DE69718426T2 - Verfahren zur Herstellung von der I-Form von Terazosin wasserfreien Mono-Salzsäure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von der I-Form von Terazosin wasserfreien Mono-SalzsäureInfo
- Publication number
- DE69718426T2 DE69718426T2 DE69718426T DE69718426T DE69718426T2 DE 69718426 T2 DE69718426 T2 DE 69718426T2 DE 69718426 T DE69718426 T DE 69718426T DE 69718426 T DE69718426 T DE 69718426T DE 69718426 T2 DE69718426 T2 DE 69718426T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- aliphatic
- furoyl
- quinazolinyl
- dimethoxy
- tetrahydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims 2
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N hydrochloric acid Substances Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 title description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- NZMOFYDMGFQZLS-UHFFFAOYSA-N terazosin hydrochloride dihydrate Chemical compound [H+].O.O.[Cl-].N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 NZMOFYDMGFQZLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IWSWDOUXSCRCKW-UHFFFAOYSA-N [6,7-dimethoxy-2-[4-(oxolane-2-carbonyl)piperazin-1-yl]quinazolin-4-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 IWSWDOUXSCRCKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008431 aliphatic amides Chemical class 0.000 claims description 2
- -1 aliphatic nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 3
- 150000004683 dihydrates Chemical group 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003696 structure analysis method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
- Die Verbindung 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2- chinazolinyl)-4-(tetrahydro-2-furoyl)piperazin ist international unter der Bezeichnung Terazosin bekannt.
- Diese Verbindung wurde zusammen mit dem wasserfreien Monohydrochloridsalz erstmalig in der US-PS 4,026,894 beschrieben.
- In der späteren US-PS 4,251,532 wurde eine kristalline Dihydratform von Terazosin beschrieben, die stabiler als die ursprüngliche wasserfreie Form sein soll. Diese Dihydratform des Terazosinmonohydrochlorids wird gegenwärtig auf der ganzen Welt zur Behandlung von Bluthochdruck vermarktet, beispielsweise in den USA und im Vereinigten Königreich als HYTRIN® und in Italien als ITRIN®.
- Kürzlich wurden in der US-PS 5,412,095 neue kristalline Formen von wasserfreiem Terazosinmonohydrochlorid mit den Bezeichnungen FORM II und FORM III und ein neues Verfahren zur Herstellung der ursprünglichen wasserfreien kristallinen Monohydrochloridform, die in der US-PS 4,026,894 beschrieben und im nachhinein als FORM I bezeichnet wurde, beschrieben und beansprucht.
- Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von wasserfreiem 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy- 2-chinazolinyl)-4-(tetrahydro-2-furoyl)piperazin- monohydrochlorid in der in den US-Patentschriften 4,026,894 und 5,412,095 beschriebenen kristallinen Form I.
- Man gibt 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4- (tetrahydro-2-furoyl)piperazin-mohydrochloriddihydrat unter kräftigem Rühren schnell zu einem auf Siedetemperatur erhitzten Gemisch aus Methanol und einem unter geradkettigen oder verzweigten C&sub2;- bis C&sub6;- Alkoholen, Estern aliphatischer C&sub1;- bis C&sub8;-Carbonsäuren mit geradkettigen oder verzweigten C&sub1;- bis C&sub8;-Alkoholen, aliphatischen C&sub3;- bis C&sub8;-Ketonen, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen aliphatischen C&sub4;- bis C&sub8;- Ethern, aliphatischen Amiden und aliphatischen Nitrilen ausgewählten Lösungsmittel.
- Nach einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung wählt man das Lösungsmittel unter Ethanol, Isopropanol, n-Butanol, Essigsäure-n-butylester, Aceton, Methylisobutylketon und Di-n-butylether aus und stellt das Gemisch aus einer Methanolmenge, deren Volumen dem 1- bis 8fachen des Gewichts des 1-(4-Amino-6,7- dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(tetrahydro-2- furoyl)piperazin-monohydrochlorid-dihydrats entspricht, und einer Lösungsmittelmenge, deren Volumen dem 3- bis 15fachen des Gewichts des 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2- chinazolinyl)-4-(tetrahydro-2-furoyl)piperazin- monohydrochlorid-dihydrats entspricht, her.
