DE69524577T2

DE69524577T2 - Hautaufhellungszusammensetzungen

Info

Publication number: DE69524577T2
Application number: DE69524577T
Authority: DE
Inventors: James Bradbury; David Carter; Anthony Delong; Lynn Kvalnes; Bobby Motley
Original assignee: Cincinnati Childrens Hospital Medical Center
Current assignee: Cincinnati Childrens Hospital Medical Center
Priority date: 1994-03-04
Filing date: 1995-03-01
Publication date: 2002-10-31
Anticipated expiration: 2015-03-02
Also published as: WO1995023780A2; KR970701685A; MX9603879A; US6068834A; WO1995023780A3; EP0748307B1; CA2184478A1; ATE210623T1; DE69524577D1; AU701828B2; CZ257496A3; CN1112343C; US6537527B1; EP0748307A1; JP3124460B2; ES2164763T3; CN1146196A; AU1939995A; JPH0848620A

Description

Technisches Gebiet

Die Erfindung betrifft das Gebiet der Hautaufhellung. Insbesondere betrifft die Erfindung neue Hautaufhellungsverbindungen, -zusammensetzungen und -verfahren der Verwendung der betreffenden Zusammensetzungen, um eine Hautaufhellung bei Säugern zu erreichen.

Hinterrund der Erfindung

Die Hautaufhellung ist ein wichtiges Hautpflegeerfordernis, insbesondere bei der asiatischen Bevölkerung. Dies schließt die Gesamtaufhellung des Basishauttons und von hyperpigmentierten Verletzungen ein. Es ist allgemein bekannt, dass Krankheiten, die zu mangelhafter oder fehlender Tyrosinase führen, einem bei der Bildung von Melanin beteiligten Enzym, zu einem Verlust an Pigmentierung führen, z. B. Albinismus. Umgekehrt ist bekannt, dass die Inhibierung von Tyrosinase wahrscheinlich zu einer Hautaufhellung durch Inhibierung der Melanogenese führen kann; siehe King, R. A. und C. G. Summers, Dermatologic Clinics, Band 6, Seiten 217-227 (1988).
Tyrosinase liegt innerhalb der Melanosomen bei epidermalen Melanozyten vor und katalysiert den festgelegten Schritt bei der Bildung von Melanin aus Tyrosin; siehe Goldsmith, L. A., Physiology. Biochemistry, and Molecular Biology of the Skin, Oxford University Press, Seiten 873-903 (N. Y. 1991). Tyrosinase katalysiert die Hydroxylierung von Tyrosin (als Tyrosin-Hydroxylase) und die Oxidation von DOPA zu DOPA-Chinon (als DOPA-Oxidase):
Das Binden eines Inhibitors an die aktive Stelle von Tyrosinase führt zu einer verminderten Melanin- Bildung; siehe allgemein Prota, G. Melanins and Melanogenesis, Academic Press, Inc., (San Diego 1992). Der Fachbereich brachte bestimmte Tyrosinase-Inhibitoren hervor. Allerdings ist es allgemein in dem Fachbereich anerkannt, dass jedweder Wirkstoff in jedweder Zusammensetzung, insbesondere wenn er für die topische Aufbringung verwendet wird (ob für pharmazeutische oder kosmetische Zwecke) wirksam, biologisch verfügbar und stabil bei Exponierung an Licht, Luft oder die Haut sein muss. Sollte das Produkt instabil sein, müssen die Zersetzungsprodukte des Wirkstoffs unschädlich sein.
Die EP-0 524 109 beschreibt kosmetische oder dermatologische Zusammensetzungen, welche spezifische Derivate von Arbutosid enthalten, die für die Aufhellung oder Depigmentierung der Haut verwendet werden können. Die FR-A-2577805 beschreibt Zusammensetzungen, welche Glucoside, oder Derivate davon, von Hydrochinon, und insbesondere Arbutin, für die Depigmentierung der Haut umfassen. Arbutin ist auch in der JP-A-63008314 als ein aktiver Bestandteil beschrieben, welcher in der Kosmetik von Nutzen ist, weil er einen Weißmachereffekt besitzt. Die JP-A-62089608 beschreibt ein externes Präparat für die Aufhellung von Haut, welches ein Kondensat zwischen Alkylhydrochinon und einem Saccharid, gewählt aus einem Rest von Hexose, Pentose, Uran(IV)-säure oder Aminosacchariden oder ihren methylierten Produkten daraus, umfasst.
