ITBO960612A1 - Processo per la produzione della forma i del terazosin monocloridrato anidro - Google Patents
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Description
PROCESSO PER LA PRODUZIONE DELLA FORMA I DEL TERAZOSIN MONOCLORIDRATO ANIDRO.
RIASSUNTO DELL'INVENZIONE
L'invenzione si riferisce ad un processo per la produzione della forma I del terazosin monocloridrato anidro per trattamento del terazosin monocloridrato diidrato con una miscela costituita da metanolo e da un solvente scelto tra gli alcooli, lineari o ramificati, da C2 a C6, gli esteri degli acidi carbossilici alifatici da C1 a C8 con gli alcooli, lineari o ramificati, da C: a C8, i chetoni alifatici da C3 a C8, gli eteri alifatici, lineari, ramificati o ciclici, da C4 a C8, le amidi alifatiche ed i nitrili alifatici alla temperatura di ebollizione.
AMBITO DELLINVENZIONE
Il composto l-(4-amino-6,7-dimetossi-2-chinazolinil)-4-(tetraidro-2-furoil)piperazina ? internazionalmente noto sotto il nome di terazosin.
Questo composto, unitamente al sale monocloridrato anidro, ? stato descritto per la prima volta nel brevetto statunitense US 4,026,894.
Nel successivo brevetto statunitense US 4,251,532 ? stata descritta una forma cristallina diidrata del terazosin monocloridrato definita pi? stabile della originale forma anidra. Questa forma diidrata del terazosin monocloridrato viene attualmente commercializzata in tutto il mondo, ad esempio come HYTRIN? negli Stati Uniti e nel Regno Unito e come ITRIN? in Italia, per il trattamento dell'ipertensione.
Recentemente il brevetto statunitense US 5,412,095 ha descritto e rivendicato nuove forme cristalline del terazosin monocloridrato anidro, cui sono stati attribuiti i nomi di FORMA II e FORMA III ed un nuovo processo per produrre l'originale forma cristallina anidra monocloridrata descritta nel brevetto statunitense US 4,026,894 cui ? stata assegnata "a posteriori" l'attributo di FORMA I.
DESCRIZIONE DELL?INVENZIONE
L'oggetto della presente invenzione ? costituito da un processo per la produzione della l-(4-amino-6, 7-dimetossi-2-chinazobnil)-4-(tetraidro-2-furoil)piperazina monocloridrata anidra nella forma cristallina I descritta nei brevetti statunitensi US 4,026,894 e US 5,412,095.
La 1 -(4-amino-6 , 7 -dimetossi-2-chinazolinil)-4-(tetraidro-2-f ur oil)piperazina monocloridrata diidrata viene velocemente addizionata sotto energica agitazione ad una miscela scaldata all'ebollizione formata da metanolo e da un solvente scelto tra gli alcooli, lineari o ramificati, da (? a Ce, gli esteri degli acidi carbossilici abiatici da a C8 con gli alcooli, lineari o ramificati, da Ct a C8, i chetoni abiatici da C3 a C8, gli eteri alifatici, lineari, ramificati o ciclici, da C4 a C8, le amidi alifatiche ed i nitrili alifatici.
In un aspetto preferito dell'invenzione il solvente ? scelto tra etanolo, isopropanolo, n-butanolo, n-butile acetato, acetone, metilisobutilchetone ed n-dibutiletere e la miscela ? costituita da una quantit? in volume di metanolo tra 1 e 8 volte e da una quantit? in volume di solvente tra 3 e 15 volte rispetto al peso della l-(4-amino-6,7-dimetossi-2-chinazolinil)-4-(tetraidro-2-furoil)piperazina monocloridrata diidrata . Al termine dell'aggiunta la miscela di reazione viene mantenuta alla temperatura di ebollizione sotto energica agitazione per un periodo di tempo compreso tra 30 minuti e 3 ore e la miscela metanolo/solvente viene parzialmente distillata.
La sospensione viene quindi raffreddata a 20?C e filtrata. Il solido cristallino viene lavato con il solvente ed essiccato in stufa sotto vuoto ad una temperatura compresa tra 70?C e 75?C per un periodo di tempo compreso tra 12 e 24 ore.
Il prodotto puro cos? ottenuto ? stato caratterizzato attraverso tre tipi di tecniche analitiche strutturali: diffrazione di polvere ai raggi X, spettro IR e analisi termica differenziale
La tecnica di diffrazione di polveri ai raggi X ? stata eseguita con un diffrattometro per polveri automatico Philips tipo PW1050, controllato da una unit? PW1710, con geometria Bragg-Brentano, mediante radiazione CuKa monocromatica (lunghezza d'onda 1,54060?, 40 kV e 40 mA) con intervallo di scansione 3-40 in 2 ? in gradi, passo angolare 0,02 gradi e tempo di scansione 1,25 secondi per passo angolare ed a temperatura ambiente. ? campioni sono stati preparati a secco tramite leggera macinazione in mortaio di agata senza compressione.
Nel diffrattogramma della figura 1 vengono riportate le intensit? dei raggi X diffratti (counts) in funzione dell'angolo di diffrazione 2 ?.
Lo spettro IR, riportato nella figura 2, ? stato eseguito con uno spettrofotometro FT-IR Perkin Elmer 6100 su campioni contenenti lo 0,3% di prodotto in KBr e con registrazione tra 4400 e 600 cm'1.
L'analisi termica differenziale, con il termogramma riportato nella figura 3, ? stata eseguita con uno strumento DSC METTLER TA 4000, partendo da una temperatura iniziale di 50?C fino alla temperatura di 350?C e con una velocit? di scansione pari a 5?C/min.. L'analisi ? stata effettuata su di un crogiolo bucato contenente una quantit? di sostanza compresa tra 4 e 6 mg.
