DE69718426T2 - Verfahren zur Herstellung von der I-Form von Terazosin wasserfreien Mono-Salzsäure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von der I-Form von Terazosin wasserfreien Mono-SalzsäureInfo
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Description
- Die Verbindung 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2- chinazolinyl)-4-(tetrahydro-2-furoyl)piperazin ist international unter der Bezeichnung Terazosin bekannt.
- Diese Verbindung wurde zusammen mit dem wasserfreien Monohydrochloridsalz erstmalig in der US-PS 4,026,894 beschrieben.
- In der späteren US-PS 4,251,532 wurde eine kristalline Dihydratform von Terazosin beschrieben, die stabiler als die ursprüngliche wasserfreie Form sein soll. Diese Dihydratform des Terazosinmonohydrochlorids wird gegenwärtig auf der ganzen Welt zur Behandlung von Bluthochdruck vermarktet, beispielsweise in den USA und im Vereinigten Königreich als HYTRIN® und in Italien als ITRIN®.
- Kürzlich wurden in der US-PS 5,412,095 neue kristalline Formen von wasserfreiem Terazosinmonohydrochlorid mit den Bezeichnungen FORM II und FORM III und ein neues Verfahren zur Herstellung der ursprünglichen wasserfreien kristallinen Monohydrochloridform, die in der US-PS 4,026,894 beschrieben und im nachhinein als FORM I bezeichnet wurde, beschrieben und beansprucht.
- Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von wasserfreiem 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy- 2-chinazolinyl)-4-(tetrahydro-2-furoyl)piperazin- monohydrochlorid in der in den US-Patentschriften 4,026,894 und 5,412,095 beschriebenen kristallinen Form I.
- Man gibt 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4- (tetrahydro-2-furoyl)piperazin-mohydrochloriddihydrat unter kräftigem Rühren schnell zu einem auf Siedetemperatur erhitzten Gemisch aus Methanol und einem unter geradkettigen oder verzweigten C&sub2;- bis C&sub6;- Alkoholen, Estern aliphatischer C&sub1;- bis C&sub8;-Carbonsäuren mit geradkettigen oder verzweigten C&sub1;- bis C&sub8;-Alkoholen, aliphatischen C&sub3;- bis C&sub8;-Ketonen, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen aliphatischen C&sub4;- bis C&sub8;- Ethern, aliphatischen Amiden und aliphatischen Nitrilen ausgewählten Lösungsmittel.
- Nach einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung wählt man das Lösungsmittel unter Ethanol, Isopropanol, n-Butanol, Essigsäure-n-butylester, Aceton, Methylisobutylketon und Di-n-butylether aus und stellt das Gemisch aus einer Methanolmenge, deren Volumen dem 1- bis 8fachen des Gewichts des 1-(4-Amino-6,7- dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(tetrahydro-2- furoyl)piperazin-monohydrochlorid-dihydrats entspricht, und einer Lösungsmittelmenge, deren Volumen dem 3- bis 15fachen des Gewichts des 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2- chinazolinyl)-4-(tetrahydro-2-furoyl)piperazin- monohydrochlorid-dihydrats entspricht, her.
- Nach Beendigung der Zugabe hält man die Reaktionsmischung unter starkem Rühren über einen Zeitraum zwischen 30 Minuten und 3 Stunden bei der Siedetemperatur und destilliert das Methanol/Lösungsmittel-Gemisch teilweise ab.
- Dann wird die erhaltene Suspension auf 20ºC abgekühlt und filtriert. Der kristalline Feststoff wird mit dem Lösungsmittel gewaschen und über einen Zeitraum zwischen 12 und 24 Stunden bei einer Temperatur zwischen 70ºC und 75ºC unter Vakuum im Ofen getrocknet.
- Das so erhaltene Reinprodukt wurde durch drei Strukturanalysemethoden charakterisiert: Pulverröntgenbeugung, IR-Spektrum und Differentialthermoanalyse.