Gegenwärtig gibt es mehrere Tyrosinase-Inhibitoren auf dem Markt, einschließlich Hydrochinon, Kojisäure und Arbutin. Allerdings gibt es Nachteile für jedes dieser Produkte.
Zum Beispiel sind Kojisäure und Arbutin marginale Tyrosinase-Inhibitoren und sind auch nicht sehr biologisch verfügbar, womit sie eine marginale Wirksamkeit besitzen.
Ein weiteres Beispiel, Hydrochinon, wird durch Luft, Licht und Tyrosinase selbst oxidiert. Diese oxidierten Produkte von Hydrochinon standen in Zusammenhang mit Hautreizungen (und vielleicht Zytotoxizität) und mit einem Pigmentierungs-Rebound (d. h. eine anfängliche Aufhellung, gefolgt von einem Verdunkelung).
Deshalb besteht ein Bedarf, ein wirksameres Hautaufhellungsmittel bereitzustellen, welches wirksamer ist als Kojisäure oder Arbutin. Ferner besteht Bedarf an einer Bereitstellung eines stabilen Tyrosinase-Inhibitors, welcher gegenüber Oxidation durch Licht, Luft und Tyrosinase beständig ist und somit die Bildung von Nebenprodukten verhindert, welche zu Hautreizungen führen können. Die Vorteile dieser biologisch verfügbareren und wirksameren Inhibitoren sind ein bemerkenswerter Aufhellungseffekt bei einem Ausbleiben von Hautreizungen. Andere mögliche Vorteile schließen die einfache Anwendung, verbesserte Lebensdauer und verminderte Aufbringungshäufigkeit ein. Es ist ein Ziel der Erfindung, solche Verbindungen und Zusammensetzungen bereitzustellen.

Zusammenfassung der Erfindung

Die Erfindung betrifft Verbindungen und Zusammensetzungen, die eine Hautaufhellung bei Säugern erzielen, sowie deren Anwendungsverfahren. Diese Verbindungen und Zusammensetzungen liefern Zusammensetzungen, die gegenüber Oxidation Stabilität besitzen und für einen Stabilitätsvorteil gegenüber zahlreichen existierenden Zusammensetzungen sorgen. Ferner fanden wir heraus, dass diese Verbindungen und Zusammensetzungen die Tyrosinase besser inhibieren als viele Verbindungen und Zusammensetzungen des Stands der Technik und auch biologisch verfügbarer sind, womit sie wirksamer sind als der Stand der Technik.
Insbesondere betrifft die Erfindung Zusammensetzungen, welche Verbindungen zur Aufhellung von Haut mit der folgenden Struktur umfassen:
worin:
(i) jedes X unabhängig gewählt ist aus Halogen, Alkyl, Aryl, OR, OCOR, COR, CONRR, COOR, CN, SR, SOR, SO&sub2;R, SO&sub3;R und NRR; wobei X nicht Hydroxy, Amino oder Thio ist, wenn X ortho zu Phenolhydroxy gebunden ist;
(ii) m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
(iii) jedes R' und R" unabhängig gewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Aryl, OR, OCOR, OCRROR, COR, CR(OR)OR, CONRR, COOR, CRROR, CN, SR und NRR; worin Halogen, wenn es vorkommt, anders als germinal zu Hydroxy, NH&sub2; oder SH ist; wobei für Verbindungen der Formel I nur bis zu zwei R' und R" von Wasserstoff verschieden sind,
(iv) R''' Alkyl ist; wobei für Verbindungen der Formel II, wenn R''' vorhanden und wenn R' ebenso Wasserstoff ist, R" nicht Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Thio, Cyano und Amino ist;
(v)jedes R unabhängig gewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl und Aryl;
(vi) n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, wobei mindestens ein Kohlenstoff in C(n) eine andere Gruppe als Alkyl oder Hydroxy als Substituent aufweist und C(n) benachbart zu Z eine andere Gruppe als Amino, SH, CN oder Hydroxy als R' aufweist;
(vii) Z aus O oder S gewählt ist;
(vii) wobei jeder Kohlenstoff, wenn zweifach substituiert, einen Substituenten gewählt aus Hydroxy, Amino, Cyano und Thiol, und den anderen Substituenten gewählt aus Wasserstoff, Alkyl und Aryl aufweist, unabhängig davon, ob der Substituent R' oder R" ist; wobei Alkyl eine gesättigte oder monoungesättigte, unsubstituierte oder mono-, di- oder tri-substituierte, gerade oder verzweigte Kette ist.
