angereichertes Wasserenthaltende Zusammensetzung, Salicylsäure und eine bromathaltige saure Zusammensetzung enthält. Das Leberöl kann aus dem Öl von Fischleber gewonnen werden, Beispiele für Schwefelverbindungen sind Thioglykolsäure, Thiomilchsäure, Thiopropionsäure, Thiosalicylsäure und Thiobuttersäure, vorzugsweise in Form von Salzen mit verschiedenen Aminen, oder Natriumbisulfit und Cystein. Ammoniumthioglycolat ist besonders bevorzugt.
Darüber hinaus ist aus dem Dokument US-A-4,692,261 auch ein Hautpräparat zur äußeren Anwendung mit Melanogenese-hemmender Aktivität bekannt, welches Kojisäure oder ein Kojisäurederivat sowie Metabisulfit oder Natriumhydrogensulfit und/oder Wasserstoffperoxid enthält.
Es wird ausgeführt, dass ein Farbverlust des Präparats während oder nach der Lagerung über einen längeren Zeitraum durch die Einarbeitung von Natriumhydrogensulfit und/oder Wasserstoffperoxid vermieden wird, so dass der Handelswert des Präparats erhalten bleibt.
Daher dient die Verwendung von Natriumhydrogensulfit oder Metabisulfit nur dem Zweck als Mittel zur Stabilisierung der Färbung des Präparats und nicht als Wirkstoff zum Hemmen der Aktivität von Tyrosinase, einem zentralen Enzym der Melanogenese.
Das Dokument JP-A-04/082834 aus 1992, Abstract WPIL AN-92-138630, beschreibt auch noch ein Medikament, das Galactosamin oder ein Salz und/oder Mannosamin oder ein Salz mit verschiedenen Exzipienten umfassend Stabilisierungsmittel, darunter auch Natriumhydrogensulfit oder Metabisulfit, in einer Menge von 0,05%, enthält.
Das Dokument JP-A-07/025742 aus 1995 betrifft weiters eine kosmetische Zusammensetzung zum Bleichen der Haut, die Ascorbinsäurederivate, Hydrochinonderivate und/oder Pflanzenextrakte und/oder Plazentaextrakte als Wirkstoff sowie Stabilisierungsmittel, enthaltend Schwefel und insbesondere ein Hydrogensulfitsalz zur Verhinderung einer Verfärbung des Präparats enthält.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass im Stand der Technik Metabisulfit oder Hydrogensulfit nur als Mittel zur Verhinderung einer Verfärbung oder als Stabilisierungsmittel, keinesfalls aber als Wirkstoff zur Inhibition von Melanogenese verwendet wurde.
Das Dokument WO-A-9819665 ist eine Zwischenveröffentlichung, die am 14. Mai 1998 nach dem Prioritätsdatum des 9. Juni 1997 veröffentlicht wurde und die Verwendung von Sulfit als Depigmentiermittel beschreibt.
Das Dokument US-A-4,847,075 beschreibt ein Absorptionsmittel, das eine reduzierende Substanz auf einem hydrierten Aluminiumsilikatträger umfasst. Diese reduzierende Substanz ist eine Substanz, die ein Melaninpigment zersetzt, um wertvolle Metallkomplexe wie Gold-, Silber- oder ähnliche Komplexe zu absorbieren (Spalte 1, Zeilen 5 bis 11 und Ansprüche).
Das Datenbank-Server-Dokument STN XP-002053246 beschreibt kosmetische Präparationen zur Depigmentierung, die Glabridin und ein Sulfit wie ein oxidationshemmendes Mittel enthalten.
Das Dokument FR-A-2736263 beschreibt eine hautkosmetische Zusammensetzung zur Depigmentierung, die eine Kombination aus einer sauren Mischung umfassend mindestens eine α-hydroxylierte Säure und/oder ein Derivat derselben, mindestens eine weitere saure Verbindung ausgewählt aus Kojisäure, Koffeinsäure, Azelainsäure, Aminobuttersäure, Fusarsäure, 5- Hydroxy-2-hydroxymethyl-γ-pyridonsäure und Derivaten derselben, mindestens einen pflanzlichen Extrakt von mindestens einer Pflanze, darunter insbesondere dem weißen Maulbeerbaum und der Zitrone, enthält.
Eine bevorzugte Zusammensetzung enthält 1 bis 15% Kojisäure, 20 bis 30% Glykolsäure und 20 bis 35% Pflanzenextrakte und als Ergänzung einen für diese Zusammensetzung annehmbaren Exzipienten (Seite 4, Zeilen 18 bis 24).
Die Beispiele 1 und 3 sehen einen oxidationshemmenden Stabilisator wie Natriumsulfit oder Natriummetabisulfit in einer Menge unter 1% vor.
Das Dokument EP-A-0 419 901 beschreibt eine Hautzusammensetzung zur äußeren Anwendung auf der Basis von Kojisäure oder einem Derivat davon als Mittel zur Inhibition von Melanogenese mit Natriumhydrogensulfit und/oder Wasserstoffperoxid als Mittel zur Verhinderung einer Verfärbung, d. h. als Antioxidans. Der Anteil von Natriumhydrogensulfit liegt in diesen Beispielen weit unter 1%.
Das Dokument EP-A-0 296 923 Moet-Hennessy beschreibt eine Liposomen-Zusammensetzung, die einen Maulbeerbaumextrakt in einer Menge von 0,005 bis 1%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthält (Seite 3, Zeilen 57 bis 60).
Die Anwesenheit von Natriumsulfit als Antioxidans wird in Beispiel 4 in Betracht gezogen, das sich auf Liposome in Pulverform bezieht, die anschließend bei Gebrauch in Form einer pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung verdünnt werden. Beispiel 4 spricht keinesfalls von einer pharmazeutischen oder kosmetischen Formulierung. Die anderen Beispiele führen die Verwendung des Pulvers aus Beispiel 1 in entsprechenden Mengenverhältnissen von 1 bis 4 Gramm pro 100 Gramm an, weshalb die verwendeten Produktmengen durch etwa 100 dividiert werden.
Das Datenbank-Server-Dokument STN XP-002053247 beschreibt eine topische Zusammensetzung, die Metabisulfit als Antioxidans und Tranexaminsäure als Depigmentiermittel enthält.
Das Dokument FR-A-2 088 848 beschreibt ein Produkt zur Entfernung von Flecken durch Ausbleichen der Flecken bildenden Elemente unter Verwendung von Natriumsulfit als Antioxidans in einer Zusammensetzung, die keinen Pflanzenextrakt enthält.

