DE69621598T2 - Suksdorfinanaloge, diese enthaltende mittel sowie verfahren zu deren herstellung und verwendung - Google Patents

Suksdorfinanaloge, diese enthaltende mittel sowie verfahren zu deren herstellung und verwendung

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University of North Carolina at Chapel Hill
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    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

  • Die vorliegende Anmeldung wurde mit dem "National Institute of Allergies grant #AI-33066" finanziert, so daß die US-Regierung gewisse Rechte an dieser Erfindung besitzt.
    • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die folgende Erfindung betrifft Suksdorfinanaloge, die sich als nützlich bei der Behandlung von Virusinfektionen, wie z. B. HIV-Infektionen, erwiesen haben, ebenso wie die Reinigung dieser Analoge.
    • HINTERGRUND DER ERFINDUNG Retroviren
  • Bei den Retroviren handelt es sich um kleine einzelsträngige "positive sense" RNA-Viren. Ein retrovirales Partikel umfaßt zwei identische einzelsträngige "positive sense" RNA-Moleküle. Ihr Genom enthält unter anderem die Sequenz für die RNA-abhängige DNA- Polymerase, auch reverse Transkriptase genannt. Eine große Anzahl von Reverse-Transkriptase-Molekülen findet sich in enger Assoziation mit der genomischen RNA im reifen Viruspartikel. Nach dem Eindringen in die Zelle produziert diese reverse Transkriptase eine doppelsträngige DNA-Kopie des Virusgenoms, die in das Chromatin der Wirtszelle insertiert wird. Nach der Insertion wird die Virussequenz als Provirus bezeichnet. Die retrovirale Integration hängt direkt von den Virusproteinen ab. Lineare virale DNA-Termini (die LTRs) gehen der integrierten proviralen DNA unmittelbar voraus. Es findet eine charakteristische Verdoppelung kurzer Bereiche der Wirts-DNA an der Integrationsstelle statt.
  • Virusgenomnachkommen und mRNAs werden von der insertierten Provirussequenz durch die RNA-Polymerase II der Wirtszelle als Antwort auf regulatorische Transkriptionssignale in den terminalen Bereichen der Provirussequenz, den "long terminal repeats" oder LTRs, transkribiert. Die Proteinproduktionsmaschinerie der Wirtszelle wird dann zur Herstellung von Virusproteinen genutzt, von denen viele bis zur Prozessierung durch viral kodierte Proteasen inaktiv sind. Typischerweise bilden sich die Viruspartikelnachkommen in nichtlytischer Weise durch Knospung von der Zelloberfläche. Eine Retrovirusinfektion muß nicht unbedingt den normalen Lebenszyklus einer infizierten Zelle oder eines infizierten Organismus stören. Doch andererseits ist sie auch nicht immer harmlos für den Wirtsorganismus. Während sich die meisten DNA-Virusklassen mit der Neubildung von Tumoren in Verbindung bringen lassen, bilden die Retroviren die einzige taxonomische Gruppe onkogener RNA-Viren. Verschiedene Retroviren wie z. B. der menschliche Immunschwächevirus (Human Immunodeficiency Virus, HIV), der das für das erworbene Immunschwächesyndrom (Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS) in Menschen verantwortliche ätiologische Agens darstellt, sind ebenfalls für mehrere sehr ungewöhnliche Krankheiten des Immunsystems höherer Tiere verantwortlich.
    • HIV-INFEKTION UND AIDS
  • Der menschliche Immunschwächevirus (HIV), das ätiologische Agens für AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome), gehört zu den Lentiviren, einer Unterfamilie der Retroviren. Viele Retroviren sind bekannte Karzinogene. Es ist nicht bekannt, ob HIV per se Krebs in Menschen oder Tieren auslöst, er stellt jedoch eine bedrohliche Herausforderung für den Wirt dar. Die genetische Information des HIV wird in das Wirtsgenom integriert. Das Virusgenom enthält viele Regulationselemente, die es dem Virus gestatten, seine Replikationsrate sowohl in ruhenden als auch sich teilenden Zellen zu kontrollieren. Von größter Bedeutung ist die Tatsache, daß HIV Zellen des Immunsystems infiziert und in sie eindringt; dies führt zum Zusammenbruch des Immunsystems des Organismus und macht den Patienten anfällig gegenüber opportunistischen Infektionen und Neoplasmen. Der Immundefekt scheint progressiv und irreversibel zu sein und besitzt eine hohe Sterblichkeitsrate, die nach mehreren Jahren 100% erreichen kann.
  • HIV-1 ist trophisch und zytopathisch gegenüber T4- Lymphozyten, Zellen des Immunsystems, die das Zelloberflächendifferenzierungsantigen CD4 (auch als OKT4, T4 und leu3 bezeichnet) exprimieren. Der virale Tropismus wird durch die Wechselwirkungen zwischen dem Virushüllen-Glykoprotein gp120 und den an der Zelloberfläche befindlichen CD4-Molekülen verursacht (Dalgleish et al., Nature 312: 763-767, 1984). Diese Wechselwirkungen vermitteln nicht nur die Infektion anfälliger Zellen mit HIV, sondern sind auch für die virusinduzierte Fusion von infizierten und nicht infizierten T-Zellen verantwortlich. Diese Zellfusion führt zur Bildung riesiger multinukleärer Synzytien sowie zum Zelltod und zur fortschreitenden Verarmung an CD4- Zellen in AIDS-Patienten. Diese Vorgänge führen zu HIV- induzierter Immunsuppression mit ihren Folgeerscheinungen, opportunistischen Infektionen und Neoplasmen.
  • Zum Spektrum der HIV-Wirtszellen zählen neben den CD4+- T-Zellen auch von mononukleären Phagozyten abstammende Zellen (Dalgleish et al., supra), einschließlich Blutmonozyten, Gewebemakrophagen, Langerhans'schen Hautzellen und Zellen des dendritischen Retikulums in Lymphknoten. Auch ist HIV neurotropisch, also dazu in der Lage, Monozyten und Makrophagen des zentralen Nervensystems zu infizieren und dabei schwere neurologische Schäden herbeizuführen. Makrophagen/Monozyten stellen ein Hauptreservoir für HIV dar. Sie können mit CD4- tragenden T-Zellen wechselwirken und fusionieren, was zu einer Verarmung an T-Zellen führt und damit zur Pathogenese von AIDS beiträgt.
    • ANTI-HIV-MEDIKAMENTE
  • Es werden gegenwärtig intensive Anstrengungen zur Entwicklung von Therapien unternommen, um die Entwicklung klinischer Symptome in HIV infizierten Individuen zu verhindern oder zu stören. Die Anstrengungen wurden größtenteils auf die Verwendung von nukleosidanalogen Medikamenten wie z. B. AZT (Azidothymidin) sowie auf andere Didesoxynukleosidderivate wie z. B. ddA, ddT, ddI und ddC konzentriert. Diese Medikamente inhibieren das virale Enzym, die reverse Transkriptase, und hemmen dabei die Neuinfektion von Zellen. Sobald sich jedoch eine Virusinfektion in einer Zelle etabliert hat, werden die Wirtszellenenzyme zur Virusreplikation ausgenutzt. Somit besitzen Medikamente, die lediglich die reverse Transkriptase hemmen, im allgemeinen nur eine beschränkte Wirkung. Während sich die Ausbreitung des freien Virus innerhalb des Organismus blockieren läßt, bleiben die Mechanismen der Synzytienbildung sowie die Pathogenese durch direkte interzelluläre Ausbreitung erhalten. Entsprechend besteht ein Bedarf zur Bereitstellung neuer Anti-HIV-Medikamente, die in ihrem Wirkungsmechanismus nicht auf die Hemmung der reversen Transkription beschränkt sind.
  • Coumarine und photoaktive Verbindungen. Lomatium suksdorfii (Umbelliferae) ist über die Westküste der Vereinigten Staaten verbreitet. Die Wurzeln mehrerer Lomatium-Arten wurden von den Gosiute-Indianern, die diese Pflanze "pia-a-na-tsu" oder "große Medizin" nannten, als Medizin verwendet. In einer früheren Arbeit (Pettinate et al., J". Amer. Pharm. Assoc., 48: 423 (1959)) wurde bereits festgestellt, daß das aus L. suksdorfii erhaltene Öl und eine ebenfalls erhaltene kristalline Substanz spasmolytische und antibakterielle Aktivitäten zeigen.
  • Aus Powers et al., im US-Patent Nr. 5,089,634, sind Isocoumarine mit kationischen Substituenten zur Verwendung in inhibierenden Serinproteasen mit trypsinähnlicher, chymotrypsinähnlicher und elastaseähnlicher Spezifität sowie ihre Rollen als Antikoagulantien und Entzündungshemmer bekannt. Isocoumarin sowie gemäß der offenbarten Formel (I) dargestellte verwandte heterocyclische Verbindungen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz sind ebenfalls offenbart.
  • Im US-Patent Nr. 5,177,073 offenbaren Gulliya et al. aus einer voraktivierten photoaktiven Verbindung sowie einem Überträgermolekül abgeleitete therapeutische Zusammensetzungen zur Zerstörung von Tierkörpergewebe befallenden Tumorzellen sowie anderer pathogener biologischer Kontaminationen, wobei es sich bei dem Überträgermolekül um eine Trägermatrix oder einen Antikörper handeln kann. Die Aktivierung der photoaktiven Verbindung wird zur Herstellung der voraktivierten photoaktiven Verbindung verwendet, welche nach der Aktivierung die therapeutische Aktivität speichert. Eine solche photodynamische Therapie beinhaltet die Verabreichung einer oder mehrerer photoaktiver Substanzen an einen zu behandelnden Patienten, worauf der spezifische Zielort oder das spezifische Zielorgan des Patienten Licht ausgesetzt wird. Die photoaktive Verbindung muß einen oder mehrere Chromophore aufweisen, die Lichtenergie absorbieren und an eine Trägermatrix oder einen Antikörper gekoppelt werden können.
  • Call und Green, Proc. Montana. Acad. Sci. 16: 49 (1956) beschreiben Verfahren zur Aktivierung von Pyronocoumarinderivaten.
  • Es ist weithin bekannt, daß ein Mitglied einer Gruppe von Stereoisomeren eine sehr starke Aktivität besitzen kann, während ein anderes Mitglied bzw. andere Mitglieder der Gruppe für den gleichen Zweck unbrauchbar ist bzw. sind. Oftmals besitzen Stereoisomermischungen eine zu geringe Aktivität, um genutzt werden zu können. Bei Verbindungen mit Stereoisomeren ist es wichtig, daß sich das geeignete Stereoisomer von den anderen Stereoisomeren getrennt herstellen läßt, da eine Stereoisomertrennung oftmals schwierig und ineffizient ist.
  • Sharpless und Mitarbeiter haben seit 1988 die asymmetrische Dihydroxylierung von Olefinen ausführlich untersucht, wie von Jacobsen et al., J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 1968-1970 berichtet wird. Bei der Entwicklung von Liganden, mit denen immer höhere Enantioselektivitatsniveaus erzeugt werden, wurden beträchtliche Fortschritte erzielt: Crispino et al., J. Org. Chem., 1993, 58, 3785-3786; Amberg et al., J. Org. Chem., 1993, 58, 844-849, Sharpless et al., J. Org. Chem., 1992, 57, 2768-2771. Verschiedene Olefine sind unter Erhaltung sehr guter Ergebnisse untersucht worden. Unglücklicherweise liegt bis jetzt noch kein Bericht über ein hohes Enantioselektivitätsniveau bei der asymmetrischen Dihydroxylierung eines in einem mit Benzol anellierten sechsgliedrigen Ring enthaltenen, styrolähnlichen Olefins vor.
  • Die hier aufgeführten Zitate von Dokumenten sollen weder ein Eingeständnis, daß es sich bei einem beliebigen der hier zitierten Dokumente um relevanten Stand der Technik handelt, noch ein Eingeständnis, daß das zitierte Dokument als Material für die Patentfähigkeit der Ansprüche der vorliegenden Anmeldung angesehen wird, sein. Alle hinsichtlich des Datums oder der Darstellung ebenso wie des Inhalts dieser Dokumente gemachten Aussagen basieren auf den dem Anmelder zur Verfügung stehenden Informationen und stellen kein Eingeständnis hinsichtlich der Richtigkeit der Daten oder des Inhalts dieser Dokumente dar.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung soll dazu dienen, einigen Mängeln im Stand der Technik abzuhelfen.
  • Die vorliegende Erfindung soll ebenfalls dazu dienen, Suksdorfinanaloge zur Verfügung zu stellen, die antivirale Aktivität und/oder antiretrovirale Aktivität, wie z. B. Anti-HIV-Aktivität, in vitro, in situ und/oder in vivo besitzen, ebenso wie die Herstellung dieser Suksdorfinanaloge.
  • In einem ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung gemäß der Strukturformel (I') zur Verfügung:
  • wobei die 3'- und 4'-Gruppen entweder cis-β oder cis-α oder trans-3'-α oder trans-3'-β orientiert sind;
  • wobei R&sup5; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Trifluormethyl ist;
  • wobei R&sup6; ein Wasserstoff oder ein Chlorid ist;
  • und wobei C3' und C4', C3 und C4 jeweils durch eine Einfach- oder eine Doppelbindung verbunden sind.
  • In einem zweiten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung nach Anspruch 1, mit der Strukturformel (3c), zur Verfügung:
  • wobei R&sub6; entweder ein Wasserstoff oder ein Chlor ist.
  • In einem dritten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus einer Verbindung des ersten oder zweiten Aspekts oder einem pharmazeutisch akzeptablen Ester, Ether, Sulfat, Carbonat, Glukuronid oder einem Salz davon und einer pharmazeutisch akzeptablen Trägersubstanz zur Verfügung.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung des ersten oder zweiten Aspekts bei der Herstellung eines Medikaments zur Hemmung von retroviralen Infektionen zur Verfügung.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Synthese von 3',4'-Di-O-acyl- cis-khellacton-Derivaten der folgenden Strukturformel zur Verfügung:
  • wobei R¹, R², R³ und R&sup4; entweder H, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-O- Acyl, O-Alkyl, Amid oder CH&sub2;COOR' sind, wobei R' ein C&sub1;&submin; &sub1;&sub0;-Alkyl oder Acyl ist; wobei R&sup5; ein H, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Acyl, CF&sub3;, Amid oder CH&sub2;COOR&sup7; ist, wobei R&sup7; ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkyl, Acyl oder Amid ist; wobei R&sup6; ein H, Halogen, C&sub1;&submin; &sub1;&sub0;-Alkyl oder CH&sub2;CH&sub2;NCOOR&sup8; ist, wobei R&sup8; ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl ist; wobei C3 oder C4 entweder über eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung verbunden sein können, mit den folgenden Schritten:
  • Oxidierung einer Komponente der folgenden Strukturformel:
  • wobei R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; die gleiche Bedeutung haben wie oben;
  • in Anwesenheit eines chiralen Liganden, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus DHQD-CLB, DHQD-PHN, (DHQD)&sub2;-PYR, DHQ-PHN, DHQ-CLB, DHQ-MEQ und (DHQ)&sub2;-PYR besteht, um racemisches cis-Dihydroxykhellacton zu erhalten und Veresterung dieses racemischen cis- Dihydroxykhellactons mit einem Acylchlorid, um das 3',4'-Di-O-acyl-cis-khellacton-Derivat zu bilden.
  • Suksdorfinanaloge mit der allgemeinen Strukturformel (I') lassen sich zur Hemmung von Wachstum, Replikation, Bindung und/oder Stoffwechsel von Retroviren und/oder zur Behandlung einer retroviralen Infektion oder verwandter Symptome einsetzen.
  • Es wird ein Verfahren zur Reinigung von Suksdorfin oder Suksdorfinanalogen mit Anti-HIV-Aktivität aus einer eine solche Verbindung enthaltenden Probe, wie beispielsweise, aber nicht limitierend, der Frucht der Pflanze Lomatium suksdorfi, beschrieben, wobei das Verfahren: (a) die Extraktion von Probenzubereitungen mit Hexan zur Bereitstellung aktiver Fraktionen; (b) das mindestens einmalige Zentrifugieren der aktiven Fraktionen; (c) das Gewinnen der Überstandes; und (d) das Reinigen des Präzipitats über Kieselgelchromatographie zur Gewinnung des Suksdorfinanalogen, wodurch das Protein gereinigt wird, umfaßt.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch Alternativsynthetische Methoden dafür, Suksdorfin Analoge gemäß Formel (G-1), und mindestens eins von Formel (G-2) und Formeln (I) bis (XX) herzustellen:
  • wobei M ist O oder NH; Z ist O, NH oder S; R²&sup4;&sup0; und R ²&sup5;&sup0; sind jedes H, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; aryl, alkyl, amide oder CH&sub2;COOR²&sup6;&sup0;, wobei R²&sup6;&sup0; ist C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; alkyl oder acyl; R²&sup0;&sup0;, R²¹&sup0;, R²²&sup0; und R²³&sup0; sind jedes H, Halogen, Hydroxylgruppe, NH&sub2;, NH-alkyl, N-(alkyl)&sub2;, O-alkyl, O-acyl, COCF&sub3;, OCF&sub3; oder CH&sub2;COO NH-alkyl; oder R²&sup0;&sup0; und R²¹&sup0; formen C&sub5;-C&sub1;&sub0; cyclo oder heterocyclo wahlweise ersetzte mit eins oder mehr Halogen, Hydroxylgruppe, NH&sub2;, NH-alkyl, N-(alkyl)², O-acyl, O-alkyl, CO, CF&sub3;, OCF&sub3; oder CH&sub2; COONH-alkyl, und wobei C3 und C4 eine Einzel- oder eine Doppelbindung haben können, R²&sup4;&sup0; und R²&sup5;&sup0; sind entweder cis-β oder cis-α oder trans-3'-α oder trans-3'-β orientiert.
  • Analoge entsprechend (G-1) können auch entsprechend Formel (G-2) sein, wie mindestens eins von (I), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (X), (XIII), (XIV), (XV) oder (XVI):
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls Syntheseverfahren zur Herstellung von Suksdorfinanalogen mit der Strukturformel (I') oder der Strukturformel (3c) und betrifft besonders die Herstellung spezifischer Stereoisomere von Suksdorfinanalogen.
  • Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Behandlung eines mit HIV-1 infizierten Patienten, indem wenigstens ein Suksdorfinanalog, gegebenenfalls in Verbindung mit einem oder mehreren der bekannten Anti- AIDS-Therapeutika oder einem Immunstimulans, verabreicht wird.
  • Das erfindungsgemäße Behandlungsverfahren umfaßt ebenfalls die Verabreichung eines Konjugats eines Suksdorfinderivats mit löslichem CD4, CD4-Derivaten, CD4- spezifischen Antikörpern oder HIV-kodierten Glykoproteinen, wie z. B. gp120 und gp41, oder deren Antikörpern an einen mit HIV-1 infizierten Patienten.
  • Weitere Merkmale, Vorteile, Ausführungsformen, Aspekte und Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind den auf dem Fachgebiet bewanderten Personen aufgrund der hier dargelegten Beschreibung, Lehre und Anleitung ersichtlich.
    • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Suksdorfinanaloge mit der Strukturformel (I') oder (3c), die jetzt entdeckt wurden und/oder die vermutlich eine antiretrovirale Aktivität besitzen, so daß sie zur Hemmung einer retroviralen Infektion und/oder Replikation in eukaryontischen Zellen und/oder zur Behandlung von retroviralen Infektionen, wie z. B. einer HIV-Infektion, geeignet sein sollten, und ebenso Verfahren zur Herstellung spezifischer geeigneter Stereoisomeren davon.
  • Eine hohe Stereospezifität von Suksdorfinderivaten wird durch die asymmetrische Dihydroxylierung von Seselin erzielt.
  • Ein Beispiel für ein Suksdorfinanalog ist das Suksdorfinanalog mit der Strukturformel (I)
  • wobei R¹, R² entweder cis-β oder cis-α oder trans-3'-α oder trans-3'-β orientiert sind, wobei R¹, R², R³ und R&sup4; entweder H, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-O-Acyl, O-Alkyl, Amid oder CH&sub2;COOR' sind, wobei R' ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl oder Acyl ist; wobei R&sup5; ein H, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Acyl, CF&sub3;, Amid oder CH&sub2;COOR&sup7; ist, wobei R&sup7; ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, Acyl oder Amid ist; wobei R&sup6; ein H, Halogen, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl oder CH&sub2;CH&sub2;NCOOR&sup8; ist, wobei R&sup8; ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl ist; wobei C&sub3; oder C4 entweder über eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung verbunden sein können; wobei R¹ oder R² cis-β oder cis-α oder trans-3'-α oder trans-3'-β orientiert sein können.
  • Zu den bevorzugten Suksdorfinanalogen mit der Strukturformel I zählen Verbindungen, wobei R³ und R&sup4; jeweils Wasserstoff sind; wobei R&sup5; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Trifluormethyl ist, wobei das Alkyl vorzugsweise Methyl, Ethyl, n- Propyl oder Isopropyl ist; wobei R&sup6; ein Wasserstoff oder ein Chlor ist, am meisten bevorzugt ein Wasserstoff; und wobei R¹ und R² jeweils Camphanoyl sind. Die C3- und C4-Stellungen sind am meisten bevorzugt über eine Doppelbindung verbunden, und die C3'- und C4'- Stellungen sind am meisten bevorzugt über eine Einfachbindung verbunden.
  • Zu den im Rahmen der vorliegenden Erfindung geeigneten Verbindungen gehören beispielsweise die folgenden Verbindungen:
  • R = CH(CH&sub3;)&sub2; (XL-5-31)
  • R = CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3; (XL-5-29B)
  • R = CF&sub3; (XL-3-61B-1)
  • Die Verbindung XL-5-31 besitzt einen Therapeutischen Index (TI), bestimmt nach den hier offenbarten Verfahren, von > 47,5; die Verbindung XL-5-29B besitzt einen TI von > 125; und die Verbindung XL-3-61B-1 besitzt einen TI von ~500.
  • Ein anderes nicht einschränkendes Beispiel für ein Suksdorfin Analog zur gegenwärtigen Erfindung ist ein Suksdorfin Analog gemäß Formel II:
  • wobei R&sup9;, R¹&sup0;, R¹¹ und R¹² entweder cis-β oder cis-α, or trans-3'-α oder trans-3'-β orientiert sind, wobei R&sup9;, R¹&sup0; R¹¹ und R¹² H, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; acyl, amide-acyl, amide-alkyl oder CH&sub2;OOR' sind, wobei R' ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; alkyl oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; acyl ist.
  • Ein anderes Beispiel für einem Suksdorfin Analog zur gegenwärtigen Erfindung ist ein Suksdorfin Analog entsprechend Formel III.
  • wobei M ist O oder NH; X, Y und Z = O, NH oder S; R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5; und R¹&sup6; sind je ein H, Halogen, OH, O-alkyl, O- acyl, NH&sub2;, NH-alkyl, N-(alkyl)&sub2;, CF&sub3;, OCF&sub3; oder CH&sub2;CONH- alkyl; R¹&sup7; und R¹&sup8;, sind je H, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; acyl, aryl, COCF&sub3;, amide oder CH&sub2;COOR¹&sup9;, wo R¹&sup9; ist C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; acyl, aryl oder (+)-camphanoyl oder (-)-camphanoyl; und wobei die Bindung zwischen C3 und C4 doppelt oder einzeln sein kann. Konfigurationen an 3' oder 4' können (R) oder (S) sein. R¹&sup7; und R¹&sup8; können je cis-β oder cis- α, oder trans-3'-α oder trans-3'-β orientiert sein.
  • Ein anderes Beispiel für ein Suksdorfin Analog zur gegenwärtigen Erfindung ist ein Suksdorfin Analog entsprechend Formel IV.
  • wobei M ist ein O oder NH; Z ist O, NH oder S; R²&sup0;, R ²¹, R²², R²³ R²&sup4; sind jedes H, Halogen, OH, O-alkyl, O- acyl, NH&sub2;, NH-alkyl, N-(alkyl)&sub2;, CF&sub3;, OCF&sub3; oder CH&sub2;CONH- alkyl; R²&sup5; und R²&sup6; sind je H, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; acyl, aryl, COCF&sub3;, amid oder CH&sub2;COOR²&sup6;, wobei R²&sup6; ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; acyl oder aryl oder (+)-camphanoyl oder (- )-camphanoyl ist; wobei die Bindung zwischen C3 und C4 doppelt oder einzeln sein kann und wobei die Konfigurationen an 3' oder 4' (R) oder (S) sein können.
  • R²&sup5; und R²&sup6; kann cis-β oder cis-α sein, oder trans-3'- β oder trans-3'-α orientiert sein.
  • Ein anderes Beispiel für ein Suksdorfin Analog zur gegenwärtigen Erfindung ist ein Suksdorfin Analog entsprechend Formel (V):
  • wobei M ist O oder NH; X und Z = O, NH oder S; R²&sup8;, R ²&sup9;, R³&sup0;, R³¹ und R³² sind jedes H, Halogen, OH, O-alkyl, O-acyl, NH&sub2;, NH-alkyl, N-(alkyl)&sub2;, CF&sub3;, OCF&sub3; oder CH&sub2;CONH-alkyl; R³³ und R³&sup4; sind je, H, C&sub1;&submin;&sub1;&sub2; alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; cyl, aryl, COCF&sub3;, amid oder CH&sub2;OO R³&sup5;, wo R³&sup5; ist C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; acyl, oder aryl oder (+)-camphanoyl oder (- )-camphanoyl und wobei die Bindung zwischen C3 und C4 doppelt oder einzeln sein kann. Konfigurationen an 3 ' oder 4' können (R) oder (S) sein. R³³ und R³&sup4; können cis-β oder trans-3'-β oder trans-3'-α orientiert sein.
  • Ein anderes Beispiel für ein Suksdorfin Analog zur gegenwärtigen Erfindung ist ein Suksdorfin Analog entsprechend Formel (VI).
  • Wobei M ist O oder NH; X und Z = O, NH oder S; R³&sup6;, R ³&sup7;, R³&sup8; und R³&sup9; sind je ein H, Halogen, OH, O-alkyl, O- acyl, NH&sub2;, NH-alkyl, N-(alkyl)&sub2;, CF&sub3;, OCF&sub3; oder CH&sub2;CONH- alkyl; R&sup4;&sup0; und R&sup4;¹ sind je H, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; acyl, aryl, COFC&sub3;, amide oder CH&sub2;COOR&sup4;², wobei R&sup4;² ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; acyl, oder aryl oder (+)-camphanoyl oder (- )-camphanoyl ist; worin die Bindung zwischen C3 und C4 doppelt oder einzeln sein kann und wobei die Stereokonfigurationen an 3' und 4' (R) oder (S) sein können. R&sup4;&sup0; und R&sup4;¹ können cis-β oder cis-α sein, oder trans-3'-β oder trans-3'-α orientiert sein.
  • Ein anderes Beispiel für ein Suksdorfin Analog zur gegenwärtigen Erfindung ist ein Suksdorfin Analog entsprechend Formel (VII).
  • wobei M ist O oder NH; Z = O, NH oder S; R&sup4;&sup4;, R&sup4;&sup5;, R&sup4;&sup6;, R&sup4;&sup7;, R&sup4;&sup8; sind jedes H, Halogen, OH, O alkyl, O-acyl, NH&sub2;, NH-alkyl, N-(alkyl)&sub2;, CF&sub3;, OCF&sub3; oder CH&sub2;CONH-alkyl; R&sup4;&sup9; und R&sup5;&sup0;, sind je H, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; acyl, aryl, COCF&sub3;, amide oder CH&sub2;COOR, wo R&sup5;¹ ist C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; acyl, oder aryl oder (+)-camphanoyl oder (-)- camphanoyl; wobei die Bindung zwischen C3 und C4 doppelt oder einzeln sein kann, und wobei die Stereokonfigurationen an 3' und 4' (R) oder (S) sein können. R&sup4;&sup9; und R&sup5;&sup0; kann cis-β oder cis-α, oder trans-3 '-β oder trans-3'-α orientiert sein.
  • Ein anderes Beispiel für ein Suksdorfin Analog zur gegenwärtigen Erfindung ist ein Suksdorfin Analog entsprechend Formel (VIII).
  • wobei M ist O oder NH; X, Y und Z = O, NH oder S; R&sup5;², R&sup5;³, R&sup5;&sup4; R&sup5;&sup5; sind jedes H, Halogen, OH, O alkyl, O acyl, NH&sub2;, NH-alkyl, N-(alkyl)&sub2;, CF&sub3;, OCF&sub3; oder CH&sub2;CONH- alkyl; R&sup5;&sup6; und R&sup5;&sup7; sind je H, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; acyl, aryl, COCF&sub3;, amide oder C&sub2;COOR&sup5;&sup8;, wo R&sup5;&sup8; ist C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; acyl oder aryl oder (+)-camphanoyl oder (-)- camphanoyl; wobei die Bindung zwischen C3 und C4 doppelt oder alleinstehend sein kann und wobei die Stereokonfigurationen an 3' oder 4' (R) oder (S) sein können. R&sup5;&sup6; und R&sup5;&sup7; kann cis-α oder cis-β oder trans-3 '-β oder Trans-3'α orientiert sein.
  • Ein anderes Beispiel für ein Suksdorfin Analog zur gegenwärtigen Erfindung ist eine Suksdorfin Analog entsprechend Formel (IX).
  • wobei M ist O oder NH; Z = O, NH oder S; R&sup5;&sup9;, R&sup6;&sup0;, R&sup6;¹ und R&sup6;² sind je H, Halogen, OH, O-alkyl, O-acyl, NH&sub2;, NH-alkyl, N-(alkyl)&sub2;, CF&sub3;, OCF&sub3; oder CH&sub2;CONH-alkyl; R&sup6;³ und R&sup6;&sup4; sind je H, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; acyl, aryl, COCF&sub3; amide oder CH&sub2;COOR&sup6;&sup5;, wo R&sup6;&sup5; C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; acyl ist, oder aryl oder (+)-camphanoyl oder (-)-camphanoyl; und wobei die Bindungen zwischen C3 und C4 doppelt oder einzeln sein können und wobei die Stereokonfigurationen an 3', 4' (R) oder (S) sein können. R&sup6;³ und R&sup6;&sup4; kann cis-α oder cis-β oder trans-3'-β oder trans-3'-α reorientiert sein.
  • Ein anderes Beispiel für ein Suksdorfin Analog zur gegenwärtigen Erfindung ist eine Suksdorfin Parallele entsprechend Formel (X).
  • wobei M ist O oder NH; Z = O, NH oder S; R&sup6;&sup6; und R&sup6;&sup7;, sind je H, Halogen, OH, O alkyl, O acyl, NH&sub2;, NH-alkyl, N-(alkyl)&sub2;, CF&sub3;, OCF&sub3; oder CH&sub2;CONH-alkyl; R&sup6;&sup8;, R&sup6;&sup9; R&sup7;&sup0; sind je H, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; acyl, aryl, COCF&sub3;, amide oder CH&sub2;COOR&sup7;¹ wo R&sup7;¹ ist C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; acyl oder aryl oder (+)-camphanoyl oder (-)-camphanoyl, worin die Bindung zwischen C3 und C4 doppelt oder einzeln sein kann, und wobei Stereokonfigurationen an 3' oder 4' (R) oder (S) sein können. R&sup6;&sup8; und R&sup6;&sup9; können cis-α oder cis-β oder trans-3'-β oder trans-3'-α orientiert sein.
  • Ein anderes Beispiel für Suksdorfin Analoge zur gegenwärtigen Erfindung ist eine Suksdorfin Analog entsprechend Formel (XI).