Spezifisch eingeschlossen in der Erfindung sind pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen, Stereoisomere und Enantiomere davon, die frei von anderen Enantiomeren oder Stereoisomeren und solchen Verbindungen in Zusammensetzungen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger davon sind oder mit diesen vermischt sind.
Die Erfindung betrifft weiter zur Hautaufhellung wirksame Verbindungen an sich und Anwendungen einer Zusammensetzung, welche eine den Gegenstand bildende, zur Hautaufhellung wirksame Verbindung zur Aufhellung der Haut von Säugern umfasst.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Wir fanden unerwartet heraus, dass die Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung die Haut von Säugern aufhellen. Darüber hinaus fanden wir unerwartet heraus, dass diese Verbindungen eine verbesserte Stabilität gegenüber Oxidation besitzen und biologisch verfügbarer und wirksamer sind als der Stand der Technik.
Die Erfindung ist nicht auf einen speziellen Wirkungsmechanismus beschränkt, soll aber durch die Inhibierung von Tyrosinase, ein für die Bildung von Melanin entscheidendes Enzym, wirken. Bei diesem Mechanismus lassen die biologische Verfügbarkeit der wirksamen Verbindung und deren Inhibierung von Tyrosinase eine Vorhersage der Wirksamkeit zu.
Wie hierin verwendet, bedeutet "Alkyl" kohlenstoffhaltige Ketten, die gesättigt oder monoungesättigt (d. h. eine Doppel- oder Dreifachbindung in der Kohlenstoffkette, vorzugsweise mit eine Doppelbindung), unsubstituiert oder mono-, di- oder tri-substituiert, gerad- oder verzweigtkettig sind. Wenn nichts anderes angegeben ist, sind Alkyle vorzugsweise wie folgt. Bevorzugte Alkyle sind geradkettig, unsubstituiert und/oder gesättigt. Bevorzugte Alkyle sind C&sub1;-C&sub1;&sub0;-, weiter bevorzugt C&sub1;-C&sub4;-, ebenfalls stärker bevorzugt Methyl, Ethyl und t-Butyl, noch stärker bevorzugt Methyl und Ethyl, am meisten bevorzugt Methyl.
Bevorzugte Alkylsubstituenten (d. h. Substitution auf Alkylen) schließen Halogen, Aryl, Amino, Hydroxy, Alkoxy, Cyano, Nitro, Amino (einschließlich einfach und zweifach substituiertes Amino), Thiol und substituiertes Thiol und Trifluormethyl ein. Stärker bevorzugte Alkyl-Substituenten sind Halogen und Aryl. Daher ist "Halogenalkyl" in "Alkyl" eingeschlossen und schließt ein, ist aber nicht beschränkt suf, Trifluormethyl, 1,1,1-Trifluorethyl, 1-Chlorethyl, 3-Chlorpentyl, Brommethyl und dergleichen.