Kurzfassung der Erfindung

Hauptziel der Erfindung ist die Lösung des Problems, das in der Schaffung einer kosmetischen oder vorteilhaft auch pharmazeutischen, insbesondere dermatologischen Zusammensetzung mit Melanogenese-hemmender Wirkung besteht, die die Erzielung einer depigmentierenden Aktivität für eine kosmetische Verwendung und vorteilhaft unabhängig davon für eine pharmazeutische und/oder dermatologische Verwendung bei pathologischen Pigmentationszuständen gestattet.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Lösung des neuen technischen Problems, das in der Schaffung einer kosmetischen und vorteilhaft einer pharmazeutischen, insbesondere dermatologischen Zusammensetzung mit hemmender Wirkung auf Tyrosinase, das zentrale Enzym von Melanogenese, besteht, die vor allem in jenen pH-Bereichen besonders stabil ist, die von dem auf dem Gebiet der Kosmetik arbeiteten Fachmann bevorzugt werden, d. h. bei pH-Werten zwischen etwa 5 und etwa 8.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist auch die Lösung der oben aufgezeigten neuen technischen Probleme mit Hilfe einer Lösung, die die Herstellung von kosmetischen und vorteilhaft pharmazeutischen, insbesondere dermatologischen Zusammensetzungen mit sehr hoher Stabilität und ohne Abgabe von Geruch ermöglicht.
Noch ein Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, zahlreiche oben aufgezeigten technischen Probleme durch eine besonders einfache Lösung zu beseitigen, die nur eine geringe Anzahl von Melanogenese-hemmenden Wirkstoffen in beschränkter Menge erfordert, besonders einfach zu realisieren ist und in großem Maßstab für die Kosmetikindustrie oder vorteilhaft auch die Pharmazie, insbesondere Dermatologie hergestellt werden kann.
Alle diese technischen Probleme werden zum ersten Mal gleichzeitig durch die vorliegende Erfindung gelöst.
So wurde im Rahmen der Erfindung auf vollkommen unerwartete Weise entdeckt, dass Sulfite, einschließlich Metabisulfite, eine Aktivität zur Inhibition von Tyrosinase, dem zentralen Enzym bei der Melanogenese, aufweist, indem sie Formulierungen, in denen sie enthalten sind, eine depigmentierende Wirkung verleihen, die sie besonders interessant in erster Linie für eine Verwendung in der Kosmetik macht, vorteilhaft aber auch den Einsatz in der Pharmazie und insbesondere Dermatologie im Rahmen einer Behandlung von pathologischen Zuständen der Haut gestattet.
Im Rahmen der Erfindung konnte auf unerwartete Weise nachgewiesen werden, dass Sulfite, einschließlich Metabisulfite, eine übermäßige Pigmentierung verhindern können, indem sie reduzierend auf die Tyrosinase-Aktivität wirken.
Daher betrifft die vorliegende Erfindung gemäß einem ersten Aspekt die Verwendung von Sulfiten, einschließlich Metabisulfiten, als kosmetisches Mittel mit einer Aktivität zur Hemmung von Tyrosinase, dem zentralen Enzym von Melanogenese, oder mit depigmentierender Aktivität in Kombination mit mindestens einem pflanzlichen Extrakt in einer zur Verringerung oder Verhinderung des Auftretens von Geruch ausreichenden Menge.
Gemäß einem zweiten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung von Sulfiten, einschließlich Metabisulfiten, zur Herstellung von pharmazeutischen und insbesondere dermatologischen Zusammensetzungen mit Melanogenese-hemmender Aktivität oder depigmentierender Aktivität in Kombination mit mindestens einem pflanzlichen Extrakt in einer zur Verringerung oder Verhinderung des Auftretens von Geruch ausreichenden Menge.
Gemäß einem dritten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung auch eine kosmetische Zusammensetzung oder eine pharmazeutische, insbesondere dermatologische Zusammensetzung wie in den Zusammensetzungsansprüchen definiert.
Gemäß einem vierten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung auch ein kosmetisches Verfahren zur Hemmung von Melanogenese oder zur Depigmentierung, dadurch gekennzeichnet, dass es die Anwendung einer Zusammensetzung auf den betreffenden Stellen eines Lebewesens, vorzugsweise eines Menschen, auf topische Weise umfasst, welche Zusammensetzung als Wirkstoff zur Melanogenese-Hemmung oder Depigmentierung eine für diesen Zweck wirksame Menge mindestens eines Sulfits, einschließlich eines Metabisulfits, in Kombination mit mindestens einem pflanzlichen Extrakt in zur Verringerung oder Verhinderung des Auftretens von Geruch ausreichender Menge enthält.
Im Rahmen der Erfindung umfasst der Ausdruck "Sulfit" sowohl in der Beschreibung als auch in den Ansprüchen jedes Sulfit und insbesondere Sulfitsalze, vor allem mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, vorzugsweise mit Alkalimetallen wie Natrium oder Kalium. Natrium ist derzeit noch mehr bevorzugt.
Andererseits umfasst der Ausdruck auch Teilsalze von Sulfit wie Metabisulfite oder Hydrogensulfite, insbesondere mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, vorzugsweise mit Alkalimetallen und insbesondere Natrium oder Kalium, vorzugsweise Natrium.
Im Rahmen irgendeines Aspekts der Erfindung liegt das Einarbeitungsverhältnis von Sulfit zwischen 0,001 Gew.-% und 20 Gew.-%, vorteilhaft zwischen 0,01 Gew.-% und 10 Gew.-%.
Darüber hinaus werden erfindungsgemäß die Sulfite, einschließlich Metabilsulfite, der vorliegenden Erfindung in Kombination mit mindestens einem pflanzlichen Extrakt verwendet.
Es wird jedoch die Verwendung eines pflanzlichen Extrakts ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Maulbeerbaumextrakt, einem Zitronenextrakt, einem Steinbrechextrakt, einem Pampelmusenextrakt, einem Traubenextrakt oder einem Oughon-Extrakt bevorzugt.
Das Einarbeitungsverhältnis solcher Extrakte variiert in weiten Bereichen. Der Gesamtanteil an Extrakt kann den Hauptteil der Zusammensetzung ausmachen.
Im Allgemeinen liegt der Extraktanteil zwischen 0,01% und 90%, besser zwischen 5% und 70%, des Gesamtgewichts der Zusammensetzung. Bevorzugt werden Extraktkombinationen verwendet. Jeder Extrakt liegt in einem Mengenverhältnis von mindestens 5% und nicht mehr als 30% vor, um die durch jeden Extrakt gelieferten Vorteile besser zu nutzen, wobei diese Vorteile für den Fachmann klar ersichtlich sind.
Auf besonders unerwartete Weise konnte nachgewiesen werden, dass die Anwesenheit von pflanzlichen Extrakten zu einer wirksamen Stabilisierung der Sulfite, einschließlich der Metabisulfite, führt.
Es wurde nämlich beobachtet, dass Sulfite, einschließlich Metabisulfite, die als solche in einer kosmetischen Lösung verwendet werden, das Auftreten von aus kosmetischer Sicht inakzeptablen Gerüchen bewirkt, wobei diese Gerüche bei pH-Werten zwischen 5 und 7 oder sogar auch saureren pH-Werten besonders spürbar sind.
Werden diese Sulfite nun mit pflanzlichen Extrakten kombiniert, überdecken diese den von den Sulfiten freigesetzten Geruch, u.zw. auch dann, wenn sie bei klassischen pH-Werten einer kosmetischen oder pharmazeutischen, insbesondere dermatologischen Formulierung verwendet werden.
Darüber hinaus konnte auch beobachtet werden, dass die so hergestellten Wirkstoffe in kosmetischen und sogar vorteilhaft pharmazeutischen, insbesondere dermatologischen Anwendungen gut vertragen werden und eine äußerst geringe Toxizität aufweisen, nämlich mehr als 200-Mal geringer als bei üblicherweise verwendeten Depigmentierungen, wie sie auch im zuvor genannten Stand der Technik beispielhaft angeführt ist, insbesondere bei der Verwendung von Hydrochinon oder Kojisäure in der Kosmetik.
Es sei bemerkt, dass sich die Aktivität der Moleküle des Standes der Technik in einer zu beobachtenden sehr raschen Bleichung der Haut äußert, die auf den Abbau der organisierten Melaninstrukturen zurückzuführen ist.
Die meisten dieser Produkte erwiesen sich als korrodierend, zytotoxisch bzw. sensibilisierend, wodurch ihre Verwendung in der Kosmetik stark eingeschränkt ist.
Darüber hinaus sind, wenn auch Kojisäure, Ascorbinsäure und die Derivate derselben eine starke Wirkung bei der selektiven Blockierung der Tyrosinase-Aktivität zeigen, diese Moleküle in komplexen Medien, wie es kosmetische Formulierungen sind, sehr instabil und oxidieren rasch zu verfärbten Zerfallsprodukten, die mit den üblicherweise für kosmetische Formulierungen angestrebten organoleptischen Merkmalen kaum kompatibel sind.
Weiters stellt sich bei Produkten vom Kojisäure- oder Ascorbinsäure-Typ eine gewisse Toxizität ein, auch wenn diese nicht mit jener vergleichbar ist, wie sie bei Hydrochinon und Linolensäure beobachtet wird.
Von den Erfindern wurde auf besonders unerwartete Weise entdeckt, dass Sulfite, einschließlich Metabisulfite, nicht nur sehr wirkungsvoll bei der Hemmung von Tyrosinase, also von Melanogenese, sind und so eine sehr starke depigmentierende Aktivität aufweisen, sondern auch keine Toxizität zeigen, was einen entscheidenden technischen Vorteil darstellt.
Andererseits weisen Sulfite, einschließlich Metabisulfite, eine hervorragende Stabilität in Abhängigkeit vom pH-Wert und der Temperatur auf und können so die vor allem in der Kosmetik und auch vorteilhaft in der Pharmazie und insbesondere Dermatologie üblicherweise angestrebten organoleptischen Kriterien erfüllen, wenn sie mit mindestens einem pflanzlichen Extrakt kombiniert werden.
Selbstverständlich kann die Erfindung mit verschiedenen anderen Wirkstoffen mit gegebenenfalls Melanogenese-hemmender Aktivität sowie mit verschiedenen kosmetisch oder pharmazeutisch, insbesondere dermatologisch annehmbaren Trägern kombiniert werden, so dass Formulierungen für Krems oder Lotionen erhalten werden, die die Haut ohne Gefahr für den Benutzer aufhellen können. Die kosmetischen oder pharmazeutischen, insbesondere dermatologischen Zusammensetzungen können daher so zubereitet werden, dass sie einen pH- Wert zwischen etwa 5 und etwa 8 aufweisen.
Wie zuvor ausgeführt sind solche Zusammensetzungen vollkommen stabil und entwickeln keine Gerüche, auch nicht nach mehreren Monaten Lagerung.
Weitere Ziele, Merkmale und Vorteile der Erfindung gehen klar aus der erläuternden Beschreibung unter Bezugnahme auf verschiedene Beispiele zur Untersuchung der Wirksamkeit und/oder Formulierung hervor, die rein zu Illustrationszwecken angegeben sind. In den Beispielen bilden alle Ausführungsformen, die keine pflanzlichen Extrakte enthalten, keinen Teil der Erfindung wie sie beansprucht ist.
Die Beispiele sind integrierender Bestandteil der vorliegenden Erfindung, und jedes Merkmal, das auf Grund der Beschreibung in ihrer Gesamtheit, einschließlich der Beispiele, gegenüber irgendeinem Stand der Technik neu erscheint, ist integrierender Bestandteil der Erfindung in seiner Funktion und seiner Allgemeingültigkeit.
Daher ist jedes Beispiel von allgemeiner Tragweite.
Weiters verstehen sich in den Beispielen sämtliche Prozentangaben als Gewichtsprozent, wenn nicht anders angegeben, ist die Umgebungstemperatur in Grad Celsius ausgedrückt, wenn nicht anders angegeben, und bedeutet Druck Atmosphärendruck, wenn nicht anders angegeben.