  • wobei M ist O oder NH; X, Y und Z = O, NH oder S; R&sup7;² und R&sup7;³ sind jedes H, Halogen, OH, O-alkyl, O acyl, NH&sub2;, NH-alkyl, N-(alkyl)&sub2;, CF&sub3;, OCF&sub3; oder CH&sub2;CONH-alkyl; R&sup7;&sup4; und R&sup7;&sup5; sind je H, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; acyl, aryl, COCF&sub3;, amide oder CH&sub2;COOR&sup7;&sup6;, wo R&sup7;&sup6; C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; acyl ist, oder aryl oder (+)-camphanoyl oder (-)-camphanoyl, wobei die Bindung zwischen C3 und C4 können doppelt oder einzeln sein kann und wobei Stereokonfigurationen an 3' oder 4' (R) oder (S) sein können. R&sup7;&sup4; und R&sup7;&sup5; kann cis-α oder cis-β oder trans3'-β oder trans-3'-α orientiert sein.
  • Ein anderes Beispiel für ein Suksdorfin Analog zur gegenwärtigen Erfindung ist ein Suksdorfin Analog entsprechend Formel (XII).
  • wobei M ist O oder NH; Z = O, NH oder S; R&sup7;&sup7;, R&sup7;&sup8;, R&sup7;&sup9;, R&sup8;&sup0;, R&sup8;¹ R&sup8;² sind je H, Halogen, OH, O-alkyl, O acyl, NH&sub2;, NH-alkyl, N-(alkyl)&sub2;, CF&sub3;, OCF&sub3; oder CH&sub2;CONH-alkyl; R&sup8;³ und R&sup8;&sup4; sind je H, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; acyl, aryl, COCF&sub3;, amide oder CH&sub2;COOR&sup8;&sup5;, wo R&sup8;&sup5; C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;acyl ist, oder aryl oder (+)-camphanoyl oder (-)-camphanoyl, wobei die Bindung zwischen C3 und C4 doppelt oder einzeln sein kann und wobei die Stereokonfigurationen an 3' oder 4' (R) oder (S) sein können. R&sup8;³ und R&sup8;&sup4; können cis-α oder cis-β oder trans3'-β oder trans-3'-α orientiert sein.
  • Ein anderes Beispiel für ein Suksdorfin Analog zur gegenwärtigen Erfindung ist ein Suksdorfin Analog entsprechend Formel (XIII).
  • wobei M ist O oder NH; R&sup8;&sup6;, R&sup8;&sup7;, R&sup8;&sup8;, R&sup8;&sup9;, R&sup9;&sup0;, R&sup9;¹, R&sup9;², R&sup9;³ sind je H, Halogen, OH, O-alkyl, O-acyl, NH&sub2;, NH-alkyl, N-(alkyl)&sub2;, CF&sub3;, OCF&sub3; oder CH&sub2;CONH-alkyl; R&sup9;&sup4; und R&sup9;&sup5; sind je H, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; acyl, aryl, COCF&sub3;, amide oder CH&sub2;COOR&sup9;&sup6;, wobei R&sup9;&sup6; C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; acyl ist, oder aryl oder (+)-camphanoyl oder (-)-camphanoyl; wobei die Bindung zwischen C3 und C4 doppelt oder einzeln sein kann und wobei Stereokonfigurationen an 3' oder 4' (R) oder (S) sein können. R&sup9;&sup4; und R&sup9;&sup5; kann cis-α oder cis-β oder trans3'-β oder trans-3'-α orientiert sein.
  • Ein anderes Beispiel für ein Suksdorfin Analog zur gegenwärtigen Erfindung ist ein Suksdorfin Analog entsprechend Formel (XIV).
  • wobei M ist O oder NH; X, Y und Z = O, NH oder S; R&sup9;&sup7; und R&sup9;&sup8; sind je ein H, Halogen, OH, O alkyl, O-acyl, NH&sub2;, NH-alkyl, N-(alkyl)&sub2;, CF&sub3;, OCF&sub3; oder CH&sub2;CONH-alkyl; R&sup9;&sup9; und R¹&sup0;&sup0; sind je ein H, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; acyl, aryl, COCF&sub3; amide oder CH&sub2;COOR¹&sup0;¹, wobei R¹&sup0;¹ ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; alkyl, C&sub1;&submin; &sub1;&sub0; acyl ist, oder aryl oder (+)-camphanoyl oder (-)- camphanoyl Gruppe, wobei die Bindung zwischen C3 und C4 doppelt oder einzeln sein kann und wobei Stereokonfigurationen an 3' oder 4' (R) oder (S) sein können. R&sup9;&sup9; und R¹&sup0;&sup0; kann cis-α oder cis-β oder trans3'- β oder trans-3'-α orientiert sein.
  • Ein anderes Beispiel für ein Suksdorfin Analog zur gegenwärtigen Erfindung ist ein Suksdorfin Analog entsprechend Formel (XV).
  • wobei M ist O oder NH; X und Z = O, NH oder S; R¹&sup0;², R¹&sup0;³, R¹&sup0;&sup4; R¹&sup0;&sup5; sind jedes H, Halogen, OH, O-alkyl, O- acyl, NH&sub2;, NH-alkyl, N-(alkyl)&sub2;, CF&sub3;, OCF&sub3; oder CH&sub2;CONH- alkyl; R¹&sup0;&sup6; und R¹&sup0;&sup7; sind je ein H, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; acyl, aryl, COCF&sub3; amide oder CH&sub2;COOR¹&sup0;&sup8;, wobei R¹&sup0;&sup8; ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; acyl ist, oder aryl oder (+)-camphanoyl oder (-)-camphanoyl; wobei die Bindung zwischen C3 und C4 doppelt oder einzeln sein kann, und worin Stereokonfigurationen an 3' oder 4' (R) oder (S) sein können. R¹&sup0;&sup6; und R¹&sup0;&sup7; können cis-α oder cis-β oder trans3 '-β oder trans-3'-α orientiert sein.
  • Ein anderes Beispiel für ein Suksdorfin Analog zur gegenwärtigen Erfindung ist ein Suksdorfin Analog entsprechend Formel (XVI).
  • wobei M ist O oder NH; X, Y und Z = O, NH oder S; R¹&sup0;&sup9;, R¹¹&sup0;, R¹¹¹ R¹¹² sind je ein H, Halogen, OH, O-alkyl, O- acyl, NH&sub2;, NH-alkyl, N-(alkyl)&sub2;, CF&sub3;, OCF&sub3; oder CH&sub2;CONH- alkyl; R¹¹³ und R¹¹&sup4; sind je ein H, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; acyl, aryl, COCF&sub3; amide oder CH&sub2;COOR¹¹&sup5;, wobei R¹¹&sup5; ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; acyl ist, oder aryl oder (+)-camphanoyl oder (-)-camphanoyl; wobei die Bindung zwischen C3 und C4 doppelt oder einzeln sein kann, und wobei die Stereokonfigurationen an 3' oder 4' (R) oder (S) sein können. R¹¹³ und R¹¹&sup4; können cis-α, cis-β, trans3'-β oder trans-3'-α orientiert sein.
  • Ein anderes Beispiel für ein Suksdorfin Analog zur gegenwärtigen Erfindung ist ein Suksdorfin Analog entsprechend Formel (XVII).
  • wobei M ist O oder NH; X, Y und Z = O, NH oder S; R¹¹&sup6;, R¹¹&sup7;, R¹¹&sup8;, R¹¹&sup9;, R¹²&sup0; R¹²¹ sind je ein H, Halogen, OH, O- alkyl, O-acyl, NH&sub2;, NH-alkyl, N-(alkyl)&sub2;, CF&sub3;, OCF&sub3; oder CH&sub2;CONH-alkyl; R¹²² und R¹²³ sind je ein H, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; alkyl, C&sub1;&submin; &sub1;&sub0; acyl, aryl, COCF&sub3; amide oder CH&sub2;COOR¹²&sup4;, wobei R¹²&sup4; ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; acyl oder aryl oder (+)-camphanoyl oder (-)-camphanoyl ist; wobei die Bindung zwischen C3 und C4 doppelt oder einzeln sein kann und wobei die Stereokonfigurationen an 3' oder 4' (R) oder (S) sein können. R¹²² und R¹²³ können cis-α oder cis-β oder trans3 '-α oder trans-3'-β orientiert sein.
  • Ein anderes Beispiel für ein Suksdorfin Analog zur gegenwärtigen Erfindung ist ein Suksdorfin Analog entsprechend Formel (XVIII).
  • wobei M ist O oder NH; X, Y und Z = O, NH oder S; R¹²&sup5;, R¹²&sup6;, R¹²&sup7;, R¹²&sup8; und R¹²&sup9; sind je ein H, Halogen, OH, O- alkyl, O-acyl, NH&sub2;, NH-alkyl, N-(alkyl)&sub2;, CF&sub3;, OCF&sub3; oder CH&sub2;CONH-alkyl; R¹³&sup0; und R¹³¹, sind je ein H, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; acyl, aryl, COCF&sub3;, amide oder CH&sub2;COOR¹³², wobei R¹³² ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; acyl oder aryl oder (+)-camphanoyl oder (-)-camphanoyl ist, dabei kann die Bindung zwischen C3 und C4 doppelt oder einzeln sein und die Stereokonfigurationen an 3' oder 4' (R) oder (S) sein können. R¹³&sup0; und R¹³¹ können cis-α, cis-β, trans3'-β oder trans-3'-α orientiert sein.
  • Ein anderes Beispiel für ein Suksdorfin Analog zur gegenwärtigen Erfindung ist ein Suksdorfin Analog entsprechend Formel (XIX).
  • wobei M ist O oder NH; Z = O, NH oder S; R¹³³, R¹³&sup4;, R¹³&sup5;, R¹³&sup6;, R¹³&sup7;, R¹³&sup8; sind je ein H, Halogen, OH, O-alkyl, O- acyl, NH&sub2;, NH-alkyl, N-(alkyl)&sub2;, CF&sub3;, OCF&sub3; oder CH&sub2;CONH- alkyl, R¹³&sup9; und R¹&sup4;&sup0; sind je ein H, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; acyl, aryl, COCF&sub3;, amide oder CH&sub2;COOR¹&sup4;¹, wobei R¹&sup4;¹ ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; acyl oder aryl oder (+) -camphanoyl oder (-)- camphanoyl ist; wobei die Bindung zwischen C3 und C4 doppelt oder einzeln sein kann und wobei die Stereokonfigurationen bei 3' oder 4' (R) oder (S) sein können. R¹³&sup9; und R¹&sup4;&sup0; können cis-α oder cis-β oder trans3 '-β oder trans-3'-α orientiert sein.
  • Ein anderes Beispiel für ein Suksdorfin Analog zur gegenwärtigen Erfindung ist ein Suksdorfin Analog entsprechend Formel (XX).
  • wobei M ist O oder NH; Z = O, NH oder S; R¹&sup4;², R¹&sup4;³ und R¹&sup4;&sup4; sind jedes H, Halogen, OH, O-alkyl, O-acyl, NH&sub2;, NH- alkyl, N-(alkyl)&sub2;, CF&sub3;, OCF&sub3; oder CH&sub2;CONH-alkyl; R¹&sup4;&sup5;, R¹&sup4;&sup6; und R¹&sup4;&sup7; sind je ein H, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; acyl, aryl, COCF&sub3;, amid oder CH&sub2;COOR¹&sup4;&sup8;, wobei R¹&sup4;&sup8; ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; alkyl, C&sub1;&submin; &sub1;&sub0; acyl, oder aryl oder (+)-camphanoyl oder (-)- camphanoyl ist, wobei die Bindung zwischen C3 und C4 doppelt oder einzeln sein kann, und wobei die Stereokonfigurationen an 3' oder 4' (R) oder (S) sein können. R¹&sup4;&sup6;, R¹&sup4;&sup7; und R¹&sup4;&sup8; können cis-α, cis-β, trans3'- α, trans-3'-β orientiert sein.
  • Auf den folgenden Seiten 27 bis 46 bedeutet der englischsprachige Ausdruck "or" im Deutschen "oder" und der englischsprachige Ausdruck "where" im Deutschen "wobei".
  • Nicht einschränkende Beispiele für Suksdorfin Analoge entsprechend Formel (I) schließen die folgenden Kombinationen von R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6;.
  • (I-A) R¹ = R² = R³ = R&sup4; = R&sup5; = R&sup6; = H
  • (I-B) R¹ = R² = R&sup4; = R&sup5; = R&sup6; = H, R³ = O-alkyl
  • (I-C) R¹ = R² = R³ = R&sup4; = R&sup6; = H, R&sup5; = alkyl, CF&sub3;, CH&sub2;CO alkyl
  • (I-D) R¹ = R² = R³ = R&sup4; = R&sup6; = H, R&sup5; = CH&sub2;CONH-alkyl
  • (I-E) R¹ = R² = O-acyl, R³ = R&sup4; = R&sup5; = R&sup6; = H
  • (I-F) R¹ = R² = O-acyl, R³ = O-alkyl, R&sup4; = R&sup5; = R&sup6; = H
  • (I-G) R¹ = R² = O-acyl, R³ = R&sup4; = R&sup6; = H, R&sup5; = alkyl, CF&sub3;, CH&sub2;COOR-alkyl
  • (I-H) R¹ = R² = O-acyl, R³ = R&sup4; = R&sup6; = H, R&sup5; = CH&sub2;CONH-alkyl
  • (I-J) R¹ = R² = O-acyl, R³ = R&sup4; = H, R&sup5; = alkyl, R&sup6; = halogen or CH&sub2;CH&sub2;N-alkyl
  • (I-K) R³ = R&sup4; = R&sup5; = R&sup6; = R¹ = H, R² = -O-alkyl, OCOCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;
  • (I-L) R³ = R&sup4; = R&sup5; = R&sup6; = R² = H, R¹ = -O-alkyl, OCOCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;
  • (I-M) R³ = R&sup4; = R&sup5; = R&sup6; = H, R¹ = R² = -O-alkyl,
  • (I-N) R³ = R&sup4; = R&sup5; = R&sup6; = H, R¹ = R² = OCOCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;
  • (I-O) R³ = R&sup4; = R&sup5; = R&sup6; = H, R¹ = R² = OCOCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • (I-P) R³ = R&sup4; = R&sup5; = R&sup6; = H, R¹ = R² =
  • (I-Q) R³ = R&sup4; = R&sup5; = R&sup6; = H, R¹ = -O-acyl, OCOCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;
  • (I-R) R³ = R&sup4; = R&sup5; = R&sup6; = H, R¹ = OCOCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, R² = -O-acyl,
  • (I-S) R³ = R&sup4; = R&sup5; = R&sup6; = R² = H, R¹ = -O-acyl,
  • (I-T) R³ = R&sup4; = R&sup5; = R&sup6; = R² = H, R¹ = OCOCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • (I-U) R² = R³ = R&sup4; = R&sup5; = R&sup6; = H, R¹ = -O-CH&sub2;- , where = phenyl
  • (I-V) R² = R³ = R&sup4; = R&sup5; = R&sup6; = H, R¹ = OMe
  • (I-W) R² = R³ = R&sup4; = R&sup5; = R&sup6; = H, R¹ =
  • (I-X) R³ = R&sup4; = R&sup5; = R&sup6; = H, R¹ = OMe, R² = -O-acyl,
  • (I-Y) R³ = R&sup4; = R&sup5; = R&sup6; = H, R¹ =
  • R² = OCOCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • (I-Z) R³ = R&sup4; = R&sup5; = R&sup6; = H, R¹ = OCH&sub2;- , R² = -O-acyl,
  • Nicht einschränkende Beispiele für Suksdorfin Analoge entsprechend Formel (II) enthalten die folgenden Kombinationen von R&sup9;, R¹&sup0;, R¹¹ und R¹².
  • (II-A) R&sup9; = R¹&sup0; = R¹¹ = R¹² = H
  • (II-B) R¹&sup0; = R¹¹ = R¹² = H, R&sup9; = alkyl
  • (II-C) R&sup9; = R¹&sup0; = R¹¹ = H, R¹² = alkyl, CF&sub3;, or CH&sub2;CO-alkyl
  • (II-D) R&sup9; = R¹&sup0; = R¹¹ = H, R¹² = CH&sub2;CONH-alkyl
  • (II-E) R&sup9; = R¹&sup0; = acyl, R¹¹ = R¹² = H
  • (II-F) R&sup9; = R¹&sup0; = acyl, R¹¹ = -alkyl, R¹² = H
  • (II-G) R&sup9; = R¹&sup0; = acyl, R¹¹ = H, R¹² = alkyl, CF&sub3;, CH&sub2;COO-alkyl
  • (II-H) R&sup9; = R¹&sup0; = acyl, R¹¹ = H, R¹² = CH&sub2;CONH-alkyl
  • (II-J) R&sup9; = R¹&sup0; = acyl, R¹¹ = H, R¹² = alkyl,
  • (II-K) R¹¹ = R¹² = R&sup9; = H, R¹&sup0; = alkyl, COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;
  • (II-L) R¹&sup0; = R¹¹ = R¹² = H, R&sup9; = alkyl, COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;
  • (II-M) R¹¹ = R¹² = H, R&sup9; = R¹&sup0; = acyl
  • (II-N) R¹¹ = R¹² = H, R&sup9; = R¹&sup0; = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;
  • (II-O) R¹¹ = R¹² = H, R&sup9; = R¹&sup0; = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • (II-P) R¹¹ = R¹² = H, R&sup9; = R¹&sup0; =
  • (II-Q) R¹¹ = R¹² = H, R&sup9; = acyl, R¹&sup0; = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;
  • (II-R) R¹¹ = R¹² = H, R&sup9; = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, R¹&sup0; = acyl
  • (II-S) R¹¹ = R¹² = R¹&sup0; = H, R&sup9; = acyl
  • (II-T) R¹¹ = R¹² = R¹&sup0; = H, R&sup9; = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • (II-U) R¹&sup0; = R¹¹ = R¹² = H, R&sup9; = CH&sub2; , where = phenyl
  • (II-V) R¹&sup0; = R¹¹ = R¹² = H, R&sup9; = Me
  • (II-W) R¹&sup0; = R¹¹ = R¹² = H, R&sup9; =
  • (II-X) R¹&sup0; = R¹¹ = R¹² = H, R&sup9; = Mc, R¹&sup0; = acyl
  • (II-Y) R¹&sup0; = R¹¹ = R¹² = H, R&sup9; =
  • R¹&sup0; = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;
  • (II-Z) R¹&sup0; = R¹¹ = R¹² = H, R&sup9; = CH&sub2;- , R¹&sup0; = acyl
  • Nicht einschränkende Beispiele für Suksdorfin Analoge entsprechend Formel (in) enthalten die folgenden Kombinationen von R¹³, R¹&sup4;, R¹&sup5;, R¹&sup6;, R¹&sup7;, R¹&sup8;, X, Y, Z und M.
  • (III-A) R¹³ = R¹&sup4; = R¹&sup5; = R¹&sup6; = R¹&sup7; = R¹&sup8; = H, M = Y = Z = O, X = NH
  • (III-B) R¹³ = R¹&sup4; = R¹&sup5; = R¹&sup6; = R¹&sup8; = H, R¹&sup7; = alkyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (III-C) R¹&sup4; = R¹&sup5; = R¹&sup6; = R¹&sup7; = R¹&sup8; = H, R¹³ = O-alkyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (III-D) R¹&sup4; = R¹&sup5; = R¹&sup6; = R¹&sup7; = R¹&sup6; = H, R¹³ = O-CH&sub2;CONH-alkyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (III-E) R¹&sup7; = R¹&sup8; = acyl, R¹³ = R¹&sup4; = R¹&sup5; = R¹&sup6; = H, M = Y = Z = O, X = NH
  • (III-F) R¹&sup7; = R¹&sup8; = acyl, R¹&sup6; = O-alkyl, R¹³ = R¹&sup4; = R¹&sup5; = H, M = Y = Z = O, X = NH
  • (III-G) R¹&sup7; = R¹&sup8; = acyl, R¹³ = O-alkyl, O-CF&sub3;, O-CH&sub2;COO-alkyl, R¹&sup4; = R¹&sup5; = R¹&sup6; = H, M = Y = Z = O, X-NH
  • (III-H) R¹&sup7; = R¹&sup8; = acyl, R¹&sup4; = R¹&sup5; = R¹&sup6; = H, R¹³ = O-CH&sub2;CONH-alkyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (III-J) R¹&sup7; = R¹&sup8; = acyl, R¹&sup5; = R¹&sup6; = H, R¹³ = halogen or CH&sub2;CH&sub2;N-alkyl, R¹&sup4; = alkyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (III-K) R¹³ = R¹&sup4; = R¹&sup5; = R¹&sup6; = R¹&sup8; = H, R¹&sup7; = alkyl or COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (III-L) R¹³ = R¹&sup4; = R¹&sup5; = R¹&sup6; = R¹&sup7; = H, R¹&sup8; = alkyl or COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (III-M) R¹³ = R¹&sup4; = R¹&sup5; = R¹&sup6; = H, R¹&sup7; = R¹&sup8; = acyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (III-N) R¹³ = R¹&sup4; = R¹&sup5; = R¹&sup6; = H, R¹&sup7; = R¹&sup8; = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (III-O) R¹³ = R¹&sup4; = R¹&sup5; = R¹&sup6; = H, R¹&sup7; = R¹&sup8; = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (III-P) R¹³ = R¹&sup4; = R¹&sup5; = R¹&sup6; = H, R¹&sup7; = R¹&sup8; =
  • M = Y = Z = O, X = NH
  • (III-Q) R¹³ = R¹&sup4; = R¹&sup5; = R¹&sup6; = H, R¹&sup7; = acyl, R¹&sup8; = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (III-R) R¹³ = R¹&sup4; = R¹&sup5; = R¹&sup6; = H, R¹&sup8; = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, R¹&sup7; = acyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (III-S) R¹³ = R¹&sup4; = R¹&sup5; = R¹&sup6; = R¹&sup7; = H, R¹&sup8; = acyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (III-T) R¹³ = R¹&sup4; = R¹&sup5; = R¹&sup6; = R¹&sup7; = H, R¹&sup8; = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (III-U) R¹³ = R¹&sup4; = R¹&sup5; = R¹&sup6; = R¹&sup7; = H, R¹&sup8; = CH&sub2; , where = phenyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (III-V) R¹³ = R¹&sup4; = R¹&sup5; = R¹&sup6; = R¹&sup7; = H, R¹&sup8; = Me, M = Y = Z = O, X = NH
  • (III-W) R¹³ = R¹&sup4; = R¹&sup5; = R¹&sup6; = R¹&sup7; = H, R¹&sup8; =
  • M = Y = Z = O, X = NH
  • (III-X) R¹³ = R¹&sup4; = R¹&sup5; = R¹&sup6; = H, R¹&sup8; = Me, R¹&sup7; = acyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (III-Y) R¹³ = R¹&sup4; = R¹&sup5; = R¹&sup6; = H, R¹&sup8; =
  • R¹&sup7; = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (III-Z) R¹³ = R¹&sup4; = R¹&sup5; = R¹&sup6; = H, R¹&sup8; = CH&sub2;- , R¹&sup7; = acyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • Nicht einschränkende Beispiele für Suksdorfin Analoge entsprechend Formel (IV) enthalten die folgenden Kombinationen R²&sup0;, R²¹, R²², R²³, R²&sup4;, R²&sup5;, R²&sup6;, Z und M.
  • (IV-A) R²&sup0; = R²¹ = R²² = R²³ = R²&sup4; = R²&sup5; = R²&sup6; = H, M = Z = O, X = NH;
  • (IV-B) R²&sup0; = R²¹ = R²² = R²² = R²&sup4; = R²&sup6; = H, R²&sup5; = alkyl, M = Z = O;
  • (IV-C) R²&sup0; = R²² = R²³ = R²&sup4; = R²&sup5; = R²&sup6; = H, R²¹ = O-alkyl, M = Z = O;
  • (IV-D) R²&sup0; = R²² = R²² = R²&sup4; = R²&sup5; = R²&sup6; = H, R²¹ = O-CH&sub2;CONH-alkyl, M = Z = O;
  • (IV-E) R²&sup5; = R²&sup6; = acyl, R²&sup0; = R²¹ = R²² = R²³ = R²&sup4; = H, M = Z = O;
  • (IV-F) R²&sup5; = R²&sup6; = acyl, R²&sup4; = O-alkyl, R²&sup0; = R²¹ = R²² = R²³ = H, M = Z = O;
  • (IV-G) R²&sup5; = R²&sup6; = acyl, R²&sup0; = R²¹ = R²³ = R²&sup4; = H, R²² = alkyl, CF&sub3;, CH&sub2;COO-alkyl, M = Z = O;
  • (IV-H) R²&sup5; = R²&sup6; = -acyl, R²&sup0; = R²¹ = R²³ = R²&sup4; = H, R²² = CH&sub2;CONH-alkyl, M = Z = O;
  • (IV-J) R²&sup5; = R²&sup6; = -acyl R²&sup0; = R²³ = R²&sup4; = H, R²² = alkyl, R²¹ = halogen or CH&sub2;CH&sub2;N-alkyl, M = Z = O;
  • (IV-K) R²&sup0; = R²¹ = R²² = R²³ = R²&sup4; = H, R²&sup5; = alkyl, COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Z = O;
  • (IV-L) R²&sup0; = R²¹ = R²² = R²³ = R²&sup4; = H, R²&sup6; = alkyl, COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Z = O;
  • (IV-M) R²&sup0; = R²¹ = R²² = R²³ = R²&sup4; = H, R²&sup5; = R²&sup6; = acyl, M = Z = O;
  • (IV-N) R²&sup0; = R²¹ = R²² = R²³ = R²&sup4; = H, R²&sup5; = R²&sup6; = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Z = O;
  • (IV-O) R²&sup0; = R²¹ = R²² = R²³ = R²&sup4; = H, R²&sup5; = R²&sup6; = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Z = O;
  • (IV-P) R²&sup0; = R²¹ = R²² = R²³ = R²&sup4; = H, R²&sup5; = R²&sup6; =
  • M = Z = O;
  • (IV-Q) R²&sup0; = R²¹ = R²² = R²³ = R²&sup4; = H, R²&sup5; = acyl, R²&sup6; = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Z = O;
  • (IV-R) R²&sup0; = R²¹ = R²² = R²³ = R²&sup4; = H, R²&sup5; = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, R²&sup6; = acyl, M = Z = O;
  • (IV-S) R²&sup0; = R²¹ = R²² = R²³ = R²&sup4; = R²&sup6; = , R²&sup5; = acyl, M = Z = O;
  • (IV-T) R²&sup0; = R²² = R²³ = R²&sup4; = R²&sup6; = H, R²&sup5; = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Z = O;
  • (IV-U) R²&sup0; = R²² = R²³ = R²&sup6; = H, R²&sup5; = CH&sub2; , where = phenyl, M = Z = O;
  • (IV-V) R²&sup0; = R²² = R²³ = R²&sup6; = H, R²&sup5; = Me, M = Z = O;
  • (IV-W) R²&sup0; = R²¹ = R²² = R²³ = R²&sup6; = H, R²&sup5; =
  • M = Z = O;
  • (IV-X) R²&sup0; = R²¹ = R²² = R²³ = R²&sup4; = H, R²&sup5; = Me, R²&sup6; = acyl, M = Z = O;
  • (IV-Y) R²&sup0; = R²¹ = R²² = R²³ = R²&sup4; = H, R²&sup5; =
  • R²&sup6; = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Z = O;
  • (IV-Z) R²&sup0; = R²¹ = R²² = R²³ = R²&sup4; = H, R²&sup5; = CH&sub2;- , R²&sup6; = acyl, M = Z = O;
  • Nicht einschränkende Beispiele für Suksdorfin Analoge entsprechend Formel (V) enthalten die folgenden Kombinationen von R²&sup8;, R²&sup9;, R³&sup0;, R³¹, R³², R³³, R³&sup4;, X, Z und M.
  • (V-A) R²&sup8; = R²&sup9; = R³&sup0; = R³¹ = R³² = R³³ = R³&sup4; = H, M = Z = O, X = NH
  • (V-B) R²&sup8; = R²&sup9; = R³&sup0; = R³¹ = R³² = R³&sup4; = H, R³³ = alkyl, M = Z = O, X = NH
  • (V-C) R²&sup8; = R³&sup0; = R³¹ = R³² = R³³ = R³&sup4; = H, R²&sup9; = O-alkyl, M = Z = O, X = NH
  • (V-D) R²&sup8; = R³&sup0; = R³¹ = R³² = R³³ = R³&sup4; = H, R²&sup9; = O-CH&sub2;CONH-alkyl, M = Z = O, X = NH
  • (V-E) R³³ = R³&sup4; = acyl, R²&sup8; = R²&sup9; = R³&sup0; = R³¹ = R³² = H, M = Z = O, X = NH
  • (V-F) R³³ = R³&sup4; = acyl, R³² = O-alkyl, R²&sup8; = R²&sup9; = R³&sup0; = R³¹ = H, M = Z = O, X = NH
  • (V-G) R³³ = R³&sup4; = acyl, R³&sup0; = alkyl, CF&sub3; or CH&sub2;COO-alkyl, R²&sup8; = R²&sup9; = R³¹ = R³² = H, M = Z = O, X = NH
  • (V-H) R³³ = R³&sup4; = acyl, R²&sup8; = R³&sup0; = R³¹ = R³² = H, R²&sup9; = O-CH&sub2;CONH-alkyl, M = Z = O, X = NH
  • (V-J) R³³ = R³&sup4; = acyl, R²&sup8; = R³¹ = R³² = H, R²&sup9; = halogen or CH&sub2;CH&sub2;N-alkyl, R³&sup0; = alkyl, M = Z = O, X = NH
  • (V-K) R²&sup8; = R²&sup9; = R³&sup0; = R³¹ = R³² = R³&sup4; = H, R³³ = alkyl or COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Z = O, X-NH
  • (V-L) R²&sup8; = R²&sup9; = R³&sup0; = R³¹ = R³² = R³&sup4; = H, R³³ = alkyl or, COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Z = O, X = NH
  • (V-M) R²&sup8; = R²&sup9; = R³&sup0; = R³¹ = R³² = H, R³³ = R³&sup4; = acyl, M = Z = O, X = NH
  • (V-N) R²&sup8; = R²&sup9; = R³&sup0; = R³¹ = R³² = H, R³³ = R³&sup4; = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Z = O, X = NH
  • (V-O) R²&sup8; = R²&sup9; = R³&sup0; = R³¹ = R³² = H, R³³ = R³&sup4; = COCH&sub2;CH(CH&sub3;), M = Z = O, X = NH
  • (V-P) R²&sup8; = R²&sup9; = R³&sup0; = R³¹ = R³² = H, R³³ = R³&sup4; =
  • M = Z = O, X = NH
  • (V-Q) R²&sup8; = R²&sup9; = R³&sup0; = R³² = R³² = H, R³³ = acyl, R³&sup4; = CCCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Z = O, X = NH
  • (V-R) R²&sup8; = R²&sup9; = R³&sup0; = R³¹ = R³² = H, R³&sup4; = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, R³³ = acyl, M = Z = O, X = NH
  • (V-S) R²&sup8; = R²&sup9; = R³&sup0; = R³¹ = R³² = R³³ = H, R³&sup4; = acyl, M = Z = O, X = NH
  • (V-T) R²&sup8; = R²&sup9; = R³&sup0; = R³¹ = R³² = R³³ = H, R³&sup4; = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Z = O, X = NH
  • (V-U) R²&sup8; = R²&sup9; = R³&sup0; = R³¹ = R³² = R³³ = H, R³&sup4; = CH&sub2; , where = phenyl, M = Z = O, X = NH
  • (V-V) R²&sup8; = R²&sup9; = R³&sup0; = R³¹ = R³² = R³³ = H, R³&sup4; = Me, M = Z = O, X = NH
  • (V-W) R²&sup8; = R²&sup9; = R³&sup0; = R³¹ = R³² = R³³ = H, R³&sup4; =
  • M = Z = O, X = NH
  • (V-X) R²&sup8; = R²&sup9; = R³&sup0; = R³¹ = R³² = H, R³&sup4; = Me, R³³ = acyl, M = Z = O, X = NH
  • (V-Y) R²&sup8; = R²&sup9; = R³&sup0; = R³¹ = R³² = H, R³&sup4; =
  • R³³ = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Z = O, X = NH
  • (V-Z) R²&sup8; = R²&sup9; = R³&sup0; = R³¹ = R³² = H, R³&sup4; = CH&sub2;- , R³³ = acyl, M = Z = O, X = NH
  • Nicht einschränkende Beispiele für Suksdorfin Parallelen entsprechend Formel (VI) enthalten die folgenden Kombinationen von R³&sup6;, R³&sup7;, R³&sup8;, R³&sup9;, R&sup4;&sup0;, R&sup4;¹, X, Z und M.
