CN111184715B - 佛手苷内酯在制备hiv-1潜伏感染逆转剂中的应用 - Google Patents
佛手苷内酯在制备hiv-1潜伏感染逆转剂中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了佛手苷内酯在制备HIV‑1潜伏感染逆转剂中的应用,发明人研究发现:佛手苷内酯具有体外激活HIV‑1潜伏感染细胞模型的能力,在400μM时未表现出明显的细胞毒性。与阳性对照药物Prostratin引起的CD25和CD69的表达量显著增加不同的是,佛手苷内酯处理的人外周血细胞中,CD25和CD69的表达量都没有显著变化,没有造成T细胞激活的副作用。有望为HIV潜伏感染病毒诱导激活和最终清除提供一个新途径和手段。
Description
技术领域
本发明涉及化合物的新应用,特别涉及佛手苷内酯(Bergapten,5-Methoxypsoralen)作为HIV-1潜伏感染逆转剂或激活剂的应用。
背景技术
艾滋病(acquired immune deficiency syndrome,AIDS)是由人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)引起的人类最严重的单一病因疾病,其主要特征是能引起全身免疫系统严重损害。截至2017年,全球感染HIV人数已达到3690万,9000万人因艾滋病死亡,严重威胁了人类的健康和生存。2017年最新数据显示,中国境内HIV携带者人数已超过70万,且年轻男性的感染率在逐年攀升。1996年,采用三种或三种以上的抗病毒药物联合使用治疗艾滋病的方法--高效抗逆转录病毒疗法(Highly active antiretroviraltherapy,HAART)或称抗逆转录病毒联合疗法(Combination antiretroviral therapy,cART)的成功应用将艾滋病从一种致死性疾病转变为一种慢性可控性疾病,极大地延长了艾滋病人的生存时间。
然而,cART发展至今,也有其不可克服的局限性。即使治疗后病毒载量降至不可检测水平的病人停用cART药物后,1-2周就会再次爆发病毒血症,迫使HIV感染者终身服药。另外,cART治疗费用每年高达十万美金,使得大多数发展中和贫穷地区的HIV感染者无法承受。此外,长期使用抗HIV药物会带来许多副作用,病人用药依从性差,使得HIV感染者的生活质量受到严重影响。因此,如何彻底治愈HIV,达到患者的无药生存成为了艾滋病研究和治疗的重心。临床研究发现,当接受cART治疗的患者血浆中病毒滴度已经降低到检出限以下时,患者体内仍然存在着低水平的病毒复制。研究表明,HIV不能被彻底清除的主要原因是由于患者体内存在着HIV潜伏储存库。HIV潜伏储存库主要由一群HIV潜伏感染的静止期记忆性CD4+T细胞构成,其主要特征为:1)整合后潜伏,即HIV前病毒在整合入宿主免疫细胞的基因组后发生基因沉默,从而逃逸宿主免疫系统的破坏和cART药物的攻击,一旦条件适合,病毒又将恢复其感染力;2)感染个体携带潜伏感染细胞数量虽少,但其衰减率极低,以至于仅靠cART疗法将其彻底清除是不可能的。因此,HIV潜伏病毒储存库的存在是目前临床治疗不能彻底清除HIV的巨大障碍。
1.HIV“功能性”治愈研究