Beispiel 1 der Erfindung

In-vitro-Versuch zur Inhibition von isolierter Tyrosinase mittels Natriumsulfit

Es ist bekannt, dass Tyrosinase die Bildung von L-Dopachinon und somit Dopachrom aus L-Dopa katalysieren kann. Dopachrom ist eine farbige Verbindung, deren Sichtbarwerden mittels UV-Spektrophotometrie bei 475 nm verfolgt werden kann. Die Verwendung eines Wirkstoffs, der die enzymatische Aktivität modifizieren kann, zeigt sich daher in einer Veränderung der Geschwindigkeit des Sichtbarwerdens dieses farbigen Moleküls.
Das Verhältnis der Geschwindigkeiten der Dopachrombildung gestattet die genaue Bestimmung der mit den verschiedenen Testmolekülen erzielten Aktivierungen oder Inhibitionen.
Im Rahmen des vorliegenden in-vitro-Versuchs wurde in diesen Tests Natriumsulfit in Konzentrationen von 0,01%, 0,1%, 1% bzw. 10% verwendet, und die bei der Inhibition von Tyrosinase erzielten Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I aufgezeigt. Tabelle I
Es wurden auch organoleptische Tests an 5%igen Natriumsulfitlösungen ohne oder mit entweder 10% Maulbeerbaumextrakt oder 20% Zitronenextrakt durchgeführt. Diese Tests liefen 4 Wochen lang bei 45ºC und pH 5,5, und 6,5. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle II aufgezeichnet. Tabelle II
Aus Tabelle I geht klar hervor, dass Natriumsulfit quasi die Gesamtheit von Tyrosinase inhibiert, u.zw. auch in einem so geringen Anteil wie 0,01%, während gemäß Tabelle II die Anwesenheit eines Geruchs verhindert wird, wenn ein pflanzlicher Extrakt zugesetzt wird, beispielsweise ein Maulbeerbaumextrakt oder ein Zitronenextrakt, wobei jede dieser Aktivitäten für den Fachmann besondern unerwartet eintraten.