Wie hierin verwendet, schließt die Bezeichnung "Alkoxy" die obenstehend beschriebenen Alkylreste, die über Sauerstoff mit dem Molekül verbunden sind, ein. Somit schließt Alkyl nicht nur das C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Alkyloxy ein, sondern schließt auch Spezies, wie Methylendioxy, Ethylendioxy und andere ähnlich bifunktionelle oder multifunktionelle Alkoxy-Substituenten ein. Diese multifunktionellen Substituenten können mit verschiedenen Stellen in dem Molekül verbunden sein und bilden auf diese Weise verbrückte Spezies. Zum Beispiel werden Spezien, wie Dioxolane, Dioxane und dergleichen, ganz speziell in Betracht gezogen.
Wie hierin verwendet, bedeutet "Halogen" F, Cl, Br und I. Bevorzugte "Halogene" sind F, Cl und Br, weiter bevorzugt F und Cl, am stärksten bevorzugt F.
Wie hierin verwendet, bedeutet "Aryl" aromatische Ringe, die unsubstituiert oder substituiert sein können. Bevorzugtes Aryl sind Phenyl oder Naphthyl, insbesondere Phenyl. Bevorzugte Aryle sind mono-, di- tri-substituiert oder unsubstituiert; stärker bevorzugte Aryle sind monosubstituiert oder unsubstituiert, wobei unsubstituiert am meisten bevorzugt ist. Bevorzugte Aryl-Substituenten schließen Alkyl, Halogen, Amino, Hydroxy, Alkoxy, Cyano, Nitro und Trifluomethyl ein. Stärker bevorzugte Aryl-Substituenten sind Alkyl und Halogen. Das am stärksten bevorzugte Aryl ist unsubstituiert und ist somit Phenyl.
Wie hierin verwendet, schließen "pharmazeutisch annehmbare Salze" Na&spplus;, K&spplus;, Ca&spplus;&spplus;, Mg&spplus;+, Al&sub2;(OH)&sub5;&spplus;, NH&sub4;&spplus;, (HOCH&sub2;CH&sub2;)&sub3;NH&spplus;, (CH&sub2;CH&sub2;)&sub3;NH&spplus;, (CH&sub3;CH&sub2;)&sub4;N&spplus;, C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub5;(CH&sub3;)&sub3;N&spplus; und C&sub1;&sub2;-(H&sub2;&sub5;(C&sub5;H&sub4;N&sub3;)&sub3;N&spplus; und dergleichen ein. Es versteht sich aus dieser Definition, dass einige Salze Tenside, wie das Gegenion, einschließen können. Bevorzugte Salze schließen Na&spplus;, K&spplus;, NH&sub4;&spplus; und (HOCH&sub2;CH&sub2;)&sub3;NH&spplus; ein. Stärker bevorzugte Salze schließen Na&spplus; und NH&sub4;&spplus; ein.
Wie hierin verwendet, bedeutet "topische Anwendung" das direkte Auflegen oder Verteilen auf der Außenhaut.
Wie hierin verwendet, bedeutet "pharmazeutisch annehmbar", dass Salze, Arzneistoffe, Medikamente oder inerte Bestandteile, die durch die Bezeichnung beschrieben sind, für die Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Tieren geeignet sind, ohne eine übermäßige Toxizität, Inkompatibilität, Instabilität, Reizung, allergische Reaktion und dergleichen, in Übereinstimmung mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis.
Wie hierin verwendet, bedeutet "sichere und wirksame Menge" eine Menge einer Verbindung oder Zusammensetzung, die ausreichend ist, um eine positive Veränderung des zu behandelnden Zustands herbeizuführen, aber niedrig genug, um ernsthafte Nebenwirkungen zu vermeiden (bei einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis), und zwar im Rahmen einer vernünftigen medizinischen Bewertung. Die sichere und wirksame Menge der Verbindung oder Zusammensetzung variiert mit dem jeweils behandelten Zustand, dem Alter und dem physischen Zustand des behandelten Patienten, der Ernsthaftigkeit des Zustands, der Dauer der Behandlung, der Art der gleichzeitig erfolgenden Therapie, der spezifisch verwendeten Verbindung oder Zusammensetzung, dem jeweils eingesetzten, pharmazeutisch annehmbaren Träger und ähnlichen Faktoren innerhalb des Kenntnisbereichs und der Erfahrung des betreuenden Arztes.