- Nach Beendigung der Zugabe hält man die Reaktionsmischung unter starkem Rühren über einen Zeitraum zwischen 30 Minuten und 3 Stunden bei der Siedetemperatur und destilliert das Methanol/Lösungsmittel-Gemisch teilweise ab.
- Dann wird die erhaltene Suspension auf 20ºC abgekühlt und filtriert. Der kristalline Feststoff wird mit dem Lösungsmittel gewaschen und über einen Zeitraum zwischen 12 und 24 Stunden bei einer Temperatur zwischen 70ºC und 75ºC unter Vakuum im Ofen getrocknet.
- Das so erhaltene Reinprodukt wurde durch drei Strukturanalysemethoden charakterisiert: Pulverröntgenbeugung, IR-Spektrum und Differentialthermoanalyse.
- Die Pulverröntgenbeugung wurde auf einem automatischen Pulverdiffraktometer Modell PW1050 von Philips mit einer PW1710-Steuereinheit und Bragg-Brentano-Geometrie mittels monochromatischer CuKα-Strahlung (Wellenlänge 1,54060 Å, 40 kV und 40 mA mit einem Abtastintervall von 3-40 in 2θ in Grad, einer Winkelteilung von 0,02 Grad und einer Abtastzeit von 1,25 Sekunden für die Winkelteilung bei Raumtemperatur durchgeführt.
- Die Proben wurden durch leichtes Mahlen in einem Achatmörser ohne Komprimieren trocken hergestellt.
- Die Intensitäten der gebeugten Röntgenstrahlen (Zählimpulse) in Abhängigkeit vom Beugungswinkel 2θ sind im Diffraktogramm der Fig. 1 dargestellt.
- Das in Fig. 2 dargestellte IR-Spektrum wurde auf einem FT-IR-Spektralphotometer 6100 von Perkin Eimer an Proben mit 0,3% Produkt in KBr mit Registrierung zwischen 4400 und 600 cm&supmin;¹ aufgenommen.
- Die Differentialthermoanalyse mit dem in Fig. 3 dargestellen Thermogramm wurde auf einem DSC-Instrument TA 4000 von Mettler von einer Anfangstemperatur von 50ºC bis zu einer Temperatur von 350ºC mit einer Abtastgeschwindigkeit von 5ºC/min durchgeführt. Die Analyse wurde in einem Schmelztiegel mit Loch mit einer Substanzmenge zwischen 4 und 6 mg durchgeführt.
- Dieses Verfahren ist viel vorteilhafter als dasjenige gemäß der US-PS 5,412,095, da es hinsichtlich der Betriebsbedingungen auf sehr einfache Art und Weise und mit Einrichtungen, die in Anlagen für die technische Synthese üblicherweise verwendet werden, in einem einzigen Schritt mit sehr hohen Ausbeuten von mehr als 90% durchgeführt wird.
- Im Gegensatz dazu wird bei dem in der obigen US-PS beschriebenen Verfahren unter streng wasserfreien Bedingungen ein Methanolathydrochlorid-Zwischenprodukt hergestellt und isoliert, wobei die Ausbeuten bei etwa 93% liegen, und das Methanolathydrochlorid danach in wasserfreies Hydrochlorid überführt, wobei die Ausbeuten bei etwa 78% liegen, so daß die Gesamtaubeute sich auf etwa 72% beläuft.
- Das neue Verfahren ist daher sowohl vom Standpunkt der Herstellung als auch vom Standpunkt der Kosten wesentlich besser als dasjenige gemäß der US-PS 5,412,095.