  • (VI-A) R³&sup6; = R³&sup7; = R³&sup8; = R³&sup9; = R&sup4;&sup0; = R&sup4;¹ = H, M = Z = O, X = NH
  • (VI-B) R³&sup6; = R³&sup7; = R³&sup8; = R³&sup9; = R&sup4;¹ = H, R&sup4;&sup0; = alkyl, M = Z = O, X = NH
  • (VI-C) R³&sup7; = R³&sup8; = R³&sup9; = R&sup4;&sup0; = R&sup4;¹ = H, R³&sup6; = O-alkyl, M = Z = O, = NH
  • (VI-D) R³&sup7; = R³&sup8; = R³&sup9; = R&sup4;&sup0; = R&sup4;¹ = H, R³&sup6; = O-CH&sub2;CONH-alkyl, M = Z = O, X = NH
  • (VI-E) R&sup4;&sup0; = R&sup4;¹ = acyl, R³&sup6; = R³&sup7; = R³&sup8; = R³&sup9; = H, M = Z = O, X = NH
  • (VI-F) R&sup4;&sup0; = R&sup4;¹ = acyl, R³&sup9; = O-alkyl, R³&sup6; = R³&sup7; = R³&sup8; = H, M = Z = O, X = NH
  • (VI-G) R&sup4;&sup0; = R&sup4;¹ = acyl, R³&sup6; = O-alkyl, O-CF&sub3;, O-CH&sub2;COO-alkyl, R³&sup7; = R³&sup8; = R³&sup9; = H, M = Z = O, X = NH
  • (VI-H) R&sup4;&sup0; = R&sup4;¹ = acyl, R³&sup7; = R³&sup8; = R³&sup9; = H, R³&sup6; = O-CH&sub2;CONH-alkyl, M = Z = O, X-NH
  • (VI-J) R&sup4;&sup0; = R&sup4;¹ = acyl, R³&sup8; = R³&sup9; = H, R³&sup6; = halogen or CH&sub2;CH&sub2;N-alkyl, R³&sup7; = alkyl, M = Z = O, X = NH
  • (VI-K) R³&sup6; = R³&sup7; = R³&sup8; = R³&sup9; = R&sup4;¹ = H, R&sup4;&sup0; = alkyl or COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Z = O, X = NH
  • (VI-L) R³&sup6; = R³&sup7; = R³&sup8; = R³&sup9; = R&sup4;&sup0; = H, R&sup4;¹ = alkyl or, COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Z = O, X = NH
  • (VI-M) R³&sup6; = R³&sup7; = R³&sup8; = R³&sup9; = H, R&sup4;&sup0; = R&sup4;¹ = acyl, M = Z = O, X = NH
  • (VI-N) R³&sup6; = R³&sup7; = R³&sup8; = R³&sup9; = H, R&sup4;&sup0; = R&sup4;¹ = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Z = O, X = NH
  • (VI-O) R³&sup6; = R³&sup7; = R³&sup8; = R³&sup9; = H, R&sup4;&sup0; = R&sup4;¹ = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Z = O, X = NH
  • (VI-P) R³&sup6; = R³&sup7; = R³&sup8; = R³&sup9; = H, R&sup4;&sup0; = R&sup4;¹ =
  • M = Z = O, X = NH
  • (VI-Q) R³&sup6; = R³&sup7; = R³&sup8; = R³&sup9; = H, R&sup4;&sup0;-acyl, R&sup4;¹ = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Z = O, X = NH
  • (VI-R) R³&sup6; = R³&sup7; = R³&sup8; = R³&sup9; = H, R&sup4;¹ = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, R&sup4;¹ = acyl, M = Z = O, X = NH
  • (VI-S) R³&sup6; = R³&sup7; = R³&sup8; = R³&sup9; = R&sup4;&sup0; = H, R&sup4;¹ = acyl, M = Z = O, X = NH
  • (VI-T) R³&sup6; = R³&sup7; = R³&sup8; = R³&sup9; = R&sup4;&sup0; = H, R&sup4;¹ = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Z = O, X = NH
  • (VI-U) R³&sup6; = R³&sup7; = R³&sup8; = R³&sup9; = R&sup4;&sup0; = H, R&sup4;¹ = CH&sub2; , where = phenyl, M = Z = O, X = NH
  • (VI-V) R³&sup6; = R³&sup7; = R³&sup8; = R³&sup9; = R&sup4;&sup0; = H, R&sup4;¹ = Me, M = Z = O, X = NH
  • (VI-W) R³&sup6; = R³&sup7; = R³&sup8; = R³&sup9; = R&sup4;&sup0; = H, R&sup4;¹ =
  • M = Z = O, X = NH
  • (VI-X) R³&sup6; = R³&sup7; = R³&sup8; = R³&sup9; = H, R&sup4;¹ = Me, R&sup4;&sup0; = acyl, M = Z = O, X = NH
  • (VI-Y) R³&sup6; = R³&sup7; = R³&sup8; = R³&sup9; = H, R&sup4;¹ =
  • R&sup4;&sup0; = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Z = O, X = NH
  • (VI-Z) R³&sup6; = R³&sup7; = R³&sup8; = R³&sup9; = H, R&sup4;¹ = CH&sub2;- , R&sup4;&sup0;-acyl, M = Z = O, X = NH
  • Nicht einschränkende Beispiele für Suksdorfin Analoge entsprechend Formel (VII) enthalten die folgenden Kombinationen von R&sup4;³, R&sup4;&sup4;, R&sup4;&sup5;, R&sup4;&sup6;, R&sup4;&sup7;, R&sup4;&sup8;, R&sup4;&sup9;, R&sup5;&sup0;, Z und M.
  • (VII-A) R&sup4;³ = R&sup4;&sup4; = R&sup4;&sup5; = R&sup4;&sup6; = R&sup4;&sup7; = R&sup4;&sup8; = R&sup4;&sup9; = R&sup5;&sup0; = H, M = Z = O;
  • (VII-B) R&sup4;³ = R&sup4;&sup5; = R&sup4;&sup5; = R&sup4;&sup6; = R&sup4;&sup7; = R&sup4;&sup8; = R&sup5;&sup0; = H, R&sup4;&sup9; = alkyl, M = Z = O;
  • (VII-C) R&sup4;³ = R&sup4;&sup4; = R&sup4;&sup6; = R&sup4;&sup7; = R&sup4;&sup8; = R&sup4;&sup9; = R&sup5;&sup0; = H, R&sup4;&sup5; = O-alkyl, M = Z = O;
  • (VII-D) R&sup4;³ = R&sup4;&sup4; = R&sup4;&sup6; = R&sup4;&sup7; = R&sup4;&sup8; = R&sup4;&sup9; = R&sup5;&sup0; = H, R&sup4;&sup5; = O-CH&sub2;CONH-alkyl, M = Z = O;
  • (VII-E) R&sup4;&sup9; = R&sup5;&sup0; = acyl, R&sup4;³ = R&sup4;&sup4; = R&sup4;&sup5; = R&sup4;&sup6; = R&sup4;&sup7; = R&sup4;&sup8; = H, M = Z = O;
  • (VII-F) R&sup4;&sup9; = R&sup5;&sup0; = acyl, R&sup4;&sup8; = O-alkyl, R&sup4;³ = R&sup4;&sup4; = R&sup4;&sup5; = R&sup4;&sup6; = R&sup4;&sup7; = H, M = Z = O;
  • (VII-G) R&sup4;&sup9; = R&sup5;&sup0; = acyl, R&sup4;&sup5; = O-alkyl, O-CF&sub3;, O-CH&sub2;COO-alkyl, R&sup4;³ = R&sup4;&sup4; = R&sup4;&sup6; = R&sup4;&sup7; = R&sup4;&sup8; = H, M = Z = O;
  • (VII-H) R&sup4;&sup9; = R&sup5;&sup0; = acyl, R&sup4;³ = R&sup4;&sup4; = R&sup4;&sup6; = R&sup4;&sup7; = R&sup4;&sup8; = H, R&sup4;&sup5; = O-CH&sub2;CONH-alkyl, M = Z = O;
  • (VII-J) R&sup4;&sup9; = R&sup5;&sup0; = acyl, R&sup4;&sup7; = R&sup4;&sup8; = H, R&sup4;&sup5; = halogen or CH&sub2;CH&sub2;N-alkyl, R&sup4;&sup6; = alkyl, M = Z = O;
  • (VII-K) R&sup4;&sup5; = R&sup4;&sup6; = R&sup4;&sup7; = R&sup4;&sup8; = R&sup5;&sup0; = H, R&sup4;&sup9; = alkyl or COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Z = O;
  • (VII-L) R&sup4;&sup5; = R&sup4;&sup6; = R&sup4;&sup7; = R&sup4;&sup8; = R&sup4;&sup9; = H, R&sup5;&sup0; = alkyl or, COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Z = O;
  • (VII-M) R&sup4;&sup5; = R&sup4;&sup6; = R&sup4;&sup7; = R&sup4;&sup8; = H, R&sup4;&sup9; = R&sup5;&sup0; = acyl, M = Z = O;
  • (VII-N) R&sup4;&sup5; = R&sup4;&sup6; = R&sup4;&sup7; = R&sup4;&sup8; = H, R&sup4;&sup9; = R&sup5;&sup0; = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Z = O;
  • (VII-O) R&sup4;&sup5; = R&sup4;&sup6; = R&sup4;&sup7; = R&sup4;&sup6; = H, R&sup4;&sup9; = R&sup5;&sup0; = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Z = O;
  • (VII-P) R&sup4;&sup5; = R&sup4;&sup6; = R&sup4;&sup7; = R&sup4;&sup8; = H, R&sup4;&sup9; = R&sup5;&sup0; =
  • M = Z = O;
  • (VII-Q) R&sup4;&sup5; = R&sup4;&sup6; = R&sup4;&sup7; = R&sup4;&sup8; = H, R&sup4;&sup9; = acyl, R&sup5;&sup0; = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Z = O;
  • (VII-R) R&sup4;&sup5; = R&sup4;&sup6; = R&sup4;&sup7; = R&sup4;&sup8; = H, R&sup5;&sup0; = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, R&sup4;&sup9; = acyl, M = Z = O;
  • (VII-S) R&sup4;&sup5; = R&sup4;&sup6; = R&sup4;&sup7; = R&sup4;&sup8; = R&sup4;&sup9; = H, R&sup5;&sup0; = acyl, M = Z = O;
  • (VII-T) R&sup4;&sup5; = R&sup4;&sup6; = R&sup4;&sup7; = R&sup4;&sup8; = R&sup4;&sup9; = H, R&sup5;&sup0; = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Z = O;
  • (VII-U) R&sup4;&sup5; = R&sup4;&sup6; = R&sup4;&sup7; = R&sup4;&sup8; = R&sup4;&sup9; = H, R&sup5;&sup0; = CH&sub2; , where = phenyl, M = Z = O;
  • (VII-V) R&sup4;&sup5; = R&sup4;&sup6; = R&sup4;&sup7; = R&sup4;&sup8; = R&sup4;&sup9; = H, R&sup5;&sup0; = Me, M = Z = O;
  • (VII-W) R&sup4;&sup5; = R&sup4;&sup6; = R&sup4;&sup7; = R&sup4;&sup8; = R&sup4;&sup9; = H, R&sup5;&sup0; =
  • M = Z = O;
  • (VII-X) R&sup4;&sup5; = R&sup4;&sup6; = R&sup4;&sup7; = R&sup4;&sup8; = H, R&sup5;&sup0; = Me, R&sup4;&sup9; = acyl, M = Z = O;
  • (VII-Y) R&sup4;&sup5; = R&sup4;&sup6; = R&sup4;&sup7; = R&sup4;&sup8; = H, R&sup5;&sup0; =
  • R&sup4;&sup9; = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Z = O;
  • (VII-Z) R&sup4;&sup5; = R&sup4;&sup6; = R&sup4;&sup7; = R&sup4;&sup8; = H, R&sup5;&sup0; = CH&sub2;- , R&sup4;&sup9; = acyl, M = Z = O;
  • Nicht einschränkende Beispiele für Suksdorfin Analoge entsprechend Formel (VIII) enthalten die folgenden Kombinationen von R&sup5;², R&sup5;³, R&sup5;&sup4;, R&sup5;&sup5;, R&sup5;&sup7;, X, Y, Z und M.
  • (VIII-A) R&sup5;² = R&sup5;³ = R&sup5;&sup4; = R&sup5;&sup5; = R&sup5;&sup6; = R&sup5;&sup7; = H, M = Y = Z = O, X = NH
  • (VIII-B) R&sup5;² = R&sup5;³ = R&sup5;&sup4; = R&sup5;&sup5; = R&sup5;&sup7; = H, R&sup5;&sup6; = alkyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (VIII-C) R&sup5;² = R&sup5;&sup4; = R&sup5;&sup5; = R&sup5;&sup6; = R&sup5;&sup7; = H, R&sup5;³ = O-alkyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (VIII-D) R&sup5;² = R&sup5;&sup4; = R&sup5;&sup5; = R&sup5;&sup6; = R&sup5;&sup7; = H, R&sup5;³ = O-CH&sub2;CONH-alkyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (VIII-E) R&sup5;&sup6; = R&sup5;&sup7; = acyl, R&sup5;² = R&sup5;³ = R&sup5;&sup4; = R&sup5;&sup5; = H, M = Y = Z = O, X = NH
  • (VIII-F) R&sup5;&sup6; = R&sup5;&sup7; = acyl, R&sup5;&sup5; = O-alkyl, R&sup5;² = R&sup5;³ = R&sup5;&sup4; = H, M = Y = Z = O, X = NH
  • (VIH-G) R&sup5;&sup6; = R&sup5;&sup7; = acyl, R&sup5;³ = O-alkyl, O-CF&sub3;, O-CH&sub2;COO-alkyl, R&sup5;² = R&sup5;&sup4; = R&sup5;&sup5; = H, M = Y = Z = O, X = NH
  • (VIII-H) R&sup5;&sup6; = R&sup5;&sup7; = acyl, R&sup5;² = R&sup5;&sup4; = R&sup5;&sup5; = H, R&sup5;³ = O-CH&sub2;CONH-alkyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (VIII-J) R&sup5;&sup6; = R&sup5;&sup7; = acyl, R&sup5;² = R&sup5;&sup5; = H R&sup5;³ = halogen or CH&sub2;CH&sub2;N-alkyl, R&sup5;&sup4; = alkyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (VIII-K) R&sup5;² = R&sup5;³ = R&sup5;&sup4; = R&sup5;&sup5; = R&sup5;&sup7; = H, R&sup5;&sup6; = alkyl or COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (VIII-L) R&sup5;² = R&sup5;³ = R&sup5;&sup4; = R&sup5;&sup5; = R&sup5;&sup7; = H, R&sup5;&sup7; = alkyl or, COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (VIII-M) R&sup5;² = R&sup5;³ = R&sup5;&sup4; = R&sup5;&sup5; = H, R&sup5;&sup6; = R&sup5;&sup7; = acyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (VIII-N) R&sup5;² = R&sup5;³ = R&sup5;&sup4; = R&sup5;&sup5; = H, R&sup5;&sup6; = R&sup5;&sup7; = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (VIII-O) R&sup5;² = R&sup5;³ = R&sup5;&sup4; = R&sup5;&sup5; = H, R&sup5;&sup6; = R&sup5;&sup7; = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (VIII-P) R&sup5;² = R&sup5;³ = R&sup5;&sup4; = R&sup5;&sup5; = H, R&sup5;&sup6; = R&sup5;&sup7; =
  • M = Y = Z = O, X = NH
  • (VIII-Q) R&sup5;² = R&sup5;³ = R&sup5;&sup4; = R&sup5;&sup5; = H, R&sup5;&sup6; = acyli R&sup5;&sup7; = cOCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (VIII-R) R&sup5;² = R&sup5;³ = R&sup5;&sup4; = R&sup5;&sup5; = H, R&sup5;&sup7; = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, R&sup5;&sup6; = acyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (VIII-S) R&sup5;² = R&sup5;³ = R&sup5;&sup4; = R&sup5;&sup5; = R&sup5;&sup6; = H, R&sup5;&sup7; = acyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (VIII-T) R&sup5;² = R&sup5;³ = R&sup5;&sup4; = R&sup5;&sup5; = R&sup5;&sup6; = H, R&sup5;&sup7; = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (VIII-U) R&sup5;² = R&sup5;³ = R&sup5;&sup4; = R&sup5;&sup5; = R&sup5;&sup6; = H, R&sup5;&sup7; = CH&sub2; , where = phenyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (VIII-V) R&sup5;² = R&sup5;³ = R&sup5;&sup4; = R&sup5;&sup5; = R&sup5;&sup6; = H, R&sup5;&sup7; = Me, M = Y = Z = O, X = NH
  • (VIII-W) R&sup5;² = R&sup5;³ = R&sup5;&sup4; = R&sup5;&sup5; = R&sup5;&sup6; = H, R&sup5;&sup7; = C-
  • M = Y = Z = O, X = NH
  • (VIII-X) R&sup5;² = R&sup5;³ = R&sup5;&sup4; = R&sup5;&sup5; = H, R&sup5;&sup7; = Me, R&sup5;&sup6; = acyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (VIII-Y) R&sup5;² = R&sup5;³ = R&sup5;&sup4; = R&sup5;&sup5; = H, R&sup5;&sup7; =
  • R&sup5;&sup6; = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (VIII-Z) R&sup5;² = R&sup5;³ = R&sup5;&sup4; = R&sup5;&sup5; = H, R&sup5;&sup7; = CH&sub2;- , R&sup5;&sup6;-acyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • Nicht einschränkende Beispiele für Suksdorfin Analoge entsprechend Formel (IX) enthalten die folgenden Kombinationen von R&sup5;&sup9;, R&sup6;&sup0;, R&sup6;¹, R&sup6;², R&sup6;³, R&sup6;&sup4;, Z und M.
  • (IX-A) R&sup5;&sup9; = R&sup6;&sup0; = R&sup6;¹ = R&sup6;² = R&sup6;³ = R&sup6;&sup4; = H, M = Z = O;
  • (IX-B) R&sup5;&sup9; = R&sup6;&sup0; = R&sup6;¹ = R&sup6;² = R&sup6;&sup4; = H, R&sup6;³ = alkyl, M = Z = O;
  • (IX-C) R&sup6;&sup0; = R&sup6;¹ = R&sup6;² = R&sup6;³ = R&sup6;&sup4; = H, R&sup5;&sup9; = O-alkyl, M = Z = O;
  • (IX-D) R&sup6;&sup0; = R&sup6;¹ = R&sup6;² = R&sup6;³ = R&sup6;&sup4; = H, R&sup5;&sup9; = O-CH&sub2;CONH-alkyl, M = Z = O;
  • (IX-E) R&sup6;³ = R&sup6;&sup4; = acyl, R&sup5;&sup9; = R&sup6;&sup0; = R&sup6;¹ = R&sup6;² = H, M = Z = O;
  • (IX-F) R&sup6;³ = R&sup6;&sup4; = acyl, R&sup6;² = O-alkyl, R&sup5;&sup9; = R&sup6;&sup0; = R&sup6;¹ = H, M = Z = O;
  • (IX-G) R&sup6;³ = R&sup6;&sup4; = acyl, R&sup5;&sup9; = O-alkyl, O-CF&sub3;, O-CH&sub2;COO-alkyl, R&sup6;&sup0; = R&sup6;¹ = R&sup6;² = H M = Z = O;
  • (IX-H) R&sup6;³ = R&sup6;&sup4; = acyl, R&sup6;&sup0; = R&sup6;¹ = R&sup6;² = H, R&sup5;&sup9; = O-CH&sub2;CONH-alkyl, M = Z = O;
  • (IX-J) R&sup6;³ = R&sup6;&sup4; = acyl, R&sup6;¹ = R&sup6;² = H, R&sup5;&sup9; = halogen or CH&sub2;CH&sub2;N-alkyl, R&sup6;&sup0; = alkyl, M = Z = O;
  • (IX-K) R&sup5;&sup9; = R&sup6;&sup0; = R&sup6;¹ = R&sup6;² = R&sup6;&sup4; = H, R&sup6;³ = alkyl or COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Z = O;
  • (IX-L) R&sup5;&sup9; = R&sup6;&sup0; = R&sup6;¹ = R&sup6;² = R&sup6;³ = H, R&sup6;&sup9; = alkyl or, COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Z = O
  • (IX-M) R&sup5;&sup9; = R&sup6;&sup0; = R&sup6;¹ = R&sup6;² = H, R&sup6;³ = R&sup6;&sup4; = acyl, M = Z = O
  • (IX-N) R&sup5;&sup9; = R&sup6;&sup0; = R&sup6;¹ = R&sup6;² = H, R&sup6;³ = R&sup6;&sup4; = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Z = O;
  • (IX-O) R&sup5;&sup9; = R&sup6;&sup0; = R&sup6;¹ = R&sup6;² = H, R&sup6;³ = R&sup6;&sup4; = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Z = O;
  • (IX-P) R&sup5;&sup9; = R&sup6;&sup0; = R&sup6;¹ = R&sup6;² = H, R&sup6;³ = R&sup6;&sup4; =
  • M = Z = O;
  • (IX-Q) R&sup5;&sup9; = R&sup6;&sup0; = R&sup6;¹ = R&sup6;² = H, R&sup6;³ = acyl, R&sup6;&sup4; = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Z = O;
  • (IX-R) R&sup5;&sup9; = R&sup6;&sup0; = R&sup6;¹ = R&sup6;² = H, R&sup6;&sup4; = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, R&sup6;³ = acyl, M = Z = O;
  • (IX-S) R&sup5;&sup9; = R&sup6;&sup0; = R&sup6;¹ = R&sup6;² = R&sup6;³ = H, R&sup6;&sup4; = acyl, M = Z = O
  • (IX-T) R&sup5;&sup9; = R&sup6;&sup0; = R&sup6;¹ = R&sup6;² = R&sup6;³ = H, R&sup6;&sup4; = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Z = O;
  • (IX-U) R&sup5;&sup9; = R&sup6;&sup0; = R&sup6;² = R&sup6;³ = R&sup6;&sup4; = H, R65 = CH&sub2; , where = phenyl, M = Z = O;
  • (IX-V) R&sup5;&sup9; = R&sup6;&sup0; = R&sup6;¹ = R&sup6;² = R&sup6;³ = H, R&sup6;&sup4; = Me, M = Z = O;
  • (IX-W) R&sup5;&sup9; = R&sup6;&sup0; = R&sup6;¹ = R&sup6;² = R&sup6;³ = H, R&sup6;&sup4; =
  • M = Z = O;
  • (IX-X) R&sup5;&sup9; = R&sup6;&sup0; = R&sup6;¹ = R&sup6;² = H, R&sup6;&sup4; = Me, R&sup6;³ = acyl, M = Z = O, X = NH
  • (IX-Y) R&sup5;&sup9; = R&sup6;&sup0; = R&sup6;¹ = R&sup6;² = H, R&sup6;&sup4; =
  • R&sup6;³ = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Z = O;
  • (IX-Z) R&sup5;&sup9; = R&sup6;&sup0; = R&sup6;¹ = R&sup6;² = H, R&sup6;&sup4; = CH&sub2;- , R&sup6;³ = acyl, M = Z = O;
  • Nicht einschränkende Beispiele für Suksdorfin Analoge entsprechend Formel (X) enthalten die folgenden Kombinationen von R&sup6;&sup6;, R&sup6;&sup7;, R&sup6;&sup8;, R&sup6;&sup9;, R&sup7;&sup0;, Z und M.
  • (X-A) R&sup6;&sup6; = R&sup6;&sup7; = R&sup6;&sup8; = R&sup6;&sup9; = R&sup7;&sup0; = H, M = Z = O;
  • (X-B) R&sup6;&sup6; = R&sup6;&sup7; = R&sup6;&sup8; = R&sup7;&sup0; = H, R&sup6;&sup9; = alkyl, M = Z = O;
  • (X-C) R&sup6;&sup6; = R&sup6;&sup7; = R&sup6;&sup8; = R&sup6;&sup9; = H, R&sup7;&sup0; = O-alkyl, M = Z = O;
  • (X-D) R&sup6;&sup6; = R&sup6;&sup7; = R&sup6;&sup8; = R&sup6;&sup9; = H, R&sup7;&sup0; = O-CH&sub2;CONH-alkyl, M = Z = O;
  • (X-E) R&sup6;&sup8; = R&sup6;&sup9; = acyl, R&sup6;&sup5; = R&sup6;&sup7; = R&sup7;&sup0; = H, M = Z = O;
  • (X-F) R&sup6;&sup8; = R&sup6;&sup9; = acyl, R&sup6;&sup7; = O-alkyl, R&sup6;&sup6; = R&sup7;&sup0; = H, M = Z = O;
  • (X-G) R&sup6;&sup8; = R&sup6;&sup9; = acy , R&sup7;&sup0; = O-alkyl, O-CF&sub3;, O-CH&sub2;COO-alkyl, R&sup6;&sup6; = R&sup6;&sup7; = H, M = Z = O;
  • (X-H) R&sup6;&sup8; = R&sup6;&sup9; = acyl, R&sup6;&sup6; = R&sup6;&sup7; = H, R&sup7;&sup0; = O-CH&sub2;CONH-alkyl M = Z = O;
  • (X-J) R&sup6;&sup8; = R&sup6;&sup9; = acyl, R&sup6;&sup7; = H, R&sup7;&sup0; = halogen or CH&sub2;CH&sub2;N-alkyl, R&sup6;&sup6; = alkyl, M = Z = O;
  • (X-K) R&sup6;&sup6; = R&sup6;&sup7; = R&sup6;&sup9; = R&sup7;&sup0; = H, R&sup6;&sup8; = alkyl or COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Z = O;
  • (X-L) R&sup6;&sup6; = R&sup6;&sup7; = R&sup6;&sup8; = R&sup7;&sup0; = H, R&sup6;&sup9; = alkyl or COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Z = O;
  • (X-M) R&sup6;&sup6; = R&sup6;&sup7; = R&sup7;&sup0; = H, R&sup6;&sup8; = R&sup6;&sup9; = acyl, M = Z = O;
  • (X-N) R&sup6;&sup6; = R&sup6;&sup7; = R&sup7;&sup0; = H, R&sup6;&sup8; = R&sup6;&sup9; = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Z = O;
  • (X-O) R&sup6;&sup6; = R&sup6;&sup7; = R&sup7;&sup0; = H, R&sup6;&sup8; = R&sup6;&sup9; = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Z = O;
  • (X-P) R&sup6;&sup6; = R&sup6;&sup7; = R&sup7;&sup0; = H, R&sup6;&sup8; = R&sup6;&sup9; =
  • M = Z = O;
  • (X-Q) R&sup6;&sup6; = R&sup6;&sup7; = R&sup7;&sup0; = H, R&sup6;&sup8; = acyl, R&sup6;&sup9; = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Z = O;
  • (X-R) R&sup6;&sup6; = R&sup6;&sup7; = R&sup7;&sup0; = H, R&sup6;&sup9; = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, R&sup6;&sup8; = acyl, M = Z = O;
  • (X-S) R&sup6;&sup6; = R&sup6;&sup7; = R&sup6;&sup8; = R&sup7;&sup0; = H, R&sup6;&sup9; = acyl, M = Z = O;
  • (X-T) R&sup6;&sup6; = R&sup6;&sup7; = R&sup6;&sup8; = R&sup7;&sup0; = H, R&sup6;&sup9; = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Z = O;
  • (X-U) R&sup6;&sup6; = R&sup6;&sup7; = R&sup6;&sup8; = R&sup7;&sup0; = H, R&sup6;&sup9; = CH&sub2; , where = phenyl, M = Z = O;
  • (X-V) R&sup6;&sup6; = R&sup6;&sup7; = R&sup6;&sup8; = R&sup7;&sup0; = H, R&sup6;&sup9; = Me, M = Z = O;
  • (X-W) R&sup6;&sup6; = R&sup6;&sup7; = R&sup6;&sup8; = R&sup7;&sup0; = H, R&sup6;&sup9; =
  • M = Z = O;
  • (X-X) R&sup6;&sup6; = R&sup6;&sup7; = R&sup7;&sup0; = H, R&sup6;&sup9; = Me, R&sup6;&sup8; = acyl, M = Z = O;
  • (X-Y) R&sup6;&sup6; = R&sup6;&sup7; = R&sup7;&sup0; = H, R&sup6;&sup9; =
  • R&sup6;&sup8; = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Z = O;
  • (X-Z) R&sup6;&sup6; = R&sup6;&sup7; = R&sup7;&sup0; = H, R&sup6;&sup9; = CH&sub2;- , R&sup6;&sup8; = acyl, M = Z-O;
  • Nicht einschränkende Beispiele für Suksdorfin Analoge entsprechend Formel (XI) enthalten die folgenden Kombinationen von R&sup7;², R&sup7;³, R&sup7;&sup4;, R&sup7;&sup5;, X, Y, Z und M
  • (XI-A) R&sup7;² = R&sup7;³ = R&sup7;&sup4; = R75 = H, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XI-B) R&sup7;² = R&sup7;³ = R&sup7;&sup5; = H, R&sup7;&sup4; = alkyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XI-C) R&sup7;² = R&sup7;³ = R&sup7;&sup4; = R75 = H, R&sup7;² = alkyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XI-D) R&sup7;² = R&sup7;&sup4; = R&sup7;&sup5; = H, R&sup7;² = alkyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XI-E) R&sup7;&sup4; = R&sup7;&sup5; = acyl, R&sup7;² = R&sup7;³ = H, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XI-F) R&sup7;&sup4; = R&sup7;&sup5; = acyl, R&sup7;³ = O-alkyl, R&sup7;² = H, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XI-G) R&sup7;&sup4; = R&sup7;&sup5; = acyl, R&sup7;² = O-alkyl, O-CF&sub3;, O-CH&sub2;COO-alkyl, R&sup7;³ = H, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XI-H) R&sup7;&sup4; = R&sup7;&sup5; = acyl, R&sup7;³ = H, R&sup7;² = O-CH&sub2;CONH-alkyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XI-J) R&sup7;&sup4; = R&sup7;&sup5; = acyl, R&sup7;² = halogen or CH&sub2;CH&sub2;N-alkyl, R&sup7;³ = alkyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XI-K) R&sup7;² = R&sup7;³ = R&sup7;&sup5; = H, R&sup7;&sup4; = alkyl or COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XI-L) R&sup7;² = R&sup7;³ = R&sup7;&sup4; = H, R&sup7;&sup5; = alkyl or, COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XI-M) R&sup7;² = R&sup7;³ = H, R&sup7;&sup4; = R&sup7;&sup5; = acyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XI-N) R&sup7;² = R&sup7;³ = H, R&sup7;&sup4; = R&sup7;&sup5; = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XI-O) R&sup7;² = R&sup7;³ = H, R&sup7;&sup4; = R&sup7;&sup5; = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XI-P) R&sup7;² = R&sup7;³ = H, R&sup7;&sup4; = R&sup7;&sup5; =
  • M = Y = Z = O, X = NH
  • (XI-Q) R&sup7;² = R&sup7;³ = H, R&sup7;&sup4; = acyl, R&sup7;&sup5; = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XI-R) R&sup7;² = R&sup7;³ = H, R&sup7;&sup5; = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, R&sup7;&sup4; = acyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XI-S) R&sup7;² = R&sup7;³ = R&sup7;&sup4; = H, R&sup7;&sup5; = acyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XI-T) R&sup7;² = R&sup7;³ = R&sup7;&sup4; = H, R&sup7;&sup5; = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XI-U) R&sup7;² = R&sup7;³ = R&sup7;&sup4; = H, R&sup7;&sup5; = CH&sub2; , where = phenyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XI-V) R&sup7;² = R&sup7;³ = R&sup7;&sup4; = H, R&sup7;&sup5; = Me, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XI-W) R&sup7;² = R&sup7;³ = R&sup7;&sup4; = H, R&sup7;&sup5; =
  • M = Y = Z = O, X = NH
  • (XI-X) R&sup7;² = R&sup7;³ = H, R&sup7;&sup5; = Me, R&sup7;&sup4; = acyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XI-Y) R&sup7;² = R&sup7;³ = H, R&sup7;&sup5; =
  • R&sup7;&sup4; = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XI-Z) R&sup7;² = R&sup7;³ = H, R&sup7;&sup5; = CH&sub2;- , R&sup7;&sup4; = acyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • Nicht einschränkende Beispiele für Suksdorfin Analoge entsprechend Formel (XII) enthalten die folgenden Kombinationen von R&sup7;&sup7;, R&sup7;&sup8;, R&sup7;&sup9;, R&sup8;&sup0;, R&sup8;¹, R&sup8;², R&sup8;³, R&sup8;&sup4;, Z und M.