Wie hierin verwendet, bedeutet "hyperpigmentierte Verletzung" einen lokalen Bereich mit einem hohen Melaningehalt. Beispiele dafür schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, Altersflecken, Melasma, Chloasma, Sommersprossen, nachentzündliche Hyperpigmentierung, durch Sonne verursachte pigmentierte Schönheitsfehler und dergleichen.
Wie hierin verwendet, bedeutet "Hautaufhellung" die Abnahme von Melanin in der Haut, einschließlich eines oder mehrerer aus der Gesamtaufhellung des Basishauttons, der Aufhellung von hyperpigmentierten Verletzungen, einschließlich Altersflecken, Melasma, Chloasma, Sommersprossen, nachentzündlicher Hyperpigmentierung oder durch Sonne verursachte pigmentierte Schönheitsfehler.
Wie hierin verwendet, bedeutet "Hautaufhellungsmittel" ein wirksames Mittel oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wie hierin nachstehend definiert.
Wie hierin verwendet, sind alle Prozentangaben gewichtsbezogen, wenn nichts anderes angegeben ist.
Einfache chemische Umwandlungen, die üblich sind und Fachleuten auf dem Gebiet der Chemie gut bekannt sind, können zur Bewirkung von Abänderungen bei funktionellen Gruppen in den Verbindungen der Erfindung verwendet werden. Zum Beispiel können die Ayclierung von Hydroxy- oder Aminosubstituierten Spezien zur Herstellung der entsprechenden Ester bzw. Amide; die Herstellung von Ethern, einschließlich Methyl- und Benzylethern, oder die Aufspaltung von Methyl- oder Benzylethern zur Bildung der entsprechenden Alkohole oder Phenole; und die Hydrolyse von Estern oder Amiden zur Bildung der entsprechenden Säuren, Alkohole oder Amine; die aromatische Substitution, einschließlich der Halogenierung von aromatischen Ringen etc. die Oxidation von Alkoholen zu Ketonen, Säuren oder Aldehyden; und andere Umsetzungen je nach Wunsch durchgeführt werden.

Wirkstoff

Die Erfindung beinhaltet eine Zusammensetzung für die Aufhellung der Haut von Säugern, die eine sichere und wirksame Menge einer Verbindung der Struktur
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst.
In den obenstehenden Strukturen ist X jeweils unabhängig gewählt aus Halogen, Alkyl, Aryl, OR, OCOR, COR, CONRR, COOR, CN, SR, SOR, SO&sub3;R, SO&sub2;R und NRR; jedes X ist vorzugsweise unabhängig gewählt aus Halogen, Alkyl, OR und OCOR; weiter bevorzugt aus F, Cl, Br, Methyl, OH, OCH&sub3; und OCOCH&sub3;.
Zudem machen dort, wo X SH, NH&sub2; oder OH ist und mit dem Kohlenstoff ortho zu dem phenolischen Hydroxy gebunden ist, solche Substituenten das Molekül gegenüber Oxidation empfänglicher (ein Problem, das bei einigen Verbindungen des Stands der Technik gängig ist), und damit gelten Spezien mit diesen Substituenten, sofern in dieser Anordnung vorliegend, nicht als ein Teil der Erfindung, wenn sie zu einem instabilen Wirkstoff führen.
In den oben genannten Strukturen ist R jeweils unabhängig gewählt aus Wasserstoff, Alkyl und Aryl; vorzugsweise Wasserstoff oder Alkyl.
In den oben genannten Strukturen ist m eine ganze Zahl von 0 bis 4; vorzugsweise 0 bis 2; weiter bevorzugt 0 oder 1. Selbstverständlich ist dann, wenn m 0 ist, der Arylring unsubstituiert.
In den oben genannten Strukturen ist jedes R" und R' unabhängig gewählt aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Aryl, OR, OCOR, OCRROR, COR, CONRR, CRROR, COOR, SR, NRR und CN.