- Die Pulverröntgenbeugung wurde auf einem automatischen Pulverdiffraktometer Modell PW1050 von Philips mit einer PW1710-Steuereinheit und Bragg-Brentano-Geometrie mittels monochromatischer CuKα-Strahlung (Wellenlänge 1,54060 Å, 40 kV und 40 mA mit einem Abtastintervall von 3-40 in 2θ in Grad, einer Winkelteilung von 0,02 Grad und einer Abtastzeit von 1,25 Sekunden für die Winkelteilung bei Raumtemperatur durchgeführt.
- Die Proben wurden durch leichtes Mahlen in einem Achatmörser ohne Komprimieren trocken hergestellt.
- Die Intensitäten der gebeugten Röntgenstrahlen (Zählimpulse) in Abhängigkeit vom Beugungswinkel 2θ sind im Diffraktogramm der Fig. 1 dargestellt.
- Das in Fig. 2 dargestellte IR-Spektrum wurde auf einem FT-IR-Spektralphotometer 6100 von Perkin Eimer an Proben mit 0,3% Produkt in KBr mit Registrierung zwischen 4400 und 600 cm&supmin;¹ aufgenommen.
- Die Differentialthermoanalyse mit dem in Fig. 3 dargestellen Thermogramm wurde auf einem DSC-Instrument TA 4000 von Mettler von einer Anfangstemperatur von 50ºC bis zu einer Temperatur von 350ºC mit einer Abtastgeschwindigkeit von 5ºC/min durchgeführt. Die Analyse wurde in einem Schmelztiegel mit Loch mit einer Substanzmenge zwischen 4 und 6 mg durchgeführt.
- Dieses Verfahren ist viel vorteilhafter als dasjenige gemäß der US-PS 5,412,095, da es hinsichtlich der Betriebsbedingungen auf sehr einfache Art und Weise und mit Einrichtungen, die in Anlagen für die technische Synthese üblicherweise verwendet werden, in einem einzigen Schritt mit sehr hohen Ausbeuten von mehr als 90% durchgeführt wird.
- Im Gegensatz dazu wird bei dem in der obigen US-PS beschriebenen Verfahren unter streng wasserfreien Bedingungen ein Methanolathydrochlorid-Zwischenprodukt hergestellt und isoliert, wobei die Ausbeuten bei etwa 93% liegen, und das Methanolathydrochlorid danach in wasserfreies Hydrochlorid überführt, wobei die Ausbeuten bei etwa 78% liegen, so daß die Gesamtaubeute sich auf etwa 72% beläuft.
- Das neue Verfahren ist daher sowohl vom Standpunkt der Herstellung als auch vom Standpunkt der Kosten wesentlich besser als dasjenige gemäß der US-PS 5,412,095.
- Die nachstehend aufgeführten Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
- In einem Dreihalskolben mit Rührer und Kühlschlange werden 10 Gramm 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2- chinazolinyl)-4-(tetrahydro-2-furoyl)piperazin- monohydrochlorid-dihydrat unter kräftigem Rühren schnell zu einem siedenden Gemisch aus 50 ml Methanol und 75 ml Essigsäure-n-butylester gegeben. Nach einer Stunde Erhitzen auf die Siedetemperatur unter Rühren werden etwa 50 ml des Lösungsmittelgemischs abdestilliert, wonach die Suspension auf 20ºC abgekühlt und filtriert wird.
- Das erhaltene Produkt wird mit 10 ml Essigsäure-n- butylester gewaschen und 12 Stunden bei 70ºC unter Vakuum im Ofen getrocknet, was 8,8 g Produkt ergibt, was einer Ausbeute von 95,7% entspricht.
- Proben des Produkts wurden anhand von drei Strukturanalysemethoden untersucht:
- Pulverröntgenbeugung (Fig. 1), IR-Spektrum (Fig. 2) und Differentialthermoanalyse (Fig. 3). Die bei der Pulverröntgenbeugung erhaltenen signifikanteren Beugungswinkel 2θ mit einer Annäherung von ±0,2º lauten: 7,15º; 10,04º; 11,08º; 11,22º; 14,20º; 15,90º; 18,78º; 20,91º; 21,90º; 22,42º; 23,45º; 23,75º; 24,35º; 25,10º und 29,15º.