Beispiel 2 der Erfindung

Versuch zur Inhibition von isolierter Tyrosinase mittels Natriummetabisulfit

Bei diesem Test wurde Natriummetabisulfit in Konzentrationen von 0,01%, 0,1%, 1% und 10% verwendet, und die hinsichtlich der Inhibition von Tyrosinase erzielten Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle III angeführt: Tabelle III
Es ist ebenfalls festzustellen, dass Natriummetabisulfit quasi eine totale Inhibition von Tyrosinase, selbst in einer so geringen Konzentration wie 0,01%, bewirkt.
Weiters wurden organoleptische Tests an 5%igen Natriummetabisulfitlösungen ohne oder mit entweder 20% Steinbrechextrakt oder 10% Pampelmusenextrakt durchgeführt. Diese Tests liefen 4 Wochen lang bei 45ºC und pH 5,5 und 6,5. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle IV aufgezeichnet. Tabelle IV
Wie in Beispiel 1 ist festzustellen, dass die Anwesenheit eines pflanzlichen Extrakts, im vorliegenden Fall eines Steinbrechextrakts bzw. eines Pampelmusenextrakts, die Vermeidung von Geruchsbildung bei einer längeren Lagerung über 4 Wochen bei 45ºC und pH 5,5 oder 6,5 ermöglicht, was für den Fachmann besonders unerwartet kam.

Beispiel 3 der Erfindung

Inhibition von Tyrosinase mittels Kaliumsulfit

In diesem Versuch wurde Kaliumsulfit in Konzentrationen von 0,01%, 0,1%, 1% und 10% verwendet, und die erzielten Resultate hinsichtlich der Inhibition von Tyrosinase erzielten Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle V angeführt: Tabelle V
Anhand der obigen Tabelle V ist festzustellen, dass Kaliumsulfit eine Inhibition von mehr als 80%, selbst in einem so geringen Anteil wie 0,01%, und eine quasi vollständige Inhibition ab Anteilen von 0,01% erzielen lässt, was bemerkenswert ist.
Es wurden auch organoleptische Tests an 5%igen Kaliumsulfitlösungen ohne oder mit entweder 20% Traubenextrakt oder 10% Oughon-Extrakt durchgeführt. Es sei bemerkt, dass Oughon auch Scutelaria genannt wird. Diese Tests liefen 4 Wochen lang bei 45ºC und pH 5,5 und 6,5. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle VI aufgezeichnet. Tabelle VI
Auch hier wiederum ist festzustellen, dass die Anwesenheit eines pflanzlichen Extrakts, im vorliegenden Fall eines Traubenextrakts bzw. eines Oughon-Extrakts, die Geruchsbildung bei einer längeren Lagerung bei pH 5,5 oder 6,5 ausschalten kann.

Beispiel 4 der Erfindung

Versuch zur Inhibition von Tyrosinase mittels Kaliummetabisulfit

In diesem Versuch wurde Kaliummetabisulfit in Konzentrationen von 0,01%, 0,1%, 1% und 10% verwendet, und die erzielten Resultate hinsichtlich der Inhibition von Tyrosinase erzielten Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle VII angeführt: Tabelle VII
Anhand der Tabelle VII ist festzustellen, dass Kaliummetabisulfit ab einer so geringen Konzentration wie 0,01 Gew.-% eine Inhibition von Tyrosinase von über 90%, d. h. quasi vollständig, bewirkt, was nach wie vor bemerkenswert ist.
Es wurden dann organoleptische Tests an 5%igen Kaliummetabisulfitlösungen ohne oder mit entweder 10% Steinbrechextrakt oder 5% Oughon-Extrakt + 10% Pampelmusenextrakt durchgeführt. Auch diese Tests liefen 4 Wochen lang bei 45ºC und pH 5,5 und 6,5. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle VIII aufgezeichnet. Tabelle VIII
Aus Tabelle VIII geht klar hervor, dass die Anwesenheit eines pflanzlichen Extrakts, beispielsweise eines Steinbrechextrakts bzw. eines Oughon-Extrakts kombiniert mit einem Pampelmusenextrakt, die Geruchsbildung bei einer längeren Aufbewahrung bei pH 5,5 oder 6,5 und einer Temperatur von 45ºC verhindern kann.

Beispiel 5 der Erfindung

Formulierungsbeispiel einer Zusammensetzung, die in erster Linie als kosmetische Zusammensetzung verwendbar ist, aber auch als pharmazeutische oder dermatologische Zusammensetzung eingesetzt werden kann

Es wird die folgende Zusammensetzung auf klassische Weise aus den folgenden aktiven Ingredienzien hergestellt:
- Natriumsulfit 5%
- Natriummetabisulfit 5%
- Steinbrechextrakt 25%
- Traubenextrakt 30%
- Maulbeerbaumextrakt 5%
- Oughonextrakt 5%
- EDTA 0,5%
- entmineralisiertes Wasser q.s.p. 100%
Es wurde die Anti-Tyrosinase-Aktivität bei verschiedenen Konzentrationen dieser Zusammensetzung durch einfache Verdünnung mit entmineralisiertem Wasser gemessen.
a) In einer Konzentration von 0,015% inhibiert die Zusammensetzung bereit 21,6% der Tyrosinase-Aktivität;
b) in einer Konzentration von 0,02% inhibiert die Zusammensetzung 46% der Tyrosinase-Aktivität;
c) bei 0,5% inhibiert die Zusammensetzung 93% der Tyrosinase-Aktivität;
d) bei 1% inhibiert die Zusammensetzung 97% der Tyrosinase-Aktivität;
e) in einer Konzentration von 5% oder mehr inhibiert die Zusammensetzung die Tyrosinase-Aktivität zur Gänze.
Diese in reiner Form verwendete Zusammensetzung weist eine hervorragende Stabilität bei Umgebungstemperatur und bei 45ºC auf. Nach 4 Wochen Aufbewahrung bei 45ºC haben die Zusammensetzungen keinerlei Geruch bei den beiden betreffenden pH-Werten, d. h. pH 5,5 und pH 6,5.
Diese Zusammensetzung kann somit als Basis- oder Endzusammensetzung für eine kosmetische oder vorteilhaft auch pharmazeutische und insbesondere dermatologische Zusammensetzung mit Anti-Tyrosinase-Aktivität oder Melanogenese-hemmender oder auch depigmentierender Aktivität fungieren.