R' ist vorzugsweise aus Wasserstoff, Halogen, Aryl und Alkyl gewählt. Bei den Verbindungen der Formel I ist R' weiter bevorzugt C&sub1;- bis C&sub3;-Alkyl, Hydroxy, Halogen, Cyano oder Wasserstoff, und noch weiter bevorzugt H, F, Cl, Br oder Methyl. Bei den Verbindungen der Formel II ist R' vorzugsweise Wasserstoff oder Alkyl, weiter bevorzugt Wasserstoff.
R" ist vorzugsweise gewählt aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, OR und OCOR; bei den Verbindungen der Formel I weiter bevorzugt gewählt aus H, F, Cl, Br, Methyl, OH, OCH&sub3; und OCOCH&sub3;; bei den Verbindungen der Formel II ist R" vorzugsweise C&sub1;- bis C&sub3;-Alkyl oder C&sub1;- bis C&sub3;-Alkyl, substituiert mit Methoxy, Acetoxy, Hydroxy, Chlor, Fluor oder Brom.
Für Verbindungen der Formel I sind nur bis zu zwei R' und R" von Wasserstoff verschieden. In diesem Fall sind die am stärksten bevorzugten Substituenten Hydroxy, Halogen, Cyano und Alkyl. Allerdings sind in diesem Fall Hydroxy, Thiol, Cyano oder irgendwelche anderen Substituenten, die das Molekül instabil machen, nicht dem gleichen Kohlenstoff wie Z verbunden. Es ist bevorzugt, dass R' Alkyl, Alkoxy oder Wasserstoff ist, wenn R' mit dem Kohlenstoff benachbart zu Z in dem Ring verbunden ist.
Damit ist es offensichtlich, dass bestimmte Reste nicht so angeordnet sein sollen, dass sie ein an sich instabiles Molekül beschreiben. Der Fachmann wird sofort erkennen, dass bestimmte Substituenten so spezifiziert sind, dass sie nicht in bestimmten spezifischen Anordnungen aus diesem Grund vorkommen. Zum Beispiel gelten dort, wo Kohlenstoff geminale Hydroxy-Substituenten, oder ein Hydroxy und NH&sub2;, oder Hydroxy und SH, oder geminales SH oder geminales NH&sub2; besitzt, und solche Verbindungen an sich instabil sind, diese Verbindungen und ihre Zusammensetzungen nicht als ein Teil der Erfindung. Gleichfalls gilt dort, wo alpha-Halogen-Hydroxy und dergleichen die Spezies an sich instabil machen, diese Spezies nicht als ein Teil der Erfindung.
Jedoch versteht es sich in Anbetracht dieser Überlegungen für den Fachmann, dass Spezien nicht an sich instabil sind (d. h. stabil sind), wenn sie gegenüber Zersetzung in einer Zusammensetzung bei Lagerung und bei der Verabreichung oder Anwendung ziemlich beständig bleiben.
In den oben stehenden Strukturen ist n eine ganze Zahl von 1 bis 5; vorzugsweise 2 oder 3.
Bei den obenstehenden Strukturen ist Z aus O oder S gewählt.
Bei den obenstehenden Strukturen ist R''' Alkyl; vorzugsweise unsubstituiertes Alkyl oder Alkyl, substituiert mit Halogen, Aryl, COR, CONRR, Hydroxy oder Alkoxy; weiter bevorzugt Methyl, CF&sub3; oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, substituiert mit F, Cl, Br, CF&sub3; oder OCH&sub3;.