- Die nachstehend aufgeführten Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
- In einem Dreihalskolben mit Rührer und Kühlschlange werden 10 Gramm 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2- chinazolinyl)-4-(tetrahydro-2-furoyl)piperazin- monohydrochlorid-dihydrat unter kräftigem Rühren schnell zu einem siedenden Gemisch aus 50 ml Methanol und 75 ml Essigsäure-n-butylester gegeben. Nach einer Stunde Erhitzen auf die Siedetemperatur unter Rühren werden etwa 50 ml des Lösungsmittelgemischs abdestilliert, wonach die Suspension auf 20ºC abgekühlt und filtriert wird.
- Das erhaltene Produkt wird mit 10 ml Essigsäure-n- butylester gewaschen und 12 Stunden bei 70ºC unter Vakuum im Ofen getrocknet, was 8,8 g Produkt ergibt, was einer Ausbeute von 95,7% entspricht.
- Proben des Produkts wurden anhand von drei Strukturanalysemethoden untersucht:
- Pulverröntgenbeugung (Fig. 1), IR-Spektrum (Fig. 2) und Differentialthermoanalyse (Fig. 3). Die bei der Pulverröntgenbeugung erhaltenen signifikanteren Beugungswinkel 2θ mit einer Annäherung von ±0,2º lauten: 7,15º; 10,04º; 11,08º; 11,22º; 14,20º; 15,90º; 18,78º; 20,91º; 21,90º; 22,42º; 23,45º; 23,75º; 24,35º; 25,10º und 29,15º.
- Analog Beispiel 1, aber unter Verwendung von n-Butanol anstelle von Essigsäure-n-butylester, werden 8,6 g Produkt mit den gleichen chemisch-physikalischen Eigenschaften wie bei dem Produkt aus Beispiel 1 erhalten, was einer Ausbeute von 92,6% entspricht.
- Analog Beispiel 1, aber unter Verwendung von Isobutylmethylketon anstelle von Essigsäure-n- butylester, werden 9,1 g Produkt mit den gleichen chemisch-physikalischen Eigenschaften wie bei dem Produkt aus Beispiel 1 erhalten, was einer Ausbeute von 98,0% entspricht.
- Analog Beispiel 1, aber unter Verwendung von Aceton anstelle von Essigsäure-n-butylester, werden 8,3 g Produkt mit den gleichen chemisch-physikalischen Eigenschaften wie bei dem Produkt aus Beispiel 1 erhalten, was einer Ausbeute von 89,4% entspricht.
- Analog Beispiel 1, aber unter Verwendung von Ethanol anstelle von Essigsäure-n-butylester, werden 8,1 g Produkt mit den gleichen chemisch-physikalischen Eigenschaften wie bei dem Produkt aus Beispiel 1 erhalten, was einer Ausbeute von 87,6% entspricht.
- Analog Beispiel 1, aber unter Verwendung von Isopropanol anstelle von Essigsäure-n-butylester, werden 8,8 g Produkt mit den gleichen chemisch- physikalischen Eigenschaften wie bei dem Produkt aus Beispiel 1 erhalten, was einer Ausbeute von 94,5% entspricht.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung der Form I von
wasserfreiem 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-
chinazolinyl)-4-(tetrahydro-2-furoyl)piperazin-
monohydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, daß man
1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)
-4-(tetrahydro-2-furoyl)piperazin-monohydrochlorid-dihydrat
unter kräftigem Rühren schnell zu einem siedenden
Gemisch aus Methanol und einem unter geradkettigen
oder verzweigten C&sub2;- bis C&sub6;-Alkoholen, Estern
aliphatischer C&sub1;- bis C&sub8;-Carbonsäuren mit
geradkettigen oder verzweigten C&sub1;- bis
C&sub8;-Alkoholen, aliphatischen C&sub3;- bis C&sub6;-Ketonen,
geradkettigen, verzweigten oder cyclischen
aliphatischen C&sub4;- bis C&sub8;-Ethern, aliphatischen
Amiden und aliphatischen Nitrilen ausgewählten
Lösungsmittel gibt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man nach der
Zugabe zu dem siedenden Gemisch die Temperatur
über einen Zeitraum zwischen 30 Minuten und