  • (XII-A) R&sup7;&sup7; = R&sup7;&sup8; = R&sup7;&sup9; = R&sup8;&sup0; = R&sup8;¹ = R&sup8;² = R&sup8;³ = R&sup8;&sup4; = H, M = Z = O;
  • (XII-B) R&sup7;&sup7; = R&sup7;&sup8; = R&sup7;&sup9; = R&sup8;&sup0; = R&sup8;¹ = R&sup8;² = R&sup8;&sup4; = H, R&sup8;³ = alkyl, M = Z = O;
  • (XII-C) R&sup7;&sup7; = R&sup7;&sup8; = R&sup8;&sup0; = R&sup8;¹ = R&sup8;² = R&sup8;³ = R&sup8;&sup4; = H, R&sup7;&sup9; = O-alkyl, M = Z = O;
  • (XII-D) R&sup7;&sup7; = R&sup7;&sup8; = R&sup8;&sup0; = R&sup8;¹ = R&sup8;² = R&sup8;³ = R&sup8;&sup4; = H, R&sup7;&sup9; = O-CH&sub2;CONH-alkyl, M = Z = O;
  • (XII-E) R&sup8;³ = R&sup8;&sup4; = acyl, R&sup7;&sup7; = R&sup7;&sup8; = R&sup7;&sup9; = R&sup8;&sup0; = R&sup8;¹ = R&sup8;² = H, M = Z = O;
  • (XII-F) R&sup8;³ = R&sup8;&sup4; = acyl, R&sup8;² = O-alkyl, R&sup7;&sup7; = R&sup7;&sup8; = R&sup7;&sup9; = R&sup8;&sup0; = R&sup8;¹ = H, M = Z = O;
  • (XII-G) R&sup8;³ = R&sup8;&sup4; = acyl, R&sup7;&sup9; = O-alkyl, O-CF&sub3;, O-CH&sub2;COO-alkyl, R&sup7;&sup7; = R&sup7;&sup8; = R&sup8;&sup0; = R&sup8;¹ = R&sup8;² = H, M = Z = O;
  • (XII-H) R&sup8;³ = R&sup8;&sup4; = acyl, R&sup7;&sup7; = R&sup7;&sup8; = R&sup8;&sup0; = R&sup8;¹ = R&sup8;² = H, R&sup7;&sup9; = O-CH&sub2;CONH-alkyl, M = Z = O;
  • (XII-J) R&sup8;³ = R&sup8;&sup4; = acyl, R&sup8;¹ = R&sup8;² = H, R&sup7;&sup9; = halogen or CH&sub2;CH&sub2;N-alkyl, R&sup7;&sup7; = R&sup7;&sup8; = R&sup8;&sup0; = alkyl, M = Z = O;
  • (XII-K) R&sup7;&sup7; = R&sup7;&sup8; = R&sup7;&sup9; = R&sup8;&sup0; = R&sup8;¹ = R&sup8;² = R&sup8;&sup4; = H, R&sup8;³ = alkyl or COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Z = O;
  • (XII-L) R&sup7;&sup7; = R&sup7;&sup8; = R&sup7;&sup9; = R&sup8;&sup0; = R&sup8;¹ = R&sup8;² = R&sup8;³ = H, R&sup8;&sup4; = alkyl or COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Z = O;
  • (XII-M) R&sup7;&sup7; = R&sup7;&sup8; = R&sup7;&sup9; = R&sup8;&sup0; = R&sup8;¹ = R&sup8;² = H, R&sup8;³ = R³&sup4; = acyl, M = Z = O;
  • (XII-N) R&sup7;&sup7; = R&sup7;&sup8; = R&sup7;&sup9; = R&sup8;&sup0; = R&sup8;¹ = R&sup8;² = H, R&sup8;³ = R&sup8;&sup4; = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Z = O;
  • (XII-O) R&sup7;&sup7; = R&sup7;&sup8; = R&sup7;&sup9; = R&sup8;&sup0; = R&sup8;¹ = R&sup8;² = H, R&sup8;³ = R&sup8;&sup4; = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Z = O;
  • (XII-P) R&sup7;&sup7; = R&sup7;&sup8; = R&sup7;&sup9; = R&sup8;&sup0; = R&sup8;¹ = R&sup8;² = H, R&sup8;³ = R&sup8;&sup4; =
  • M = Z = O;
  • (XII-Q) R&sup7;&sup7; = R&sup7;&sup8; = R&sup7;&sup9; = R&sup8;&sup0; = R&sup8;¹ = R&sup8;² = H, R&sup8;³ = acyl, R&sup8;&sup4; = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Z = O;
  • (XII-R) R&sup7;&sup7; = R&sup7;&sup8; = R&sup7;&sup9; = R&sup8;&sup0; = R&sup8;¹ = R&sup8;² = H, R&sup8;&sup4; = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, R&sup8;³ = acyl, M = Z = O;
  • (XII-S) R&sup7;&sup7; = R&sup7;&sup8; = R&sup7;&sup9; = R&sup8;&sup0; = R&sup8;¹ = R&sup8;² = R&sup8;³ = H, R&sup8;&sup4; = acyl, M = Z = O;
  • (XII-T) R&sup7;&sup7; = R&sup7;&sup8; = R&sup7;&sup9; = R&sup8;&sup0; = R&sup8;¹ = R&sup8;² = R&sup8;³ = H, R&sup8;&sup4; = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Z = O;
  • (XII-U) R&sup7;&sup7; = R&sup7;&sup8; = R&sup7;&sup9; = R&sup8;&sup0; = R&sup8;¹ = R&sup8;² = R&sup8;³ = H, R&sup8;&sup4; = CH&sub2; , where = phenyl, M = Z = O;
  • (XII-V) R&sup7;&sup7; = R&sup7;&sup8; = R&sup7;&sup9; = R&sup8;&sup0; = R&sup8;¹ = R&sup8;² = R&sup8;³ = H, R&sup8;&sup4; = Me, M = Z = O;
  • (XII-W) R&sup7;&sup7; = R&sup7;&sup8; = R&sup7;&sup9; = R&sup8;&sup0; = R&sup8;¹ = R&sup8;² = R&sup8;³ = H, R&sup8;&sup4; =
  • M = Z = O;
  • (XII-X) R&sup7;&sup7; = R&sup7;&sup8; = R&sup7;&sup9; = R&sup8;&sup0; = R&sup8;¹ = R&sup8;² = H, R&sup8;&sup4; = Me, R&sup8;³ = acyl, M = Z = O;
  • (XII-Y) R&sup7;&sup7; = R&sup7;&sup8; = R&sup7;&sup9; = R&sup8;&sup0; = R&sup8;¹ = R&sup8;² = H, R&sup8;&sup4; =
  • R&sup8;³ = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Z = O;
  • (XII-Z) R&sup7;&sup7; = R&sup7;&sup8; = R&sup7;&sup9; = R&sup8;&sup0; = R&sup8;¹ = R&sup8;² = H, R&sup8;&sup4; = CH&sub2;- , R&sup8;³ = acyl, M = Z = O.
  • Nicht einschränkende Beispiele für Suksdorfin Analoge entsprechend Formel (XIII) enthalten die folgenden Kombinationen von R&sup8;&sup6;, R&sup8;&sup7;, R&sup8;&sup8;, R&sup8;&sup9;, R&sup9;&sup0;, R&sup9;¹, R&sup9;², R&sup9;³, R&sup9;&sup4;, R&sup9;&sup5;, Z und M.
  • (XIII-A) R&sup8;&sup6; = R&sup8;&sup7; = R&sup8;&sup8; = R&sup8;&sup9; = R&sup9;&sup0; = R&sup9;¹ = R&sup9;² = R&sup9;³ = R&sup9;&sup4; = R&sup9;&sup5; = H, M = O;
  • (XIII-B) R&sup8;&sup6; = R&sup8;&sup7; = R&sup8;&sup8; = R&sup8;&sup9; = R&sup9;&sup0; = R&sup9;¹ = R&sup9;² = R&sup9;³ = R&sup9;&sup5; = H, R&sup9;&sup4; = alkyl, M = O;
  • (XIII-C) R&sup8;&sup6; = R&sup8;&sup7; = R&sup8;&sup9; = R&sup9;&sup0; = R&sup9;¹ = R&sup9;² = R&sup9;³ = R&sup9;&sup4; = R&sup9;&sup5; = H, R&sup8;&sup8; = O-alkyl, M = O;
  • (XIII-D) R&sup8;&sup6; = R&sup8;&sup7; = R&sup8;&sup8; = R&sup8;&sup9; = R&sup9;¹ = R&sup9;² = R&sup9;³ = R&sup9;&sup4; = R&sup9;&sup5; = H, R&sup8;&sup8; = O-CH&sub2;CONH-alkyl, M = O;
  • (XIII-E) R&sup9;&sup4; = R&sup9;&sup5; = acyl, R&sup8;&sup6; = R&sup8;&sup7; = R&sup8;&sup8; = R&sup8;&sup9; = R&sup9;&sup0; = R&sup9;¹ = R&sup9;² = R&sup9;³ = H, M = Y = Z = O;
  • (XIII-F) R&sup9;&sup4; = R&sup9;&sup5; = acyl, R&sup9;³ = O-alkyl, R&sup8;&sup6; = R&sup8;&sup7; = R&sup8;&sup8; = R&sup8;&sup9; = R&sup9;&sup0; = R&sup9;¹ = R&sup9;² = H M = O;
  • (XIII-G) R&sup9;&sup4; = R&sup9;&sup5; = acyl, R&sup8;&sup8; = O-alkyl, O-CF&sub3;, O-CH&sub2;COO-alkyl, R&sup8;&sup6; = R&sup8;&sup7; = R&sup8;&sup9; = R&sup9;&sup0; = R&sup9;¹ = R&sup9;² = R&sup9;³ = H, M = O;
  • (XIII-H) R&sup9;&sup4; = R&sup9;&sup5; = acyl, R&sup8;&sup6; = R&sup8;&sup7; = R&sup8;&sup9; = R&sup9;&sup0; = R&sup9;¹ = R&sup9;² = R&sup9;³ = H, R&sup8;&sup8; = O-CH&sub2;CONH-alkyl, M = O;
  • (XIII-J) R&sup9;&sup4; = R&sup9;&sup5; = acyl, R&sup8;&sup6; = R&sup8;&sup7; = R&sup9;&sup0; = R&sup9;¹ = R&sup9;² = R&sup9;³ = H, R&sup8;&sup8; = halogen or CH&sub2;CH&sub2;N-alkyl, R&sup8;&sup9; = alkyl, M = O;
  • (XIII-K) R&sup8;&sup6; = R&sup8;&sup7; = R&sup8;&sup8; = R&sup8;&sup9; = R&sup9;&sup0; = R&sup9;² = R&sup9;² = R&sup9;³ = H, R&sup9;&sup4; = alkyl or COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = O;
  • (XIII-L) R&sup8;&sup6; = R&sup8;&sup7; = R&sup8;&sup8; = R&sup8;&sup9; = R&sup9;&sup0; = R&sup9;¹ = R&sup9;² = R&sup9;³ = R&sup9;&sup4; = H, R&sup9;&sup5; = alkyl or COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = O;
  • (XIII-M) R&sup8;&sup6; = R&sup8;&sup7; = R&sup8;&sup8; = R&sup8;&sup9; = R&sup9;&sup0; = R&sup9;¹ = R&sup9;² = R&sup9;³ = H, R&sup9;&sup4; = R&sup9;&sup5; = acyl, M = O;
  • (XIII-N) R&sup8;&sup6; = R&sup8;&sup7; = R&sup8;&sup8; = R&sup8;&sup9; = R&sup9;&sup0; = R&sup9;² = R&sup9;² = R&sup9;³ = H, R&sup9;&sup9; = R&sup9;&sup5; = COCH (CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = O;
  • (XIII-O) R&sup8;&sup6; = R&sup8;&sup7; = R&sup8;&sup8; = R&sup8;&sup9; = R&sup9;&sup0; = R&sup9;¹ = R&sup9;² = R&sup9;³ = H, R&sup9;&sup4; = R&sup9;&sup5; = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = O;
  • (XIII-P) R&sup8;&sup6; = R&sup8;&sup7; = R&sup8;&sup8; = R&sup8;&sup9; = R&sup9;&sup0; = R&sup9;¹ = R&sup9;² = R&sup9;³ = H, R&sup9;&sup4; = R&sup9;&sup5; =
  • M = O;
  • (XIII-Q) R&sup8;&sup6; = R&sup8;&sup7; = R&sup8;&sup8; = R&sup8;&sup9; = R&sup9;&sup0; = R&sup9;¹ = R&sup9;² = R&sup9;³ = H, R&sup9;&sup4; = acyl R&sup9;&sup5; = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = O;
  • (XIII-R) R&sup8;&sup6; = R&sup8;&sup7; = R&sup8;&sup8; = R&sup8;&sup9; = R&sup9;&sup0; = R&sup9;¹ = R&sup9;² = R&sup9;³ = H, R&sup9;&sup5; = COCH (CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, R&sup9;&sup4; = acyl, M = O;
  • (XIII-S) R&sup8;&sup6; = R&sup8;&sup7; = R&sup8;&sup8; = R&sup8;&sup9; = R&sup9;&sup0; = R&sup9;¹ = R&sup9;² = R&sup9;³ = R&sup9;&sup4; = H, R&sup9;&sup5; = acyl, M = O;
  • (XIII-T) R&sup8;&sup6; = R&sup8;&sup7; = R&sup8;&sup8; = R&sup8;&sup9; = R&sup9;&sup0; = R&sup9;¹ = R&sup9;² = R&sup9;³ = R&sup9;&sup4; = H, R&sup9;&sup5; = COCH&sub2;CH (CH&sub3;)&sub2;, M = O;
  • (XIII-U) R&sup8;&sup6; = R&sup8;&sup7; = R&sup8;&sup8; = R&sup8;&sup9; = R&sup9;&sup0; = R&sup9;¹ = R&sup9;² = R&sup9;³ = R&sup9;&sup4; = H, R&sup9;&sup5; = CH&sub2; , where = phenyl, M = O;
  • (XIII-V) R&sup8;&sup6; = R&sup8;&sup7; = R&sup8;&sup8; = R&sup8;&sup9; = R&sup9;&sup0; = R&sup9;¹ = R&sup9;² = R&sup9;³ = R&sup9;&sup4; = H, R&sup9;&sup5; = Me, M = O;
  • (XIII-W) R&sup8;&sup6; = R&sup8;&sup7; = R&sup8;&sup8; = R&sup8;&sup9; = R&sup9;&sup0; = R&sup9;¹ = R&sup9;² = R&sup9;³ = R&sup9;&sup4; = H, R&sup9;&sup5; =
  • M = O;
  • (XIII-X) R&sup8;&sup6; = R&sup8;&sup7; = R&sup8;&sup8; = R&sup8;&sup9; = R&sup9;&sup0; = R&sup9;¹ = R&sup9;² = R&sup9;³ = H, R&sup9;&sup5; = Me, R&sup9;&sup4; = acyl, M = O;
  • (XIII-Y) R&sup8;&sup6; = R&sup8;&sup7; = R&sup8;&sup8; = R&sup8;&sup9; = R&sup9;&sup0; = R&sup9;¹ = R&sup9;² = R&sup9;³ = H, R&sup9;&sup5; =
  • R&sup9;&sup4; = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = O;
  • (XIII-Z) R&sup8;&sup6; = R&sup8;&sup7; = R&sup8;&sup8; = R&sup8;&sup9; = R&sup9;&sup0; = R&sup9;¹ = R&sup9;² = R&sup9;³ = H, R&sup9;&sup5; = CH&sub2;- , R&sup9;&sup4; = acyl, M = O;
  • Nicht einschränkende Beispiele für Suksdorfin Analoge entsprechend Formel (XIV) enthalten die folgenden Kombinationen von R&sup9;&sup7;, R&sup9;&sup8;, R&sup9;&sup9;, R¹&sup0;&sup0;, X, Y, Z und M.
  • (XIV-A) R&sup9;&sup7; = R&sup9;&sup8; = R&sup9;&sup9; = R¹&sup0;&sup0; = H, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XIV-B) R&sup9;&sup7; = R&sup9;&sup8; = R¹&sup0;&sup0; = H, R&sup9;&sup9; = alkyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XIV-C) R&sup9;&sup5; = R&sup9;&sup9; = R¹&sup0;&sup0; = H, R&sup9;&sup7; = O-alkyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XIV-D) R¹&sup4; = R¹&sup5; = R¹&sup6; = R¹&sup7; = R¹&sup8; = H, R&sup9;&sup7; = O-CH&sub2;-CONH-alkyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XIV-E) R&sup9;&sup9; = R¹&sup0;&sup0; = acyl, R&sup9;&sup7; = R¹&sup4; = R¹&sup5; = R¹&sup6; = H, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XIV-F) R&sup9;&sup9; = R¹&sup0;&sup0; = acyl, R&sup9;&sup8; = O-alkyl, R&sup9;&sup7; = H, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XIV-G) R&sup9;&sup9; = R¹&sup0;&sup0; = acyl, R&sup9;&sup7; = O-alkyl, O-CF&sub3;, O-CH&sub2;COO-alkyl, R&sup9;&sup8; = H, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XIV-H) R&sup9;&sup9; = R¹&sup0;&sup0; = acyl, R&sup9;&sup8; = H, R&sup9;&sup7; = O-CH&sub2;CONH-alkyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XIV-J) R&sup9;&sup9; = R¹&sup0;&sup0; = acyl, R&sup9;&sup7; = halogen or CH&sub2;CH&sub2;N-alkyl, R&sup9;&sup8; = alkyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XIV-K) R&sup9;&sup7; = R&sup9;&sup8; = R¹&sup0;&sup0; = H, R&sup9;&sup9; = alkyl or COCH (CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XIV-L) R&sup9;&sup7; = R&sup9;&sup8; = R¹&sup0;&sup0; = H, R¹&sup0;&sup0; = alkyl or COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XIV-M) R&sup9;&sup7; = R&sup9;&sup8; = H, R&sup9;&sup9; = R¹&sup0;&sup0; = acyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XIV-N) R&sup9;&sup7; = R&sup9;&sup8; = H, R&sup9;&sup9; = R¹&sup0;&sup0; = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XIV-O) R&sup9;&sup7; = R&sup9;&sup8; = H, R&sup9;&sup9; = R¹&sup0;&sup0; = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XIV-P) R&sup9;&sup7; = R&sup9;&sup8; = H, R&sup9;&sup9; = R¹&sup0;&sup0; =
  • M = Y = Z = O X = NH
  • (XIV-Q) R&sup9;&sup7; = R&sup9;&sup8; = H, R¹&sup0;&sup0; = acyl, R¹&sup0;&sup0; = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XIV-R) R&sup9;&sup7; = R&sup9;&sup8; = H, R¹&sup0;&sup0; = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, R&sup9;&sup9; = acyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XIV-S) R&sup9;&sup7; = R&sup9;&sup8; = R&sup9;&sup9; = H, R¹&sup0;&sup0; = acyt M = Y = Z = O, X = NH
  • (XIV-T) R&sup9;&sup7; = R&sup9;&sup8; = R&sup9;&sup9; = H, R¹&sup0;&sup0; = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XIV-U) R&sup9;&sup7; = R&sup9;&sup8; = R&sup9;&sup9; = H, R¹&sup0;&sup0; = CH&sub2; , where = phenyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XIV-V) R&sup9;&sup7; = R&sup9;&sup8; = R&sup9;&sup9; = H, R¹&sup0;&sup0; = Me, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XIV-W) R&sup9;&sup7; = R&sup9;&sup8; = R&sup9;&sup9; = H, R¹&sup0;&sup0; =
  • M = Y = Z = O, X = NH
  • (XIV-X) R&sup9;&sup7; = R&sup9;&sup8; = H, R¹&sup0;&sup0; = Me, R&sup9;&sup9; = acyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XIV-Y) R&sup9;&sup7; = R&sup9;&sup8; = H, R¹&sup0;&sup0; =
  • R&sup9;&sup9; = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XIV-Z) R&sup9;&sup7; = R&sup9;&sup8; = H, R¹&sup0;&sup0; = CH&sub2;- , R&sup9;&sup9; = acyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • Nicht einschränkende Beispiele für Suksdorfin Analoge entsprechend Formel (XV) enthalten die folgenden Kombinationen von R¹&sup0;², R¹&sup0;³, R¹&sup0;&sup4;, R¹&sup0;&sup5;, R¹&sup0;&sup6;, R¹&sup0;&sup7;, X, Z und M.
  • (XV-A) R¹&sup0;² = R¹&sup0;³ = R¹&sup0;&sup4; = R¹&sup0;&sup5; = R¹&sup0;&sup6; = R¹&sup0;&sup7; = H, M = Z = O, X = NH
  • (XV-B) R¹&sup0;² = R¹&sup0;³ = R¹&sup0;&sup4; = R¹&sup0;&sup5; = R¹&sup0;&sup7; = H, R¹&sup0;&sup6; = alcyl, M = Z = O, X = NH
  • (XV-C) R¹&sup0;³ = R¹&sup0;&sup4; = R¹&sup0;&sup5; = R¹&sup0;&sup6; = R¹&sup0;&sup7; = H R¹&sup0;² = O-alkyl, M = Z = O, X = NH
  • (XV-D) R¹&sup0;³ = R¹&sup0;&sup4; = R¹&sup0;&sup5; = R¹&sup0;&sup6; = R¹&sup0;&sup7; = H, R¹&sup0;² = O-CH&sub2;CONH-alkyl, M = Z = O, X = NH
  • (XV-E) R¹&sup0;&sup6; = R¹&sup0;&sup7; = acyl, R¹&sup0;² = R¹&sup0;³-R¹&sup0;&sup4; = R¹&sup0;&sup5; = H, M = Z = O, X = NH
  • (XV-F) R¹&sup0;&sup6; = R¹&sup0;&sup7; = acyl, R¹&sup0;³ = O-alkyl, R¹&sup0;² = R¹&sup0;³ = R¹&sup0;&sup4; = H, M = Z = O, X = NH
  • (XV-G) R¹&sup0;&sup6; = R¹&sup0;&sup7; = acyl, R¹&sup0;² = O-alkyl, O-CF&sub3;, O-CH&sub2;COO-alkyl, R¹&sup0;³ = R¹&sup0;&sup4; = R¹&sup0;&sup5; = H, M = Z = O, X = NH
  • (XV-H) R¹&sup0;&sup6; = R¹&sup0;&sup7; = acyl, R¹&sup0;³ = R¹&sup0;&sup4; = R¹&sup0;&sup5; = H, R¹&sup0;² = O-CH&sub2;CONH-alkyl, M = Z = O, X = NH
  • (XV-J) R¹&sup0;&sup6; = R¹&sup0;&sup7; = acyl, R¹&sup0;&sup4; = R¹&sup0;&sup5; = H, R¹&sup0;² = halogen or CH&sub2;CH&sub2;N-alkyl, R¹&sup0;³ = alkyl, M = Z = O, X = NH
  • (XV-K) R¹&sup0;² = R¹&sup0;³ = R¹&sup0;&sup4; = R¹&sup0;&sup5; = R¹&sup0;&sup7; = H, R¹&sup0;&sup6; = alkyl or COCH (CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Z = O, X = NH
  • (XV-L) R¹&sup0;² = R¹&sup0;³ = R¹&sup0;&sup4; = R¹&sup0;&sup5; = R¹&sup0;&sup6; = H, R¹&sup0;&sup7; = alkyl or COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Z = O, X = NH
  • (XV-M) R¹&sup0;² = R¹&sup0;³ = R¹&sup0;&sup4; = R¹&sup0;&sup5; = H, R¹&sup0;&sup6; = R¹&sup0;&sup7; = acyl, M = Z = O, X = NH
  • (XV-N) R¹&sup0;² = R¹&sup0;³ = R¹&sup0;&sup4; = R¹&sup0;&sup5; = H, R¹&sup0;&sup6; = R¹&sup0;&sup7; = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Z = O, X = NH
  • (XV-O) R¹&sup0;² = R¹&sup0;³ = R¹&sup0;&sup4; = R¹&sup0;&sup5; = H, R¹&sup0;&sup6; = R¹&sup0;&sup7; = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Z = O, X = NH
  • (XV-P) R¹&sup0;² = R¹&sup0;³ = R¹&sup0;&sup4; = R¹&sup0;&sup5; = H, R¹&sup0;&sup6; = R¹&sup0;&sup7; =
  • M = Z = O, X = NH
  • (XV-Q) R¹&sup0;² = R¹&sup0;³ = R¹&sup0;&sup4; = R¹&sup0;&sup5; = H, R¹&sup0;&sup6; = acyl, R¹&sup0;&sup7; = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Z = O, X = NH
  • (XV-R) R¹&sup0;² = R¹&sup0;³ = R¹&sup0;&sup4; = R¹&sup0;&sup5; = H&sub1; R¹&sup0;&sup7; = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, R¹&sup0;&sup6; = acyl, M = Z = O, X = NH
  • (XV-S) R¹&sup0;² = R¹&sup0;³ = R¹&sup0;&sup4; = R¹&sup0;&sup5; = R¹&sup0;&sup6; = H, R¹&sup0;&sup7; = acyl, M = Z = O, X = NH
  • (XV-T) R¹&sup0;² = R¹&sup0;³ = R¹&sup0;&sup4; = R¹&sup0;&sup5; = R¹&sup0;&sup6; = H, R¹&sup0;&sup7; = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Z = O, X = NH
  • (XV-U) R¹&sup0;² = R¹&sup0;³ = R¹&sup0;&sup4; = R¹&sup0;&sup5; = R¹&sup0;&sup6; = H, R¹&sup0;&sup7; = CH&sub2; , where = phenyl, M = Z = O, X = NH
  • (XV-V) R¹&sup0;² = R¹&sup0;³ = R¹&sup0;&sup4; = R¹&sup0;&sup5; = R¹&sup0;&sup6; = H, R¹&sup0;&sup7; = Me, M = Z = O, X = NH
  • (XV-W) R¹&sup0;² = R¹&sup0;³ = R¹&sup0;&sup4; = R¹&sup0;&sup5; = R¹&sup0;&sup6; = H, R¹&sup0;&sup7; =
  • M = Z = O, X = NH
  • (XV-X) R¹&sup0;² = R¹&sup0;³ = R¹&sup0;&sup4; = R¹&sup0;&sup5; = H, R¹&sup0;&sup7; = Me, R¹&sup0;&sup6; = acyl, M = Z = O, X = NH
  • (XV-Y) R¹&sup0;² = R¹&sup0;³ = R¹&sup0;&sup4; = R¹&sup0;&sup5; = H, R¹&sup0;&sup7; =
  • R¹&sup0;&sup6; = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Z = O, X = NH
  • (XV-Z) R¹&sup0;² = R¹&sup0;³ = R¹&sup0;&sup4; = R¹&sup0;&sup5; = H, R¹&sup0;&sup7; = CH&sub2;- , R¹&sup0;&sup6; = acyl, M = Z = O, X = NH
  • Nicht einschränkende Beispiele für Suksdorfin Analoge entsprechend Formel (XVI) enthalten die folgenden Kombinationen von R¹&sup0;&sup9;, R¹¹&sup0;, R¹¹¹, R¹¹², R¹¹³, R¹¹&sup4;, X, Y, Z und M.
  • (XVI-A) R¹&sup0;&sup9; = R¹¹&sup0; = R¹¹¹ = R¹¹² = R¹¹³ = R¹¹&sup4; = H, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVI-B) R¹&sup0;&sup9; = R¹¹&sup0; = R¹¹¹ = R¹¹² = R¹¹&sup4; = H, R¹¹³ = alkyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVI-C) R¹¹&sup0; = R¹¹¹ = R¹¹² = R¹¹³ = R¹¹&sup4; = H, R¹&sup0;&sup9; = O-alkyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVI-D) R¹¹&sup0; = R¹¹¹ = R¹¹² = R¹¹³ = R¹¹&sup4; = H, R¹&sup0;&sup9; = O-CH&sub2;CONH-alkyl M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVl-E) R¹¹³ = R¹¹&sup4; = acyl, R¹&sup0;&sup9; = R¹¹&sup0; = R¹¹¹ = R¹¹² = H, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVI-F) R¹¹³ = R¹¹&sup4; = acyl, R¹¹² = O-alkyl, R¹&sup0;&sup9; = R¹¹&sup0; = R¹¹¹ = H, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVl-G) R¹¹³ = R¹¹&sup4; = acyl, R¹&sup0;&sup9; = O-alkyl, O-CF&sub3;, O-CH&sub2;COO-alkyl, R¹¹&sup0; = R¹¹¹ = R¹¹² = H, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVI-H) R¹¹³ = R¹¹&sup4; = acyl, R¹¹&sup0; = R¹¹¹ = R¹¹² = H, R¹&sup0;&sup9; = O-CH&sub2;CONH-alkyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVI-J) R¹¹³ = R¹¹&sup4; = acyl, R¹¹¹ = R¹¹² = H, R¹&sup0;&sup9; = halogen or CH&sub2;CH&sub2;N-alkyl, R¹¹&sup0; = alkyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVI-K) R¹&sup0;&sup9; = R¹¹&sup0; = R¹¹¹ = R¹¹² = R¹¹&sup4; = H, R¹¹³ = alkyl or COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVI-L) R¹&sup0;&sup9; = R¹¹&sup0; = R¹¹¹ = R¹¹² = R¹¹³ = H, R¹¹&sup4; = alkyl or COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVI-M) R¹&sup0;&sup9; = R¹¹&sup0; = R¹¹¹ = R¹¹² = H, R¹¹³ = R¹¹&sup4; = acyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVI-N) R¹&sup0;&sup9; = R¹¹&sup0; = R¹¹¹ = R¹¹² = H, R¹¹³ = R¹¹&sup4; = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVI-O) R¹&sup0;&sup9; = R¹¹&sup0; = R¹¹¹ = R¹¹² = H, R¹¹³ = R¹¹&sup4; = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVI-P) R¹&sup0;&sup9; = R¹¹&sup0; = R¹¹¹ = R¹¹² = H, R¹¹³ = R¹¹&sup4; =
  • M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVI-Q) R¹&sup0;&sup9; = R¹¹&sup0; = R¹¹¹ = R¹¹² = H, R¹¹³ = alcyl, R¹¹&sup4; = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVI-R) R¹&sup0;&sup9; = R¹¹&sup0; = R¹¹¹ = R¹¹² = H, R¹¹&sup4; = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, R¹¹³ = acyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVI-S) R¹&sup0;&sup9; = R¹¹&sup0; = R¹¹¹ = R¹¹² = R¹¹³ = H, R¹¹&sup4; = acyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVI-T) R¹&sup0;&sup9; = R¹¹&sup0; = R¹¹¹ = R¹¹² = R¹¹³ = H, R¹¹&sup4; = CCCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVI-U) R¹&sup0;&sup9; = R¹¹&sup0; = R¹¹¹ = R¹¹² = R¹¹³ = H, R = CH&sub2; , where = phenyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVI-V) R¹&sup0;&sup9; = R¹¹&sup0; = R¹¹¹ = R¹¹² = R¹¹³ = H, R¹¹&sup4; = Me, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVI-W) R¹&sup0;&sup9; = R¹¹&sup0; = R¹¹¹ = R¹¹² = R¹¹³ = H, R¹¹&sup4; =
  • M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVI-X) R¹&sup0;&sup9; = R¹¹&sup0; = R¹¹¹ = R¹¹² = H, R¹¹&sup4; = Me, R¹¹³ = acyl, M = Y-Z = O, X = NH
  • (XVI-Y) R¹&sup0;&sup9; = R¹¹&sup0; = R¹¹¹ = R¹¹² = H, R¹¹&sup4; =
  • R¹¹³ = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVI-Z) R¹&sup0;&sup9; = R¹¹&sup0; = R¹¹¹ = R¹¹² = H, R¹¹&sup4; = CH&sub2;- , R¹¹³ = acyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • Nicht einschränkende Beispiele für Suksdorfin Analoge entsprechend Formel (XVII) enthalten die folgenden Kombinationen von R¹¹&sup6;, R¹¹&sup7;, R¹¹&sup8;, R¹¹&sup9;, R¹²&sup0;, R¹²¹, R¹²², R¹²³, X, Y, Z und M.