Die Verbindungen der Erfindung sind sowohl in der Form des Wirkstoffes selbst als auch in der Form der Salze des Wirkstoffes (d. h. kosmetisch oder pharmazeutisch annehmbare Salze) nützlich, und beide Formen befinden sich innerhalb des Umfangs der Erfindung. Die Salze können in einigen Fällen eine zweckmäßigere Form für die Anwendung sein, und in der Praxis läuft die Verwendung der Salzform an sich auf die Verwendung des Wirkstoffes selbst hinaus. Neben der Zweckmäßigkeit kann das Salz die Auflösung, topische Verabreichung und dergleichen des Wirkstoffs unterstützen. Die bevorzugten Reste, die zur Herstellung der Salze verwendet werden können, schließen jene ein, die bei Kombination mit der freien Base pharmazeutisch oder kosmetisch annehmbare Salze einschließen, das heißt, Salze, deren Gegenionen für die tierischen Organismus in den üblichen Dosierungen der Salze relativ unschädlich sind, so dass die der freien Form eigenen vorteilhaften Eigenschaften nicht durch Nebenwirkungen beeinträchtigt werden, die dem Gegenion zuzuschreiben sind. Geeignete annehmbare Salze innerhalb des Umfangs der Erfindung sind die von anderen mineralischen Säuren und organischen Säuren oder mineralischen Basen und organischen Basen abgeleiteten, in Abhängigkeit von dem pKa des Wirkstoffes. Hier sind Basen, wie obenstehend beschrieben, bei der Herstellung des Salzes bevorzugt. Diese Salze werden auf herkömmlichem Wege hergestellt, zum Beispiel durch Lösen des freien Moleküls in wässriger Alkohollösung, die das entsprechende Gegenion oder die Gegenionvorstufe enthält (z. B. eine unprotonierte Base oder protonierte Säure; die nicht ionisiert und somit löslich sind) und dann durch Isolieren des resultierenden Salzes durch Verdampfen der Lösung, oder durch Umsetzen des freien Moleküls und eines Gegenions oder einer Gegenionvorstufe in einem organischen Lösungsmittel, in welchem Fall das Salz sich direkt abscheidet, mit einem zweiten organischen Lösungsmittel präzipitiert wird oder durch Konzentrierung der Lösung erhalten werden kann; weitere Verfahren existieren. Alle Salze sind als Quellen der freien Form des Wirkstoffs nützlich, selbst wenn das betreffende Salz an sich nur als Zwischenprodukt gewünscht wird, wie zum Beispiel dann, wenn das Salz lediglich für die Zwecke der Reinigung, Identifizierung gebildet wird oder wenn es als Intermediat bei der Herstellung eines medizinisch annehmbaren Salzes durch ein Ionenaustauschverfahren oder als Mittel zur Reinigung eines Enantiomers oder Stereoisomers verwendet wird.
Es ist anerkannt, dass die Verbindungen der Erfindung als Stereoisomere vorliegen können, und als solche schließt die Beschreibung der Verbindungen alle Stereoisomere und Mischungen davon ein. Darüber hinaus versteht es sich, dass der erfahrene Praktiker selektiv das gewünschte Stereoisomer herstellen kann unter Anwendung selektiver synthetischer Verfahren. Diese Verfahren schließen ein (sind aber nicht beschränkt auf) die Temperaturregulierung (zur Herstellung kinetischer vs. thermodynamisch begünstigter Produkte), selektive Katalysatoren und/oder chirale Lösungsmittel (die die Herstellung von einem Stereoisomer gegenüber einem anderen, selbst bei prochiralen Molekülen), unterstützen, chirale Hilfsmittel, die Auswahl spezifischer Reaktionen und dergleichen. Es ist ebenfalls anerkannt, dass Methodologien für die Trennung von chiralen Mischungen, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) die Herstellung eines Salzes unter Verwendung eines chiralen Gegenions (zum Beispiel Tartrat und andere chirale Anionen oder Kationen), die Verwendung eines chiralen Lösungsmittels (zum Beispiel sec-Butanol), die Verwendung von stereo-selektiver Chromatographie und dergleichen existieren. Eine solche Auswahl der Stereoisomere ist häufig vorteilhaft, da ein Stereoisomer wirksamer sein kann als ein anderes. Somit liegt es innerhalb des Umfangs der Erfindung, Mischungen von Stereoisomeren sowie ein oder mehrere Stereoisomer(e) vorliegen zu haben, die im wesentlichen frei von den anderen Stereoisomer(en) sind. Zum Beispiel ist es bekannt, dass ein Stereoisomer von einer der Verbindungen der Erfindung die Tyrosinase besser inhibiert als das andere Stereoisomer und es somit vernünftig ist und in Erwägung gezogen wird, dass ein Praktiker die Behandlung des Säugers, der eine Behandlung benötigt, mit dem Stereoisomer, welches die Tyrosinase besser inhibiert, vorziehen könnte, wobei alle anderen Eigenschaften gleich sind.