由于HIV的基因组与宿主记忆性CD4+T细胞的基因组整合到一起,因此如何清除体内免疫细胞中潜伏感染的HIV,缩小病毒潜伏储存库,成为研究者极为头痛的难点之一。目前学术界将“HIV治愈”分为两种阐述,即“完全治愈”(sterilizing cure)和“功能性治愈”(functional cure)。理想状态的HIV治愈是彻底清除体内所有HIV病毒,即完全治愈。2007年,一位同时罹患艾滋病和淋巴瘤的患者,在柏林接受异体CCR5受体缺陷型的骨髓造血干细胞移植治疗淋巴瘤的过程中,意外地发现未继续给予其HAART治疗其体内也一直检测不到HIV病毒的存在,这就是轰动一时的“柏林患者”。但由于很难找到与患者的人白细胞抗原(human leukocyte antigen)匹配并对HIV天然免疫的供体干细胞,且移植手术危险性高,费用昂贵,使得该治疗模式难以复制和推广。由于HIV病毒潜伏储存库在体内分布广泛,难以完全清除,因而学术界在2012年又提出了“功能性治愈”的概念,即经过阶段治疗,病毒虽不能根除,但患者自身免疫系统能够控制病毒反弹,不需要服用抗艾滋病药物也能实现对病毒的终身控制。近年来,随着对HIV病毒潜伏储存库形成机制的研究所取得的重大进展,HIV“功能性治愈”也探索出了多种策略,其中包括:
1)早期治疗和强化治疗
采用HAART在HIV感染的早期治疗不仅可减轻HIV对患者免疫系统的侵袭,也可降低体内病毒潜伏储存库的大小,使停药后获得更长的病毒控制期。2013年3月,一名出生时即感染HIV的婴儿,俗称“密西西比婴儿”,在出生后30小时就开始HAART治疗,但其在停药后第27个月出现了血浆HIV RNA反弹。“密西西比婴儿”功能性治愈的失败使人们重新审视了该疗法的可行性。由于人体血脑屏障等生理结构的存在,使得抗病毒药物难以到达中枢神经系统,强化治疗也未能降低消化道以及脑脊液中的病毒残留。因此,早期治疗或强化治疗单一方案可能有助于但无法实现艾滋病功能性治愈。
2)以HIV前病毒序列为靶标的基因治疗策略
整合在宿主免疫细胞基因组中的HIV前病毒是潜伏库存在的根本原因,针对其进行的基因治疗策略理论上是可行的。研究人员利用CRISPR/Cas9基因组以及锌指核酸酶(zinc-finger nuclease,ZFN)、类转录激活因子效应物核酸酶(transcriptionactivator-like effector nuclease,TALENS)等编辑手段,定向突变、清除或沉默病毒潜伏储存库细胞中的HIV前病毒靶片段。但迄今为止,尚未发现一个高效的载体能将这些基因编辑元件特异性地导入人体病毒潜伏储存库,“脱靶效应”将导致体内所有细胞均可能被编辑,因而产生较大的基因毒性和细胞毒性。
3)对HIV易感细胞的基因改造
研究人员也试图模仿“柏林病人”的成功元素,采用基因组编辑手段,对来源于患者的CD4+T细胞的CCR5及CXCR4受体进行突变并在体外进行扩增后回输入该患者体内。但由于回输的CD4+T细胞属于已成熟的T细胞,复制能力有限,在外周血中会慢慢消减,需要反复回输,且对T细胞或者造血干细胞的体外改造、扩增和回输是非常复杂的过程,费用昂贵,风险性高,难以大规模临床应用。
4)“激活并清除”(shock and kill)策略
近年来,研究者普遍认为采用“激活并清除”的方法,激活并杀灭策略旨在使用cART的基础上再次联用一种或多种HIV潜伏感染激活剂以期能够达到尽可能地清除HIV的目的。具体过程是:先通过潜伏感染激活剂使得隐藏于潜伏库中的HIV活化,转录翻译表达出新的病毒,潜伏储存库的细胞由于病毒大量释放而死亡;另外由于活化细胞翻译出的HIV蛋白特异性地被机体的免疫细胞所识别从而被免疫系统所清除,同时释放出来的病毒颗粒被cART药物所灭活,避免了病毒新一轮的感染和传播,最终达到最大程度清除HIV的目的。令人欣喜的是,丹麦一研究团队于2016年宣称,50名经过HAART疗法治疗的患者使用帕比司他(panobinostat),并联用HIV广谱中和抗体,绝大多数患者2年内未出现病毒反弹。无独有偶,2016年10月,英媒体报道称,由英国五家顶尖大学联手实施的“shock and kill”疗法,采用组蛋白去乙酰化酶伏立诺他(vorinostat),已经成功使一名患者病情出现“突破性”进展,其近期血样目前尚未检测出艾滋病毒。这些研究表明,“激活并清除”策略具有很大的发展空间,并且抗体在清除部分中具有重要作用。因此,对LRAs的研究正如火如荼。