Beispiel 6 der Erfindung

In-vivo-Versuch zur Anti-Tyrosinase-Aktivität der erfindungsgemäßen Zusammensetzung des Beispiels 5

Es wurde eine Bestimmung der Anti-Tyrosinase-Aktivität der in Beispiel 5 beschriebenen Zusammensetzung mit Hilfe eines Gewebemodells ex vivo an einem Explantat menschlicher Haut durchgeführt. Bei diesem Modell erfolgt die Beurteilung der Tyrosinase-Aktivität mit Hilfe einer histochemischen Studie basierend auf der Behandlung des Explantats mit einer Lösung von L-Dopa, dem Substrat von Tyrosinase. Die Oxidation von L-Dopa durch Tyrosinase erzeugt in den Melanozyten ein schwarzes Pigment, einen Vorläufer von Melanin, der im Lichtmikroskop bei weißem Licht leicht nachweisbar ist. Die Aktivität von Tyrosinase wird aufgrund der Intensität der erzielten kolorimetrischen Reaktion beurteilt.

Prinzip der Studie

Die Explantate menschlicher Haut stammen von einem plastischen Eingriff am Bauch, der an einer 27-jährigen Frau vorgenommen wurde.
Die Zusammensetzung des Beispiels 5 wird mit 0,1%, 1% und 10% (v/v) in ultrareinem Wasser getestet. Eine positive Kontrolle und eine negative Kontrolle werden ebenfalls parallel durchgeführt. Die für diese Studie ausgewählte positive Kontrolle ist Hydrochinon zu 0,55% (p/v), das dafür bekannt ist, dass es eine sehr starke depigmentierende und unter den aktiven OTC vermerkte Aktivität besitzt. Auch wenn es keine Anti-Tyrosinase-Aktivität besitzt, so inhibiert dieses Molekül dennoch die Bildung von Melaninpigmenten in den Melanozyten, was eine Empfehlung seiner Verwendung in dieser Studie zulässt.
Die verschiedenen Testprodukte werden in Anwesenheit von L-Dopa (0,05 M) 15 Stunden lang bei 37ºC inkubiert.
Nach der Fixierung und dem Einschluss in Paraffin werden die Schnitte mit Hämalun/Eosin/Safran und violettem Kresyl gefärbt und dann in weißem Licht im Lichtmikroskop betrachtet.
Es wurden die Melanpigmente, die durch Oxidation von exogenem L-Dopa mittels endogener Tyrosinase gebildet wurden, beobachtet. Die Aktivität von Tyrosinase wird anhand der Intensität der erhaltenen kolorimetrischen Reaktion beurteilt.
Es wurden Negative, die den beobachteten Effekt zeigen, angefertigt.
Eine Betrachtung des mit L-Dopa behandelten Kontroll-Explantats ließ die Anwesenheit von aktiven Melanozyten, d. h. solchen mit Tyrosinase-Aktivität, in der Basalschicht der Epidermis der Spenderin erkennen.
Hydrochinon zu 0,55% (p/v), das als Referenzprodukt verwendet wurde, inhibiert die Bildung von Melanipigmenten zur Gänze. Dieses zu erwartende Resultat bestätigt die durchgeführte Studie.
Die Zusammensetzung des Beispiels 5, die mit 0,1%, 1% und 10% (v/v) getestet wurde, inhibiert ebenfalls die histochemische Reaktion zur Gänze.
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die Zusammensetzung des Beispiels 5 unter den gewählten Versuchsbedingungen und in den drei untersuchten Konzentrationen die enzymatische Aktivität von Tyrosinase vollständig inhibiert. Diese Inhibition ist außergewöhnlich stark, weil die Verwendung von 0,1% der Zusammensetzung des Beispiels 5 ein Inhibitionsniveau ermöglicht, das vergleichbar ist mit jenem, das mit 0,55% Hydrochinon erzielt wird, einem anerkannten, aber extrem zytotoxischen Depigmentiermittel.
Dieses erfindungsgemäße Resultat ist besonders überraschend.
Die Zytotoxizität der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist Gegenstand des folgenden Versuchs des Beispiels 7.

Beispiel 7 der Erfindung

Versuch zur Toxizität der Zusammensetzung des Beispiels 5 gegenüber Melanozyten

Die in Beispiel 5 hergestellte Präparation wird auf ihre Toxizität gegenüber Melanozyten getestet.
Melanozyten der Linie G361 (menschliches Melanom) wurden in MacCoy-Medium von Gibco®, komplettiert mit 10% (v/v) Kälberfötusserum, 50 IE/ml Penicillin, 50 ug/ml Streptomycin und 2 mM Glutamin, kultiviert.
Die Zellen wurden in Kulturplatten mit 24 Vertiefungen in einer Menge von 3.10&sup5; Zellen pro Vertiefung gesät. Das Produkt des Beispiels 5 wird in unterschiedlichen Konzentrationen direkt zum Kulturmedium gegeben. Nach 72 Stunden Inkubation in Anwesenheit des Produkts aus Beispiel 5 wird die Zytotoxizität durch Bestimmung der intrazellulären Gesamtproteine ermittelt.
Die Ergebnisse zeigen in allen Fällen einen Zusammenhang zwischen den bei diesen Tests verwendeten Konzentrationen und der Zytotoxizität. Sie zeigen auch, dass die Zytotoxizität des Produkts aus Beispiel 5 gegenüber Melanozyten zwischen 1 und 10 mg/ml beträgt.
Diese Werte sind mit jenen zu vergleichen, die in der Literatur von Maeda & Fukuda in "In vitro effectiveness of several whitening cosmetic componentes in human melanocytes", veröffentlicht in J. Soc. Cosmeti. Chem. 42, S. 361-368 (1991) beschrieben sind, wo die Berechnung der Inhibitionskonzentration, bei der die Hälfte der kultivierten Zellen nicht überlebt (IC&sub5;&sub0;), auf die sehr starke Zytotoxizität gegenüber menschlichen Melanozyten hinweist, u.zw.:
- von Hydrochinon, das eine IC&sub5;&sub0; von 5,5.10&supmin;³ mg/ml besitzt,
- von Linolensäure, die eine IC&sub5;&sub0; von 2,8.10&supmin;³ mg/ml besitzt, und
- von Ascorbinsäure, die eine IC&sub5;&sub0; von 0,88 mg/ml besitzt.
Infolgedessen wird bei der Erfindung eine Zytotoxizität erreicht, die etwa 1000-Mal geringer als jene von Hydrochinon oder Linolensäure ist.
Die Zytotoxizität liegt unter jener von Ascorbinsäure.