3 Stunden bei der Siedetemperatur hält, so daß das
Methanol/Lösungsmittel-Gemisch teilweise
abdestilliert, dann die erhaltene Suspension auf
20ºC abkühlt und filtriert und den erhaltenen
Feststoff mit dem Lösungsmittel wäscht und über
einen Zeitraum zwischen 12 und 24 Stunden bei
einer Temperatur zwischen 70ºC und 75ºC unter
Vakuum im Ofen trocknet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem man das
Lösungsmittel unter Ethanol, Isopropanol,
n-Butanol, Essigsäure-n-butylester, Aceton,
Methylisobutylketon und Di-n-butylether auswählt
und das Methanol/Lösungsmittel-Gemisch aus einer
Methanolmenge, deren Volumen dem 1- bis 8fachen
des Gewichts des 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-
chinazolinyl)-4-(tetrahydro-2-furoyl)piperazin-
monohydrochlorid-dihydrats
entspricht, und einer
Lösungsmittelmenge, deren Volumen dem 3- bis
15fachen des Gewichts des 1-(4-Amino-6,7-
dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(tetrahydro-2-furoyl)-
piperazin-monohydrochlorid-dihydrats entspricht,
herstellt.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT96BO000612A IT1286790B1 (it) | 1996-11-29 | 1996-11-29 | Processo per la produzione della forma i del terazosin monocloridrato anidro |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69718426D1 DE69718426D1 (de) | 2003-02-20 |
DE69718426T2 true DE69718426T2 (de) | 2003-09-25 |
Family
ID=11341745
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69718426T Expired - Fee Related DE69718426T2 (de) | 1996-11-29 | 1997-10-17 | Verfahren zur Herstellung von der I-Form von Terazosin wasserfreien Mono-Salzsäure |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5856482A (de) |
EP (1) | EP0845461B1 (de) |
AR (1) | AR008923A1 (de) |
AT (1) | ATE231146T1 (de) |
CA (1) | CA2219615A1 (de) |
DE (1) | DE69718426T2 (de) |
IT (1) | IT1286790B1 (de) |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4026894A (en) * | 1975-10-14 | 1977-05-31 | Abbott Laboratories | Antihypertensive agents |
GB1591490A (en) * | 1977-08-04 | 1981-06-24 | Abbott Lab | 1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazine hydrochloride dihydrate |
JP2652272B2 (ja) * | 1990-12-31 | 1997-09-10 | 住化ファインケム株式会社 | 1−(4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−キナゾリニル)−4−(2−テトラヒドロフロイル)ピペラジン塩酸塩の新規な結晶体および該結晶体の製造方法 |
CA2077252C (en) * | 1992-08-31 | 2001-04-10 | Khashayar Karimian | Methods of making ureas and guanidines, and intermediates therefor |
US5294615A (en) * | 1993-04-29 | 1994-03-15 | Abbott Laboratories | Terazosin polymorph and pharmaceutical composition |
US5412095A (en) * | 1993-04-29 | 1995-05-02 | Abbott Laboratories | Terazosin monohydrochloride and processes and intermediate for its production |
US5587377A (en) * | 1995-10-24 | 1996-12-24 | Invamed, Inc. | Terazosin crystalline polymorph and pharmaceutical compositions thereof |
DE19546573A1 (de) * | 1995-12-13 | 1997-06-19 | Uetikon Chemie Gmbh | Kristallines Polymorph von Terazosin-Hydrochlorid, sowie Verfahren zu seiner Herstellung |
-
1996
- 1996-11-29 IT IT96BO000612A patent/IT1286790B1/it active IP Right Grant
-
1997
- 1997-10-17 AT AT97118049T patent/ATE231146T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-10-17 EP EP97118049A patent/EP0845461B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-17 DE DE69718426T patent/DE69718426T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-21 US US08/957,976 patent/US5856482A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-29 CA CA002219615A patent/CA2219615A1/en not_active Abandoned