2.现有HIV潜伏感染激活剂的研究进展
针对已发现的HIV潜伏感染形成和维持的机制,现处于临床研究阶段的LRAs主要有以下三大类,包括:
(1)转录因子类潜伏激活剂:包括蛋白激酶C(PKC)的激活剂,可磷酸化PKC,进而活化下游NF-κB以及AP-1通路,促进HIV基因的转录发生。代表药物有Prostratin、PMA以及bryostatin-1等。P-TEFb激活剂,通过促进P-TEFb与HIV Tat结合激活HIV的转录,代表药物有HMBA、JQ1和OTX015等。
(2)表观遗传修饰类潜伏感染激活剂:包括组蛋白去乙酰化酶(Histonedeacetylase,HDAC)抑制剂,可抑制HDAC活性,使核小体趋于不稳定状态,从而激活HIV的转录。目前已有多个药物已进入临床试验阶段,如伏立诺他、帕比司他以及罗米地辛;DNA甲基化酶(DNAMethylase,DNMT)抑制剂,可抑制前病毒的DNA甲基化过程。进而促进HIV转录表达。代表药物有地西他宾;组蛋白甲基转移酶(Histone methyltransferase,HMT)抑制剂,抑制细胞HMT的活性,从而抑制前病毒DNA的甲基化,代表药物为BIX01294和毛壳素。
(3)细胞因子免疫功能调节剂:如IL-2、IL-7、IL-15和GM-CSF等。另外戒酒硫(Disulfiram),维甲酸(Acitretin)等也有报道。
但是,目前上述候选LRAs对于HIV潜伏感染的治疗还仅处于临床试验阶段,尚未取得突破性的进展,它们或多或少存在着一定的缺陷,限制了它们在临床上的广泛应用。主要问题如下:1)某些表观基因治疗药物在激活病毒的同时,也可引起诸多副作用,如HDAC抑制剂的机制存在较多争议,其在临床中也报道有恶心、呕吐、血液系统异常及影响基因正常功能;2)PKC激活剂可影响正常T细胞活化的转录因子信号通路,从而导致HIV潜伏病毒库的机体免疫及化学药物清除复杂化,并且理论上也可能导致内源性逆转录酶病毒的活化或DNA病毒的活化,包括巨细胞病毒(Cytomegaoviyns,CMV),乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)和JC病毒等。3)某些药物特异性差,作用广泛,毒副作用较大,不适于长期应用等。4)有些候选LRAs类药物在体外细胞实验中,被证实具有较好激活潜伏病毒的作用,但临床研究结果却不甚理想。因此,如何避免上述LRAs药物的缺陷,寻找高效低毒的新型HIV潜伏感染逆转剂,再联合cART疗法,以期达到彻底清除患者体内的HIV病毒的最终目标,是HIV/AIDS防治领域的重中之重。
3.佛手苷内酯
佛手苷内酯,也称5-甲氧补骨脂素。佛手苷内酯的化学结构式如下:
佛手苷内酯是补骨脂素衍生物,属于线型呋喃香豆素,从一种叫大阿美的植物中分离出。我国传统中药白芷、独活、补骨脂等均含有佛手苷内酯,具有珍贵的药用价值、经济价值。佛手苷内酯对皮肤有光学活性,具有杀灭软体动物对抗肝素的抗凝血和止血作用,并具有抗微生物活性,临床上用于治疗银屑病。药理实验研究表明,它对肿瘤、细胞增生也有一定的抑制活性,是一种潜在的抗肿瘤药物的中间体。Lee T T Y,Kashiwada Y,Huang L,et al.研究结果(Lee T T Y,Kashiwada Y,Huang L,et al.Suksdorfin:An anti-HIVprinciple from Lomatiumsuksdorfii,its structure-activity correlation withrelated coumarins,and synergistic effects with anti-AIDS nucleosides[J].Bioorganic&medicinal chemistry,1994,2(10):1051-1056.)显示佛手苷内酯具有微弱的抑制HIV-1复制的作用,其IC50值为208.3μM,EC50值为30.1μM,治疗指数为6.9,基本是无效的。
