CN106580979A - 吡啶杂环酯类化合物在制备抗柯萨奇病毒b3型的药物中的应用 - Google Patents

吡啶杂环酯类化合物在制备抗柯萨奇病毒b3型的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于抗病毒药物技术领域，涉及新型吡啶杂环酯类化合物在制备抗柯萨奇病毒B3型（CVB3）的药物中的应用。所述吡啶杂环酯类化合物为式WY89，WY94，W95、WY96和WY97所示的化合物。通过抗CVB3活性研究实验，WY89，WY94，W95、WY96和WY97抑制CVB3在宿主细胞Hep‑2上产生的细胞病变效应（CPE），增强细胞存活率，降低子代病毒产量，抑制CVB3感染引起的宿主细胞凋亡。表明这些新型吡啶杂环酯类化合物有制备抗CVB3感染的特异治疗药物的潜力，这些化合物合成工艺简单，经济快速，易于大规模生产，具有临床应用前景。

Description

吡啶杂环酯类化合物在制备抗柯萨奇病毒B3型的药物中的 应用
技术领域
本发明属于抗病毒药物领域，具体涉及吡啶杂环酯类化合物在制备抗柯萨奇病毒B3型的药物中的应用。
背景技术
柯萨奇病毒(Coxsaekievirus)是小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)肠道病毒属(Enterovirus)成员，其感染可引起多种疾病，如手足口病、无菌性脑膜炎、脑炎、心肌炎、流行性肌炎痛、疱疹性咽峡炎等。已报道的CV共有29个血清型，根据其对乳鼠的致病特点及对细胞敏感性的不同，可将其分为A和B两组，即CVA(CVA1-22,24)和CVB(CVB1-6)。以CVBs的感染最为常见，其中CVB3是CVB六个血清型中致病性最强的一型，是病毒性心肌炎最主要的致病原因。据美国疾病预防控制中心(CDC)统计数据发现，CVB(1-6型)每年可导致约500万人患肠道系统疾病，其中10％-20％是由CVB3引起的急性心肌炎。近年来CVB3引起手足口病的趋势也在上升，在我国也有很多CVB3引发疾病流行的报道。目前对于柯萨奇病毒感染无特效药物，临床尚无有针对性的治疗手段。很多研究者找到了众多在体内外具有抑制CVB3活性的化合物，但是这些基本还处于实验室试验的初级阶段，距离在临床上的实际应用还比较遥远。因此开发特异有效的抗CVB3药物势在必行。
酯类化合物是一类重要的精细化工产品，广泛应用于药物、材料、食品、增塑剂、溶剂等化工行业。本申请人所在项目组自主合成了上述系列新型吡啶杂环酯类化合物，并于2015年在期刊Tetrahedron Letters公开了这几种芳香酯化合物的制备方法。未对其生物学活性进行评价。
发明内容
本发明的目的是提供吡啶杂环酯类化合物在制备抗柯萨奇病毒B3型的药物中的应用，所述的吡啶杂环酯类化合物WY89、WY94、W95、WY96、WY97，其结构式如下式：
本发明在细胞水平发现WY89，WY94，W95、WY96和WY97可以强烈抑制CVB3病毒引起的细胞病变效应，增强感染细胞的存活率，降低子代病毒产量，并且可以抑制病毒感染引起的细胞凋亡，显示出强的抑制CVB3病毒在宿主细胞内复制增殖的效应。
本发明的第二个目的是提供一种抗柯萨奇病毒B3型的药物，包含有效剂量的作为活性成份的化合物WY89、WY94、WY95、WY96、WY97中的任意一种，或它们的盐，和药学上可以接受的载体。
进一步地，所述药物制剂是颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂或分散剂。
由此表明化合物WY89、WY94、WY95、WY96、WY97有制备抗CVB3感染的特异治疗药物的潜力，具有临床应用前景。
本发明的系列新型吡啶杂环酯类化合物的制备，参照文献Tetrahedron Letters2015，56，6136–6141的方法，具体以过渡金属钯为催化剂，在吡啶的邻位诱导作用下，在芳环的邻位用高价碘苯作用，进行芳酰氧基化，得到最终酯化产物。
本发明具有以下优点：
1、这些化合物合成原料价格低廉，易于购得；合成工艺简单，经济快速，易于大规模生产推广。
2、从结构相似的化合物中寻找抗CVB3的药物，易于通过构效关系探讨确认其作用靶点，为进一步药物开发提供有价值的导向作用。
附图说明
图1是系列新型吡啶杂环酯类化合物对于CVB3作用的Hep-2细胞存活率的影响。
图2是WY94、WY97对于CVB3引起的Hep-2细胞CPE的抑制效应。
图3是WY94、WY97对于CVB3子代病毒产量的抑制作用。
图4是WY94、WY97对于CVB3引起的Hep-2细胞凋亡的抑制作用。
具体实施方式
通过以下详细说明结合附图可以进一步理解本发明的特点和优点。所提供的实施例仅是对本发明方法的说明，而不以任何方式限制本发明揭示的其余内容。
在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
【实施例1】对新型吡啶杂环酯类化合物的抗CVB3活性进行评估
1、试验方法：
1.1化合物对于宿主Hep-2细胞的毒性
将Hep-2细胞铺板96孔板，在37℃，5％CO2培养箱培养长满单层后，弃去细胞培养液，分别加含不同浓度测试化合物的细胞维持液继续培养，48h后显微镜目测并分别记录其细胞毒性，MTT法测定细胞存活率。SPSS 11.5软件计算药物对于细胞的半数中毒浓度(Median cyctoxic concentration，CC50)。细胞存活率＝(药物组平均OD492值/细胞对照组平均OD492值)×100％。
1.2化合物对于CVB3的抑制活性
将Hep-2细胞铺板96孔板，在37℃，5％CO2培养箱培养长满单层后，弃去培养液，100TCID50的CVB3病毒液感染细胞1h，加入不同浓度的测试化合物(利巴韦林作为阳性对照药物)孵育细胞。待继续培养约48h，病毒对照孔出现90％左右的CPE病变时，显微镜下观察细胞病变效应(CPE)。CPE的观察记录方法：无细胞病变记做-，25％以下细胞病变记做+，25％-50％细胞病变记做++，50％-75％细胞病变记做+++，75％以上细胞病变记为++++。
CPE观察完毕后，利用MTT方法检测药物对CVB3的抑制率。具体步骤为：每孔加入MTT 50μL(5mg·mL-1)，孵育3-4h后去掉上清液，加入等体积的DMSO溶解沉淀。用酶标仪在492nm处读取所对应的吸光度(OD492值)。利用如下公式计算药物对CVB3的抑制率。用SPSS11.5软件计算药物的半数有效浓度(Concentration for 50％of maximal effect，EC50)。
1.3药物的治疗指数(SI)
SI＝CC50/EC50。治疗指数越高，说明抗病毒潜力越大。
2、试验结果
表1系列新型吡啶杂环酯类化合物细胞毒性及抗CVB3活性
化合物细胞毒性及抗CVB3活性测试结果如表1所示。浓度依赖的化合物对于CVB3作用的Hep-2细胞存活率的影响如图1所示。本发明检测到WY89、WY94、WY95、WY96、WY97对于CVB3有强的抑制活性。其中WY94、WY97有最好的抑制效果。在浓度为40μg/mL时，WY94和WY97对于CVB3引起的Hep-2细胞CPE的抑制率可以达到81％和85％。WY89、WY95和WY96抑制效果略差，最大抑制率分别为72％、61％和79％。和阳性对照药物利巴韦林相比，这些化合物有着较低的EC50(除WY95)。WY94、WY97抑制CVB3引起的Hep-2细胞CPE效应如图2所示。CVB3感染的Hep-2细胞变圆，从细胞板壁脱离。40μg/mL WY94、WY97处理对于其病变效应有强的抑制作用，几乎完全消除CVB3病毒对于宿主细胞的损害。
【实施例2】WY94和WY97对于CVB3子代病毒产量的抑制作用
1、试验方法
对数生长期的Hep-2细胞铺板24孔板，长满单层后100TCID50 CVB3感染细胞，37℃孵育1.5h后移去病毒液，PBS洗涤三次，加入含40μg/mL WY94和WY97的细胞维持液。48h后收集细胞和上清培养液，-20℃和37℃三次冻融裂解后，TCID50方法测定CVB3病毒滴度。
2、试验结果
如图3所示，40μg/mL WY94和WY97处理的Hep-2细胞相对于病毒对照组，病毒滴度显著下降，呈现了大约3.5log的降低。说明了化合物对于CVB3子代病毒产量强烈的抑制作用。
【实施例3】WY94和WY97对于CVB3引起的Hep-2细胞凋亡的抑制作用
1、试验方法
对数生长期的Hep-2细胞铺板24孔板，长满单层后100TCID50CVB3感染细胞，37℃孵育1.5h后移去病毒液，加入含50μg/mL WY94和WY97的细胞维持液。大约48h后，收集细胞，运用Annexin V-FITC/PI凋亡检测试剂盒在流式细胞仪上进行细胞凋亡的检测。
2、试验结果
实验结果如图4所示，50μg/mL WY94和WY97可以有效抑制CVB3导致的细胞凋亡。在病毒对照组细胞凋亡率为84.35％，正常未处理细胞凋亡率1.93％的情况下，50μg/mLWY94和WY97处理的细胞凋亡率分别有22.14％和23.37％。可见WY94和WY97可以有效保护CVB3导致的细胞凋亡。
综上所述，具有新型结构的系列吡啶杂环酯类化合物WY89、WY94、WY95、WY96、WY97具有较强的抑制CVB3活性，其中WY94和WY97具有最好的抑制效果，强烈抑制CVB3病毒在细胞内的复制增殖。有潜力制备一种临床上有效对抗CVB3感染的药物。

Claims (3)

1.吡啶杂环酯类化合物在制备抗柯萨奇病毒B3型的药物中的应用，其特征在于，所述吡啶杂环酯类化合物WY89、WY94、W95、WY96、WY97的结构式如下式所示：
2.一种抗柯萨奇病毒B3型的药物，其特征在于，包含有效剂量的作为活性成份的化合物WY89、WY94、W95、WY96、WY97中的任意一种，或它们的盐，和药学上可以接受的载体。
3.根据权利要求2所述的抗柯萨奇病毒B3型的药物，其特征在于，所述药物制剂是颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂或分散剂。
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