- Analog Beispiel 1, aber unter Verwendung von n-Butanol anstelle von Essigsäure-n-butylester, werden 8,6 g Produkt mit den gleichen chemisch-physikalischen Eigenschaften wie bei dem Produkt aus Beispiel 1 erhalten, was einer Ausbeute von 92,6% entspricht.
- Analog Beispiel 1, aber unter Verwendung von Isobutylmethylketon anstelle von Essigsäure-n- butylester, werden 9,1 g Produkt mit den gleichen chemisch-physikalischen Eigenschaften wie bei dem Produkt aus Beispiel 1 erhalten, was einer Ausbeute von 98,0% entspricht.
- Analog Beispiel 1, aber unter Verwendung von Aceton anstelle von Essigsäure-n-butylester, werden 8,3 g Produkt mit den gleichen chemisch-physikalischen Eigenschaften wie bei dem Produkt aus Beispiel 1 erhalten, was einer Ausbeute von 89,4% entspricht.
- Analog Beispiel 1, aber unter Verwendung von Ethanol anstelle von Essigsäure-n-butylester, werden 8,1 g Produkt mit den gleichen chemisch-physikalischen Eigenschaften wie bei dem Produkt aus Beispiel 1 erhalten, was einer Ausbeute von 87,6% entspricht.
- Analog Beispiel 1, aber unter Verwendung von Isopropanol anstelle von Essigsäure-n-butylester, werden 8,8 g Produkt mit den gleichen chemisch- physikalischen Eigenschaften wie bei dem Produkt aus Beispiel 1 erhalten, was einer Ausbeute von 94,5% entspricht.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung der Form I von
wasserfreiem 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-
chinazolinyl)-4-(tetrahydro-2-furoyl)piperazin-
monohydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, daß man
1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)
-4-(tetrahydro-2-furoyl)piperazin-monohydrochlorid-dihydrat
unter kräftigem Rühren schnell zu einem siedenden
Gemisch aus Methanol und einem unter geradkettigen
oder verzweigten C&sub2;- bis C&sub6;-Alkoholen, Estern
aliphatischer C&sub1;- bis C&sub8;-Carbonsäuren mit
geradkettigen oder verzweigten C&sub1;- bis
C&sub8;-Alkoholen, aliphatischen C&sub3;- bis C&sub6;-Ketonen,
geradkettigen, verzweigten oder cyclischen
aliphatischen C&sub4;- bis C&sub8;-Ethern, aliphatischen
Amiden und aliphatischen Nitrilen ausgewählten
Lösungsmittel gibt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man nach der
Zugabe zu dem siedenden Gemisch die Temperatur
über einen Zeitraum zwischen 30 Minuten und
3 Stunden bei der Siedetemperatur hält, so daß das
Methanol/Lösungsmittel-Gemisch teilweise
abdestilliert, dann die erhaltene Suspension auf
20ºC abkühlt und filtriert und den erhaltenen
Feststoff mit dem Lösungsmittel wäscht und über
einen Zeitraum zwischen 12 und 24 Stunden bei
einer Temperatur zwischen 70ºC und 75ºC unter
Vakuum im Ofen trocknet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem man das
Lösungsmittel unter Ethanol, Isopropanol,
n-Butanol, Essigsäure-n-butylester, Aceton,
Methylisobutylketon und Di-n-butylether auswählt
und das Methanol/Lösungsmittel-Gemisch aus einer
Methanolmenge, deren Volumen dem 1- bis 8fachen
des Gewichts des 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-
chinazolinyl)-4-(tetrahydro-2-furoyl)piperazin-
monohydrochlorid-dihydrats
entspricht, und einer
Lösungsmittelmenge, deren Volumen dem 3- bis
15fachen des Gewichts des 1-(4-Amino-6,7-
dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(tetrahydro-2-furoyl)-
piperazin-monohydrochlorid-dihydrats entspricht,
herstellt.
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