发明内容
本发明的目的在于提供佛手苷内酯的新应用。
发明人研究发现:
一、佛手苷内酯具有体外激活HIV-1潜伏感染细胞模型的能力
发明人检测了佛手苷内酯对HIV-1潜伏感染细胞模型J-Lat 10.6和ACH2细胞潜伏HIV-1的表达的影响。J-Lat 10.6细胞为携带绿色荧光蛋白GFP基因的人T细胞10.6克隆株;ACH2细胞为HIV-1慢性感染的A3.01细胞。佛手苷内酯可以有效促进J-Lat 10.6(图1)细胞的GFP的表达,并且可以促进ACH2细胞HIV-1核心蛋白p24的释放(图2),此外,在基因水平上,佛手苷内酯可以有效的使J-Lat 10.6和ACH2细胞潜伏HIV-1的基因表达上调(图3)。
二、佛手苷内酯对J-Lat 10.6和ACH2细胞以及正常人外周血单核淋巴细胞的细胞毒性
发明人检测了佛手苷内酯对于J-Lat 10.6和ACH2细胞以及人外周血单核淋巴细胞的细胞毒性。如图4所示,佛手苷内酯在400μM时未表现出明显的细胞毒性。
三、佛手苷内酯对T细胞表面受体CD25、CD69表达的影响
发明人检测了不同浓度(50μM、100μM)的佛手苷内酯对人T细胞表面受体CD25、CD69表达的影响。结果显示,与阳性对照药物Prostratin引起的CD25和CD69的表达量显著增加不同的是,佛手苷内酯处理的人外周血细胞中,CD25和CD69的表达量都没有显著变化(图5)。
本发明所采取的技术方案是:
本发明的第一个方面,提供:
佛手苷内酯或其类似物在制备HIV-1潜伏感染逆转剂中的应用。
在一些实例中,佛手苷内酯类似物的结构通式为
式中,R为C2~C6的链烷基。
本发明的第二个方面,提供:
佛手苷内酯在制备HIV-1潜伏感染激活剂中的应用。
在一些实例中,佛手苷内酯类似物的结构通式为
式中,R为C2~C6的链烷基。
本发明的第三个方面,提供:
一种治疗HIV-1潜伏感染的试剂,包括:
cART制剂,以及
HIV-1潜伏感染逆转剂或激活剂,所述HIV-1潜伏感染逆转剂或激活剂为佛手苷内酯。
在一些实例中,佛手苷内酯类似物的结构通式为
式中,R为C2~C6的链烷基。
本发明的有益效果是:
实验研究表明,佛手苷内酯不仅具有诱导潜伏HIV感染病毒激活作用,而且,有效激活浓度对细胞毒性较低,与阳性对照药物Prostratin对比,并没有造成T细胞激活的副作用。因而,佛手苷内酯有望为HIV潜伏感染病毒诱导激活和最终清除提供一个新途径和手段。
附图说明
图1是流式细胞术分析本发明佛手苷内酯对J-Lat 10.6潜伏感染细胞系的GFP表达的影响,Prostratin为阳性对照组;
图2是ELISAp24定量法分析本发明佛手苷内酯对ACH2潜伏感染细胞系的HIV-1p24蛋白的表达的影响,Prostratin为阳性对照组;
图3是RT-PCR法分析本发明佛手苷内酯对潜伏感染细胞系的激活能力;
图4是MTS法分析本发明佛手苷内酯对J-Lat 10.6,ACH2以及人外周血单核淋巴细胞的细胞毒性;
图5是佛手苷内酯对T细胞表面受体CD25、CD69表达的影响实验;
图6是4-羟基香豆素对J-Lat 10.6潜伏感染细胞系的GFP表达的影响。
具体实施方式
下面结合实验,进一步说明本发明的技术方案。
实验1:佛手苷内酯对HIV-1潜伏感染细胞模型J-Lat 10.6细胞GFP表达的影响
1)收集J-Lat 10.6细胞液于离心管,800rpm离心5min,弃上清,留细胞沉淀;
2)加5ml培养基,吹匀细胞后吸取20μl细胞液于细胞计数板中,计数;
3)调整细胞浓度至5×105个/ml,以500μl/孔铺于48孔板中;
4)加入系列稀释的佛手苷内酯、阳性药物Prostratin;
