CN110215452A - 海洋毒素化合物及其盐类在制备hiv潜伏激活药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了海洋毒素化合物及其盐类在制备HIV潜伏激活药物中的应用，属于医药技术领域，所述海洋毒素化合物包括鳍藻毒素DTX‑1和/或鳍藻毒素DTX‑2；所述鳍藻毒素DTX‑1的结构式如式I所示，所述鳍藻毒素DTX‑2的结构式如式II所示；所述海洋毒素化合物为鳍藻毒素DTX‑1和/或鳍藻毒素DTX‑2，具有很强的激活潜伏HIV的作用，并且细胞毒性低，可用于制备HIV潜伏激活药物。

Description

海洋毒素化合物及其盐类在制备HIV潜伏激活药物中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及海洋毒素化合物及其盐类在制备HIV潜伏激活药物中的应用。
背景技术
获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是由HIV感染引起的一种严重危害人们生命健康的传染性疾病。于1981年6月，在美国疾病控制与预防中心发现全球首例艾滋病病毒感染者，并于1982年9月正式命名为AIDS。20世纪艾滋病毒从非洲地区开始蔓延至全球，成为全球性的流行病。据世界卫生组织(WHO)最新统计，自1981年发现第一例艾滋病案例以来，已造成超过3,400万人的死亡，2014年底全球感染人数达到3690万人，仅2014年新增感染者200多万人次，因此预防和治疗艾滋病是人类亟待解决的医学难题之一。
目前，艾滋病临床治疗方法主要采用高效抗逆传录病毒疗法(Highly activeantiretroviral therapy，HAART)，其治疗原理是针对艾滋病病毒生命周期的不同阶段，使用两种以上的抗病毒药物，例如针对反转录的逆转录酶抑制剂，针对病毒整合到宿主染色质的整合抑制剂等，虽然HAART可以最大限度地抑制患者体内病毒复制，使血浆病毒载量(virus load)降低至现有常规检测方法测不出的水平，但感染者体内仍有病毒持续存在，一旦停止药物治疗，病毒载量又会反弹到治疗前水平(Ho,D.D.Toward HIV eradicationor remission:the tasks ahead.Science,1998,280:1866-1867)。研究显示，HIV难以在体内被完全清除的一个重要原因是HIV-1能够潜伏在静息的记忆CD4+T细胞中，该潜伏感染细胞是由一小部分HIV感染的活化CD4+T细胞转化而产生的，其整合的前病毒缺乏转录活性，因而，不会被免疫系统和抗逆转录酶病毒的药物攻击。尽管感染个体携带潜伏感染细胞数量较少，但衰减率非常慢，以至于欲在个体生存期内仅靠HAART治疗将其彻底清除是不可能的。因此，HIV潜伏感染的静息CD4+T细胞是构成机体内病毒储藏库(reservoir)的主要部分，同时也是目前临床治疗不能彻底清除HIV的巨大障碍[Finzi，D.,et al.Latentinfection of CD4+T cells provides a mechanism for lifelong persistence ofHIV-1,even in patients on effective combination therapy.Nature Med.1999,5:512-517]。一般认为HIV-1潜伏感染细胞形成的分子机制与整合位点处的染色质状态，抑制性核小体nuc-1的存在，以乙酰化为代表的表观遗传修饰，宿主转录因子如NF-κB以及病毒转录活化因子Tat等因素有关[Coiras,M.,et al.Understanding HIV-1 latencyprovides clues for the eradication of long-termreservoirs.Nat.Rev.Microbiol.,2009,7:798-812.]。据此机制，有研究提出了清除潜伏病毒储存库的治疗策略“Shock and Kill”(Hamer,D.H.Can HIV be Cured？