Beispiel 8 der Erfindung

Toxikologische Studie

Versuche hinsichtlich oraler Toxizität, Augenreizung und Hautreizung wurden in folgendem Umfang durchgeführt.

A. Orale Toxizität

Dieser Versuch wird nach dem Protokoll durchgeführt, das durch die unter der Nummer 401 veröffentlichten OECD-Richtlinie vom 24. Februar 1987 betreffend die Untersuchung der akuten oralen Toxizität geregelt ist.
Es wurden Tests mit der Zusammensetzung des Beispiels 5 in maximalen Dosen von 5 g pro Kilogramm Körpergewicht durchgeführt und keine Mortalität festgestellt.
Das erfindungsgemäße Produkt wie in Beispiel 5 beschrieben weist somit, in reiner Form oral verwendet, in Dosen unter 5 g/kg keine abnormale orale Toxizität auf.

B. Augenreizung

Der Augenreiztest wird nach einem Protokoll gemäß der unter der Nummer 405 veröffentlichten OECD-Richtlinie vom 24. Februar 1987 betreffend die Untersuchung von akuter Reizung/Ätzung der Augen durchgeführt.
Das erfindungsgemäße Produkt wie in Beispiel 5 beschrieben, in reiner Form eingetropft, erwies sich als nicht augenreizend im Sinne der EWG-Direktive 91/326.

C. Hautreizung

Dieser Hautreizversuch wurde nach dem Protokoll gemäß der unter der Nummer 404 veröffentlichten OECD-Richtlinie vom 17. Juli 1992 betreffend die Untersuchung von akuter Reizung/Ätzung der Haut durchgeführt.
Das erfindungsgemäße Produkt wie in Beispiel 5 beschrieben, angewendet in reiner Form, erwies sich als nicht hautirritierend im Sinne der EWG-Direktive 91/326.

D. Hypoallergenizitätstests

Maximalisierungstests wurden nach einem Protokoll durchgeführt, das nach dem von Magnusson & Kligman (J. Invest. Derm. 52, 268-276, 1969) beschriebenen Verfahren adaptiert wurde.
Die Zusammensetzung des Beispiels 5, in reiner Form verwendet, hat keinerlei signifikante Sensibilisierungsreaktion ausgelöst. Diese Zusammensetzung wird daher als hypoallergen, Klasse I, eingestuft.

Beispiel 9 der Erfindung

Verwendung der erfindungsgemäßen Produkte in kosmetischen Formulierungen in Form einer Wasser-in-Öl-Emulsion für kosmetische oder pharmazeutische Verwendung

Es wird eine Wasser-in-Ol-Emulsion aus den vier nachstehenden Bestandteilgruppen A, B, C, D, ausgedrückt in Gewichtsprozent, hergestellt:

Gruppe A

Butylenglykol 2

Glycin B

Natriumdihydroxycetylphosphat, Isopropyldihydroxycetylether 2
Wasser q.s.p. 100

Gruppe B

Se-Glycostearat 14
Triisononanoin 5
Octylcocoat 6

Gruppe C

Butylenglykol 2
Mischung aus Parabenen in Form von Methyl-, Ethyl- und
Propylparaben 2
pH eingestellt auf 5,5 mit einer verdünnten starken oder schwachen Säure

Gruppe D

Erfindungsgemäße Zusammensetzung des Beispiels 5 0,01-10%

Man beginnt mit dem Mischen der Bestandteile der Gruppe A unter Erhitzen bis auf eine Temperatur von etwa 75ºC und unter Rühren. Die Elemente der Phase B werden ebenfalls separat gemischt und auf dieselbe Temperatur von etwa 75ºC erhitzt. Phase B wird in Phase A unter heftigem Rühren eingebracht, und die Bestandteile der Gruppen C und D werden anschließend nach Abkühlen auf etwa 30ºC nacheinander zugegeben. Für die Gruppe C wird der pH-Wert mit einer in Wasser verdünnten Säure wie Zitronensäure auf 5,5 eingestellt.
Diese Zusammensetzung kann mit Hilfe eines Pinsels oder Applikators direkt auf Hautflecken aufgetragen werden, um diese nach und nach zum Verschwinden zu bringen, wobei dieser Effekt des Verschwindens im Allgemeinen nach etwa 14 Tagen beobachtet werden kann. Mehr allgemein können auch Hautzonen damit behandelt werden, auf denen eine Hemmung von Melanogenese oder Depigmentierung gewünscht ist.

Beispiel 10 der Erfindung

Verwendung der erfindungsgemäßen Produkte in kosmetischen Formulierungen in Form einer Öl-in-Wasser-Emulsionen für kosmetische oder pharmazeutische Verwendung

Wie im vorhergehenden Beispiel wird eine Öl-in-Wasser-Emulsion aus den fünf nachstehenden Bestandteilgruppen A, B, C, D und E hergestellt:

Gruppe A

PEG-30 - Dipolyhydroxystearat 3
Caprinsäuretriglycerid 3
Cetearyloctanoat 4
Dibutyladipat 3
Traubenkernöl 1,5
Jojobaöl 1,5
Phenoxyethanol in Mischung mi Parabenen in Form
von Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylparaben 0,5

Gruppe B

Glycerin 3
Butylenglykol 3
Magnesiumsulfat 0,5
EDTA 0,05
Wasser q.s.p. 100

Gruppe C

Cyclomethicon 1
Dimethicon 1

Gruppe D

Parfum 0,3

Gruppe E

Erfindungsgemäße Zusammensetzung des Beispiels 5 0,01-10%

Die Bestandteile der Gruppe A werden zusammengemischt, indem sie nacheinander in der angeführten Reihenfolge unter Erhitzen auf etwa 75ºC zugegeben werden. Separat werden die Bestandteile der Gruppe B verarbeitet, wobei sie ebenfalls auf eine Temperatur von etwa 75 ºC erhitzt werden. Danach wird die Gruppe B in die Gruppe A unter heftigem Rühren eingebracht, dann lässt man auf Umgebungstemperatur abkühlen und gibt schließlich die Bestandteile der Gruppen C, D und E zu, wenn die Temperatur etwa 30ºC beträgt.
Diese Zusammensetzung kann mit Hilfe eines Pinsels oder Applikators direkt auf Hautflecken aufgetragen werden, um diese nach und nach zum Verschwinden zu bringen, wobei dieser Effekt des Verschwindens im Allgemeinen nach etwa 14 Tagen beobachtet werden kann. Mehr allgemein können auch Hautzonen damit behandelt werden, auf denen eine Hemmung von Melanogenese oder Depigmentierung erwünscht ist.