5)37℃,5%CO2培养箱中孵育48h后;
6)将48孔板中的细胞收集于流式管中,800rpm离心5min;去除培养基,每支流式管中加入500μl PBS重悬细胞;
7)采用流式细胞仪检测细胞GFP表达,测定被激活细胞所占的比例。
实验结果如图1所示,表明佛手苷内酯可以呈浓度依赖性地激活J-Lat 10.6细胞的GFP表达,其在100μM时可激活15%左右的细胞。
实验2:佛手苷内酯对HIV-1潜伏感染细胞模型ACH2细胞的HIV-1p24蛋白表达的影响
1)收集ACH2细胞液于离心管,800rpm离心5min,弃上清,留细胞沉淀;
2)加5ml培养基,吹匀细胞后吸取20μl细胞液于细胞计数板中,计数;
3)调整细胞浓度至1×106个/ml,以100μl/孔铺于96孔板中;
4)加入系列稀释的佛手苷内酯;
5)37℃,5%CO2培养箱中孵育48h后,收取细胞培养上清100μl于另一块96孔板中,加入等体积的5%Triton X-100,4℃孵育过夜;
6)使用ELISA p24蛋白检测试剂检测样品的p24蛋白含量。
实验结果如图2所示,在ACH2细胞中加入佛手苷内酯48h后,其病毒的p24含量比空白对照组明显增加,表明佛手苷内酯可呈浓度依赖性地激活ACH2潜伏感染细胞HIV-1的表达。
实验3:RT-PCR法检测佛手苷内酯对HIV-1潜伏感染细胞模型的激活能力
1)分离收集ACH2细胞,以1×106个/ml,2ml/孔铺于6孔板中;
2)加入100μM佛手苷内酯;
3)37℃,5%CO2培养箱中孵育48h后,收取细胞,加入1ml Trizol,小心吹吸裂解细胞,提取RNA,逆转录为cDNA后,进行RT-PCR,分析样品的HIV Gag以及LTR基因的表达水平;Gag基因的引物序列为:
Gag-F:GTCCAGAATGCGAACCCAGA(SEQ ID NO.:1);
Gag-R:GTTACGTGCTGGCTCATTGC(SEQ ID NO.:2);
LTR基因的引物序列为:
LTR-F:GCCTCCTAGCATTTCGTCACAT(SEQ ID NO.:3);
LTR-R:GCTGCTTATATGTAGCATCTGAGG(SEQ ID NO.:4)。
通过RT-PCR分析,佛手苷内酯可显著促进HIV感染细胞系HIV相关基因的表达活化,具有统计学差异。(图3)。
实验4:MTS法检测佛手苷内酯对细胞活力的影响
1)细胞接种:J-Lat10.6细胞、ACH2细胞和从正常人血中分离的PBMCs以1×106个/孔,100μL接种于96孔板中。
2)药物设计:在培养板中添加含有佛手苷内酯的培养基至终浓度分别为:0、25μM,50μM、100μM、150μM、200μM、300μM、400μM,以DMSO作为空白对照。
3)检测吸光度值:培养48h后,每孔加入20μl MTS,继续将培养板置于37℃孵箱中孵育3h。之后,在酶标仪上采用490nm波长检测吸光度。分别计算出不同浓度的佛手苷内酯下J-Lat10.6细胞、ACH2细胞和PBMCs的存活率。
实验结果如图4所示,MTS法检测佛手苷内酯对人外周血单核淋巴细胞的细胞毒性,结果表明佛手苷内酯在400μM时对人外周血单核淋巴细胞无明显细胞毒性。
实验5:佛手苷内酯对T细胞表面受体的影响实验
目前一些针对HIV潜伏感染的药物无法在临床上应用,其中一个主要原因是会导致宿主T细胞的非特异性激活;本发明选用的同类阳性对照药物Prostratin,溶于DMSO(购自SIGMA),储存浓度10mM,Prostratin属于佛波醇酯,已被多个试验证实能通过PKC途径激活潜伏HIV-1,但Prostratin会造成T细胞表面活化标志CD25和CD69的激活,限制了在临床上使用。