Mechanisms ofHIV persistence and strategies to combat it.Curr HIV Res,2004.2(2):99-111]，即试图通过药物诱导HIV潜伏感染细胞的前病毒表达，使其潜伏病毒再次激活，同时结合高效抗逆传录病毒疗法和人体自身的免疫系统，来杀死激活的潜伏感染的细胞，以此加速病毒库的清除(Richman et al.The challenge of finding a cure for HIV infection，Science，2009，1304，323)。因而，研发高效低毒于一体的能消除病毒储藏库的免疫激活剂及相应的治疗方案已是当务之急。
海洋是生命的发源地，在几十亿年的演化过程中孕育了多种多样的生物世界，丰富的资源有待于人们研究利用，目前人们对海洋生物的认识仍相当有限，利用率仅1％左右。目前在国外已报道的仅有不足三千种海洋生物化合物中，就发现近50％是陆地生物所未见的或差异很大的天然产物，由此可见，海洋中蕴藏着极其丰富的天然产物，是人类寻找新药的最大库源，海洋天然产物的特异结构和药理作用是陆源生物所无法比拟的。海洋药物具有显著的药理稳定性和强效性，毒副作用相对较小，对防治癌症、艾滋病、心脑血管病、老年病等疑难病症具有独特效应，已成为开发新药，特药的主要方向之一。目前，抗艾滋病的海洋药物多集中在筛选抑制整合酶，逆转录酶，蛋白酶等方面，例如从从贪婪倔海绵Dysidea avara中分离到的Avarol及其氧化产物Avarone具有抑制HIV逆转录酶活性且对病毒装配也有阻断作用。SAE是从海洋藻类中提取的一种硫酸多糖，为病毒逆转录酶的特异性抑制剂，不仅可抑制HIV的逆转录酶，且对其它病毒的逆转录酶也有抑制作用。但目前针对HIV潜伏激活剂的海洋药物发现报道较少。
海洋毒素是海洋药物研究进展最为迅速的领域，由于许多高毒性的毒素是以针对生物神经系统或心血管系统的高特异性作用为基础，因此，这些毒素及其作用机制是发现新神经系统或心血管系统药物的重要导向化合物和线索，也可作为寻找新药的基础。有的海洋毒素直接开发为天然药物，有的可作为先导化合物用于新药研发。目前已发现一些海洋毒素具有显著的抗肿瘤、抗病毒活性，许多海洋毒素具有钙通道调控作用，已成为寻找防治心血管疾病药物的重要来源。研究发现，原甲藻属产生的腹泻性贝毒毒素软海绵酸(Okadaic acid，OA)具有激活潜伏HIV病毒的活性(Epie,N.,Ammosova,T.,Turner,W.,Nekhai，S.,Inhibition of PP2A by LIS1 increases HIV-1 geneexpression.Retrovirology 2006,3:65)，但具有高毒性，限制了该化合物在艾滋病治疗中的应用。因此，寻找具有高潜伏激活活性和低毒性的海洋毒素类化合物具有重要的意义。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供海洋毒素化合物及其盐类在制备HIV潜伏激活药物中的应用；所述海洋毒素化合物为鳍藻毒素Dinophysistoxin-1(DTX-1)和Dinophysistoxin-2(DTX-2)，具有很强的激活潜伏HIV的作用，并且细胞毒性低，可用于制备HIV潜伏激活药物。
为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：
本发明提供了海洋毒素化合物及其盐类在制备HIV潜伏激活药物中的应用，所述海洋毒素化合物包括鳍藻毒素DTX-1和/或鳍藻毒素DTX-2；所述鳍藻毒素DTX-1的结构式如式I所示，所述鳍藻毒素DTX-2的结构式如式II所示；
优选的，所述鳍藻毒素DTX-1和/或鳍藻毒素DTX-2通过增强感染细胞内潜伏的HIV基因的转录实现潜伏HIV的激活。
优选的，所述鳍藻毒素DTX-1和/或鳍藻毒素DTX-2的来源于利马原甲藻。
本发明提供了一种HIV潜伏激活药物，包括所述的鳍藻毒素DTX-1和/或鳍藻毒素DTX-2以及所述的鳍藻毒素DTX-1和/或鳍藻毒素DTX-2药学上可接受的载体。
优选的，所述HIV潜伏激活药物中鳍藻毒素DTX-1和/或鳍藻毒素DTX-2的质量百分含量为0.5％～99％。