Beispiel 11 der Erfindung

Kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Shampoos oder eines Duschgels

Es wird eine kosmetische Zusammensetzung in Form eines Shampos oder eines Duschgels hergestellt, das in Kombination die nachstehenden fünf Bestandteilgruppen A, B, C, D und E, ausgedrückt in Gewichtsprozent, enthält:

Gruppe A

Xanthangummi 0,8
Wasser q.s.p. 100

Gruppe B

Phenoxyethanol in Mischung mit Parabenen umfassend
Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylparaben 0,5
Butylenglycol in Mischung mit Parabenen umfassend
eine Mischung von Methyl-, Ethyl- und Propylparaben 0,5

Gruppe C

Zitronensäure 0,8

Gruppe D

Natriumlaurylsulfat 40,0

Gruppe E

Erfindungsgemäße Zusammensetzung des Beispiels 5 0,01-10%

Zuerst wird der Xanthangummi bei Umgebungstemperatur in Wasser aufgelöst, dann wird allmählich auf eine Temperatur von etwa 75ºC erhitzt und auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen.
Danach werden die zuvor gemischten Bestandteile der Gruppe B, dann der Gruppe C, dann der Gruppe D und schließlich der Gruppe E zugegeben.
Diese Zusammensetzung, die in Form eines Shampoos oder eines Duschgels vorliegt, kann auf alle Körperzonen aufgebracht werden, die in Hinblick auf eine Melanogenesehemmende oder depigmentierende Wirkung behandelt werden sollen.

Beispiel 12 der Erfindung

Erfindungsgemäße kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines wässrigen Augenkonturengels oder eines Körpergels

Diese Zusammensetzung wird durch Mischen der nachstehend in Gewichtsprozent angeführten aktiven Ingredienzien hergestellt:
Erfindungsgemäße Zusammensetzung des Beispiels 5 0,01-10
Carbomer 0,5
Butylenglykol 15
Phenoxyethanol in Mischung mit Parabenen einschließlich
Mischungen von Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylparaben 0,5
Wasser q.s.p. 100
Diese Zusammensetzung wird auf klassische Weise hergestellt, indem zuerst die erfindungsgemäße Zusammensetzung des Beispiels 5 mit Butylenglykol, Phenoxyethanol in Mischung mit den Parabenen und Wasser vermischt und dann schließlich das Carbomer zugegeben wird, wodurch ein wässriges Gel erhalten wird, das auf Körperzonen aufgebracht werden kann, auf denen eine Tyrosinase-hemmende, d. h. eine Melanogenese-hemmende oder depigmentierende Wirkung erzielt werden soll, wie an den Augenkonturen.
In dieser Zusammensetzung wird das Carbomer bei Umgebungstemperatur in Wasser dispergiert, dann wird unter heftigem Rühren nach und nach auf etwa 75ºC erhitzt und diese Temperatur unter Rühren während etwa 30 min bis zur Gelbildung gehalten.
Danach wird auf etwa 30ºC abkühlen gelassen, dann wird Butylenglykol, dann Phenoxyethanol in den Parabenen und schließlich die erfindungsgemäße Zusammensetzung zugegeben. Es sei bemerkt, dass bei allen vorhergehenden Zusammensetzungen der Beispiele 9 bis 12 anstelle der Zusammensetzung des Beispiels 5 jedes andere erfindungsgemäße Produkt verwendet werden kann.

Beispiel 13 der Erfindung

Test zum Nachweis der Anti-Tyrosinase-Aktivität der in kosmetischen oder pharmazeutischen Formulierungen eingearbeiteten erfindungsgemäßen Produkte

Natriumsulfit in einer Konzentration von 5% wie in Beispiel 1, Tabelle II, angegeben, entweder allein oder in Mischung mit 10% Maulbeerbaumextrakt oder mit 20% Zitronenextrakt, oder auch Natriummethabisulfit in einer Konzentration von 5% in entmineralisiertem Wasser wurde separat zu etwa 30% in die aus einer Wasser-in-Öl-Emulsion bestehende Formulierung des Beispiels 9 eingearbeitet, so dass eine Konzentration von 1% in dieser Formulierung erhalten wurde.
Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wird die Anti-Tyrosinase-Aktivität der Formulierungen ausgewertet.
Dazu werden 100 g einer wässrigen 20%igen NaCl-Lösung zu 100 g jeder kosmetischen oder pharmazeutischen Formulierung, die mit den erfindungsgemäßen Produkten erhalten wurde, gegeben. Das Ganze wurde 10 min lang unter sehr kräftigem Rühren homogenisiert und dann 60 min lang mit 6000 rpm zentrifugiert.
Die wässrige Phase wird gesammelt und die Anti-Tyrosinase-Aktivität mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ermittelt.
Die Anti-Tyrosinase-Aktivität, die bei den in kosmetischen oder pharmazeutischen Formulierungen eingearbeiteten erfindungsgemäßen Produkten des Beispiels 1 ermittelt wurde, lag bei jeder zwischen 95 und 100%.
Dieselbe Auswertung der Anti-Tyrosinase-Aktivität erfolgte 30 Tage, 60 Tage und 90 Tage nach der Herstellung.
Es konnte keinerlei Verringerung der Anti-Tyrosinase-Aktivität beobachtet werden, was auf die sehr hohe Stabilität bei der Inhibition von Tyrosinase hinweist.
Selbstverständlich umfasst die Erfindung sämtliche technischen Äquivalente der beschriebenen Mittel sowie verschiedene Kombinationen davon.

Claims

1. Verwendung von Sulfiten, einschließlich Metabisulfiten, als kosmetisches Mittel mit Melanogenese-hemmender Aktivität oder mit depigmentierender Aktivität in Kombination mit mindestens einem pflanzlichen Extrakt in einer zur Verringerung oder Verhinderung des Auftretens von Geruch ausreichenden Menge.