分别以50μM、100μM浓度的佛手苷内酯和1μM的Prostratin处理分离的人外周血单核细胞,在药物处理后的48h,通过流式细胞术检测CD25和CD69的表达情况,结果显示,阳性对照药物Prostratin处理的人外周血细胞中,CD25和CD69的表达量显著增加,表明Prostratin会造成T细胞的激活,与相关报道相符;而不同浓度佛手苷内酯处理的人外周血细胞中,CD25和CD69的表达量都没有显著增加;因此,该结果表明佛手苷内酯不会造成T细胞的非特异性激活。
实验6:4-羟基香豆素对HIV-1潜伏感染细胞模型J-Lat 10.6细胞GFP表达的影响
1)收集J-Lat 10.6细胞液于离心管,800rpm离心5min,弃上清,留细胞沉淀;
2)加5ml培养基,吹匀细胞后吸取20μl细胞液于细胞计数板中,计数;
3)调整细胞浓度至5×105个/ml,以500μl/孔铺于48孔板中;
4)分别加入100μM4-羟基香豆素、100μM佛手苷内酯、阳性药物Prostratin;
5)37℃,5%CO2培养箱中孵育48h后;
6)将48孔板中的细胞收集于流式管中,800rpm离心5min;去除培养基,每支流式管中加入500μl PBS重悬细胞;
7)采用流式细胞仪检测细胞GFP表达,测定被激活细胞所占的比例。
实验结果如图6所示。实验结果表明,虽然4-羟基香豆素的化学结构很接近佛手苷内酯,但与佛手苷内酯可以有效激活J-Lat 10.6细胞的GFP表达不同的是,4-羟基香豆素不具有激活潜伏HIV的功能。说明香豆素类化合物即便结构接近,但是其活性也存在较大的差异。
上述实验研究表明,佛手苷内酯不仅具有诱导潜伏HIV感染病毒激活作用,而且,有效激活浓度对细胞毒性较低,与阳性对照药物Prostratin对比,并没有造成T细胞激活的副作用。因而,佛手苷内酯有望为HIV潜伏感染病毒诱导激活和最终清除提供一个新途径和手段。
结构通式为
可在体内生成与佛手苷内酯相同或相似活性的化合物,可以预见其与佛手苷内酯具有相近的活性,同样有望为HIV潜伏感染病毒诱导激活和最终清除提供一个新途径和手段。
SEQUENCE LISTING
<110> 中山大学附属第七医院(深圳)
<120> 佛手苷内酯在制备HIV-1潜伏感染逆转剂中的应用
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1.佛手苷内酯作为唯一活性成分在制备HIV-1潜伏感染激活剂中的应用。
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- 2020-02-25 CN CN202010115844.6A patent/CN111184715B/zh active Active
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US5637589A (en) * | 1993-10-29 | 1997-06-10 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Suksdorfin, analogs, compositions thereof, and methods for making and using thereof |
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Title |
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Publication number | Publication date |
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CN111184715A (zh) | 2020-05-22 |
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