优选的，所述HIV潜伏激活药物的剂型选自液体制剂、颗粒剂、片剂、粉剂或胶囊剂中。
优选的，当所述HIV潜伏激活药物的剂型为液体制剂时，所述鳍藻毒素DTX-1的有效浓度为0.1～50nM，所述鳍藻毒素DTX-2的有效浓度为0.1～50nM。
本发明还提供了所述的海洋毒素化合物及其盐类在制备治疗艾滋病药物中的应用。
本发明的有益效果：本发明提供了海洋毒素化合物及其盐类在制备HIV潜伏激活药物中的应用，所述海洋毒素化合物包括鳍藻毒素DTX-1和/或鳍藻毒素DTX-2；所述鳍藻毒素DTX-1和/或鳍藻毒素DTX-2具有很强的激活潜伏HIV的作用，并且细胞毒性低，可用于制备HIV潜伏激活药物。根据本发明实施例的记载，所述鳍藻毒素DTX-1和鳍藻毒素DTX-2的最高激活浓度低，达纳摩尔级，HIV激活率高，细胞存活率高。
附图说明
图1为DTX-1和DTX-2的分子结构式；
图2为NH1细胞检测DTX-1对HIV的潜伏激活效果图，其中，横坐标为DTX-1浓度(nM)；纵坐标为激活率(％)；DMSO为阴性对照，Tubulin为内参。
图3为NH1细胞检测DTX-2对HIV的潜伏激活效果图，其中，横坐标为DTX-2浓度(nM)；纵坐标为激活率(％)；DMSO为阴性对照，Tubulin为内参。
具体实施方式
本发明提供了海洋毒素化合物及其盐类在制备HIV潜伏激活药物中的应用，所述海洋毒素化合物包括鳍藻毒素DTX-1和/或鳍藻毒素DTX-2；所述鳍藻毒素DTX-1的结构式如式I所示，所述鳍藻毒素DTX-2的结构式如式II所示；
本发明对所述鳍藻毒素DTX-1和/或鳍藻毒素DTX-2的来源没有特殊限定，在本发明具体实施过程中，所述鳍藻毒素DTX-1和/或鳍藻毒素DTX-2优选的从台湾的利马原甲藻(Prorocentrum lima)中分离获得。在本发明中，所述鳍藻毒素DTX-1和/或鳍藻毒素DTX-2为大田软海绵酸的类似物，具有磷酸酶抑制作用。本发明对所述鳍藻毒素DTX-1和/或鳍藻毒素DTX-2的盐类的具体种类没有特殊要求，优选为鳍藻毒素DTX-1和/或鳍藻毒素DTX-2药学上可接受的盐类。本发明中，所述鳍藻毒素DTX-1和/或鳍藻毒素DTX-2通过增强感染细胞内潜伏的HIV基因的转录实现潜伏HIV的激活。
本发明提供了一种HIV潜伏激活药物，包括所述的鳍藻毒素DTX-1和/或鳍藻毒素DTX-2以及所述鳍藻毒素DTX-1和/或鳍藻毒素DTX-2药学上可接受的载体。本发明对所述鳍藻毒素DTX-1和/或鳍藻毒素DTX-2药学上可接受的载体没有特殊限定。在本发明中，所述HIV潜伏激活药物中鳍藻毒素DTX-1和/或鳍藻毒素DTX-2的质量百分含量优选为0.5％～99％；所述HIV潜伏激活药物的剂型优选的选自液体制剂、颗粒剂、片剂、粉剂或胶囊剂。当所述HIV潜伏激活药物的剂型为液体制剂时，所述鳍藻毒素DTX-1的有效浓度优选为0.1～50nM，所述鳍藻毒素DTX-2的有效浓度优选为0.1～50nM。在本发明中，所述鳍藻毒素DTX-1和鳍藻毒素DTX-2具体的有效浓度优选的根据处理的细胞确定。
本发明还提供了所述的海洋毒素化合物及其盐类在制备治疗艾滋病药物中的应用。在本发明中，所述治疗艾滋病药物可以以鳍藻毒素DTX-1和/或鳍藻毒素DTX-2为唯一有效活性成分，也可以包括其他有效活性成分。本发明对所述治疗艾滋病药物的剂型没有特殊限定，采用本领域常规剂型均可。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
J-Lat A2细胞流式检测DTX-1,DTX-2对HIV的潜伏激活。
J-Lat A2细胞，细胞系由本实验室保种，具体参见以下文献：Wu,J.,et al.Achalcone derivative reactivates latent HIV-1 transcription through activatingP-TEFb and promoting Tat-SEC interaction on viral promoter.ScientificReports,2017,7:10657,DOI:10.1038/s41598-017-10728-w.