  • (XVII-A) R¹¹&sup6; = R¹¹&sup7; = R¹¹&sup8; = R¹¹&sup9; = R¹²&sup0; = R¹²¹ = R¹²² = R¹²³ = H, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVII-B) R¹¹&sup6; = R¹¹&sup7; = R¹¹&sup8; = R¹¹&sup9; = R¹²&sup0; = R¹²¹ = R¹²³ = H, R¹²² = alkyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVII-C) R¹¹&sup6; = R¹¹&sup8; = R¹¹&sup9; = R¹²&sup0; = R¹²¹ = R¹²² = R¹²³ = H, R¹¹&sup7; = O-alkyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVII-D) R¹¹&sup6; = R¹¹&sup8; = R¹¹&sup9; = R¹²&sup0; = R¹²¹ = R¹²² = R¹²³ = H, R¹¹&sup7; = O-CH&sub2;CONH-alkyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVII-E) R¹²² = R¹²³ = acyl, R¹¹&sup6; = R¹¹&sup7; = R¹¹&sup8; = R¹¹&sup9; = R¹²&sup0; = R¹²¹ = H, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVII-F) R¹²² = R¹²³ = acyl, R¹²¹ = O-alkyl, R¹¹&sup6; = R¹¹&sup7; = R¹¹&sup8; = R¹¹&sup9; = R¹²&sup0; = H, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVII-G) R¹²² = R¹²³ = acyl, R¹¹&sup7; = O-alkyl, O-CF&sub3;, O-CH&sub2;COO-alkyl, R¹¹&sup6; = R¹¹&sup8; = R¹¹&sup9; = R¹²&sup0; = R¹²¹ = H, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVII-H) R¹²² = R¹²³ = acyl, R¹¹&sup6; = R¹¹&sup8; = R¹¹&sup9; = R¹²&sup0; = R¹²¹ = H, R¹¹&sup7; = O-CH&sub2;CONH-alkyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVII-J) R¹²² = R¹²³ = acyl, R¹¹&sup6; = R¹¹&sup8; = R¹¹&sup9; = R¹²&sup0; = R¹²¹ = H, R¹¹&sup7; = halogen or CH&sub2;CH&sub2;N-alkyl, R¹¹&sup9; = alkyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVII-K) R¹¹&sup6; = R¹¹&sup7; = R¹¹&sup8; = R¹¹&sup9; = R¹²&sup0; = R¹²¹ = R¹²³ = H, R¹²² = alkyl or COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVII-L) R¹¹&sup6; = R¹¹&sup7; = R¹¹&sup8; = R¹¹&sup9; = R¹²&sup0; = R¹²¹ = R¹²² = H, R¹²³ = alkyl or COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVII-M) R¹¹&sup6; = R¹¹&sup7; = R¹¹&sup8; = R¹¹&sup9; = R¹²&sup0; = R¹²¹ = H, R¹²² = R¹²³ = acyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVII-N) R¹¹&sup6; = R¹¹&sup7; = R¹¹&sup8; = R¹¹&sup9; = R¹²&sup0; = R¹²¹ = H, R¹²² = R¹²³ = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVII-O) R¹¹&sup6; = R¹¹&sup7; = R¹¹&sup8; = R¹¹&sup9; = R¹²&sup0; = R¹²¹ = H, R¹²² = R¹²³ = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVII-P) R¹¹&sup6; = R¹¹&sup7; = R¹¹&sup8; = R¹¹&sup9; = R¹²&sup0; = R¹²¹ = H, R¹²² = R¹²³ =
  • M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVII-Q) R¹¹&sup6; = R¹¹&sup7; = R¹¹&sup8; = R¹¹&sup9; = R¹²&sup0; = R¹²¹ = H, R¹²² = acyl, R¹²³ = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVII-R) R¹¹&sup6; = R¹¹&sup7; = R¹¹&sup8; = R¹¹&sup9; = R¹²&sup0; = R¹²¹ = H, R¹²³ = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, R¹²² = acyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVII-S) R¹¹&sup6; = R¹¹&sup7; = R¹¹&sup8; = R¹¹&sup9; = R¹²&sup0; = R¹²¹ = R¹²² = H, R¹²³ = acyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVII-T) R¹¹&sup6; = R¹¹&sup7; = R¹¹&sup8; = R¹¹&sup9; = R¹²&sup0; = R¹²¹ = R¹²² = H, R¹²³ = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVII-U) R¹¹&sup6; = R¹¹&sup7; = R¹¹&sup8; = R¹¹&sup9; = R¹²&sup0; = R¹²¹ = R¹²² = H, R¹²³ = CH&sub2; , where = phenyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVII-V) R¹¹&sup6; = R¹¹&sup7; = R¹¹&sup8; = R¹¹&sup9; = R¹²&sup0; = R¹²¹ = R¹²² = H, R¹²³ = Me, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVII-W) R¹¹&sup6; = R¹¹&sup7; = R¹¹&sup8; = R¹¹&sup9; = R¹²&sup0; = R¹²¹ = R¹²² = H, R¹²³ =
  • M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVII-X) R¹¹&sup6; = R¹¹&sup7; = R¹¹&sup8; = R¹¹&sup9; = R¹²&sup0; = R¹²¹ = H, R¹²³ = Me, R¹²² = acyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVII-Y) R¹¹&sup6; = R¹¹&sup7; = R¹¹&sup8; = R¹¹&sup9; = R¹²&sup0; = R¹²¹ = H, R¹²³ =
  • R¹²² = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVII-Z) R¹¹&sup6; = R¹¹&sup7; = R¹¹&sup8; = R¹¹&sup9; = R¹²&sup0; = R¹²¹ = H, R¹²³ = CH&sub2;- , R¹²² = acyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • Nicht einschränkende Beispiele für Suksdorfin Analoge entsprechend Formel (XVIII) enthalten die folgenden Kombinationen von R¹²&sup5;, R¹²&sup5;, R¹²&sup7;, R¹²&sup8;, R¹²&sup9;, R¹³&sup0;, R¹³¹, X, Y Z und M.
  • (XVIII-A) R¹²&sup5; = R¹²&sup6; = R¹²&sup7; = R¹²&sup8; = R¹²&sup9; = R¹³&sup0; = R¹³¹ = H, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVIII-B) R¹²&sup5; = R¹²&sup6; = R¹²&sup7; = R¹²&sup8; = R¹²&sup9; = R¹³¹ = H, R¹³&sup0; = alkyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVIII-C) R¹²&sup5; = R¹²&sup6; = R¹²&sup8; = R¹²&sup9; = R¹³&sup0; = R¹³¹ = H, R¹²&sup7; = O-alkyl, M = y = Z = O, X = NH
  • (XVIII-D) R¹²&sup5; = R¹²&sup6; = R¹²&sup8; = R¹²&sup9; = R¹³&sup0; = R¹³¹ = H, R¹²&sup7; = O-CH&sub2;CONH-alkyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVIII-E) R¹³&sup0; = R¹³¹ = acyl, R¹²&sup5; = R¹²&sup6; = R¹²&sup7; = R¹²&sup8; = R¹²&sup9; = H, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVIII-F) R¹³&sup0; = R¹³¹ = acyl, R¹²&sup9; = O-alkyl, R¹²&sup5; = R¹²&sup6; = R¹²&sup7; = R¹²&sup8; = H, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVIII-G) R¹³&sup0; = R¹³¹ = acyl, R¹²&sup7; = O-alkyl, O-CF&sub3;, O-CH&sub2;COO-alkyl, R¹²&sup5; = R¹²&sup6; = R¹²&sup8; = R¹²&sup9; = H, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVIII-H) R¹³&sup0; = R¹³¹ = acyl, R¹²&sup5; = R¹²&sup6; = R¹²&sup8; = R¹²&sup9; = H, R¹²&sup7; = O-CH&sub2;CONH-alkyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVIII-J) R¹³&sup0; = R¹³¹ = acyl, R¹²&sup5; = R¹&sup5; = R¹&sup6; = H, R¹²&sup7; = halogen or CH&sub2;CH&sub2;N-alkyl, R¹²&sup8; = alkyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVIII-K) R¹²&sup5; = R¹²&sup6; = R¹²&sup7; = R¹²&sup8; = R¹²&sup9; = R¹³¹ = H, R¹³&sup0; = alkyl or COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVIII-L) R¹²&sup5; = R¹²&sup6; = R¹²&sup7; = R¹²&sup8; = R¹²&sup9; = R¹³&sup0; = H, R¹³¹ = alkyl or COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVIII-M) R¹²&sup5; = R¹²&sup6; = R¹²&sup7; = R¹²&sup8; = R¹²&sup9; = H, R¹³&sup0; = R¹³¹ = acyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVIII-N) R¹²&sup5; = R¹²&sup6; = R¹²&sup7; = R¹²&sup8; = R¹²&sup9; = H, R¹³&sup0; = R¹³¹ = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVIII-O) R¹²&sup5; = R¹²&sup6; = R¹²&sup7; = R¹²&sup8; = R¹²&sup9; = H, R¹³&sup0; = R¹³¹ = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVIII-P) R¹²&sup5; = R¹²&sup6; = R¹²&sup7; = R¹²&sup8; = R¹²&sup9; = H, R¹³&sup0; = R¹³¹ =
  • M = Z = O, X = NH
  • (XVIII-Q) R¹²&sup5; = R¹²&sup6; = R¹²&sup7; = R¹²&sup8; = R¹²&sup9; = H, R¹³&sup0; = acyl, R¹³¹ = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVIII-R) R¹²&sup5; = R¹²&sup6; = R¹²&sup7; = R¹²&sup8; = R¹²&sup9; = H, R¹³¹ = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, R¹³&sup0; = acyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVIII-S) R¹²&sup5; = R¹²&sup6; = R¹²&sup7; = R¹²&sup8; = R¹²&sup9; = R¹³&sup0; = H, R¹³¹ = acyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVIII-T) R¹²&sup5; = R¹²&sup6; = R¹²&sup7; = R¹²&sup8; = R¹²&sup9; = R¹³&sup0; = H, R¹³¹ = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVIII-U) R¹²&sup5; = R¹²&sup6; = R¹²&sup7; = R¹²&sup8; = R¹²&sup9; = R¹³&sup0; = H, R¹³¹ = CH&sub2; , where = phenyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVIII-V) R¹²&sup5; = R¹²&sup6; = R¹²&sup7; = R¹²&sup8; = R¹²&sup9; = R¹³&sup0; = H, R¹³¹ = Me, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVIII-W) R¹²&sup5; = R¹²&sup6; = R¹²&sup7; = R¹²&sup8; = R¹²&sup9; = R¹³&sup0; = H, R¹³¹ =
  • M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVIII-X) R¹²&sup5; = R¹²&sup6; = R¹²&sup7; = R¹²&sup8; = R¹²&sup9; = H, R¹³¹ = Me, R¹³&sup0; = acyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVIII-Y) R¹²&sup5; = R¹²&sup6; = R¹²&sup7; = R¹²&sup8; = R¹²&sup9; = H, R¹³¹ =
  • R¹³&sup0; = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XVIII-Z) R¹²&sup5; = R¹²&sup6; = R¹²&sup7; = R¹²&sup8; = R¹²&sup9; = H, R¹³¹ = CH&sub2;- , R¹³&sup0; = acyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • Nicht einschränkende Beispiele für Suksdorfin Analoge entsprechend Formel (XIX) enthalten die folgenden Kombinationen von R¹³³, R¹³&sup4;, R¹³&sup5;, R¹³&sup6;, R¹³&sup7;, R¹³&sup8;, R¹³&sup9;, R¹&sup4;&sup0;, Z und M.
  • (XIX-A) R¹³³ = R¹³&sup4; = R¹³&sup5; = R¹³&sup6; = R¹³&sup7; = R¹³&sup8; = R¹³&sup9; = R¹&sup4;&sup0; = H, M = Z = O, X = NH
  • (XIX-B) R¹³³ = R¹³&sup4; = R¹³&sup5; = R¹³&sup6; = R¹³&sup7; = R¹³&sup8; = R¹&sup4;&sup0; = H, R¹³&sup9; = alkyl, M = Y = Z = O, X = NH
  • (XIX-C) R¹³³ = R¹³&sup4; = R¹³&sup6; = R¹³&sup7; = R¹³&sup8; = R¹³&sup9; = R¹&sup4;&sup0; = H, R¹³&sup5; = O-alkyl, M = Z = O;
  • (XIX-D) R¹³³ = R¹³&sup4; = R¹³&sup6; = R¹³&sup7; = R¹³&sup8; = R¹³&sup9; = R¹&sup4;&sup0; = H, R¹³&sup5; = O-CH&sub2;CONH-alkyl, M = Z = O, X = NH
  • (XIX-E) R¹³&sup9; = R¹&sup4;&sup0; = acyl, R¹³³ = R¹³&sup4; = R¹³&sup5; = R¹³&sup6; = R¹³&sup7; = R¹³&sup8; = H, M = Z = O;
  • (XIX-F) R¹³&sup9; = R¹&sup4;&sup0; = aryl, R¹³&sup8; = O-alkyl, R¹³³ = R¹³&sup4; = R¹³&sup5; = R¹³&sup6; = R¹³&sup7; = H, M = Z = O;
  • (XIX-G) R¹³&sup7; = R¹&sup4;&sup0; = acyl, R¹³&sup5; = O-alkyl, O-CF&sub3;, O-CH&sub2;COO-alkyl, R¹³³ = R¹³&sup4; = R¹³&sup6; = R¹³&sup7; = R¹³&sup8; = H, M = Z = O;
  • (XIX-H) R¹³&sup9; = R¹&sup4;&sup0; = acyl, R¹³³ = R¹³&sup4; = R¹³&sup6; = R¹³&sup7; = R¹³&sup8; = H, R¹³&sup5; = O-CH&sub2;CONH-alkyl, M = Z = O;
  • (XIX-J) R¹³&sup9; = R¹&sup4;&sup0; = acyl, R¹³³ = R¹³&sup4; = R¹³&sup7; = R¹³&sup8; = H, R¹³&sup5; = halogen or CH&sub2;CH&sub2;N-alkyl, R¹³&sup6; = alkyl, M = Z = O;
  • (XIX-K) R¹³³ = R¹³&sup4; = R¹³&sup5; = R¹³&sup6; = R¹³&sup7; = R¹³&sup8; = R¹&sup4;&sup0; = H, R¹³&sup9; = alkyl or COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Z = O;
  • (XIX-L) R¹³³ = R¹³&sup4; = R¹³&sup5; = R¹³&sup6; = R¹³&sup7; = R¹³&sup8; = R¹³&sup9; = H, R¹&sup4;&sup0; = alkyl or COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Z = O;
  • (XIX-M) R¹³³ = R¹³&sup4; = R¹³&sup5; = R¹³&sup6; = R¹³&sup7; = R¹³&sup8; = H, R¹³&sup9; = R¹&sup4;&sup0; = acyl, M = Z = O;
  • (XIX-N) R¹³³ = R¹³&sup4; = R¹³&sup5; = R¹³&sup6; = R¹³&sup7; = R¹³&sup8; = H, R¹³&sup9; = R¹&sup4;&sup0; = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Z = O;
  • (XIX-O) R¹³³ = R¹³&sup4; = R¹³&sup5; = R¹³&sup6; = R¹³&sup7; = R¹³&sup8; = H, R¹³&sup9; = R¹&sup4;&sup0; = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Z = O;
  • (XIX-P) R¹³³ = R¹³&sup4; = R¹³&sup5; = R¹³&sup6; = R¹³&sup7; = R¹³&sup8; = H, R¹³&sup9; = R¹&sup4;&sup0; =
  • M = Z = O;
  • (XIX-Q) R¹³³ = R¹³&sup4; = R¹³&sup5; = R¹³&sup6; = R¹³&sup7; = R¹³&sup8; = H, R¹³&sup9; = acyl, R¹&sup4;&sup0; = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, M = Z = O;
  • (XIX-R) R¹³³ = R¹³&sup4; = R¹³&sup5; = R¹³&sup6; = R¹³&sup7; = R¹³&sup8; = H, R¹&sup4;&sup0; = COCH(CH&sub3;)C&sub2;H&sub5;, R¹³&sup9; = acyl, M = Z = O;
  • (XIX-S) R¹³³ = R¹³&sup4; = R¹³&sup5; = R¹³&sup6; = R¹³&sup7; = R¹³&sup8; = R¹³&sup9; = H, R¹&sup4;&sup0; = acyl, M = Z = O;
  • (XIX-T) R¹³³ = R¹³&sup4; = R¹³&sup5; = R¹³&sup6; = R¹³&sup7; = R¹³&sup8; = R¹³&sup9; = H, R¹&sup4;&sup0; = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Z = O;
  • (XIX-U) R¹³³ = R¹³&sup4; = R¹³&sup5; = R¹³&sup6; = R¹³&sup7; = R¹³&sup8; = R¹³&sup9; = H, R¹&sup4;&sup0; = CH&sub2; , where = phenyl, M = Z = O;
  • (XIX-V) R¹³³ = R¹³&sup4; = R¹³&sup5; = R¹³&sup6; = R¹³&sup7; = R¹³&sup8; = R¹³&sup9; = H, R¹&sup4;&sup0; = Me, M = Z = O;
  • (XIX-W) R¹³³ = R¹³&sup4; = R¹³&sup5; = R¹³&sup6; = R¹³&sup7; = R¹³&sup8; = R¹³&sup9; = H, R¹&sup4;&sup0; =
  • M = Z = O;
  • (XIX-X) R¹³³ = R¹³&sup4; = R¹³&sup5; = R¹³&sup6; = R¹³&sup7; = R¹³&sup8; = H, R¹&sup4;&sup0; = Me, R¹³&sup9; = acyl, M = Z = O;
  • (XIX-Y) R¹³³ = R¹³&sup4; = R¹³&sup5; = R¹³&sup6; = R¹³&sup7; = R¹³&sup8; = H, R¹&sup4;&sup0; =
  • R¹³&sup9; = COCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;, M = Z = O;
  • (XIX-Z) R¹³³ = R¹³&sup4; = R¹³&sup5; = R¹³&sup6; = R¹³&sup7; = R¹³&sup8; = H, R¹&sup4;&sup0; = CH&sub2;- , R¹³&sup9; = acyl, M = Z = O;
  • Nicht einschränkende Beispiele für Suksdorfin Analoge entsprechend Formel (XX) enthalten die folgenden Kombinationen von R¹&sup4;², R¹&sup4;³, R¹&sup4;&sup4;, R¹&sup4;&sup5;, R¹&sup4;&sup6;, Z und M.
  • (XX-A) R¹&sup4;² = R¹&sup4;³ = R¹&sup4;&sup4; = R¹&sup4;&sup5; = R¹&sup4;&sup6; = H, M = Z = O;
  • (XX-B) R¹&sup4;² = R¹&sup4;³ = R¹&sup4;&sup4; = R¹&sup4;&sup6; = H, R¹&sup4;&sup5; = alkyl, M = Z = O;
  • (XX-C) R¹&sup4;³ = R¹&sup4;&sup4; = R¹&sup4;&sup5; = R¹&sup4;&sup6; = H&sub1; R¹&sup4;² = O-alkyl, M = Z = O;
  • (XX-D) R¹&sup4;³ = R¹&sup4;&sup4; = R¹&sup4;&sup5; = R¹&sup4;&sup6; = H, R¹&sup4;² = O-CH&sub2;CONH-alkyl, M = Z = O;
  • (XX-E) R¹&sup4;&sup5; = R¹&sup4;&sup6; = acyl, R¹&sup4;² = R¹&sup4;³ = R¹&sup4;&sup4; = H, M = Z = O;
  • (XX-F) R¹&sup4;&sup5; = R¹&sup4;&sup6; = acyl, R¹&sup4;&sup4; = O-alkyl, R¹&sup4;² = R¹&sup4;³ = H, M = Z = O;
  • (XX-G) R¹&sup4;&sup5; = R¹&sup4;&sup6; = acyl, R¹&sup4;² = O-alkyl, O-CF&sub3;, O-CH&sub2;COO-alkyl, R¹&sup4;³ = R¹&sup4;&sup4; = H, M = Z = O;
  • (XX-H) R¹&sup4;&sup5; = R¹&sup4;&sup6; = acyl, R¹&sup4;³ = R¹&sup4;&sup4; = H, R¹&sup4;² = O-CH&sub2;CONH-alkyl, M = Z = O;
  • (XX-J) R¹&sup4;&sup5; = R¹&sup4;&sup6; = acyl, R¹&sup4;&sup4; = H, R¹&sup4;² = halogen or CH&sub2;CH&sub2;N-alkyl, R¹&sup4;³ = alkyl, M = Z = O;
  • Unerwarteterweise stellte es sich heraus, daß Suksdorfinanaloge eine antiretrovirale Aktivität besitzen und somit zur Behandlung retroviraler Infektionen geeignete Verbindungen und Zusammensetzungen, gegebenenfalls mit zusätzlichen pharmazeutisch aktiven Bestandteilen, bereitstellen, wie z. B. antiretrovirale, anti-HIV- und/oder immunstimulierende Verbindungen oder antivirale Antikörper oder deren Fragmente.
  • Unter dem Ausdruck "antiretrovirale Aktivität" bzw. "anti-HIV-Aktivität" ist die Fähigkeit zu verstehen, wenigstens eines der folgenden, nämlich (1) die Anlagerung von Retroviren an Zellen, (2) den Eintritt der Viren in die Zellen, (3) den die Virusreplikation ermöglichenden Zellstoffwechsel, (4) die Hemmung der interzellulären Ausbreitung des Virus, (5) die Synthese und/oder zelluläre Expression viraler Antigene, (6) die Aktivität virus-kodierter Enzyme (wie z. B. reverse Transkriptase und Protease) und/oder (7) jegliche pathogene Wirkung von Retroviren oder HIV, wie z. B. Immunsuppression, zu hemmen. Somit stellt jede Aktivität, die auf die Hemmung eines dieser Mechanismen zuläuft, eine "antiretrovirale Aktivität" bzw. "anti-HIV- Aktivität" dar.
  • Es wird ein Verfahren zur Reinigung von Suksdorfin oder Suksdorfinanalogen mit Anti-HIV-Aktivität aus einer eine solche Verbindung enthaltenden Probe, wie beispielsweise, aber nicht limitierend, der Frucht der Pflanze Lomatium suksdorfi, beschrieben, wobei das Verfahren: (a) die Extraktion von Probenzubereitungen mit Hexan zur Bereitstellung aktiver Fraktionen; (b) das mindestens einmalige Zentrifugieren der aktiven Fraktionen; (c) das Gewinnen der Überstandes; und (d) das Reinigen des Präzipitats über Kieselgelchromatographie zur Gewinnung des Suksdorfinanalogen, wodurch das Protein gereinigt wird, umfaßt.
  • Alternative Syntheseverfahren zur Gewinnung von Suksdorfinanalogen mit der Strukturformel (I') bzw. der Strukturformel (3c) werden ebenfalls bereitgestellt.
  • In dem nachfolgenden Reaktionsschema 1 ist ein Paar von alternativen Syntheseschritten zur Herstellung von Verbindungen für die Synthese von Suksdorfinanalogen aufgeführt, die von einer Synthese von Seselin (2) aus 7-Hydroxycoumarin (1) ausgehen.
  • Die Konstruktion des Pyranrings aus kommerziell erhältlichem 7-Hydroxycoumarin (I) umfaßt zwei Schritte (1 und 2), die bereits beispielsweise von Hlubucek et al., Aust. J. Chem. 24: 2347 (1971) beschrieben wurden, wobei der Inhalt dieser Veröffentlichung hiermit im vollen Umfang durch Bezugnahme aufgenommen ist. Das Rohprodukt aus dem ersten Schritt kann in der nächsten Umlagerungsreaktion direkt eingesetzt werden, wobei Seselin (2) in guter Ausbeute erhalten wird. Seselin kann dann als Ausgangsmaterial für die Synthese anderer Pyranocoumarinderivate, wie sie in Reaktionsschema 1 dargestellt sind, verwendet werden, wie hierin weiter beschrieben, wobei wenigstens eine der als Verbindungen 3-7 bezeichneten Zwischenverbindungen zur Herstellung von Suksdorfinanalogen, wie z. B. den im Reaktionsschema 1 mit Verbindungen 8-11 bezeichneten Analogen, sowie von im Reaktionsschema 1 mit 12-21 bezeichneten 3'- oder 4'- Di-O-acyl-cis-khellacton-Derivaten verwendet wird. Reaktionsschema 1. Synthese von 3'4'-cis-Khellacton-Derivaten
  • * Diastereoisomer
    • Asymmetrische Synthese von Suksdorfinanalogen
  • 3',4'-Di-O-camphanoyl-(+)-cis-khellacton (DCK) weist drei Stereoisomere auf, wie unten gezeigt:
  • Die obige Verbindung 1B zeigte eine äußerst starke Hemmwirkung gegenüber der HIV-1-Replikation in H9- Lymphozytenzellen, mit einem EC&sub5;&sub0;-Wert von 0,00041 uM sowie einem therapeutischen Index von > 78 049 aber < 39 0244. Die Verbindung 1B war in diesem Test ein stärkeres Anti-HIV-Mittel als AZT. Die Verbindung 2B, das (-)-cis-Diastereoisomer der Verbindung 1B, zeigte ebenso wie die trans-Khellactone mit den gleichen Acylgruppen (Verbindungen 3B und 4B) eine viel niedrigere Anti-HIV-Aktivität als die Verbindung 1B. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, daß eine spezifische Konfiguration im DCK-Molekül von großer Bedeutung für seine Bioaktivität ist.
  • DCK wird über eine katalytische asymmetrische Dihydroxylierung von Seselin (Verbindung 5B), einem Synthesezwischenprodukt von DCK, asymmetrisch synthetisiert. Im ursprünglichen Syntheseweg wurde Seselin mit OsO&sub4; zum racemischen cis-Dihydroxykhellacton oxidiert: Reaktionsschema 2
  • Bei der im Reaktionsschema 2 dargestellten Reaktion wurden 57 mg (0,25 mmol) Seselin, Verbindung 5B, das nach Hlubuek et al., Aust. J. Chem. 1971, 62, 2347-2354 hergestellt wurde, zu einer Lösung aus 150 mg (0,75 mmol) K&sub3;Fe(CN)&sub6;, 105 mg (0,75 mmol) K&sub2;CO&sub3;, 1,9 mg (2 Mol-%) K&sub2;OsO&sub2;(OH)&sub4; und 4,4 mg (2 Mol-%) 2,5-Diphenyl- 4,6-bis(9-O-dihydrochinyl)pyrimidin in 5 ml wäßrigem t-Butylalkohol (1 : 1 Volumen) bei 0ºC unter starkem Rühren gegeben. Der Reaktionsverlauf wurde mittels DC über vier Tage verfolgt, und nach dieser Zeit lag die Umsetzungsrate der asymmetrischen Dihydroxylierung bei ungefähr 75%. Danach wurde ein Gramm Na&sub2;S&sub2;O&sub5; langsam zugegeben und die Suspension eine halbe Stunde auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; ausgeschüttelt, und die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO&sub4; getrocknet und danach konzentriert. Das cis-Diol-Rohprodukt, Verbindung 6B, wurde im Vakuum getrocknet und danach direkt mit (-)-(S)-Camphanoylchlorid, Verbindung 7B, in Pyridin bei Raumtemperatur ohne weitere Reinigung 24 Stunden verestert. Die Ausbeute an Gemisch aus cis-Dicamphanoylkhellactonen, Verbindungen 1B und 2B, betrug 68%, bezogen auf Seselin. Die Verbindung 1B war das Hauptenantiomer, und der Enantiomerenüberschuß (ee%) betrug 86%.
  • Bei der katalytischen asymmetrischen Dihydroxylierung von Seselin wurden mehrere unterschiedliche chirale Liganden verwendet, um eine optimale Enantioselektivität zu erzielen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Unterschiedliche Liganden ergeben unterschiedliche Hauptenantiomere und unterschiedliche ee%-Werte unter denselben Bedingungen für die asymmetrische Dihydroxylierung. Die DHQDR-Typ-Liganden ergaben hauptsächlich alpha, alpha-cis-Diol in S,S- Konfiguration (Nummern 1-4). Im Gegensatz dazu ergaben DHQ-R-Typ-Liganden beta,beta-Diol mit R,R-Konfiguration als Hauptprodukt (Nummern 5-12). Unterschiedliche R- Gruppen in Liganden desselben Typs können zu unterschiedlichen ee%-Werten führen, wie von Nummern 1 und 3 gezeigt. Unter den eingesetzten Liganden ergab (DHQD)&sub2;-PYR die höchste Stereoselektivität (Nummern 4, 11, 12). Tabelle 1. Enantiomerenüberschüsse (ee%) von Seselin 5 nach katalytischer asymmetrischer Dihydroxylierung mit verschiedenen DHQD-R- und DHQ-R-Liganden
  • a Enantiomerenüberschüsse wurden durch ¹HNMR-Analyse der Bis-(-)-camphansäureester, 1 und 2, bestimmt.
  • b Die absoluten Konfigurationen der Diole wurden durch Literaturvergleich bestimmt.[1]
  • c Die Umsetzungsraten wurden auf das gewonnene Olefin 5 bezogen.
  • d In dieser Reaktion wurde Methansulfonamid zugesetzt.
  • e Die Liganden können von Aldrich bezogen werden.
  • Es erwies sich, daß die Reaktionstemperatur ebenfalls einen bedeutenden Faktor für die Reaktionsgeschwindigkeit und die Enantioselektivität darstellt. Die asymmetrische Dihydroxylierung von Seselin benötigt für eine Umsetzungsrate von 75% bei 0ºC bis zu vier Tage.
  • Wird die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur erhöht, ohne daß die anderen Bedingungen verändert werden, ergibt sich eine schnellere Reaktionsgeschwindigkeit, und die Reaktionszeit läßt sich auf einen Tag verkürzen. Unglücklicherweise kann jedoch die Enantioselektivität der Reaktion ebenfalls mit erhöhter Temperatur sinken (vgl. Nummern 2&3, 5&6, 7&8, 9&10). Durch die Zugabe eines Katalysators wie z. B. Methansulfonamid wird die Umsetzungsrate von Seselin bei Temperaturen von etwa -10ºC bis etwa 10ºC verbessert, wie anhand von Nummer 12 ersichtlich ist.