Questo processo risulta molto pi? vantaggioso del processo descritto nel brevetto statunitense US 5,412,095 in quanto viene effettuato in modo molto semplice nelle condizioni operative e con apparecchiature normalmente in uso negli impianti industriali di sintesi, in un unico passaggio con rese elevatissime, attorno al 90%.
Il processo descritto nel citato brevetto statunitense invece passa, in condizioni rigorosamente anidre, attraverso la formazione e l'isolamento di un intermedio cloridrato metanolato, con rese attorno al 93%, seguito dalla successiva trasformazione del cloridrato metanolato in cloridrato anidro, con rese attorno al 78% per cui la resa totale finale si aggira attorno al 72%.
Pertanto il nuovo processo si dimostra nettamente superiore a quello descritto nel brevetto statunitense US 5,412,095, sia dal punto di vista della produzione che da quello dei costi.
Gli esempi sotto riportati debbono essere considerati come una ulteriore illustrazione dell'invenzione e non come una sua limitazione.
ESEMPIO 1
In un pallone a 3 colli con agitatore e refrigerante si riscalda all'ebollizione una miscela formata da 50 mi di metanolo e 75 mi di nbutile acetato e si aggiungono velocemente 10 g di l-(4-amino-6,7-dimetossi-2-chinazolinil)-4-(tetraidro-2-furoil)piperazina monocloridrata diidrata sotto energica agitazione. Dopo un'ora di riscaldamento all'ebollizione sotto agitazione si distillano via circa 50 mi di miscela solvente, quindi la sospensione viene raffreddata a 20?C e filtrata. Il prodotto ottenuto viene lavato con 10 mi di n-butile acetato ed essiccato per 12 ore a 70?C in stufa sotto vuoto ottenendo 8,8 g di prodotto con resa pari al 95,7%.
Campioni del prodotto sono stati sottoposti a tre tipi di tecniche analitiche strutturali: diffrazione di polvere ai raggi X (figura 1), spettro IR (figura 2) e analisi termica differenziale (figura 3).
Gli angoli di diffrazione 2? maggiormente significativi, con un'approssimazione di ?0,2?, ottenuti nella diffrazione di polvere ai raggi X, sono i seguenti: 7,15; 10,04; 11,08; 11,22; 14,20; 15,90; 18,78; 20,91; 21,90; 22,42; 23,45; 23,75; 24,35; 25,10 e 29,15.
ESEMPIO 2
L'esempio 1 viene ripetuto usando n-butanolo al posto del n-butile acetato e ottenendo 8,6 g di prodotto, avente le stesse caratteristiche chimico-fisiche del prodotto dell'esempio 1, con una resa pari al 92,6%.
ESEMPIO 3
L'esempio 1 viene ripetuto usando isobutilmetilchetone al posto del nbutile acetato e ottenendo 9,1 g di prodotto, avente le stesse caratteristiche chimico-fisiche del prodotto dell'esempio 1, con una resa pari al 98,0%.
ESEMPIO 4
L'esempio 1 viene ripetuto usando acetone al posto del n-butile acetato e ottenendo 8,3 g di prodotto, avente le stesse caratteristiche chimicofisiche del prodotto dell'esempio 1, con una resa pari al 89,4%.
ESEMPIO 5
L'esempio 1 viene ripetuto usando etanolo al posto del n-butile acetato e ottenendo 8, 1 g di prodotto, avente le stesse caratteristiche chimicofisiche del prodotto dell'esempio 1, con una resa pari all'87,6%.
ESEMPIO 6
L'esempio 1 viene ripetuto usando isopropanolo al posto del n-butile acetato e ottenendo 8,8 g di prodotto, avente le stesse caratteristiche chimico-fisiche del prodotto dell'esempio 1, con una resa pari al 94,5%.
Claims (2)
- RIVENDICAZIONI 1) Processo per la produzione della forma I della l-(4-amino-6,7-dimetossi-2-chinazolinil)-4-(tetraidro-2-furoil)piperazina monocloridrata anidra caratterizzato dal fatto che la l-(4-amino-6,7-dimetossi-2-chinazolinil)-4-(tetraidro-2-furoil)piperazina monocloridrata diidrata viene velocemente addizionata sotto energica agitazione ad una miscela scaldata all'ebollizione formata da metanolo e da un solvente scelto tra gli alcooli, lineari o ramificati, da C2 a CQ, gli esteri degli acidi carbossilici alifatici da C: a Cfi con gli alcooli, lineari o ramificati, da a C8, i chetoni alifatici da C3 a C8, gli eteri, lineari, ramificati o ciclici, da C4 a C8, le amidi alifatiche ed i nitrili alifatici, che il riscaldamento all'ebollizione sotto energica agitazione viene mantenuto per un periodo di tempo compreso tra 30 minuti e 3 ore e la miscela metanolo/solvente viene sottoposta a parziale distillazione, che successivamente la sospensione viene raffreddata a 20?C e filtrata e che il solido ottenuto viene lavato con il solvente ed essiccato in stufa sotto vuoto ad una temperatura compresa tra 70?C e 75?C per un periodo di tempo compreso tra 12 e 24 ore.
- 2) Processo secondo la rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che il solvente ? scelto tra etanolo, isopropanolo, n-butanolo, n-butile acetato, acetone, metilisobutilchetone ed n-dibutiletere e che la miscela di solventi ? formata da una quantit? in volume di metanolo tra 1 e 8 volte e da una quantit? in volume di solvente tra 3 e 15 volte rispetto al peso della l-(4-amino-6,7-dimetossi-2chinazolinil)-4-(tetraidro-2-furoil)piperazina monocloridrata diidrata.
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