- 1997-11-28 AR ARP970105625A patent/AR008923A1/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IT1286790B1 (it) | 1998-07-17 |
ATE231146T1 (de) | 2003-02-15 |
AR008923A1 (es) | 2000-02-23 |
ITBO960612A0 (it) | 1996-11-29 |
EP0845461A1 (de) | 1998-06-03 |
CA2219615A1 (en) | 1998-05-29 |
DE69718426D1 (de) | 2003-02-20 |
EP0845461B1 (de) | 2003-01-15 |
US5856482A (en) | 1999-01-05 |
ITBO960612A1 (it) | 1998-05-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE60129698T2 (de) | Thrombinrezeptorantagonisten | |
DE3688827T2 (de) | Piperidinderivat, seine Herstellung und seine Verwendung als Arzneimittel. | |
DE69314855T2 (de) | Verzweigte Alkylaminothiazolederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammenstellungen die sie enthalten | |
DE69709938T2 (de) | N-benzylpiperidin- und tetrahydropyridin-derivate | |
DE69029186T2 (de) | 3-Indolbrenztraubensäure, Verfahren zu deren Herstellung und deren therapeutische Verwendung | |
DE102005019670A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von (5-(4-[4-(5-Cyano-3-indolyl)-butyl)-1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamid | |
DE69300088T2 (de) | Herstellung der Form 1 von Ranitidin Hydrochlorid. | |
EP0977736A1 (de) | Verfahren zur herstellung von reinem flupirtin-maleat und dessen modifikation a | |
DE69616543T2 (de) | Verfahren zur herstellung von ropivacainehydrochlorid-monohydrat | |
DE69718426T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von der I-Form von Terazosin wasserfreien Mono-Salzsäure | |
DE69703115T2 (de) | Zwischenprodukte um 2-imidazolin-5onederivate herzustellen. | |
DE69709041T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von der I-Form von Terazosin wasserfreien Mono-Salzsäure | |
DE3872956T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 2,4-diamino-6-(1-piperidinyl)-pyramidin-n-oxid. | |
DE68912721T2 (de) | Kristallines Hydrochlorid von einer Etoposid-2-dimethylamino-Verbindung und Verfahren zur Herstellung davon. | |
DE4232638A1 (de) | 17-Aryl und 17-Heterocyclyl-5beta-14beta-androstanderivate, die auf das kardiovaskuläre System wirken, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten | |
DE60204791T2 (de) | Synthese von 4-(piperidyl) (2-pyridyl)methanon-(e)-o-methyloxim und seinen salzen | |
DE3907508A1 (de) | Verfahren und zwischenprodukte, gegebenenfalls n-substituierte, (2-(nitro)-phenyl)-methylenimine zur herstellung von 1,4-di-(hydro)-2,6-di-(methyl)-4-(2'-(nitro) -phenyl)-pyridin-3,5-di-(carbonsaeure- dimethylester) sowie verfahren zur herstellung dieser zwischenprodukte | |
DE69913377T2 (de) | Gemischte Paroxetin-Propan-2-ol-Solvate | |
DE2324993C3 (de) | 4'-dehydro-oleandrin, verfahren zu dessen herstellung sowie ein diese verbindung enthaltendes pharmazeutisches praeparat | |
EP0393499A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Carbovir und neue Zwischenprodukte dafür | |
DE69910691T2 (de) | L-Tartrate von Trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-Hydroxymethyl-Piperidin Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE3337925A1 (de) | Derivate des 4-hydroxy-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxids und ein verfahren zu ihrer herstellung | |
DE69010772T2 (de) | 1,2,4-Triazolderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in der Behandlung von Bluthochdruck oder von Atemwegserkrankungen. | |
DE69325094T2 (de) | N-T-BUTYL-ANDROST-3, 5-DIEN-17-beta-CARBOXAMID-3-CARBONSÄURE POLYMORPHA | |
DE2755637C2 (de) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |