CN110317209A - 二萜类化合物wikstroelide E及在制备清除潜伏HIV病毒的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属生物医药技术领域，提供了一种瑞香烷型二萜类化合物wikstroelide E，及其组合物在制备清除潜伏HIV病毒的药物中的应用，本发明还提供了瑞香烷型二萜wikstroelide E的制备方法。所述瑞香烷型二萜类化合物wikstroelide E的结构式为：。还提供一种清除潜伏HIV病毒的药物组合物，含有0.1‑99%的瑞香烷型二萜化合物wikstroelide E，其余为药物学上可接受的载体和/或赋形剂。对长期ART治疗有效的AIDS病人应用二萜类化合物wikstroelide E,可增加HIV特异的免疫反应及激活潜伏的HIV病毒，有利于消灭潜伏的HIV病毒。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种二萜类化合物wikstroelide E及在制备清除潜伏HIV病毒的药物中的应用，该二萜类化合物为活性中药有效部位，及其在抗HIV潜伏治疗上的应用。
背景技术
获得性免疫缺陷综合征（AIDS）是由HIV感染引起的一种严重危害人们生命健康的传染性疾病。据WHO统计全球艾滋病患者已超过4000万，每年新增患者500万，而每年死亡约300万。
目前，艾滋病临床治疗方法主要是高效抗逆转录病毒疗法（Highly activeantiretroviral therapy,HAART），该疗法不仅有效控制HIV复制，并且能重建AIDS患者的免疫功能，为AIDS的治疗打开了希望之门。
人们曾寄希望于凭借HAART完全清除体内的HIV从而达到彻底治愈AIDS的目的。但随后的实践证明，虽然HAART可以最大限度地抑制患者体内病毒复制，使血浆病毒载量（virus load）降低至现有常规检测方法测不出的水平，但感染者体内仍有病毒持续存在，一旦停止药物治疗，病毒载量又会反弹到治疗前水平。
HIV难以在体内被完全清除的一个重要原因是HIV-1能够潜伏在静息的记忆CD4+T细胞中，该潜伏感染细胞是由一小部分HIV感染的活化CD4+T细胞转化而产生的，其整合的前病毒缺乏转录活性，因此不会被免疫系统和抗逆转录酶病毒的药物攻击。尽管感染个体携带潜伏感染细胞数量较少，但衰减率是如此之慢，以至于欲在个体生存期内仅靠HAART治疗将其彻底清除是不可能的。因此，HIV潜伏感染的静息CD4+T细胞是构成机体内病毒储藏库（reservoir）的主要部分，同时也是目前临床治疗不能彻底清除HIV的巨大障碍。
一般认为，HIV-1潜伏感染细胞形成的分子机制与整合位点处的染色质状态、抑制性核小体nuc-1的存在，以乙酰化为代表的表观遗传修饰、宿主转录因子如NF-ĸB以及病毒转录活化因子Tat等因素有关。据此机制，研究者提出了清除潜伏病毒储藏库的治疗策略，即试图通过药物诱导HIV潜伏感染细胞的前病毒表达，使其潜伏病毒再次激活，同时结合高效抗逆转录病毒疗法及在人体免疫系统作用下，来杀死激活的潜伏感染的细胞，以此加速病毒储藏库的清除。尽管该策略在临床上已有几个治疗方案，但其结果仍未尽人意，不是激活剂无效，就是虽有效但其毒副作用大。因而，研发安全有效的能消除病毒储藏库的试剂及相应的治疗方案已是当务之急。
近年来，各种新机制的HIV潜伏激活剂和候选药物先后被发现和报道，如组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACI, Histone deacetylase inhibitors) Vorinostat (SAHA, 正在进行临床研究)、Romidepsin、Apicidin等BRD (Bromodomain)蛋白抑制剂JQ1(Thienotriazolodiazepine); DNA甲基转移酶抑制剂Decitabine；P-TEFb激活剂HMBA(Hexamethylene bisacetamide)以及PKC激活剂Prostratin、Bryostatin和Gnidimacrin等。其中化合物Romidepsin、Apicidin、Decitabine、Prostratin、Bryostatin、Gnidimacrin直接或间接天然产物有关。特别是直接来源于天然产物的PKC激活剂Prostratin和Gnidimacrin在激活潜伏HIV的同时，还显示出非常好抑制HIV复制双重作用，是一类特别的HIV潜伏激活剂。2008年，斯坦福大学Wender等人采用半合成方法成功实现从佛波醇五步合成Prostratin，从而在2010年由美国艾滋病研究联盟批准Prostratin进入I期临床研究，有望成为首个HIV潜伏激活剂的新型药物。可见，源于自然的天然产物以其结构和生物活性的多样性不仅是HIV潜伏激活剂发现的重要源泉，同时也是发现抗HIV药物新机制的重要途径。
河朔荛花（Wikstroemia chamaedaphne Meissn）是瑞香科荛花属植物，广泛分布于山西、甘肃、陕西等地。前面申请人对其化学成分研究，发现了一系列具有显著抗乙肝病毒作用的天然产物，近期申请人从中分离鉴定一个瑞香烷型二萜化合物wikstroelide E显示出非常显著的激活潜伏HIV作用。目前关于瑞香烷型二萜化合物wikstroelide E的报道仅限5篇，其中最早发现该化合物是1977年从瑞香科植物所获得。另外一篇文献为我国沈阳药科大学也是从瑞香科植物Daphne genkwa分离得到，含量一般，且分离程序也是非常复杂，他们对该化合物进行肿瘤细胞HeLa、MCF-7、HepG2、HCT116、A549、A375-S2、HT1080、HL60、U937、K562活性筛选，该化合物显示了一定的抑制肿瘤活性（Daphnane-typediterpenes with inhibitory activities against human cancer cell lines fromDaphne genkwa，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2013，23，2500–2504）。
但是迄今，现有技术中没有关于瑞香烷型二萜化合物wikstroelide E促进潜伏HIV-1病毒再激活的报道，也没有它们及其药物组合物在制备或治疗HIV-1病毒再激活药物中应用的报道。
发明内容
本发明目的在于提供新的用于抗HIV潜伏治疗的化学药物，具体提供了一种瑞香烷型二萜类化合物wikstroelide E，及其组合物在制备清除潜伏HIV病毒的药物中的应用，本发明还提供了瑞香烷型二萜wikstroelide E的制备方法。
为了证实所述化学药物是否对HIV潜伏感染细胞有使其潜伏病毒再次激活作用，本发明的技术方案如下所述：
一种瑞香烷型二萜类化合物wikstroelide E，所述瑞香烷型二萜类化合物wikstroelide E的结构式为：。
制备所述的一种瑞香烷型二萜类化合物wikstroelide E的方法，步骤如下：
（1）河朔荛花甲醇溶解液的制备：取河朔荛花，用75%乙醇回流提取两次，每次3小时，合并乙醇提液，减压回收浓缩液，加入3倍体积工业酒精配置成75%乙醇混悬液，静置过夜并过滤，沉淀部分保存于冰箱，溶液部分浓缩成浸膏后用甲醇萃取三次，得到甲醇溶解液和沉淀部分；
（2）化合物wikstroelide E粗样的获得：甲醇溶解液减压浓缩后得到甲醇部分浸膏，进行硅胶柱层析，然后依次用乙酸乙酯、体积比为2:1的氯仿/甲醇、甲醇粗分为3个部分；乙酸乙酯部分经正己烷萃取后分为正己烷部分和剩余部分，其中正己烷部分经硅胶柱层析，依次用极性递增的石油醚/丙酮系统30：70、40：60、50：50、60：40、70：30、80：20、100：0梯度洗脱，以TLC 指导合并相同成分，粗分为10个部分A1-A10，A8经ODS柱色谱分离 ，60%-100%甲醇梯度洗脱，得到七个组分B1-B7；
（3）化合物wikstroelide E的纯化：B3经过凝胶Sephdex LH-20、90%甲醇/10%水纯化后，得到三个部分C1-C3，C3经HPLC以甲醇/水72：28为流动相分离得到化合物wikstroelideE。
所述的瑞香烷型二萜类化合物wikstroelide E在制备清除潜伏HIV病毒的药物中的应用，所述清除潜伏HIV病毒的药物中含有瑞香烷型二萜化合物wikstroelide E，或瑞香烷型二萜化合物wikstroelide E直接为清除潜伏HIV病毒的药物。
所述清除潜伏HIV病毒的药物为可激活HIV潜伏感染细胞的药物。所述HIV病毒为HIV-1型。
所述清除潜伏HIV病毒的药物含有0.1-99%的瑞香烷型二萜化合物wikstroelideE，其余为药物学上可接受的、对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。
所述的药用载体或赋形剂是一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明的药物可经注射（静注、肌注）和口服两种形式给药。
优选：所述清除潜伏HIV病毒的药物含有0.5-90%的瑞香烷型二萜化合物wikstroelide E，其余为药物学上可接受的载体和/或赋形剂。
经试验表明，本发明所述化合物具有诱导HIV潜伏细胞激活的作用，与同类化合物相比其对细胞毒性较低，更加高效，本发明的化合物将为艾滋病的彻底治愈提供新的治疗药物途径。对长期ART治疗有效的AIDS病人应用二萜类化合物wikstroelide E,可增加HIV特异的免疫反应及激活潜伏的HIV病毒，有利于消灭潜伏的HIV病毒。
附图说明
图1为化合物wikstroelide E的细胞毒性测定结果；
图2为不同浓度的wikstroelide E处理J-Lat A2、2D10细胞结果图；图中：A为不同浓度的化合物wikstroelide E处理细胞后流式细胞仪的检测结果；B为不同浓度的阳性对照prostratin处理细胞后流式细胞仪的检测结果；C为处理J-Lat 2D10细胞不同时间后流式细胞仪的检测结果；D为处理J-Lat A2细胞不同时间后流式细胞仪的检测结果。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的实质，下面将用实施例进一步详细说明本发明，但不以此实施例来限定本发明。
本发明所用的主要试剂材料如下：
J-Lat A2细胞模型是美国Verdin实验室构建的一株用于模拟HIV-1潜伏状态的细胞株。它是在Jurkat T细胞的染色体上整合了HIV-1长末端重复序列（LTR）和Tat基因以及绿色荧光蛋白GFP基因。当药物作用于J-Lat A2细胞，若有激活作用产生时，HIV-1-LTR将会启动基因转录，从而刺激GFP的表达。使用流式细胞仪检测表达GFP的阳性细胞在所有检测细胞中的比例，从而判断该药物的激活活性。
2D10细胞模型也是一个以Jurkat T细胞为基础的模拟HIV-1潜伏状态的细胞株。它是在Jurkat T细胞的染色体上整合HIV-1全基因组，并将其中HIV-1表达Tat蛋白的基因突变成为Tat突变体H13L，以及HIV-1nef基因被GFP基因所代替，使2D10不具有致病性和危险性，从而使其参与到HIV-1的研究中。
实施例1：瑞香烷型二萜化合物wikstroelide E对J-Lat A2、2D10细胞的药物毒性实验。
化合物wikstroelide E的细胞毒性测定：细胞离心后去除上清，加培养基重悬，在96孔板中配置100 μL的细胞悬液，将培养板在培养箱中预培养12小时（37℃，5% CO2），加入倍比稀释的不同浓度样品液，继续培养24小时，用CCK-8法检测细胞存活率，确定样品对细胞生长的影响，计算TC50，并确定细胞活性≥90%的样品浓度用于进一步检测诱导HIV-1再激活的活性。
CCK8法检测步骤：细胞经试验培养后，向每孔中加入10 μL CCK-8溶液，在培养箱中培养3小时，用酶标仪测定在450nm处的吸光度。用SPSS 17.0计算药物的IC50。实验结果见图1。
使用0.001、0.01、0.1、1、10、100µM的wikstroelide E处理J-Lat A2细胞后，细胞存活率分别为（102.55±3.42）%，（108.30±4.31）%，（102.55±2.96）%，（97.01±3.98）%，（94.28±5.29）%，（83.63±4.27）%；使用0.001、0.01、0.1、1、10、100µM的wikstroelide E处理J-Lat 2D10细胞后，细胞存活率分别为（99.58±2.97）%，（97.72±3.88）%，（96.95±4.21）%，（92.78±2.35）%，（78.38±1.99）%，（64.56±5.01）%。
实施例2：wikstroelide E诱导HIV-1再激活的浓度和时间依赖性特征。
实验方法：
（1）分别取生长良好的J-Lat A2、2D10细胞，以每孔1×105个细胞接种于12孔板中，分别加入不同浓度的wikstroelide E和prostratin进行处理，处理时间为24小时，结果如图所示2(A)和(B)所示；选用浓度为10nM的wikstroelide E和10µM的prostratin处理6、12、24、36小时，结果如图所示2(C)和(D)所示。
（2）收集细胞于1.5mL离心管中，4℃，2100rpm，离心5分钟，预冷的1×PBS洗涤两遍。
（3）向细胞中加入1×PBS制成细胞悬液，使用200目的纱网将细胞过滤至流式细胞仪特有的细胞管中，在BECKMAN COULTER流式细胞仪中检测。
实验结果如图2所示。(A)和(B)根据流式细胞仪的结果，0.1nM、1nM、2nM、5nM、10nM、20nM的wikstroelide E作用于J-Lat A2和2D10细胞后，发现随着药物浓度的增加，表达GFP的阳性细胞比例不断增加。(C)和(D)10nM的wikstroelide E作用于J-Lat A2和2D10细胞6、12、24、36小时后，发现随着时间的不断延长，表达GFP的阳性细胞比例不断增加。
以上所述，仅为本发明较佳实施例而已，故不能以此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。
实施例3：化合物wikstroelide E激活艾滋病病人PBMC中潜伏HIV病毒
实验方法：由于化合物wikstroelide E在两株T细胞模型中，表现出非常良好的潜伏HIV激活活性，因此进一步测定了化合物wikstroelide E对艾滋病病人PBMC中潜伏HIV病毒的激活作用。采取正在接受抗病毒治疗且HIV-1处于潜伏阶段的4位病人的外周血，用药物处理后，收集PBMC细胞，离心后取1 mL上清液应用Roche COBAS AmpliPrep/TaqMan 48HIV-1 Qualitative Test进行病毒载量分析。结果见表1，结果显示，化合物wikstroelideE可以引起艾滋病病毒载量升高。10 nM化合物wikstroelide E可以引起4位病人其中1位病人血样中潜伏HIV-1病毒的激活；100 nM化合物wikstroelide E可以引起4位病人其中2位病人血样中潜伏HIV-1病毒的激活；而阳性对照Prostratin在5 μM时只能够引起1位病人血样中潜伏HIV-1病毒的激活（病人3#血样细胞不够，未能检测成功）。
表1 化合物wikstroelide E对病人PBMC潜伏HIV重新激活的影响
实施例4：化合物wikstroelide E的制备及表征：
取河朔荛花花蕾，用75%乙醇回流提取两次，每次3小时，合并乙醇提液，减压回收成水浓缩液，加入3倍体积工业酒精配置成75%乙醇混悬液，静置过夜并过滤，沉淀部分保存于冰箱，溶液部分浓缩成浸膏后用甲醇萃取三次，得到甲醇溶解液和沉淀部分。其中甲醇溶解液减压浓缩后得到甲醇部分浸膏，进行硅胶柱层析，然后依次用乙酸乙酯、氯仿/甲醇(2:1)、甲醇粗分为3个部分；其中乙酸乙酯部分经正己烷萃取后分为正己烷部分和剩余部分，其中正己烷部分经硅胶柱层析，依次用极性递增的石油醚/丙酮系统梯度洗脱，以TLC 指导合并相同成分，粗分为10个部分A1-10，A8经ODS柱色谱分离 (60%-100%甲醇梯度洗脱)，得到七个组分B1-7。其中B3经过凝胶Sephdex LH-20(90%甲醇/10%水)纯化后，得到三个部分C1-3，C3以制备液相纯化后得到化合物wikstroelide E。
化合物wikstroelide E的波谱数据如表2所示,与文献报道一致(Abe F, IwaseY, Yamauchi T, et al. Daphnane diterpenoids from the bark of Wikstroemia retusa [J]. Phytochemistry, 1997, 44(4): 643-647)。
表2 化合物wikstroelide E的NMR数据
实施例5：按实施例4的方法先制得化合物wikstroelide E，分别用少量DMSO溶解后，按常规加注射用水，精滤，灌封灭菌制成注射液。
实施例6：按实施例4的方法先制得化合物wikstroelide E，分别用少量DMSO溶解后，将其溶于无菌注射用水中，搅拌使溶解，用无菌抽滤漏斗过滤，再无菌精滤，分装于安瓿中，低温了冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。
实施例7：按实施例4的方法先制得化合物wikstroelide E，分别按其与赋形剂重量比为9:1的比例加入赋形剂，制成粉剂。
实施例8：按实施例4的方法先制得化合物wikstroelide E，分别按其与赋形剂重量比为5:1的比例加入赋形剂，制粒压片。
实施例9：按实施例4的方法先制得化合物wikstroelide E，分别按常规口服液制法制成口服液。
实施例10：按实施例4的方法先制得化合物wikstroelide E，分别按其与赋形剂重量比为5:1的比例加入赋形剂，制成胶囊。
实施例11：按实施例4的方法先制得化合物wikstroelide E，分别按其与赋形剂重量比为3:1的比例加入赋形剂，制成胶囊。
实施例12：按实施例4的方法先制得化合物wikstroelide E，按其与赋形剂重量比为5:1的比例加入赋形剂，制成颗粒剂。
Claims (7)
1.一种瑞香烷型二萜类化合物wikstroelide E，其特征在于：所述瑞香烷型二萜类化合物wikstroelide E的结构式为：
。
2.制备权利要求1所述的一种瑞香烷型二萜类化合物wikstroelide E的方法，其特征在于：步骤如下：
（1）河朔荛花甲醇溶解液的制备：取河朔荛花，用75%乙醇回流提取两次，每次3小时，合并乙醇提液，减压回收成浓缩液，加入3倍体积工业酒精配置成75%乙醇混悬液，静置过夜并过滤，沉淀部分保存于冰箱，溶液部分浓缩成浸膏后用甲醇萃取三次，得到甲醇溶解液和沉淀部分；
（2）化合物wikstroelide E粗样的获得：甲醇溶解液减压浓缩后得到甲醇部分浸膏，进行硅胶柱层析，然后依次用乙酸乙酯、体积比为2:1的氯仿/甲醇、甲醇粗分为3个部分；其中乙酸乙酯部分经正己烷萃取后分为正己烷部分和剩余部分，其中正己烷部分经硅胶柱层析，依次用极性递增的石油醚/丙酮系统30：70、40：60、50：50、60：40、70：30、80：20、100：0梯度洗脱，以TLC 指导合并相同成分，粗分为10个部分A1-A10，A8经ODS柱色谱分离 ，60%-100%甲醇梯度洗脱，得到七个组分B1-B7；
（3）化合物wikstroelide E的纯化：B3经过凝胶Sephdex LH-20、90%甲醇/10%水纯化后，得到三个部分C1-C3，C3经HPLC以甲醇/水72：28为流动相分离得到化合物wikstroelideE。
3.一种权利要求1所述的瑞香烷型二萜类化合物wikstroelide E在制备清除潜伏HIV病毒的药物中的应用，其特征在于：所述清除潜伏HIV病毒的药物中含有瑞香烷型二萜化合物wikstroelide E，或瑞香烷型二萜化合物wikstroelide E直接作为清除潜伏HIV病毒的药物。
4.根据权利要求3所述的一种瑞香烷型二萜类化合物wikstroelide E在制备清除潜伏HIV病毒的药物中的应用，其特征在于：所述清除潜伏HIV病毒的药物为可激活HIV潜伏感染细胞的药物。
5.根据权利要求3所述的一种瑞香烷型二萜类化合物wikstroelide E在制备清除潜伏HIV病毒的药物中的应用，其特征在于：所述HIV病毒为HIV-1型。
6.根据权利要求3所述的一种瑞香烷型二萜类化合物wikstroelide E在制备清除潜伏HIV病毒的药物中的应用，其特征在于：所述清除潜伏HIV病毒的药物含有0.1-99%的瑞香烷型二萜化合物wikstroelide E，其余为药物学上可接受的、对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。
7.根据权利要求6所述的一种瑞香烷型二萜类化合物wikstroelide E在制备清除潜伏HIV病毒的药物中的应用，其特征在于：所述清除潜伏HIV病毒的药物含有0.5-90%的瑞香烷型二萜化合物wikstroelide E，其余为药物学上可接受的载体和/或赋形剂。
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