  • Die 3',4'-Di-O-acyl-cis-khellacton-Derivate (12-21) lassen sich über andere Wege, wie z. B. im Reaktionsschema l dargestellt, darstellen. In einem alternativen Reaktionsweg kann Seselin (2) in der 3'- und 4'- Stellung durch Oxidation mit m-Chlorperoxybenzoesäure zum (±)-3'-Hydroxy-4'-O-acyl-Derivat 3 funktionalisiert werden (Schroeder et al., Chem. Ber. 92, 2388, (1959), hiermit vollinhaltlich durch Bezugnahme aufgenommen). Durch Tosylsäure katalysierte Dehydratation wird die Verbindung 3 in ein optisch inaktives 3-Keto-Derivat, Verbindung 4, umgewandelt (Willette et al., J. Pharm. Sci. 51, 149 (1962), hiermit vollinhaltlich durch Bezugnahme aufgenommen). Gemäß einer offenbarten Verfahrensvorschrift (wie z. B. bei S. N. Shanbhag et al., Tetrahedron 21: 3591 (1965) dargestellt, hiermit vollinhaltlich durch Bezugnahme aufgenommen) kann eine Behandlung der Verbindung 4 mit Bleitetraacetat in Essigsäure zum Racemat 5 führen. Nach Verseifung und erneuter Veresterung an C-4' zur 3'-Keto-4'-O-acyl- Zwischenverbindung 6 läßt sich das Keton mit NaB&sub4; zu einer Hydroxylgruppe reduzieren (Shanbhag, supra). Eine weitere Veresterung dieses (±)-Khellacton-Monoesters mit RCOCl oder (RCO)&sub2;O kann die gewünschten (±)-Di-O- acylkhellacton-Derivate liefern und ergibt nach vorsichtiger chromatographischer Trennung ihres cis- Racematgemischs die in Reaktionsschema 1 dargestellten Verbindungen 8-21 oder andere Verbindungen.
  • In wiederum einem anderen Reaktionsweg, wie z. B. im Reaktionsschema 1 dargestellt, läßt sich die Seselinverbindung 2 mit OsO&sub4; zur cis-Khellacton-Zwischenverbindung 7 in guter Ausbeute oxidieren (Schroeder et al., supra). Die 3',4'-Diester-cis-khellacton-Verbindungen 12-17, in denen die zwei Estergruppen in 3'- bzw. 4'-Stellung identisch sind, lassen sich unter Verwendung von Standard-Veresterungsbedingungen darstellen. Unter Verwendung äquimolarer Reagensmengen sowie milden Reaktionsbedingungen läßt sich jedoch eine selektive Veresterung erzielen, durch die die 3'- Monoester-Verbindungen 8 und 9 sowie die 4'-Monoester- Khellactonverbindungen 10 und 11 in einem Gemisch mit den Diestern erhalten werden. Die Trennung und weitere Veresterung dieser Monoesterverbindungen 8-11 unter Verwendung von Acetanhydrid kann zu den gewünschten (±)-3',4'-Di-O-acyl-cis-khellacton-Derivaten, Verbindungen 18-21, führen, die unterschiedliche Esteranteile in 3'- und 4'-Stellung besitzen. Dieses Verfahren kann weniger Schritte aufweisen und zu besseren Ausbeuten führen als Reaktionsweg 1, der über die Verbindung 4 führt. Jedoch ist der Reaktionsweg 2 möglicherweise teurer und erfordert größere Sicherheitsvorkehrungen.
  • Suksdorfinanaloge lassen sich als Jatamansinol-derivate gemäß dem Reaktionsschema 3, beispielsweise unter Verwendung von veröffentlichten Verfahrensschritten (z. B. Murry et al., Tetrahedron letters, 27: 4901 (1971), hiermit vollinhaltlich unter Bezugnahme aufgenommen), synthetisieren. So läßt sich beispielsweise eine Phenylgruppe am C-8 des 7-Hydroxycoumarins, Verbindung 1, in einer dreistufigen Reaktionsfolge, die eine Claisen-Umlagerung beinhaltet, einführen. Unter leicht sauren Bedingungen läßt sich durch Cyclisierung der Zwischenverbindung 23 Jatamansinol, Verbindung 24, erhalten. Unter Verwendung von Standard- Veresterungsbedingungen lassen sich die (+ )-3'-O-Acyljatamansinol-Derivate, Verbindungen 25 und/oder 26, in gewinnbaren Mengen synthetisieren. Reaktionsschema 2. Synthese von 3'-Jatamansinol- derivaten
  • (±)-3,4'-Di-O-acyl-trans-khellacton-Derivate und 3'-O- Alkyl-4'-O-acyl-trans-khellacton-Derivatverbindungen lassen sich gemäß Reaktionsschema 3 darstellen.
  • Die Darstellung der 3',4'-trans-Derivate geht von der Zwischenverbindung 3A aus. Die Verbindung 3A läßt sich durch Behandlung mit dem entsprechenden Acylchlorid oder Säureanhydrid unter Erhaltung der 3'-,4'-Di-O- acyl-trans-khellacton-Verbindungen 27, 28, 33 und 34 verestern. Die Verbindung 3A läßt sich mit verschiedenen Alkylierungsreagentien (z. B. MeI, Benzylbromid, Dihydropyran) zu den 3'-O-Alkyl-Zwischenverbindungen 29-32* umsetzen. Durch Verseifung dieser Verbindungen lassen sich die 3'-O-Alkyl-4'-hydroxy-Derivate, Verbindungen 35-38, erhalten. Nach Veresterung mit einem Acylchlorid oder Säureanhydrid lassen sich die (±)-3'- O-Alkyl-4'-O-acyl-trans-khellacton-Derivate 39-42 synthetisieren, wie im Reaktionsschema 4 dargestellt. Reaktionsschema 3. Synthesen der 3',4'-trans- Khellacton- und Benzodihydropyran-Derivate
  • * Diastereoisomer
  • Optisch reine Esterderivate, Verbindungen 8-11, 14-21, 33 und 34, lassen sich unter Verwendung eines optisch aktiven Acylchlorids oder Säureanhydrids erhalten, wie im Reaktionsschema 3 dargestellt. Bei den Produkten handelt es sich um Diastereoisomere, die sich über wiederholte Chromatographie trennen lassen.
    • Formel (IV):
  • Ein handelübliches Ausgangsmaterial 43 kann verwendet werden, um Komponenten entsprechend Formel (IV) herzustellen durch Anwendung bekannter Verfahren, z. B., wie hierin gezeigt.
    • Formel (V):
  • Ausgangsmaterialien für Komponenten entsprechend der Formel (V) können durch Reduktion von dem Zwischenprodukt von (I), d. h., Seselin (2), durch Reduktion mit diisobutylaminum Hydrid (DIBAL) erhalten werden. Dasselbe Verfahren wie bei (I) ergibt das Produkt 45, entsprechend Formel (V) oder entsprechend anderer bekannter Verfahrensschritte.
    • Formel (VI):
  • Ein Verfahren um Seselin herzustellen, kann angewandtes Tophenols wie z. B. Resorcinol oder Orcinol sein, für die Synthese von den Komponenten, entsprechend Formel (VI) nach bekannten Verfahrensschritten.
    • Formel (VIII):
  • Verfahren für die Synthese von Couromones (R. G. Cooker et al., Aus. J. Chem., 24, 1257 (1971); A Ueno et al. Chem. Pharm. Spekulieren Sie auf Hausse., 26, 2407 (1978)] können angewandt werden für die Herstellung des Ausgangsmaterials entsprechend Formel (VI), nach bekannten Verfahrensschritten.
    • Formel (X):
  • Das folgende handelsübliche Ausgangsmaterial 49 kann für die Synthese von (X) verwendet werden nach Verfahren (I), oder entsprechend bekannten Verfahrensschritten.
    • Formel (XII):
  • Die folgenden Komponenten 50 und 51 sind handelsübliche Ausgangsmaterialien für die gewünschte Komponenten (XII), entsprechend bekannter Verfahrensschritte.
    • Formel (XIV):
  • Reduktion der handelsüblichen Komponente 52 wandelt die Ausgangskomponente um, um die Komponente entsprechend Formel (XIV) herzustellen, wie bereits für (I) gezeigt und/oder entsprechend bekannter Verfahrensschritte.
    • Formel (XV):
  • Die folgenden Komponenten 53 und 54 sind handelsübliche Ausgangsmaterialien für die Herstellung von Komponenten gemäß Formeln (XV) entsprechend bekannter Verfahrensschritte.
    • Formel (XVI):
  • Die Komponenten gemäß Formel (XVI) können aus handelsüblichen 5,7-dihydroxycoumarin hergestellt werden nach Verfahren (I), und/oder entsprechend bekannter Verfahrensschritte.
    • Formel (XVII):
  • Die Reduktion des handelsüblichen 7-nitro-3,4- benzocoumarins ergibt ein Amin Derivat, das nach (I) behandelt werden kann, um eine Komponente 55 entsprechend Formel (XVII) zu ergeben, entsprechend bekannter Verfahrensschritte.
    • Formel (XVIII):
  • Noracronycine Derivate können entsprechend dem in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden (J. Hlubucek et al., Aust. J. Chem., 23, 1881 (1970), die weiter verarbeitet werden nach einem ähnlichen Verfahren wie (I) , was zu einer Komponente gemäß Formel (XVIII) führt, entsprechend bekannten Verfahrensschritten.
  • Eine besonders geeignete Verbindung, hier als XL-3-44 (Verbindung 3Ca) identifiziert, läßt sich wie im Reaktionsschema 2A gezeigt darstellen. Reaktionsschema 2A
  • (1) Ein Gemisch aus 5 mmol des 7-Hydroxycoumarinderivats, Verbindung 1Ca und 1Cb, 12,5 mmol Kaliumcarbonat, 2,5 mmol Kaliumiodid und einem Überschuß an 2-Methyl-2- chlor-3-butin in 50 ml Dimethylformamid (DMF) wurde unter Rühren 2-3 Tage auf 60ºC erhitzt. Das Kaliumcarbonat wurde abfiltriert und die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Eiswasser gegossen und über Nacht stehengelassen. Das schmutzigweiße Festprodukt wurde durch Filtration gesammelt. Die Ausbeute betrug 34-50%.
  • (2) Das Produkt aus Schritt (1) wurde in N,N-Diethylanilin acht Stunden zum Kochen erhitzt. Nach Durchführung einer allgemein bekannten Aufarbeitung betrug die Ausbeute an Verbindung 2C 60-75%.
  • (3) Ein Gemisch aus 0,005 mmol (DHQ)&sub2;-PYR, 0,75 mmol K&sub3;Fe(CN)&sub6;, 0,75 mmol K&sub2;CO&sub3;, 0,005 mmol K&sub2;OsO&sub2;(OH)&sub4;, 2,5 ml t-Butylalkohol/Wasser, 1 : 1 v/v, sowie 0,25 mmol Verbindung 2C wurde 3-5 Tage bei 0ºC gerührt. Danach wurden NaS&sub2;O&sub5;, Wasser und Chloroform zu dem Gemisch gegeben, das anschließend bei Raumtemperatur 0,5 Stunden gerührt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase dreimal mit CHCl&sub3; ausgeschüttelt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Bei dem Rückstand handelte es sich um das gewünschte Diolprodukt.
  • (4) Nach Trocknung des Rohdiols wurde dieses direkt mit überschüssigem (-)-(S)-Camphanoylchlorid in Pyridin und Methylenchlorid bei Raumtemperatur 48 Stunden umgesetzt. Nach Durchführung einer allgemein bekannten Aufarbeitung erhielt man das Diesterprodukt, 3Ca, welches dann über DC unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 3 : 1 gereinigt wurde. Die Ausbeute betrug 50%. Die Struktur von 3Ca wurde mittels ¹HNMR, MS, IR und Elementanalyse bestimmt. Der Enantiomerenüberschuß wurde mittels ¹H-NMR-Analyse der Bis(-)- camphansäureester bestimmt.
    • Testung der HIV-Aktivität in vitro
  • Im folgenden handelt es sich um Beispiele von Verfahren, mit denen Suksdorfinanaloge durchmustert werden können, um wenigstens einen therapeutischen Nutzen und/oder einen Wirkmechanismus als antivirale Verbindung, wie z. B. eine Anti-HIV-Verbindung, zu bestimmen; ohne übermäßiges Experimentieren und auf der Grundlage der hier dargestellten Lehre und Anleitung.
  • Zunächst kann man Suksdorfinanaloge in verschiedenen Konzentrationen mit einer chronisch mit HIV-1 infizierten T-Zellinie, z. B. ACH-2, sowie einer chronisch mit HIV-1 infizierten Monozyten-Zellinie, z. B. U1, inkubieren. Diese Zellinien sind dazu geeignet vorherzusagen, ob die erfindungsgemäßen Suksdorfinanaloge in vivo eine Virusexpression induzieren können, wenn sie einem Individuum, das latent mit HIV infiziert ist, den Virus jedoch nicht aktiv exprimiert, verabreicht werden. Zusätzlich wird die HIV-1-Expression erhöht, wenn diese beiden Zellinien mit dem Phorbolester, PMA, inkubiert werden. Da die erfindungsgemäßen Suksdorfinanaloge die Virusreplikation während einer akuten HIV-1-Infektion von H9-Zellen hemmen können, dürfte es interessant sein zu bestimmen, ob sie die HIV-1-Expression von diesen zwei chronisch infizierten Zellinien ebenfalls unterdrücken können, wenn diese mit PMA stimuliert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Suksdorfinanaloge lassen sich mit anderen Zellarten (z. B. frisch isolierten Zellen und/oder Zellinien), die mit HIV infiziert sind, testen. Frisch isolierte Monozyten/Makrophagen und mononukleäre periphere Blutzellen (PBMCs) können mit einem monotropischen HIV-1-Isolat, Ba-L, bzw. einem HIV-1-Laborisolat (z. B. IIIB) infiziert werden. Zusätzlich läßt sich die Virussuppression analysieren, wenn ein Suksdorfinanalog zu der mit HIV-1 (IIIB- Isolat) akut infizierten Monozyten-Zellinie U937 und/oder zu der mit HIV-2 (D194-Isolat) infizierten T- Zellinie HUT-78 gegeben wird. Diese Untersuchungen sollen zeigen, ob die suppressive Wirkung verschiedener Suksdorfinanaloge spezifisch für einen bestimmten Zellphenotyp oder Virusisolat ist.
  • Andere Untersuchungen lassen sich ebenfalls dazu verwenden, erfindungsgemäße Suksdorfinanaloge auf ihren Wirkmechanismus (mechanism of action, MOA) hin durchzumustern, z. B. durch:
  • (a) Bestimmen, ob die Verbindung zur Inaktivierung von HIV-1 fähig ist, indem Suksdorfin zusammen mit HIV-1 1 Stunde vor Zugabe des Virus zu den H9-Zellen in der Kultur inkubiert wird;
  • (b) Bestimmen, ob der MOA der Verbindungen darin besteht, mit HIV um denselben Rezeptor (CD4) auf der Zelloberfläche zu kompetieren. Dies läßt sich durch die gemeinsame Zugabe von HIV-1, Suksdorfinanalogen und H9- Zellen und anschließende Beobachtung der in Gegenwart bzw. Abwesenheit von Suksdorfinanalogen produzierten Virusmenge testen;
  • (c) H9-Zellen werden ebenfalls mit Suksdorfinanalogen vorbehandelt, um zu bestimmen, ob das Medikament seine Wirkung auf die Zellen oder auf den Virus ausübt.
  • (d) Molekularbiologische Untersuchungen, bei denen die DNA- und/oder RNA-Spiegel in Zellen, die mit verschiedenen Konzentrationen an Suksdorfin behandelt worden sind, gemessen werden können. Dies ist das bevorzugte Verfahren, falls eines oder mehrere der Verfahren (a)- (c) zu negativen Ergebnissen führen. Es lassen sich sowohl die zellulären als auch die viralen Regulationselemente untersuchen.
  • Suksdorfinanaloge lassen sich auch in Gegenwart von Nukleosidanalogen (AZT, ddI, ddC) sowie anderer anerkannter Anti-HIV-Mittel testen, um zu bestimmen, ob Suksdorfinanaloge sich zu einem dieser gegenwärtig lizensierten antiretroviralen Mittel synergistisch verhalten, wodurch letztendlich ihre individuelle Suppressionsfähigkeit, besonders bei niedrigeren Konzentrationen, verstärkt werden kann.
  • Ein erfindungsgemäßes Suksdorfinanalog läßt sich zur Behandlung einer retroviralen (z. B. HIV-) Infektion entweder allein oder in Kombination mit anderen im Fachgebiet bekannten Therapieformen einsetzen. Zu solchen Therapieformen lässt sich die Chemotherapie mit Medikamenten, wie beispielsweise, aber nicht limitierend, mit wenigstens einem Medikament aus der Gruppe AZT, ddC, ddA, ddT, ddI, oder beliebige andere antiretrovirale Antikörper, entweder jeweils miteinander kombiniert oder assoziiert mit einem Therapeutikum auf biologischer Basis, wie beispielsweise löslichem CD4, Antikörpern gegen CD4 sowie CD4- oder Anti-CD4-Konjugaten, oder wie hier zusätzlich dargestellt, zählen.
  • Da die erfindungsgemäßen Suksdorfinanaloge eine relativ geringe oder weitgehend keine Toxizität gegenüber normalen Zellen aufweisen, ist ihr Nutzen nicht auf die Behandlung etablierter retroviraler Infektionen beschränkt. So läßt sich beispielsweise ein erfindungsgemäßes Suksdorfinanalog bei der Behandlung von Blutprodukten wie z. B. solchen, die in Blutbanken aufbewahrt werden, einsetzen. Die Blutvorräte der Nation werden gegenwärtig auf Antikörper gegen HIV getestet. Dieser Test ist jedoch noch nicht perfektioniert, und Proben mit negativen Testresultaten können trotzdem noch HIV-Virus enthalten. Die Behandlung von Blut und Blutprodukten mit den erfindungsgemäßen Proteinen und Derivaten kann einen zusätzlichen Sicherheitsspielraum schaffen, um alle möglicherweise nicht detektierten Retroviren abzutöten.
    • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen können wenigstens ein Suksdorfinanalog gemäß wenigstens einer der Verbindungen des ersten und zweiten Aspekts umfassen.
  • Weiterhin können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen auch andere antivirale Mittel, wie beispielsweise, aber nicht limitierend, AZT, ddI, 2'-&beta;- Fluor-ddI, ddA, ddG, ddC, 2'-&beta;-Fluor-ddC, d4T, AzddU, Phosphonylmethoxyethyladenin oder lösliches CD4 oder Immunmodulatoren, wie z. B. unten aufgeführt, umfassen. Einen Überblick über therapeutische Mittel bei der HIV- Infektion findet man z. B. bei Mitsuya, H. et al., FASEB J. 5: 2369-2381 (1991), wobei diese Literaturstelle hiermit durch Bezugnahme aufgenommen ist.
  • Zu den für die optimale Verwendung mit einer erfindungsgemäßen Coumarinverbindung geeigneten antiviralen Mitteln gehören ebenfalls, jedoch ohne Anspruch auf Vollständigkeit, AL-721 (Lipidmischung), hergestellt von Ethigen Corporation und Matrix Research Laboratories; Amphotericin B Methylester; Ampligen (fehlgepaarte RNA), entwickelt von DuPont HEM Research; Anti- AIDS-Antikörper (Nisshon Food); AS-101 (Immunstimulans auf Schwermetallbasis); AZT (Azidothymidin/Retrovir/Zidovudin), hergestellt von Burroughs Wellcome; Betaseron (&beta;-Interferon), hergestellt von Triton Biosciences (Shell Oil); butyliertes Hydroxytoluol; Carrosyn (Polymannoacetat), Castanospermin; Contracan (Stearinsäurederivat); Creme Pharmatex (enthält Benzalkoniumchlorid), hergestellt von Pharmelac; CS-87 (5-unsubstituiertes Zidovudin-Derivat); Cytoven (Ganciclovir), hergestellt von Syntex Corporation; DDC (Didesoxycytidin), hergestellt von Hoffmann-La Roche, und andere Nukleosidanaloge; Dextransulfat; D-Penicillamin (3-Mercapto-D-valin), hergestellt von Carter-Wallis und Degussa Pharmaceutical; Foscarnet (Trinatriumphosphonoformiat), hergestellt von Astra AB; Fusidinsäure, hergestellt von Leo Lovens; Glycyrrhizin (ein Bestandteil der Süßholzwurzel); HPA-23 (Ammonium- 21-wolfram-9-antimonat), hergestellt von Rhone-Poulenc Sante; "human immunevirus antiviral", entwickelt von Porton Products International; Ornidyl (Eflornithin), hergestellt von Merrell-Dow; Nonoxinol; Pentamidinisothionat (PENTAM-300), hergestellt von Lypho Med; Peptid T (Octapeptidsequenz), hergestellt von Peninsula Laboratories; Phenytoin (Warner-Lambert); Ribavirin,- Rifabutin (Ansamycin), hergestellt von Adria Laboratories; rsT4 (rekombinantes lösliches T4), hergestellt von Biegen, Genentech und Smith Kline & French; Trimetrexat, hergestellt von Warner-Lambert Company; SK-818 (von Germanium abgeleitetes antivirales Mittel), hergestellt von Sanwa Kagaku; Suramin und Analoge davon, hergestellt von Miles Pharmaceuticals; UA001, hergestellt von Ueno Fine Chemicals Industry; Wellferon (&alpha;-Interferon), hergestellt von Burroughs Wellcome; Zovirex (Acyclovir, AZT), hergestellt von Burroughs Wellcome.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können weiterhin auch Immunmodulatoren umfassen. Zu den geeigneten Immunmodulatoren, die sich gegebenenfalls mit einer erfindungsgemäßen Coumarinverbindung im Sinne der Erfindung verwenden lassen, gehören, ohne jedoch limitierend zu sein:
  • ABPP (Bropirimin); Ampligen (fehlgepaarte RNA) (DuPont/HEM Research); Anti-Mensch-Interferon-&alpha;- Antikörper (Advance Biotherapy and Concepts); Anti- AIDS-Antikörper (Nisshon Food); AS-101 (Immunstimulans auf Schwermetallbasis), Ascorbinsäure und deren Derivate; Interferon-&beta;; Carrosyn (Polymannoacetat); Ciamexon (Boehringer-Mannheim); Cyclosporin; Cimetidin; CL-246, 738 (American Cyanamid); Kolonien-stimulierende Faktoren, einschließlich GM-CSF (Sandoz; Genetics Institute); Dinitrochlorbenzol; Interferon-&alpha;; Interferon-gamma; Glucan; hyperimmunes gamma-Globulin (BAYER); IMREG-1 (Leukozytendialysat) und IMREG-2 (IMREG Corp.); Immuthiol (Natriumdiethylthiocarbamat) (Institut Merieux); Interleukin-1 oder Interleukin-2 (Cetus Corporation; Hoffmann-La Roche; Immunex); Isoprinosin (Inosin-pranobex); Krestin (Sankyo); LC- 9018 (Yakult); Lentinan (Ajinomoto/Yamanouchi); LF-1695 (Fournier); Methionin-enkephalin (TNI Pharmaceuticals; Sigma Chemicals); Minophagen C; Muramyltripeptid, MTPPE (Ciba-Geigy); Naltrexon ("Trexan" (DuPont)); Neutropin; RNA-Immunmodulator (Nippon Shingaku); Shosaikoto und Ginseng; Thymus-humoraler Faktor; TP-5 (Thymopentin) (Ortho Pharmaceuticals); Thymosinfraktion 5 und Thymosin 1; Thymostimulin; TNF (Tumornekrosefaktor), hergestellt von Genentech; und Vitamin-B-Präparate.
  • Das bevorzugte Tiersubjekt der vorliegenden Erfindung ist ein Säugetier. Unter dem Ausdruck "Säugetier" ist ein zur Klasse Mammalia gehörendes Individuum zu verstehen. Die Erfindung ist besonders für die Behandlung von Menschen geeignet.
  • Mit dem Ausdruck "Behandlung" ist das Verabreichen eines Suksdorfinanalogs oder -derivats an Subjekte zu Zwecken, zu denen sich die Prävention, Verbesserung oder Heilung einer mit Retroviren verbundenen Pathologie zählen lassen, gemeint.
  • Medikamente werden miteinander "kombiniert" zur Verfügung gestellt, wenn sie dem Patienten gleichzeitig oder über einen Zeitraum zwischen der Verabreichung jedes einzelnen Medikaments, der eine Überlappung der biologischen Aktivität erlaubt, zur Verfügung gestellt werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt mindestens ein Suksdorfinanalog eine einzelne pharmazeutische Zusammensetzung.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen für die erfindungsgemäße Verabreichung oder Diagnose können wenigstens ein Suksdorfinanalog gemäß wenigstens einer der Verbindungen des ersten oder zweiten Aspekts der vorliegenden Erfindung in pharmazeutisch akzeptabler Form und gegebenenfalls mit einer pharmazeutisch akzeptablen Trägersubstanz kombiniert umfassen. Solche Zusammensetzungen lassen sich mit allen Maßnahmen, die ihren vorgesehenen Zweck erzielen, verabreichen. Die Mengen und Regimes für die Verabreichung eines erfindungsgemäßen Suksdorfinanalogs lassen sich von Personen mit Allgemeinwissen in der klinischen Behandlung einer mit Retroviren verbundenen Pathologie leicht bestimmen.
  • Die Verabreichung kann beispielsweise auf parenteralem, wie z. B. subkutanem, intravenösem, intramuskulärem, intraperitonealem, transdermalem oder buccalem Weg erfolgen. Die Verabreichung läßt sich auch alternativ oder gleichzeitig über den oralen Weg durchführen. Die verabreichte Dosis hängt von Alter, Gesundheit und Gewicht des Empfängers, der Art einer eventuell gleichzeitig stattfindenden Behandlung, der Häufigkeit dieser Behandlung sowie der Art der gewünschten Wirkung ab.
  • Zu den Zusammensetzungen im Rahmen der folgenden Erfindung gehören alle Zusammensetzungen, in denen wenigstens ein Suksdorfinanalog gemäß des ersten oder zweiten erfindungsgemäßen Aspekts in einer zur Erzielung seines vorgesehenen Zwecks wirksamen Menge enthalten ist. Zwar variieren die individuellen Bedürfnisse, jedoch ist der Fachmann durchaus dazu in der Lage, den optimalen Bereich der wirksamen Menge jedes einzelnen Bestandteils zu bestimmen. Typische Dosierungen reichen von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht. Die Dosierungen reichen vorzugsweise von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht. Die Dosierungen reichen am meisten bevorzugt von 10 bis 100 mg/kg Körpergewicht.
  • Die therapeutische Verabreichung kann ebenfalls die vorhergehende, gleichzeitige, nachfolgende oder begleitende Verabreichung wenigstens eines zusätzlichen Suksdorfins oder anderen therapeutischen Mittels als antivirales oder immunstimulierendes Mittel einschließen. In einem solchen Ansatz kann die Dosierung des zweiten Medikaments vorzugsweise gleich oder verschieden von der Dosierung des ersten therapeutischen Mittels sein. Die Medikamente werden vorzugsweise täglich im Wechsel in der für jedes Medikament empfohlenen Menge verabreicht.
  • Die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung kann gegebenenfalls auch eine vorherige, gleichzeitige, nachfolgende oder begleitende Therapie mit Immunsystem- Boostern oder Immunmodulatoren einschließen. Neben den pharmakologisch aktiven Verbindungen kann eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ebenfalls geeignete pharmazeutisch akzeptable Trägersubstanzen, die Vehikel und Hilfsstoffe, die die Verarbeitung der Wirkstoffe in pharmazeutisch verwendbare Zubereitungen erleichtern, umfassen. Diese Zubereitungen, besonders solche, die sich oral verabreichen lassen und die für die bevorzugte Verabreichungsform verwendet werden können, wie z. B. Tabletten, Dragees und Kapseln, sowie Zubereitungen, die rektal verabreicht werden können, wie z. B. Zäpfchen, ebenso wie geeignete Lösungen zur Verabreichung mittels Injektion oder auf oralem Wege, enthalten etwa 0,01 bis 99 Prozent, vorzugsweise etwa 20 bis 75 Prozent Wirkstoff(e), zusammen mit dem Vehikel.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen werden in einer an sich bekannten Art und Weise hergestellt, beispielsweise mittels herkömmlicher Misch-, Granulierungs-, Drageeherstellungs-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren. Somit lassen sich pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Verwendung durch Kombinieren der aktiven Verbindungen mit Feststoffvehikeln erhalten, wobei das entstehende Gemisch gegebenenfalls zermahlen wird und das Granulatgemisch nach gegebenenfalls gewünschter oder notwendiger Zugabe geeigneter Hilfsstoffe weiter verarbeitet wird, um Tabletten oder Drageekerne zu erhalten.
  • Geeignete Vehikel sind beispielsweise Füllstoffe wie Saccharid, z. B. Lactose oder Saccharose, Mannit oder Sorbit, Zellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z. B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ebenso wie Bindemittel wie z. B. Stärkepaste mit z. B. Maisstärke, Weizenstärke, Reisstärke, Kartoffelstärke, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon. Falls gewünscht können Sprengmittel wie z. B. die obenerwähnten Stärken sowie Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar oder Algininsäure oder ein Salz davon, wie z. B. Natriumalginat, zugegeben werden. Bei den Hilfsstoffen handelt es sich vor allem um Fließ- und Gleitmittel, beispielsweise Silica, Talkum, Stearinsäure oder deren Salze, z. B. Magnesiumstearat oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykol. Drageekerne werden mit geeigneten Überzügen versehen, die, falls gewünscht, magensaftresistent sind. Zu diesem Zweck lassen sich konzentrierte Saccharidlösungen einsetzen, die gegebenenfalls Gummi arabicum, Talkum, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid, Lacklösungen sowie geeignete organische Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische enthalten können. Zur Herstellung magensaftresistenter Überzüge werden Lösungen von geeigneten Zellulosepräparaten, wie z. B. Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Drageeüberzügen können Farbstoffe oder Pigmente, beispielsweise zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung von Wirkstoffdosiskombinationen, beigefügt werden.
  • Weitere oral anwendbare pharmazeutische Zubereitungen sind Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie z. B. Glycerin oder Sorbit. Die Steckkapseln können die Wirkstoffe in Form eines Granulats, z. B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie z. B. Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie z. B. Talkum und Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, enthalten. In Weichkapseln sind die Wirkstoffe vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie z. B. Fettölen oder flüssigem Paraffin, gelöst oder suspendiert, wobei zusätzlich Stabilisatoren zugefügt sein können.
  • Als rektal anwendbare pharmazeutische Zubereitungen kommen z. B. Zäpfchen in Betracht, die aus einer Kombination der Wirkstoffe mit einer Zäpfchengrundmasse bestehen. Als Zäpfchengrundmasse eignen sich beispielsweise natürliche oder synthetische Triglyceride oder Paraffinkohlenwasserstoffe. Darüber hinaus können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination der Wirkstoffe mit einer Grundmasse enthalten. Als Grundmassenmaterial kommen beispielsweise flüssige Triglyceride, Polyethylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.
  • Zu den zur parenteralen Verabreichung geeigneten Formulierungen zählen wäßrige Lösungen der Wirkstoffe in wasserlöslicher Form, z. B. wasserlösliche Salze. Darüber hinaus kann man Wirkstoffsuspensionen, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, verabreichen. Zu den geeigneten lipophilen Lösungsmitteln oder Vehikeln zählen Fettöle, z. B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z. B. Ethyloleat oder Triglyceride. Zu den wäßrigen Injektionssuspensionen, die viskositätserhöhende Stoffe enthalten können, gehören beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran. Die Suspension kann gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.
  • Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung zur systemischen Anwendung kann zur enteralen, parenteralen oder topischen Verabreichung formuliert werden. Tatsächlich lassen sich alle drei Formulierungsarten gleichzeitig einsetzen, so daß eine systemische Verabreichung des aktiven Inhaltsstoffs erreicht wird.
  • Zu den zur oralen Verabreichung geeigneten Formulierungen gehören Hart- oder Weichgelatinekapseln, Dragees, Pillen, Tabletten, einschließlich Tabletten mit Überzug, Elixiere, Suspensionen, Sirupe oder Inhalationsmittel sowie deren Retardformen.
  • Zu den Dosierungsformen in fester Form gehören neben den Formulierungen zur oralen Verabreichung rektale Suppositorien.
  • Wenigstens ein Suksdorfinanalog läßt sich ebenfalls in Form eines Implantats verabreichen.