按每孔1×104个细胞将J-LatA2细胞种植于24孔板，每孔加入1000μl含10％FBS(Gibco)的1640培养基(Gibco)。加DTX-1，DTX-2至终浓度10nM，25nM，50nM；每一个浓度至少3个复孔。药物处理细胞24h后，收集细胞进行流式细胞术检测，分析荧光细胞所占比例。
本发明以终浓度为10nM，25nM，50nM的DTX-1，DTX-2处理HIV潜伏感染细胞模型，在DTX-1，DTX-2处理后24h，通过对报告基因绿色荧光蛋白的荧光显微镜观察和流式细胞术检测，分析HIV潜伏感染细胞的激活效率，从而获得药物作用的剂量效应关系，数据见表1。结果显示，prostratin为阳性对照，2500nM的prostratin处理J-LatA2细胞后绿色荧光阳性的细胞比例为55.2％；HIV潜伏感染细胞经10nM DTX-1处理后绿色荧光阳性的细胞比例高达51.3％，且细胞存活率为95.3％；50nM DTX-2处理后绿色荧光阳性的细胞比例高达43.8％，细胞存活率为70.3％。未加DTX-1，DTX-2处理的HIV潜伏感染细胞，其荧光阳性的细胞比例仅0.1％背景激活，数据见表2.。
表1 DTX-1，DTX-2低浓度处理HIV潜伏感染细胞模型后HIV潜伏感染细胞的激活效率和细胞存活率
表2 DTX-1，DTX-2高浓度处理HIV潜伏感染细胞模型后HIV潜伏感染细胞的激活效率
实施例2
NH1细胞检测DTX-1，DTX-2对HIV的潜伏激活。
NH1细胞，细胞系由本实验室保种，具体参见以下文献：Wu,J.,et al.A chalconederivative reactivates latent HIV-1 transcription through activating P-TEFband promoting Tat-SEC interaction on viral promoter.Scientific Reports,2017,7:10657,DOI:10.1038/s41598-017-10728-w.
按每孔30％～40％的量将NH1细胞种植于24孔板，每孔加入500μl含5％FBS(Gibco)的DMEM培养基(Gibco)，培养细胞过夜，24h后分别加DTX-1至终浓度1nM，5nM，10nM；加DTX-2至终浓度50nM，100nM，200nM；每个浓度至少3个复孔。药物处理细胞8h后，收集细胞进行进行全细胞裂解，然后按样品：Luciferase底物(体积比)为1:1的量加Luciferase底物，仪器检测化学发光亮度。
本发明以DTX-1终浓度1nM，5nM，10nM；DTX-2终浓度50nM，100nM，200nM处理NH1HIV潜伏感染细胞模型，在DTX-1，DTX-2处理后8h，通过检测细胞中表达的Luciferase蛋白和Luciferase底物相互作用产生的化学发光强度，来分析DTX-1，DTX-2对NH1 HIV潜伏感染细胞的激活效率。实验结果发现在NH1细胞模型中DTX-1，DTX-2能有效地激活潜伏期HIV病毒。而且这种激活效果与药物浓度有关，药物浓度比较低时，随着药物浓度的增加，激活率增加；随后激活率随药物浓度增加呈下降趋势，这与药物自身的细胞毒性有关。如图2：同样的处理时间，DTX-1最高激活浓度为5nM；图3中同样的处理时间，DTX-2最高激活浓度为100nM；由此可见，在NH1细胞模型中DTX-1，DTX-2均能有效地激活潜伏期HIV病毒。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.海洋毒素化合物及其盐类在制备HIV潜伏激活的药物中的应用，其特征在于，所述海洋毒素化合物包括鳍藻毒素DTX-1和/或鳍藻毒素DTX-2；所述鳍藻毒素DTX-1的结构式如式I所示，所述鳍藻毒素DTX-2的结构式如式II所示；
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述鳍藻毒素DTX-1和/或鳍藻毒素DTX-2通过增强感染细胞内潜伏的HIV基因的转录实现潜伏HIV的激活。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述鳍藻毒素DTX-1和/或鳍藻毒素DTX-2的来源于利马原甲藻。
4.一种HIV潜伏激活药物，其特征在于，所述HIV潜伏激活药物包括权利要求1或2所述的鳍藻毒素DTX-1和/或鳍藻毒素DTX-2以及所述的鳍藻毒素DTX-1和/或鳍藻毒素DTX-2药学上可接受的载体。
5.根据权利要求4所述的HIV潜伏激活药物，其特征在于，所述HIV潜伏激活药物中鳍藻毒素DTX-1和/或鳍藻毒素DTX-2的质量百分含量为0.5％～99％。
6.根据权利要求4或5所述的HIV潜伏激活药物，其特征在于，所述HIV潜伏激活药物的剂型选自液体制剂、颗粒剂、片剂、粉剂或胶囊剂。
7.根据权利要求6所述的HIV潜伏激活药物，其特征在于，当所述HIV潜伏激活药物的剂型为液体制剂时，所述鳍藻毒素DTX-1的有效浓度为0.1～50nM，所述鳍藻毒素DTX-2的有效浓度为0.1～50nM。
8.权利要求1中所述的海洋毒素化合物及其盐类在制备治疗艾滋病的药物中的应用。
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