2. Verwendung von Sulfiten, einschließlich Metabisulfiten, zur Herstellung von pharmazeutischen, insbesondere dermatologischen Zusammensetzungen mit Melanogenesehemmender Aktivität oder mit depigmentierender Aktivität in Kombination mit mindestens einem pflanzlichen Extrakt in einer zur Verringerung oder Verhinderung des Auftretens von Geruch ausreichenden Menge.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Sulfit Ganzsulfit und insbesondere Sulfitsalze, insbesondere mit Alkali- oder Erdalkalimetallen, vorzugsweise mit Alkalimetallen wie Natrium oder Kalium, sowie Sulfit-Teilsalze, wie Metabisulfit oder Hydrogensulfit, mit Alkali- oder Erdalkalimetallen, vorzugsweise Alkalimetallen und insbesondere Natrium oder Kalium enthält.

4. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Einarbeitungsverhältnis von Sulfit zwischen 0,001% und 20% beträgt.

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Einarbeitungsverhältnis von Sulfit zwischen 0,001 Gew.-% und 10 Gew.-% beträgt.

6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der pflanzliche Extrakt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Maulbeerbaumextrakt, einem Zitronenextrakt, einem Steinbrechextrakt, einem Pampelmusenextrakt, einem Traubenextrakt, einem Oughon-Extrakt oder einer Mischung dieser Extrakte, so dass das Auftreten von Geruch verringert oder verhindert wird.

7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil an pflanzlichem Extrakt zwischen 0,01% und 90% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung ausmacht.

8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil an pflanzlichem Extrakt zwischen 5% und 70% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung ausmacht.

9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass jeder pflanzliche Extrakt in Mengenverhältnissen von mindestens 5% und nicht mehr als 30% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung vorliegt.

10. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass eine kosmetische oder pharmazeutische, insbesondere dermatologische Zusammensetzung mit einem pH-Wert zwischen 5 und 8 hergestellt wird.

11. Lösung aus 5 Gew.-% Natriumsulfit mit 10 Gew.-% eines Maulbeerbaumextrakts, wobei die Lösung einen pH-Wert von 5,5 oder 6,5 aufweist.

12. Lösung aus 5 Gew.-% Natriumsulfit mit 20 Gew.-% eines Zitronenextrakts, wobei die Lösung einen pH-Wert von 5,5 oder 6,5 aufweist.

13. Lösung aus 5 Gew.-% Natriummetabisulfit mit 20 Gew.-% eines Steinbrechextrakts, wobei die Lösung einen pH-Wert von 5,5 oder 6,5 aufweist.

14. Lösung aus 5 Gew.-% Natriummetabisulfit mit 10 Gew.-% eines Pampelmusenextrakts, wobei die Lösung einen pH-Wert von 5,5 oder 6,5 aufweist.

15. Lösung aus 5 Gew.-% Kaliumsulfit mit 20 Gew.-% eines Traubenextrakts, wobei die Lösuqg einen pH-Wert von 5,5 oder 6,5 aufweist.

16. Lösung aus 5 Gew.-% Kaliumsulfit mit 10 Gew.-% eines Oughon-Extrakts, wobei die Lösung einen pH-Wert von 5,5 oder 6,5 aufweist.

17. Lösung aus 5 Gew.-% Kaliummetabisulfit mit 10 Gew.-% eines Steinbrechextrakts, wobei die Lösung einen pH-Wert von 5,5 oder 6,5 aufweist.

18. Lösung aus 5 Gew.-% Kaliummetabisulfit mit S Gew.-% eines Oughon-Extrakts und 10 Gew.-% eines Pampelmusenextrakts, wobei die Lösung einen pH-Wert von 5,5 oder 6,5 aufweist.

19. Kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung, bestehend aus 5 Gew.-% Natriumsulfit, 5 Gew.-% Natriummetabisulfit, 25 Gew.-% eines Steinbrechextrakts, 30 Gew.-% eines Traubenextrakts, 5 Gew.-% eines Maulbeerbaumextrakts, 5 Gew.-% eines Oughon-Extrakts, 0,5 Gew.-% EDTA und q.s.p. 100 Gew.-% entmineralisiertem Wasser, wobei die Zusammensetzung einen pH-Wert von 5,5 oder 6,5 aufweist.

20. Basiszusammensetzung, die zur Herstellung einer kosmetischen oder pharmazeutischen Zusammensetzung nützlich ist, wobei die Basiszusammensetzung aus 5 Gew.-% Natriumsulfit, 5 Gew.-% Natriummetabisulfit, 25 Gew.-% eines Steinbrechextrakts, 30 Gew.-% eines Traubenextrakts, S Gew.-% eines Maulbeerbaumextrakts, 5 Gew.-% eines Oughon-Extrakts, 0,5 Gew.-% EDTA und q.s.p. 100 Gew.-% entmineralisiertem Wasser besteht und einen pH-Wert von 5,5 oder 6, 5 aufweist.

21. Kosmetisches Verfahren zur Hemmung von Melanogenese oder zur Depigmentierung, dadurch gekennzeichnet, dass es die Anwendung einer Zusammensetzung auf den betreffenden Stellen eines Lebewesens, vorzugsweise eines Menschen, auf topische Weise umfasst, welche Zusammensetzung als Wirkstoff zur Melanogenese-Hemmung oder Depigmentierung eine für diesen Zweck wirksame Menge mindestens eines Sulfits, einschließlich eines Metabisulfits, in Kombination mit mindestens einem pflanzlichen Extrakt in zur Verringerung oder Verhinderung des Auftretens von Geruch ausreichender Menge enthält.

22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass das Sulfit Ganzsulfit und insbesondere Sulfit-Teilsalze, wie Metabisulfit oder Hydrogensulfit, mit Alkali- oder Erdalkalimetallen, vorzugsweise mit Alkalimetallen und insbesondere Natrium oder Kalium, enthält.

23. Verfahren nach Anspruch 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, dass das Sulfit in einer Zusammensetzung in einem Einarbeitungsverhältnis zwischen 0,001 Gew.-% und 20 Gew.-%, vorteilhaft zwischen 0,01 Gew.-% und 10 Gew.-%, verwendet wird.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert der Zusammensetzung zwischen 5 und 8 liegt.

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass der pflanzliche Extrakt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Maulbeerbaumextrakt, einem Zitronenextrakt, einem Steinbrechextrakt, einem Pampelmusenextrakt, einem Traubenextrakt, einem Oughon-Extrakt oder einer Mischung dieser Extrakte, so dass das Auftreten von Geruch verringert oder verhindert wird.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil an pflanzlichem Extrakt zwischen 0,01% und 90%, besser zwischen 5% und 70% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung ausmacht.

27. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung der Ansprüche 19 oder 20 verwendet wird.