  • Zu den zur topischen Verabreichung geeigneten Formulierungen zählen Cremes, Gele, Gelees, Mucilagos, Pasten und Salben. Die Verbindungen können ebenfalls zur transdermalen Verabreichung formuliert werden, beispielsweise in Form von transdermalen Pflastern, um somit eine systemische Verabreichung zu erreichen.
  • Geeignete injizierbare Lösungen sind unter anderem intravenös, subkutan und intramuskulär injizierbare Lösungen. Wenigstens ein Suksdorfinanalog läßt sich auch in Form einer Infusionslösung oder eines nasalen Inhalationsmittels oder Sprays verabreichen.
  • Nach der erfolgten allgemeinen Beschreibung der Erfindung wird zum besseren Verständnis derselben auf die folgenden Beispiele verwiesen, die der Erläuterung dienen und, falls nicht ausdrücklich erwähnt, keine Einschränkung der vorliegenden Erfindung bedeuten sollen.
    • BEISPIEL I: Isolierung und Reinigung von Suksdorfinanalogen
  • Suksdorfin wurde in Form von farblosen Nadeln (Fp. 140- 141ºC) über Kieselgelchromatographie der aktiven Hexanfraktionen erhalten. Seine Summenformel wurde über hochauflösende Massenspektroskopie als C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;O&sub7; bestimmt, und ein Vergleich der Daten der UII-, IR- und ¹NMR- Spektren mit den in der Literatur beschriebenen Daten identifizierte 1 als Suksdorfin, das zuvor aus derselben Pflanze von Willette und Soine (Willette, R. E.; Soine, T. O. J. Pharm. Sci., 1962, 51, 149) isoliert worden war.
  • Suksdorfin zeigte eine starke Hemmwirkung gegenüber HIV-1-Replikation in akut infizierten H9-Zellen mit einem EC&sub5;&sub0; von 1,3 uM, wie mit einem p24-Antigen-ELISA- Test bestimmt wurde, und hemmte das Wachstum von nicht infizierten H9-Zellen mit einem IC&sub5;&sub0;-Wert von > 52 uM (Tabelle 1). Der therapeutische Index (IC&sub5;&sub0; für Zellwachstumsinhibierung dividiert durch EC&sub5;&sub0; für HIV- Inhibierung) für Suksdorfin, Verbindung 1, betrug > 40. Demgegenüber war der therapeutische Index von Didesoxyinosin (ddI), einem die reverse Transkriptase hemmenden Didesoxynukleosid, in unserem Testsystem nur 10fach höher (> 400) als der mit Suksdorfin beobachtete Wert.
  • Um die Struktur-Aktivitätsbeziehungen aufzuklären, wurde die HIV-Replikationshemmwirkung von zehn Coumarinen, die aus verschiedenen Pflanzenquellen isoliert worden waren (Soine, T.; 0. J, Pharm. Sci., 1964, 53, 231), bestimmt und mit der von 1 verglichen. Zu diesen Verbindungen gehören ein zusätzliches gewinkeltes Pyranocoumarin vom Dihydroseselintyp, 2 (Pteryxin), ein gewinkeltes Coumarin vom Dihydroangelicintyp, 3 (Columbianadin), drei lineare Dihydroangelicin-furanocoumarine, 4 (Nodakenetin), 5 (Nodakenin) und 6 (Acetylnodakenin), vier lineare Furanocoumarine vom Psoralentyp, 7 (Imperatorin), 8 (Bergapten), 9 (Isoimperatorin) und 10 (Oxypeucedanin), sowie ein Dicoumarylether, 11 (Daphnoretin).
  • Wie in Tabelle 1 gezeigt, zeigte nur 1 eine starke Anti-HIV-1-Aktivität in nichttoxischen Konzentrationen. Alle anderen Verbindungen (2-11) waren entweder inaktiv oder weniger aktiv und stärker toxisch. Die 4'-Isovalerylgruppe von 1 war für die selektive HIV-1- Hemmung wichtig. Wurde diese Gruppe mit einem Angeloylanteil wie in Pteryxin (2) ersetzt, so stieg die Toxizität um das 5fache an, während die Anti-HIV-1- Aktivität leicht zurückging. Die Furanocoumarine (3-10) waren inaktiv oder nur in toxischen Konzentrationen aktiv (z. B. der therapeutische Index von 3 war > 1,3). Der Dicoumarylether (11) zeigte keine Aktivität. Tabelle 1. HIV-Hemmung&sup5; durch Suksdorfin (1) und verwandte Verbindungen (2-11).
  • Wurde die Verbindung XL-3-44 auf HIV-Hemmung in der oben beschriebenen Weise getestet, so betrug der IC&sub5;&sub0; (ug/ml) > 100, und es mußte weiter verdünnt werden, um die EC&sub5;&sub0;- (ug/ml) und therapeutischen Indexwerte zu erhalten.
  • a Konzentration, bei der das Wachstum nicht infizierter Zellen 50% gehemmt ist
  • b Konzentration, bei der die Virusreplikation 50% inhibiert ist
  • c n. b. - nicht bestimmt
  • d Keine Suppression der HIV-1-Replikation in H9-Zellen
  • BEISPIEL II: In vitro-Test der HIV-Hemmwirkung, HIV- Hemmungstest, Die HIV-Hemmung wurde wie hier beschrieben gemessen. In Kürze: H9-Zellen, eine T-Zellinie (3,5 · 10&sup6; Zellen/ml), wurden in Gegenwart oder Abwesenheit von HIV-1 (IIIB-Stamm, 0,01-0,1 TCID&sub5;&sub0;/Zelle) 1 Stunde bei 37ºC inkubiert. Die Zellen wurden gründlich gewaschen und in einer Endkonzentration von 2 · 10&sup5; Zellen/ml in Gegenwart oder Abwesenheit der Verbindung resuspendiert. Nach einer Inkubation von 3-4 Tagen bei 37ºC wurde die Zelldichte nicht infizierter Kulturen durch Zellzählung bestimmt, um die Toxizität des Medikaments zu beurteilen. Zur Quantifizierung der in den infizierten Kulturen vorhandenen Menge an HIV-1 wurde jeweils ein Aliquot des zellfreien Überstands mittels eines p24-Antigen- ELISA-Tests getestet. Die Testverbindungen wurden als aktiv bei einer bestimmten Konzentration angesehen, wenn die p24-Antigen-Spiegel weniger als 70% der der infizierten nicht behandelten Kontrollen betrugen, und waren gegenüber nicht infizierten H9-Zellen nicht toxisch.
    • BEISPIEL III: SYNTHESE VON SUKSDORFINANALOGEN Synthese von Seselin (2) (Reaktionsschema 1)
  • Die Konstruktion des Pyranrings von kommerziell erhältlichem 7-Hydroxycoumarin (1) umfaßte zwei Schritte, die von Hlubucek et al. Aust. J. Chem. 24: 2347 (1971) beschrieben wurden. Das Rohprodukt des ersten Schritts wurde direkt in der nächsten Umlagerungsreaktion eingesetzt, die Seselin (2) in guter Ausbeute ergab. Seselin wurde danach als Ausgangsmaterial für die Synthese anderer Pyranocoumarinderivate, wie unten beschrieben, eingesetzt. Reaktionsschema 1. Synthese von 3'4'-cis-Khellacton-Derivaten
  • * Diastereoisomer
    • (±)-3',4'-Di-O-acyl-cis-khellacton-Derivate (Reaktionsschema 1).
  • Die 3',4'-Di-O-acyl-cis-khellacton-Derivate, Verbindungen 12-21, lassen sich über zwei Reaktionswege darstellen. Im ersten Reaktionsweg wurde Seselin (Verbindung 2) in 3'- und 4'-Stellung durch Oxidation mit m-Chlorperoxybenzoesäure zum (±)-3'-Hydroxy-4'-O-acyl- Derivat, Verbindung 3, funktionalisiert (Schroeder et al., Chem. Ber. 92, 2388, (1959)). Durch Tosylsäure katalysierte Dehydratation wurde die Verbindung 3 in ein optisch inaktives 3-Keto-Derivat, Verbindung 4, umgewandelt (Willette et al., J. Pharm. Sci. 51, 149 (1962)). Gemäß einem Literaturverfahren (S. N. Shanbhag et al., Tetrahedron, 21: 3591 (1965)) sollte eine Behandlung der Verbindung 4 mit Bleitetraacetat in Essigsäure die racemische Verbindung 5 ergeben, trotz der angegebenen niedrigen Ausbeute bei dieser Umwandlung. Nach Verseifung und erneuter Veresterung an C-4' zur 3'-Keto-4'-O-acyl-Zwischenverbindung 6 läßt sich das Keton mit NaBH&sub4; zu einer Hydroxylgruppe reduzieren (Shanbhag, supra). Weitere Veresterung dieses (±)-Monoester-Khellactons mit RCOCl oder (RCO)&sub2;0 sollte zu den gewünschten (+)-Di-O-acylkhellacton-Derivaten führen, deren cis-Racematgemisch dann chromatographisch vorsichtig getrennt wird.
  • Im zweiten Reaktionsweg wurde die Seselinverbindung 2 mit OsO&sub4; zur cis-Khellacton-Zwischenverbindung 7 mit guter Ausbeute oxidiert (Schroeder et al., supra). Die 3',4'-Di-O-ester-cis-khellacton-Derivate, Verbindungen 12-17, in denen die zwei Estergruppen in 3'- und 4'- Stellung identisch sind, wurden unter Standard- Veresterungsbedingungen dargestellt. Jedoch ließ sich durch die Verwendung äquimolarer Reagentien und milder Reaktionsbedingungen eine selektive Veresterung erzielen, die 3'-Monoester-Verbindungen 8, 9*, und 4'- Monoester-Khellacton-Verbindungen 10, 11*, im Gemisch mit den Diestern ergab. Trennung und weitere Veresterung dieser Monoesterverbindungen 8-11* mit Acetanhydrid ergab die gewünschten (+)-3',4'-Di-O-acyl- cis-khellacton-Derivate, Verbindungen 18-21*, die in 3'- und 4'-Stellung unterschiedliche Estermolekülanteile aufweisen. Dieses Verfahren besteht aus weniger Schritten und liefert bessere Ausbeuten als der oben erwähnte Reaktionsweg über Verbindung 4. Jedoch ist OsO&sub4; sehr toxisch und teuer, wodurch seine ausgiebige Nutzung eingeschränkt ist.
    • (±)-3'-O-Acyljatamansinol-Derivate (Reaktionsschema 2)
  • Jatamansinolderivate wurden unter Verwendung eines Literaturverfahrens synthetisiert (Murry et al. Tetrahedron letters 27: 4901 (1971)). Eine Phenylgruppe wurde am C-8 von 7-Hydroxycoumarin (1) in einer dreischrittigen Reaktionsfolge, einschließlich einer Claisen-Umlagerung, eingeführt. Unter leicht sauren Bedingungen führte die Cyclisierung der Zwischenverbindung 23 zu Jatamansinol, Verbindung 24. Unter Verwendung von Standard-Veresterungsbedingungen wurden (±)-3'-O-Acyl-jatamansinol-Derivate (Verbindungen 25, 26) synthetisiert, wie in Reaktionsschema 3 gezeigt.
    • (±)-3',4'-Di-O-acyl-trans-khellacton-Derivate und 3'-O- Alkyl-4'-O-acyl-trans-khellacton-Derivate (Reaktionsschema 4)
  • Die Darstellung der 3',4'-trans-Derivate beginnt von der Zwischenverbindung 3 aus. Die Verbindung 3 wurde durch Behandlung mit dem entsprechenden Acylchlorid oder Säureanhydrid zu den 3',4'-Di-O-acyl-trans- khellactonen (Verbindungen 27, 28, 33, 34) verestert. Die Verbindung 3 wurde mit verschiedenen Alkylierungsreagentien (MeI, Benzylbromid, Dihydropyran) zu den 3'-Alkyl-Zwischenverbindungen 29- 32 umgesetzt. Diese Verbindungen wurden zu den 3'- Alkyl-4'-hydroxy-Derivaten, Verbindungen 35-38, verseift. Nach Veresterung mit einem Acylchlorid oder Säureanhydrid wurden die (±)-3'-O-Alkyl-4'-O-Acyl- trans-khellacton-Derivate, Verbindungen 39-42, synthetisiert. Reaktionsschema 3. Synthese von 3'-Jatamansinol- Derivaten Reaktionsschema 4. Synthese der 3',4'-trans-Khellacton- und Benzodihydropyran-Derivate
  • * Diastereoisomer
    • (+)-Benzodihydropyran-Derivate (Reaktionsschema 4)
  • Der Lactonring in Verbindung 3 bzw. in den 3',4'- Diacyl-trans-Derivaten wurde unter Verwendung eines basischen Hydrolyseverfahrens entfernt, so daß sich die neue (±)-Benzodihydropyranverbindung 43 ergab. Die Base (KOH, Ag&sub2;O oder NaH) spaltet den Lactonring und die Estergruppen. Die freie Säure bzw. die Hydroxylgruppen lassen sich dann durch MeI alkylieren.
  • Optisch reine Esterderivate (Verbindungen 8-11*, 14- 21*, 33, 34*) wurden unter Verwendung eines optisch aktiven Acylchlorids oder Säureanhydrids erhalten. Bei den Produkten handelt es sich um Diastereoisomere, die sich über wiederholte Chromatographie trennen lassen.
    • BEISPIEL II: Anti-HIV-Aktivität von Suksdorfinanalogen gegenüber HIV-infizierten H9-Lymphozyten
  • Die Hemmwirkungen der synthetisierten Suksdorfinanalogen gegenüber der HIV-Replikation in H9-Lymphozyten wurden untersucht. Die Verbindungen umfassen cis- (Verbindungen 8-15) und trans- (Verbindungen 27-32) Khellactonderivate, Jatamansinolderivate (Verbindungen 25-26) sowie optisch reine cis- (Verbindungen 16-17) und trans- (Verbindungen 44-45) Khellactonderivate.
  • Wie in Tabelle 3 gezeigt, zeigt die Verbindung 16 eine starke Anti-HIV-Aktivität. Der ED&sub5;&sub0;-Wert der Verbindung 16 beträgt wenigstens 0,00041 uM und sein therapeutischer Index liegt oberhalb 78 125, aber unterhalb 390 625. Diese Aktivität ist weitaus besser als diejenige von Suksdorfin. Da in diesem Testsystem der ED&sub5;&sub0;-Wert und der therapeutische Index von AZT 0,04 uM bzw. 50 000 betragen, ist die Anti-HIV-Aktivität der Verbindung 16 stärker als die von AZT.
  • Das Diastereomer der Verbindungen 16 (17) zeigte ebenso wie die Verbindungen 44 und 45, bei denen es sich um trans-Khellactonderivate mit denselben Acylgruppen handelt, wesentlich weniger Aktivität als die Verbindung 16. Tabelle 3 HIV-Hemmung durch synthetisierte Suksdorfinderivate
    • BEISPIEL II: AKTIVITÄT VON SUKSDORFIN GEGENÜBER HIV- INFIZIERTEN ACH-2- UND U1-ZELLEN
  • Wirkung von Suksdorfinanalogen auf chronisch mit HIV-1 infizierte Zellen. Der experimentelle Aufbau ist wie folgt: Der Phorbolester PMA (10&supmin;&sup8;M) sowie unterschiedliche Suksdorfinkonzentrationen wurden sowohl zu der chronisch mit HIV-1 infizierten T-Zellinie (ACH-2) als auch zu der chronisch mit HIV-1 infizierten Monozyten- Zellinie (U1) gegeben bzw. nicht gegeben. Ein zellfreier Überstand wurde 72 Stunden nach der Kultur für einen p24-Antigen-ELISA-Test gesammelt.
  • Die chronisch mit HIV-1 infizierten Zellinien ACH-2 und U1 wurden bereits ausführlich in der Literatur verwendet. Wird eine dieser Zellinien zusammen mit PMA oder verschiedenen Zytokinen kultiviert, so führt dies zu einem Anstieg der HIV-1-Expression, wie in einem p24-Antigen-ELISA-Test bestimmt. Da Suksdorfin die Virusreplikation in akut mit HIV-1 infizierten H9- Zellen supprimiert, war es wichtig zu bestimmen, ob es ebenfalls eine Wirkung auf chronisch mit HIV-1 infizierte Zellen hätte. Darüber hinaus sind diese beiden Zellinien hilfreich bei der Vorhersage, ob ein Medikament die in-vivo-Replikation von HIV in einem latent virusinfizierten Individuum erhöhen könnte.
  • Daher ergaben sich die folgenden Fragestellungen, die in diesem Experiment angesprochen wurden:
  • 1. Führt Suksdorfin zu einem Anstieg der Virusreplikation von entweder der chronisch infizierten T-Zellinie oder der chronisch infizierten Monozyten/Makrophagen- Zellinie? Die Antwort ist nein. Diese Information ist wichtig für die FDA, da keine Erlaubnis zur in-vivo- Verabreichung eines Mittels, das zu einem Anstieg der Virusreplikation führen könnte, an ein Individuum erteilt wird.
  • 2. Verändert Suksdorfin das Ausmaß der Virusreplikation von PMA-stimulierten chronisch mit HIV-1 infizierten Zellen? Die Antwort ist nein. Es gab keine signifikante Veränderung im Niveau der Virusexpression, gemessen in einem p24-Antigen-ELISA-Test, wenn PMA zu Zellen, die ebenfalls in Gegenwart von Suksdorfin kultiviert wurden, gegeben wurde. Die durch PMA allein produzierte Virusmenge wurde von Suksdorfin nicht erhöht. Die obigen Bestimmungen bezogen sich teilweise auf die in Tabelle 4 dargestellten Daten. TABELLE 4
  • In den ACH-2-Zellen (3676 pg/ml) lag ein höherer Hintergrund vor als in den U1-Zellen (0 pg/ml). Die Zugabe eines bekannten Virusinduktors zu jeder Zellinie führte zu einem deutlichen Anstieg der Menge an p24- Antigen in jenen Kulturen.
    • BEISPIEL III: KOMBINATIONSSTUDIE VON SUKSDORFIN MIT AZT, ddI und ddC.
  • Die in Tabelle 5 dargestellten Daten zeigen die Toxizität eines Suksdorfin. Der IC&sub5;&sub0;-Wert hat von > 20 und < 100 auf > 4 und < 20 abgenommen und der EC&sub5;&sub0;-Wert von 0,5-0,8 auf 1,5-2,8 ug/ml zugenommen.
  • Es zeigt sich, daß Suksdorfin synergistisch zu AZT, ddI und ddC wirkt. Die Suksdorfinkonzentration von 20 ug/ml war für die H9-Zellen toxisch. Die Suksdorfinkonzentration von 4 ug/ml hemmte die HIV-1-Replikation um 64%, aber nach Zugabe zu HIV-1-infizierten Kulturen mit AZT (0,0001 ug/ml) nahm die EC&sub5;&sub0;-Konzentration um das 400fache ab und der TI-Wert um das 400fache zu. Ebenso wurde in Gegenwart von 4 ug/ml Suksdorfin in den Kulturen eine um das 4000fache geringere Menge an ddI benötigt als bei der Verwendung von ddI allein. Vierzigmal weniger ddC wurde benötigt, wenn es zu Kulturen mit 4 ug/ml Suksdorfin gegeben wurde. Hierbei handelt es sich um signifikante Daten, die zeigen, daß bei der Erhöhung der Anti-HIV-Aktivität und/oder der Reduzierung der Toxizität dieser anderen, von der FDA zugelassenen Medikamente Suksdorfin von Nutzen sein dürfte. TABELLE 5
    • BEISPIEL IV: Anti-HIV-Aktivität von Suksdorfin
  • Suksdorfin wurde an mononukleären peripheren Blutzellen (PBMCs), die 3 Tage mit PHA (1 ug/ml) stimuliert wurden, getestet. Die Zellen wurden gesammelt und dann mit einer 20x-Stammlösung von HIV-1 (IIIB) infiziert. Dies ist der gleiche Virus, der im Mrug-screening"- Test verwendet wird. PBMCs werden aus den folgenden Gründen verwendet: (1) Es handelt sich um einen weiteren T-Zellen-Infektionstyp. (2) Bei den PMBCs handelt es sich um frisch isolierte Zellen und nicht um eine Zellinie wie bei den H9-Zellen. (3) Wir mußten in Erfahrung bringen, ob die Suksdorfinwirkungen nur auf eine akute HIV-1-Infektion einer T-Zellinie, wie z. B. H9-Zellen, limitiert waren. Nachdem die Zellen mit HIV- 1 infiziert worden waren, wurden die Zellen gewaschen und dann in Medium mit dem Zytokin, Interleukin 2 (IL- 2) gegeben. IL-2 wird benötigt, um die Zellen in einem aktivierten Zustand zu halten, der ebenfalls für die Virusreplikation benötigt wird.
  • Suksdorfin wurde auch an der akut mit HIV-1 infizierten Promonozyten-Zellinie U937 getestet. Dies wurde wiederum zur Bestimmung der Medikamentenspezifität durchgeführt, aber dieses Mal an einer Monozyten- Zellinie.
  • Suksdorfin kann, wie die Daten andeuten, eine akute HIV-1-Replikation in frischen PBMCs (T-Zelleninfektion) und in U937-Zellen (Monozyten-Zellinie) supprimieren. Die Daten der PBMC-Infektion korrelieren mit anderen Daten, bei denen H9-Zellen (T-Zellinie) mit HIV-1 infiziert wurden und danach Suksdorfin zugegeben wurde. Der EC&sub5;&sub0;-Wert betrug 1,5, wie in Tabelle 6 dargestellt. Der für die U937-Zellen bestimmte EC&sub5;&sub0;-Wert lag ungefähr bei einem Drittel des Werts für die PBMCs. TABELLE 6
    • BEISPIEL V: Ergebnisse der Anti-HIV-Aktivität von Suksdorfinanalog-Verbindungen
  • In Tabelle 7 sind die Ergebnisse von 4 separaten wie in den obigen Beispielen dargestellten Tests an der Verbindung 16 allein sowie Daten von 1 Experiment, in dem die Verbindung 16 in Kombination mit entweder AZT, ddI oder ddC getestet wurde, gezeigt.
  • Die Verbindung 16 wurde auf seine Fähigkeit, die HIV-1- Replikation in H9-Zellen zu hemmen, getestet. Es wurde eine Aktivität von 256 pg/ml (0,0041 uM) gefunden. Der IC&sub5;&sub0;-Bereich (> 32 aber < 160) war konsistent und zeigte eine niedrige Toxizität an. EC&sub5;&sub0;-Ergebnisse: 3 Tests zeigten eine deutliche Suppression. Während der Tests vermittelte das Mittel eine Suppression von 44% bzw. 35% bei 0,000256 ug/ml. Der EC&sub5;&sub0;-Wert betrug wenigstens etwa 0,000256 ug/ml (256 pg/ml [0,00041 uM]). Bezogen auf einen EC&sub5;&sub0;-Wert von 256 pg/ml war der TI > 78 125 und < 390 625 für 16 (LH70C1-4L). Tabelle 7
    • Ergebnisse des Experiments mit chronisch infiziertem U1 und 16
  • Die Verbindung 16 wurde ebenfalls an ACH-2 (chronisch mit HIV-1 infizierte T-Zellinie) getestet. U1-Zellen sind ebenfalls chronisch mit HIV-1 infizierte Zellen, aber stammen von der Monozyten-Zellinie U937 ab. Die in Tabelle 8 dargestellten Daten deuten auf die folgenden Punkte hin:
  • Die Verbindung 16 (ohne PMA) führte nicht zu einer Induktion der Virusproduktion in U1-Zellen. Dies galt ebenfalls für AZT. Die Menge an HIV-1 in diesen Überständen ist sehr niedrig und liegt nicht signifikant über dem Testhintergrund. Die Tatsache, daß das Medikament die Virusreplikation nicht induziert, ist von Wichtigkeit, da Individuen zu einer latenten Infektion mit HIV neigen; daher ist es wichtig, daß ein Medikament die Viruslast während einer Therapie in vivo nicht erhöht, wie durch diese Daten gezeigt wird.
  • Die Verbindung 16 (mit PMA) führte zu keiner Unterdrückung der Virusreplikation. Diese Ergebnisse waren identisch mit denen für AZT. Dies ist keine Überraschung, da AZT keine Wirkung auf chronisch mit HIV infizierte Zellen zeigt (in der Literatur), da die reverse Transkription bereits stattgefunden hat.
  • In der U1-Kontrollprobe lag, verglichen mit dem Hintergrund, eine gute Virusexpression vor. Die verschiedenen, mit Medikamenten behandelten Proben zeigten keinen signifikanten Unterschied zur Kontrolle. Für einen signifikanten Anstieg muß die Menge an p24- Antigen im Überstand um wenigstens das 4-5fache ansteigen. Dies war nicht der Fall.
  • Ergebnisse des Tests auf die Fähigkeit der Verbindung 16, die Virusreplikation während einer HIV-2-Infektion von HUT-78-Zellen zu unterdrücken.
  • In diesem Experiment wurde HIV-2 verwendet. Die Grundlage des Testsystems ist identisch mit der des für HIV-1 verwendeten Systems, außer daß eine andere Virusstammlösung und anstelle einer p24-Antigen-ELISA- Bestimmung ein Reverse-Transkriptase-Test zum Nachweis der Anwesenheit des Virus verwendet wurde.
  • Wie die Daten in Tabelle 9 zeigen, zeigte die Verbindung 16 keine Wirkung auf die HIV-2-Virusreplikation. Diese Daten stellen eine Hilfe beim Design zukünftiger Experimente dar, vor allem in Verbindung mit einem Tiermodellsystem zum Testen der in-vivo-Aktivität der Verbindung 16. Die Verbindung 16 wird ebenfalls in den mit dem Affen-Immunschwächevirus (simian immunodeficiency virus, SII) infizierten Zellen getestet, da SII und HIV ähnlich sind.
  • AZT wurde als positives Kontrollmedikament verwendet und hemmte die HIV-2-Replikation. Tabelle 8
    • Tabelle 9
  • Probenname / RT-Aktivität (CPM)
  • LH70C1-4L mit: [uM]
  • 4 ug/m1 [6,4] 13 664
  • 0,8 ug/ml [1,3] 14 871
  • 0,16 ug/ml [0,26] 11 535
  • 0,032 ug/ml [0,051] 16 463
  • 0,0064 ug/ml [0,010] 18 403
  • 0,00128 ug/ml [0,0021] 9 568
  • 0,000256 ug/ml [0,00040] 15 625
  • 0,0000512 ug/ml [0,000084] 16 937
  • 0,0000102 ug/ml) [0,000016] 13 992
  • AZT mit: [uM]
  • 10 ug/ml [37] 1 990
  • 1 ug/ml [3,7] 1 826
  • 0,1 ug/ml [0,47] 2 662
  • 0,01 ug/ml [0,037] 1 919
  • Infizierte Kontrolle (kein Medikament) 17264
  • Nicht infizierte Kontrolle 719
    • Ergebnisse des Tests auf die Fähigkeit der Verbindung 16, die Virusreplikation während einer HIV-1-Infektion von primären Monozyten zu unterdrücken.
  • Um zu bestimmen, ob die suppressive Aktivität von Verbindung 16 nur auf frische, mit HIV-1 infizierte T-Zellen beschränkt war, wurden elutriierte Monozyten mit HIV-1 infiziert und dann mit verschiedenen Konzentrationen an Verbindung 16 oder AZT kultiviert. Wie die Daten in Tabelle 10 zeigen, ist 16 auch dazu in der Lage, die HIV-1-Replikation in frischen elutriierten Monozyten zu unterdrücken. Dies verdeutlicht, daß die Wirkung des Medikaments nicht auf T-Zellen limitiert ist, sondern daß es auch einen Einfluß auf virusinfizierte Monozyten ausüben kann.
  • AZT wurde als positives Kontrollmedikament verwendet und hemmte die HIV-1-Replikation in den menschlichen Monozyten. Tabelle 10 Tabelle 11
  • Ergebnisse (Tabelle 11) der Zugabe von Verbindung 16 zu der chronisch mit HIV infizierten T-Zellinie ACH-2, gemäß den Verfahren in den obigen Beispielen. Bei ACH-2 handelt es sich um eine chronisch mit HIV-1 infizierte T-Zellinie. Sie wurde von A3.01-Zellen, die einen Subklon der CEM-Zellinie darstellen, abgeleitet. Die nachfolgenden Daten weisen auf die folgenden Punkte hin:
  • Es fand eine 27fache Induktion der Virusreplikation statt, wenn PMA zu den ACH-2-Zellen gegeben wurde, verglichen mit dem Medium allein. Dieses Ergebnis wies auf die Eignung für eine in-vivo-Behandlung einer HIV- Infektion hin.
  • Die Verbindung 16 (ohne PMA) führte nicht zu einer Induktion der Virusproduktion in ACH-2-Zellen. Dies galt ebenfalls für AZT. Diese Zellen produzieren konstitutiv eine größere Menge an HIV-1 als die U1- Zellen. Es lag jedoch kein signifikanter Anstieg der Virusexpression in Gegenwart von entweder Verbindung 16 oder AZT vor, verglichen mit dem Medium allein. Hier handelt es sich um gute Ergebnisse, die eine Eignung für eine in-vivo-Behandlung einer HIV-Infektion andeuten.
  • Die Verbindung 16 (mit PMA) führte nicht zu einer Suppression der Virusreplikation. Diese Ergebnisse waren identisch zu denen für AZT. Dies ist keine Überraschung, da AZT keine Wirkung auf chronisch mit HIV infizierte Zellen zeigt (in der Literatur), da die reverse Transkription bereits stattgefunden hat. Diese Daten stimmen mit den bereits zuvor in dieser Woche eingesandten U1-Ergebnissen überein.
  • Die verschiedenen, mit Medikamenten behandelten Proben zeigten keine signifikanten Unterschiede gegenüber der PMA-induzierten Kontrolle. Für einen signifikanten Anstieg muß die Menge an p24-Antigen im Überstand um wenigstens das 4-5fache ansteigen.
    • Ergebnisse (Tabelle 12) der Zugabe von Suksdorfin zu frischen, mit HIV-1 infizierten Monozyten.
  • Die für dieses Experiment verwendeten Monozyten wurden durch Adhärenz und nicht durch Elutriation erhalten; daher ist diese Zellpopulation nicht so rein wie die für die obigen "16-Monozyten"-Daten verwendete.
  • Suksdorfin unterdrückte bei 20 und 4 ug/ml die HIV-1- Replikation in frischen Monozyten. Dieser Effekt war stärker an Tag 12, der etwa den Höhepunkt der Virusreplikation darstellt. AZT wurde als positives Kontrollmedikament verwendet und war suppressiv. Tabelle 12 Tabelle 13
  • Die Wirkung der Verbindung 16 wurde an HIV-1-infizierten U937-Zellen und PBMCs getestet (Tabelle 13).
  • Als Teil der Bemühungen zur biologischen Charakterisierung von 16 wurden die Monozyten-Zellinie U937 und mononukleäre periphere Blutzellen (PBMCs) getrennt mit HIV-1 infiziert, wonach verschiedene Konzentrationen des Analogs für 4 Tage zu der Kultur gegeben wurden. Wie in Tabelle 12 gezeigt, wurde eine Suppression bei beiden Arten der zellulären Infektion nachgewiesen.
    • BEISPIEL VI: REINIGUNG UND AKTIVITÄT DES SUKSDORFINANALOGS Chemie
  • Suksdorfin 1 wurde gemäß Beispiel I erhalten. Suksdorfin wurde ebenfalls zuvor aus den Wurzeln von Angelica Morii Hayata (Shan Du Huo), einer traditionellen Medizin in Taiwan, isoliert (Hata et al., Chem. Pharm. Cull. 1974, 22, 957).
    • Biologische Ergebnisse
  • Suksdorfin 1 unterdrückte die Virusreplikation in akut mit HIV-1 (IIIB-Isolat) infizierten H9-Zellen, wie in Beispiel 1 dargestellt. Die Verbindung 1 unterdrückte ebenfalls die akute HIV-1-Replikation in frischen, mononukleären peripheren Blutzellen (T-Zelleninfektion) mit einem EC&sub5;&sub0;-Wert von 3,9 mm sowie in U937-Zellen (einer Promonozyten-Zellinie) mit einem EC&sub5;&sub0;-Wert von 1,5 uM.
  • Wurde die Verbindung 1 über 72 Stunden zu der chronisch mit HIV-1 infizierten T-Zellinie ACH-2 sowie zu der chronisch mit HIV-1 infizierten Promonozyten-Zellinie U1 gegeben, fand in keiner dieser Zellinien ein Anstieg der Induktion der Virusexpression statt. Selbst wenn beide chronisch mit HIV-1 infizierten Zellinien in Gegenwart eines, bekannten Virusinduktors, wie z. B. dem Phorbolester PMA (Phorbol-12-myristat-13-acetat), kultiviert wurden, ergab sich keine Veränderung im Virusexpressionsniveau (Tabelle 3). Darüber hinaus stellte sich heraus, daß die Anti-HIV-Wirkungen von drei Nukleosiden, nämlich AZT, ddI und ddC, durch die Verbindung 1 potenziert werden. Durch Kombination von 4 ug/ml Verbindung 1 mit diesen Nukleosiden wurden deren EC&sub5;&sub0;-Werte um das 40fache (bei ddC), 400fache (bei AZT) bzw. 4000fache (bei ddI) reduziert (Tabelle 15).
  • Wie in Tabelle 1 gezeigt, zeigte nur die Verbindung 1 eine starke Anti-HIV-1-Aktivität bei nichttoxischen Konzentrationen. Alle anderen Verbindungen (2-11) waren entweder inaktiv oder hatten eine geringere Aktivität und eine stärkere Toxizität. Die Furanocoumarine (3-10) waren entweder inaktiv oder nur in toxischen Konzentrationen aktiv (z. B. der therapeutische Index von 4 betrug 1,3). Der Dicoumarylether 11 zeigte keine Aktivität.
    • Diskussion
  • Die durch Suksdorfin 1 vermittelte Hemmung der Virusreplikation bei akuten HIV-1-Infektionen sowohl in der T- Zellinie (H9) als auch in der Promonozyten-Zellinie (U937) zeichnet diese Verbindung als eine führende Struktur innerhalb einer neuen Klasse potentieller Anti-HIV-Mittel aus. Als weiterer Beweis für die Breite der Zellspezifität und die potentielle klinische Relevanz von Suksdorfin stellte sich heraus, daß durch seine Gegenwart auch die HIV-1-Replikation in frischen PHA-stimulierten PBMCs (T-Zellen) unterdrückt wurde. Das Fehlen einer erhöhten Virusreplikation in mit der Verbindung 1 behandelten chronisch infizierten Zellen läßt vermuten, daß die in-vivo-Replikation von HIV in einem latent infizierten Patienten durch sie nicht erhöht würde. Die synergistischen Wirkungen von Verbindung 1 und den Reverse-Transkriptase-Hemmern AZT, ddI und ddC stellen signifikante Ergebnisse dar, die zeigen, daß die Verbindung 1 sowie die erfindungsgemäßen Analoge vermutlich die Anti-HIV- Aktivität dieser bekannten Nukleosidmedikamente erhöht und/oder deren Toxizität reduziert haben. Bei der vorläufigen Untersuchung der Struktur-Aktivitätsbeziehungen erwies sich die 4'-Isovalerylgruppe von 1 als wichtig für die selektive HIV-1-Hemmung. Wurde diese Gruppe durch einen Angeloyl-Molekülanteil ersetzt, wie beispielsweise in Pteryxin, Verbindung 2, so erhöhte sich die Toxizität um das x-fache, während die Anti- HIV-1-Aktivität leicht reduziert wurde.
  • Zusammengefaßt läßt sich sagen, daß die Suksdorfinanaloge als erfindungsgemäße Verbindungen von Nutzen für die Chemotherapie einer HIV-Infektion und/oder von AIDS sein dürften, entweder allein oder in Kombination mit von der FDA zugelassenen Nukleosiden. Vorläufige in- vitro-Ergebnisse zeigten gute Anti-HIV-Aktivitäten in verschiedenen Zellinien.
    • Experimenteller Teil Chemie
  • Isolierung von Suksdorfin, wie hierin, d. h. in Beispielen I-VI, dargestellt. Die verwendete Lomatium suksdorfii-Pflanze wurde im Bundesstaat Washington gesammelt. Die luftgetrockneten gemahlenen Früchte (100 g) wurden mit MeOH extrahiert. Der aktive MeOH- Extrakt wurde zwischen Hexan und 90% MeOH (1 : 1) verteilt. Durch Verdampfen des aktiven Hexanextrakts wurde ein kristalliner Rückstand erhalten. Durch Umkristallisierung dieses Rückstands mit Hexan wurde Verbindung 1 in Form von farblosen Nadeln erhalten (1 g, 1% Ausbeute): Fp. 140-141ºC; [&alpha;]D²&sup4; + 4º (c 0,5, EtOH). Die IR- und NMR-Daten für die Verbindung 1 sind identisch mit den bereits für Suksdorfin, das bereits zuvor von dieser gleichen Spezies isoliert worden war (Willette, et al. J. Pharm. Sci. 1962, 51, 149), veröffentlichten Daten (Willette, et al. J. Pharm. Sci. 1962, 51, 149), (Hata, et al., Chem. Pharm. Cull. 1974, 22, 957).
    • Mit Suksdorfin verwandte Coumarine
  • Verbindungen 2 (Pteryxin), (Lee, et al., J. Pharm. Sci. 1968, 57, 865) 3 (Columbianadin), (Soine, et al., J. Pharm. Sci. 1967, 56, 655) (Willette, et al., J. Pharm. Sci. 1964, 53, 275) 4 (Nodakenetin), (Lee, et al., J. Pharm. Sci. 1969, 58, 675) 5 (Nodakenin), (Lee, et al., J. Pharm. Sci. 1969, 58, 675) 6 (Acetylnodakenin), (Lee, et al., J. Pharm. Sci. 1969, 58, 675), 7 (Imperatorin), (Lee, et al., J. Pharm. Sci. 1969, 58, 675) 8 (Bergapten), (Lee, et al., J. Pharm. Sci. 1969, 58, 681) 9 (Isoimperatorin), (Lee, et al., J. Pharm. Sci. 1969, 58, 675) 10 (Oxypeucedanin), (Lee, et al., J. Pharm. Sci. 1969, 58, 675) und 11 (Daphnoretin) (Lee, et al., J. Nat. Prod. 1981, 44, 530) wurden gemäß veröffentlichter Verfahren erhalten.
    • Biologie
  • Chronisch mit HIV-1 infizierte Zellinien. Die chronisch mit HIV-1 infizierte T-Zellinie ACH-2¹² sowie die chronisch mit HIV-1 infizierte Promonozyten-Zellinie U1 13 wurden in RPMI 1640 mit 10% fetalem Kälberserum (fetal calf serum, PCS) in Dauerkultur gehalten. Die Zellinien wurden lediglich in der logarithmischen Wachstumsphase für Experimente verwendet. Die Zellen (0,5 · 10&sup6; Zellen/Well) und entweder verschiedene Suksdorfinkonzentrationen oder nur Medium wurden in 24- Well-Platten in Gegenwart oder Abwesenheit von PMA (10&supmin;&sup8; M) gegeben. Nach 72 Stunden bei 37ºC und 5% CO&sub2; wurde ein Aliquot der zellfreien Überstände abgenommen und auf das p24-Antigen mittels ELISA analysiert (siehe unten für Einzelheiten des p24-Antigen-ELISA-Tests).
  • HIV-Wachstumshemmungstest: Die T-Zellinie H9 sowie die Promonozyten-Zellinie U937 wurden getrennt in Dauerkultur mit Komplettmedium (RPMI 1640 und 10% fetalem Kälberserum (PCS)) bei 5% CO&sub2; und 37ºC gehalten. Nur Zellinien in der logarithmischen Wachstumsphase wurden in den Experimenten verwendet; dahingegen wurden nicht infizierte mononukleäre periphere Blutzellen (PBMCs) zunächst 3 Tage mit PHA (1 ug/ml) stimuliert. Alle Zielzellen wurden mit HIV-1 (IIIB-Isolat, TCID&sub5;&sub0; 10&sup4; IU/ml, bei einer "multiplicity of infection" von 0,1- 0,01 IU/Zelle) 1 Stunde bei 37ºC und 5% CO&sub2; inkubiert. Die Zellinien und PBMCs wurden zur Entfernung nicht absorbierter Virionen gründlich gewaschen und mit 4 · 10&sup5; Zellen/ml in Komplettmedium bzw. Komplettmedium mit 10% (v/v) Interleukin IL-2 (Pettinato, et al. J. Amer. Pharm. Asso. 1959, 48, 423) resuspendiert. Aliquots (1 ml) wurden in die Wells von 24-Well-Kulturplatten, die ein gleiches Volumen an Testverbindung (verdünnt in dem entsprechenden Kulturmedium) enthielten, gegeben. Nach einer 4tägigen Inkubation bei 37ºC wurde die Zelldichte nicht infizierter Kulturen durch Zellzählung in einem Coulter-Counter bestimmt, um die Toxizität der Testverbindung zu beurteilen. Ein p24-Antigen-ELISA- Test wurde durchgeführt, um die in das Medium der HIV- infizierten Kulturen freigesetzte Virusmenge zu bestimmen. In dem p24-Antigen-Test wird ein HIV-1-anti- p24-spezifischer monoklonaler Antikörper als Fängerantikörper, mit dem 96-Well-Platten beschichtet sind, eingesetzt. Nach Inkubation mit der Probe wird ein Antikörper gegen HIV-1-p24 enthaltendes Kaninchenserum verwendet, um die "eingefangenen" p24- Moleküle auf der Mikrotiterwelloberfläche zu markieren. Danach wird ein Peroxidase-konjugiertes Ziegen- Antikaninchenserum verwendet, um die HIV-1-p24- spezifischen Kaninchenantikörper, die mit dem eingefangenen p24 komplexiert sind, zu markieren. Die Anwesenheit von p24 in den Testproben wird dann durch die Zugabe von Substrat ermittelt. Die Nachweisgrenze des p24-ELISA-Tests liegt bei 12 pg/ml. p24 in Kulturmedium wurde gegen eine Standardkurve aus bekannten Mengen an p24 quantifiziert. Die wirksamen Konzentrationen (EC&sub5;&sub0;) bzw. Hemmkonzentrationen (IC&sub5;&sub0;) (für Anti-HIV-Aktivität bzw. Zytotoxizität) wurden graphisch bestimmt. Sowohl die EC&sub5;&sub0;- als auch die IC&sub5;&sub0;- Werte wurden berechnet, indem die Hemmung in Prozent gegen die Medikamentenkonzentration aufgetragen und dann aus dem Graph ein Wert für 50% Hemmung abgelesen wurde.
  • Kombinationsstudie: Der experimentelle Aufbau ist identisch mit dem des Wachstumshemmungstests, außer daß verschiedene Konzentrationen an AZT, ddI oder ddC ebenfalls zu den Kulturen akut mit HIV-1 infizierter H9-Zellen, die unterschiedliche Konzentrationen an Suksdorfin entweder erhalten oder nicht erhalten hatten, gegeben wurden. Bei den AZT-, ddI- und ddC- Konzentrationen handelte es sich um 5 Zehnfachverdünnungen, beginnend bei 1 ug/ml.
  • 4 Nodakenetin R = H
  • 5 Nodakenin R = Glucose
  • 6 Acetylnodakenin R = Tetraacetylglucose Tabelle 14. Hemmung der HIV-1-Replikation in H9- Lymphozyten durch Suksdorfin 1 und verwandte Verbindungen 2-11.
  • a Konzentration, bei der das Wachstum nicht infizierter Zellen 50% gehemmt ist
  • b Konzentration, bei der die Virusreplikation 50% inhibiert ist
  • c n. b. - nicht bestimmt
  • d Keine Suppression der HIV-1-Replikation in H9-Zellen Tabelle 15. Hemmung der HIV-1-Replikation in ACH-2- und U1-Zellen durch Suksdorfin 1
  • a Chronisch mit HIV-1 infizierte T-Zellinie
  • b Chronisch mit HIV-1 infizierte Promonozyten-zellinie
  • c p24-Antigenspiegel nach 72 Stunden in Kultur
  • d PMA 10&supmin;&sup8; M Tabelle 16. Hemmung der HIV-1-Replikation in H9- Lymphozytenzellen durch Kombination von Suksdorfin 1 und ATZ, ddI und ddC.
  • a Konzentration, bei der das Wachstum nicht infizierter Zellen 50% gehemmt ist
  • b Konzentration, bei der die Virusreplikation 50% inhibiert ist
    • BEISPIEL VII: SYNTHESE UND AKTIVITÄT VON SUKSDORFINANALOGEN
  • In letzter Zeit wurde viel Mühe darauf verwendet, nach Verbindungen zu suchen, die HIV, das ätiologische AIDS- Agens, in wirksamer Weise hemmen können. Als Ergebnis wurden zahlreiche Inhibitoren der reversen Transkriptase (RT) sowie der Protease von HIV identifiziert. Zu diesen gehören Nukleosidanaloge bzw. peptidimitierende Moleküle. Die RT-Hemmer, wie z. B. AZT, ddI und ddC, sind zwar als Anti-AIDS-Medikamente erhältlich, doch wird ihre klinische Wirksamkeit durch ihre Toxizität ebenso wie durch die Entwicklung medikamentenresistenter Viren eingeschränkt. Von gegenwärtigem Interesse ist daher die Entdeckung und Entwicklung einer neuen Klasse von Anti-HIV-Mitteln mit Strukturen und Wirkmechanismen, die sich von denen der obenerwähnten Nukleosidanaloge unterscheiden.
  • Im Verlauf unserer ständigen Suche nach neuartigen Anti-HIV-Mitteln aus Naturprodukten wurde Suksdorfin, Verbindung 1, als ein aktiver Hauptbestandteil aus den Früchten von Lomatium suksdorfii (Umbelliferae) isoliert, wie z. B. in Beispiel VI dargestellt. Die Verbindung 1 zeigte eine Hemmaktivität gegenüber der HIV-1-Replikation in akut infizierten H9-Lymphozyten mit einem EC&sub5;&sub0;-Wert von 1,3 uM und einem therapeutischen Index von > 40. Zudem stellte sich heraus, daß die Verbindung 1 eine synergistische Wirkung gegenüber der HIV-Replikation zeigte, wenn sie zusammen mit entweder AZT, ddI oder ddC verabreicht wurde (Daten nicht gezeigt). Diese Entdeckung führte zu unserer Synthese der Pyranocoumarinderivate vom Dihydroseselintyp (Verbindungen 2-5) als einer neuen Klasse von Anti-HIV- Mitteln.
  • Die Synthese von 2-5 ist in dem in Beispiel IV dargestellten Reaktionsschema 1 gezeigt. Seselin, Verbindung 7, wurde aus dem kommerziell erhältlichen 7-Hydroxycoumarin 6 gemäß einem in der Literatur berichteten Verfahren dargestellt (Hlubuek, et al., Aust. J. Chem., 1971, 62, 2347-2354). Die nachfolgende Oxidation (El- Antably, et al., J. Pharm. Sci., (1973) 62, 1643-1648) der Verbindung 7 mit OsO&sub4; ergab die racemische cis- Khellactonverbindung 8. Alternativ wurde die Verbindung 7 mit m-Chlorbenzoesäure (Schroeder, et al., Chem. Ber., 1959, 93, 2388-2363) zum 4'-O-m-Chlorbenzoyl- (+/-)-trans-Khellacton 9 umgesetzt, das dann zum racemischen trans-khellacton 10 hydrolysiert wurde. Die Umsetzung von 8 und 10 mit (-)-Camphanoylchlorid (Gerlach, et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1973, 274-275) ergab in beiden Fällen Diastereoisomere. Diese Diastereoisomere wurden durch wiederholte Säulenchromatographie getrennt, so daß vier Isomere des di-O-(-)- Camphanoylkhellactons erhalten wurden (2-5).
  • Die Stereochemie von 2-5 wurde wie folgt zugeordnet. Das natürlich vorkommende Di-O-acyl-(±)-cis-khellacton (z. B. 11) wurde mit Base zum (+)-cis-11- ebenso wie zum (-)-trans-12-Khellacton umgesetzt (Willette, et al., J. Pharm. Sci. 1962, 51, 149-156). Die Umsetzung von 11 und 12 mit (-)-Camphanoylchlorid ergab deren entsprechende Diester, die sich im direkten spektralen Vergleich als identisch mit 2 bzw. 4 erwiesen (Reaktionsschema 3).
  • Wie in Tabelle 17 gezeigt, zeigt die Verbindung 2 eine extrem starke Hemmaktivität gegenüber der HIV-1- Replikation in akut infizierten H9-Lymphozyten mit einem EC&sub5;&sub0;-Wert von 0,00041 uM. Der IC&sub5;&sub0;-Bereich für das Zellwachstum von nicht infizierten H9-Zellen erreichte > 32 und < 160 uM, was eine geringere Toxizität als die der Hauptaktivität (Verbindung 1) bedeutete. Der therapeutische Index für 2 war > 78 049 aber < 390 244. Da der EC&sub5;&sub0;-Wert und der therapeutische Index von AZT in diesem Testsystem 0,15 uM bzw. 12 500 betrugen, ist die Verbindung 2 ein stärkeres Anti-HIV-Mittel als AZT.
  • Die Verbindung 3, das Diastereoisomer von 2, zeigte ebenso wie die trans-Khellactonderivate mit den gleichen Acylgruppen (4 und 5) eine wesentlich geringere Anti-HIV-Aktivität als 2. Da nur 1 und 2 eine starke Anti-HIV-Aktivität zeigen und beide Verbindungen dieselbe Konfiguration an C-3' und C-4' enthalten, kann das (+)-cis-Khellactongerüst als Voraussetzung für die verstärkte Anti-HIV-Aktivität angesehen werden.
  • Um zu bestimmen, ob die Anti-HIV-Aktivität von 2 auf akute HIV-1-Infektionen der T-Zellinie H9 beschränkt war, wurden sowohl PHA-stimulierte mononukleäre periphere Blutzellen (PBMCs) als auch die Promonozyten- Zellinie U937 mit HIV-1 getrennt infiziert. Die Ergebnisse zeigten, daß eine Suppression unabhängig davon, welche Zielzelle verwendet wurde, nachgewiesen wurde. Dies deutet darauf hin, daß die Verbindung 2 ein wirksamer Suppressor der Virusreplikation war, unabhängig davon, ob frische T-Zellen (PBMCs) oder eine T-Zellinie (H9) verwendet wurde oder eine Monozytenzelle (U937) mit HIV-1 infiziert wurde. Der EC&sub5;&sub0;-Wert und der therapeutische Index gegenüber PBMCs betrug 0,029 uM bzw. > 222 und < 1111, während die Werte gegenüber U937 0,0021 uM bzw. > 3125 und < 15 625 betrugen.
  • Untersuchungen zum Wirkmechanismus von 1, 2 und weiteren verwandten Verbindungen werden zur Zeit durchgeführt.
  • Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß die Verbindung 2 und ihre verwandten Verbindungen, wie z. B. 1, eine neue Klasse von starken Anti-HIV-Mitteln repräsentieren, die hinsichtlich ihrer Struktur gegenüber anderen bekannten Anti-AIDS-Medikamenten einzigartig sind. Tabelle 17. HIV-Hemmung durch Di-O-(-)-camphanoyl- khellactone (2, 5), Suksdorfin 1 und AZT Reaktionsschema: Synthese von 3',4'-Di-O-camphanoyl- khellactonen (2-5)
  • (a) 3-Chlor-3-methylbut-1-in, KI, K&sub2;CO&sub3; in Aceton
  • (b) Diethylanilin, Rückfluß
  • (c) OsO&sub4;, Dioxan (d) NaHSO&sub3; (e) m-Chlorperbenzoesäure, CHCl&sub3; (f) 0,5 N KOH/Dioxan
  • (g) (-)-Camphanoylchlorid, Pyridin Reaktionsschema 20
    • Ausführliche analytische Daten für 2-5
  • 3',4'-Di-O-(-)-camphanoyl-(+)-cis-khellacton (2): Farblose Nadeln (aus EtOH); Fp. 200-202ºC; [&alpha;]D/20 + 31,1º (c = 0,5, CHCl&sub3;); positive FAB MS m/z 623 (M + H)&spplus;, 425 (m-Camphansäure)&spplus;, 227 (m-2 · Camphansäure)&spplus;; IR (KBr) 1790, 1745 (COO), 1605 (C + C); XH-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,62 (1H, d, J = 9,5 Hz, H-4), 7,41 (1H, d, J = 8,5 Hz, H-5), 6,82 (1H, d, J = 8,5 Hz, H-6), 6,66 (1H, d, J = 5 Hz, H-4'), 6,24 (1H, d, J = 9,5 Hz, H-3), 5,39 (1H, d, J = 5 Hz, H-3'), 2,50, 2,23, 1,94, 1,70 (jeweils 2H, m, Camphanoyl CH&sub2;), 1,50, 1,45 (jeweils 3H, s, 2'-CH&sub3;), 1,12, 1,11, 1,10, 1,08, 1,01, 0,98 (jeweils 3H, s, Camphanoyl CH&sub3;).
  • Anal. berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub8;O&sub1;&sub1;: C 65,58; H 6,15.
  • Gefunden: C 65,41; H 6,21.
  • 3',4'-Di-O-(-)-camphanoyl-(-)-cis-khellacton (3): Farblose Nadeln (aus EtOH); Fp. 242-244ºC; [&alpha;]D/20 - 67,7º (c = 0,5, CHCl&sub3;); positive FAB MS m/z 623 (M + H)&spplus;, 425 (m-Camphansäure)&spplus;, 227 (m-2 · Camphansäure)&spplus;; IR (KBr) 1780, 1750 (COO), 1605 (C=C); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,61 (1H, d, J = 9,5 Hz, H-4), 7,40 (1H, d, J = 8,5 Hz, H-5), 6,82 (1H, d, J = 8,5 Hz, H-6), 6,74 (1H, d, J = 4,5 Hz, H-4'), 6,22 (1H, d, J = 9,5 Hz, H-3), 5,47 (1H, d, J = 4,5 Hz, H-3'), 2,55, 2,34, 2,10, 1,93, 1,70 (insgesamt 8H, jeweils m, Camphanoyl CH&sub2;), 1,56, 1,45 (jeweils 3H, s, 2'-CH&sub3;), 1,13, 1,12, 1,06, 1,04, 0,94 (insgesamt 18H, jeweils s, Camphanoyl CH&sub3;).
  • Anal. berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub8;O&sub1;&sub1;: C 65,58; H 6,15.
  • Gefunden: C 65,46; H 6,12.
  • 3',4'-Di-O-(-)-camphanoyl-(-)-trans-khellacton (4): Farblose Nadeln (aus EtOH); Fp. 249-251ºC; [&alpha;]D/ 20 + 18,4º (c = 0,5, CHCl&sub3;); positive FAB M5 m/z 623 (M + H)&spplus;, 425 (m-Camphansäure)&spplus;, 227 (m-2 · Camphansäure)&spplus;; IR (KBr) 1790, 1770, 1750 (COO), 1610 (C=C); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,63 (1H, d, J = 9,5 Hz, H-4), 7,42 (1H, d, J = 8,5 Hz, H-5), 6,86 (1H, d, J = 8,5 Hz, H-6), 6,30 (1H, d, J = 3,5 Hz, H-4'), 6,24 (1H, d, J = 9,5 Hz, H-3), 5,39 (1H, d, J = 3,5 Hz, H-3'), 2,50, 2,46, 2,07, 1,93, 1,66 (insgesamt 8H, jeweils m, Camphanoyl CH&sub2;), 1,50, 1,41 (jeweils 3H, s, 2'-CH&sub3;), 1,12, 1,09, 1,08, 1,00, 0,98, 0,97 (jeweils 3H, s, Camphanoyl CH&sub3;).
  • Anal. berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub8;O&sub1;&sub1;: C 65,58; H 6,15.
  • Gefunden: C 65,60; H 6,17.
  • 3',4'-Di-O-(-)-camphanoyl-(+)-trans-khellacton (5): Farblose Nadeln (aus EtOH); Fp. 253-254ºC; [&alpha;]D/ 20 - 42,0º (c = 0,5, CHCl&sub3;); positive FAß MS m/z 623 (M + H)&spplus;, 425 (m-Camphansäure)&spplus;, 227 (m-2 · Camphansäure)&spplus;; IR (KBr) 1800, 1750, 1735 (COO), 1605 (C=C); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,64 (1H, d, J = 9,5 Hz, H-4), 7,41 (1H, d, J = 8,5 Hz, H-5), 6,84 (1H, d, J = 8,5 Hz, H-6), 6,29 (1H, d, J = 3,5 Hz, H-4'), 6,26 (1H, d, J = 9,5 Hz, H-3), 5,40 (1H, d, J = 3,5 Hz, H-3'), 2,49, 2,12, 1,92, 1,68 (jeweils 2H, m, Camphanoyl CH&sub2;), 1,50, 1,41 (jeweils 3H, s, 2'-CH&sub3;), 1,10, 1,09, 1,07, 1,06, 0,99 (insgesamt 18H, jeweils s, Camphanoyl CH&sub3;).
  • Anal. berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub8;O&sub1;&sub1;: C 65,58; H 6,15.
  • Gefunden: C 65,66; H 6,19.
  • Alle hierin zitierten Literaturstellen, einschließlich Zeitschriftenartikel oder Zusammenfassungen, veröffentlichte oder in Korrespondenz befindliche US- oder ausländische Patentanmeldungen, erteilte US- oder ausländische Patente, sowie alle anderen Literaturstellen sind hiermit vollinhaltlich durch Bezugnahme aufgenommen, einschließlich aller in den zitierten Literaturstellen dargestellten Daten, Tabellen, Abbildungen und Textstellen. Darüber hinaus werden die in den hierin zitierten Literaturstellen zitierten Literaturstellen ebenfalls hiermit vollinhaltlich durch Bezugnahme aufgenommen.

Claims (28)

1. Eine Verbindung mit der Strukturformel (I'):
wobei die 3'- und 4'-Gruppen entweder cis-&beta; oder cis-&alpha; oder trans-3'-&alpha; oder trans-3'-&beta; orientiert sind;
wobei R&sup5; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Trifluormethyl ist;
wobei R&sup6; ein Wasserstoff oder ein Chlorid ist;
und wobei C3' und C4', C3 und C4 jeweils durch eine Einfach- oder eine Doppelbindung verbunden sind.
2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, mit der Strukturformel (3c):
wobei R&sup6; entweder ein Wasserstoff oder ein Chlor ist.
3. Eine pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus einer Verbindung entsprechend Anspruch 1 oder 2 oder einem pharmazeutisch akzeptablen Ester, Ether, Sulfat, Carbonat, Glukuronid oder einem Salz davon und einer pharmazeutisch akzeptablen Trägersubstanz.
4. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3 zusätzlich umfassend ein Mittel, welches von einem Anti-Viren-Medikament oder von einem das Immunsystem stimulierenden Medikament ausgewählt wurde.
5. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei das Anti-Viren-Medikament aus einer Gruppe ausgewählt wird, die aus gamma-Globulin, Amantadin, Guanidin, Hydroxybenzimidazol, Interferon-&alpha;, Interferon-&beta;, Interferon-gamma, Thiosemicarbazonen, Methisazon, Rifampin, Vibavirin, Pyrimidin-Analogen, Purin-Analogen, Foscarnet, phosphonoacetischer Säure, Acyclovir, Dideoxynucleosiden und Ganciclovir besteht.
6. Eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 3 bis 5, um eine retrovirale Infektion in Zellen oder Geweben von einem Tier zu hemmen.
7. Eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 3 bis 5, um einen Patienten zu behandeln, der an einer retroviral verwandten Pathologie leidet.
8. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei die retroviral verwandte Pathologie eine HIV-Infektion ist.
9. Verwendung einer Komponente nach den Ansprüchen 1 oder 2 bei der Herstellung eines Medikamentes zur Hemmung von retroviralen Infektionen.
10. Ein Verfahren zur Synthese von 3',4'-Di-O-acyl- cis-khellacton-Derivaten der folgenden Strukturformel:
wobei R¹, R², R³ und R&sup4; entweder H, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-O- Acyl, O-Alkyl, Amid oder CH&sub2;COOR' sind, wobei R' ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl oder Acyl ist;
wobei R&sup5; ein H, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Acyl, CF&sub3;, Amid oder CH&sub2;COOR&sup7; ist, wobei R&sup7; ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, Acyl oder Amid ist;
wobei R&sup6; ein H, Halogen, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl oder CH&sub2;CH&sub2;NCOOR&sup8; ist, wobei R&sup8; ein C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl ist;
wobei C3 oder C4 entweder über eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung verbunden sein können,
mit folgenden Schritten:
Oxidierung einer Komponente der folgenden Strukturformel:
wobei R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; die gleiche Bedeutung haben wie oben;
in Anwesenheit eines chiralen Liganden, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus DHQD-CLB, DHQD-PHN, (DHQD)&sub2;-PYR, DHQ-PHN, DHQ-CLB, DHQ-MEQ und (DHQ)&sub2;-PYR besteht, um racemisches cis-Dihydroxykhellacton zu erhalten und Veresterung dieses racemischen cis- dihydroxykhellactons mit einem Acylchlorid, um das 3',4'-Di-O-acyl-cis-khellacton-Derivat zu bilden.
11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei das Acylchlorid Camphanoylchlorid ist.
12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, wobei die Reaktionstemperatur gleich der Raumtemperatur ist.
13. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, wobei die Reaktionstemperatur zwischen -10ºC und +10ºC liegt.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 13, wobei ein Katalysator der Reaktantenmischung zugefügt ist.
15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei der Katalysator Methansulfonamid ist.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 15, wobei die Komponente, die oxidiert wird, Seselin ist.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 15, wobei die Komponente, die oxidiert wird, die Strukturformel 2C hat:
wobei R&sup6; Wasserstoff oder Chlor ist.
18. Verfahren zur Synthese von Verbindungen entsprechend Anspruch 1 mit folgenden Schritten:
Oxidation eines substituierten Seselins der Strukturformel:
wobei R&sup5; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Trifluormethyl ist und R&sup6; ein Wasserstoff oder Chlor ist, in Anwesenheit eines chiralen Liganden, um racemisches cis-Dihydroxykhellacton herzustellen;
Verestern dieses racemischen cis-Dihydroxykhellactons mit einem Acylchlorid, um Verbindungen entsprechend Anspruch 1 zu bilden.
19. Verfahren nach Anspruch 18, wobei das substituierte Seselin die Strukturformel 2c aufweist:
wobei R&sup6; Wasserstoff oder Chlor ist.
20. Verfahren nach den Ansprüchen 18 oder 19, wobei das Acylchlorid Camphanoylchlorid ist.
21. Verfahren nach den Ansprüchen 18 oder 20, wobei der chirale Ligand aus einer Gruppe ausgewählt wird, die aus DHQD-CLB, DHQD-PHN, (DHQD)&sub2;-PYR, DHQ-PHN, DHQ- CLB, DHQ-MEQ und (DHQ)&sub2;-PYR besteht.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 21, wobei die Reaktionstemperatur der Raumtemperatur entspricht.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 21, wobei die Reaktionstemperatur zwischen -10ºC und 10ºC liegt.
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 21, wobei ein Katalysator dem Reaktantengemisch zugefügt wird.
25. Verfahren nach Anspruch 24, wobei der Katalysator Methansulfonamid ist.
26. Verfahren nach Anspruch 11, wobei das Camphanoylchlorid (S)-Camphanoylchlorid ist.
27. Verfahren nach Anspruch 20, wobei das Camphanoylchlorid (S)-Camphanoylchlorid ist.
28. Verfahren nach Anspruch 10, wobei C3' und C4' durch eine Einfachbindung verbunden sind und C3 und C4 durch eine Doppelbindung verbunden sind.
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