Ferner wird anerkannt, dass die Verbindungen der Erfindung als Enantiomere vorliegen. Da die gleichen Überlegungen sich auf Enantiomere wie Stereoisomere beziehen, wird erwartet, dass ein Praktiker die Behandlung des Säugers, der eine Behandlung mit dem Entantiomer, das die Tyrosinase besser inhibiert, vorziehen könnte, wobei alle anderen Eigenschaften gleich sind. Somit liegt es innerhalb des Umfangs der Erfindung, eine Mischung von Enantiomeren sowie ein Enantiomer, das im Wesentlichen frei von dem anderen Enantiomer ist, zu haben.
Es ist ebenfalls offensichtlich, dass die Vornahme kleinerer Veränderungen der Reaktionsbedingungen, die zu dem gewünschten Produkt führen, innerhalb des Kenntnisbereichs eines Fachmanns auf dem Gebiet der organischen Chemie liegt. Zum Beispiel sind die Einstellung von Temperatur/Druck einer Umsetzung, die Einstellung der Aufarbeitungsbedingungen zur Maximierung der Gewinnung des gewünschten Materials, eine erhöhte Zeit für die Umsetzung und dergleichen Strategien, die zur Verbesserung der Ausbeute angewandt werden und häufig nicht entscheidend sind für die erfolgreiche Synthese des gewünschten Moleküls. Ferner ist die Auswahl bevorzugter Reaktanten bei einer bestimmten Umsetzung allgemein eine Sache der Wahl, zum Beispiel ist die Auswahl einer Säure gegenüber einer anderen bei Verwendung zur Protonierung eines Reaktanten, weder für die erfolgreiche Synthese entscheidend noch liegt sie außerhalb des Gesichtskreises des Fachmanns.
Bei den Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der untenstehenden Erfindung oder anderswo besitzt jeder Kohlenstoff mit einer klar unbezeichneten Substitution die geeignete Zahl an Wasserstoffen.
Verbindungen mit cyclischen Heterozyklen, bei welchen Z Sauerstoff ist, werden zweckmäßigerweise durch die Enol-Ether-Synthese wie untenstehend erläutert hergestellt:
Ferner können Variationen der Stereochemie unter Anwendung verschiedener synthetischer Verfahren durchgeführt werden. Zum Beispiel kann ein α-, β-Epoxid von Pyran, hergestellt in situ, unter elektrophilen Bedingungen umgesetzt (oder eingeschlossen) werden, um eine trans-Hydroxyverbindung herzustellen. Die trans-oxycyclischen Wirkstoffe mit Hydroxy, Methoxy, Acyloxy und dergleichen können in Analogie zu dem nachstehenden Verfahren hergestellt werden;
Die analogen cis-oxycyclischen Verbindungen werden durch Oxidation/Reduktion der trans- Verbindung hergestellt. Es wird in Erwägung gezogen, dass die selektive Synthese durchgeführt wird und durch das gewünschte Endprodukt, das als Wirkstoff verwendet wird, vorgeschrieben wird. Selbstverständlich können Ringe von anderen Typen und Größen unter Anwendung ähnlicher Verfahren mit unterschiedlichen Ausgangsmaterialien manipuliert werden.
Verbindungen mit Heterocyclen, bei welchen Z Schwefel ist, können in Analogie zu dem Verfahren von Giovani, E. Napolitano, E. und Pelosi, P. (1993), Gazzetta Chimica Italiana 123 257-260, hergestellt werden. Die resultierenden Thioether können dann zu Sulfoxiden und anschließend zu Sulfonen unter Verwendung bekannter Oxidationsreagenzien, wie Peroxiden, PCC, KMnO&sub4; und dergleichen, oxidiert werden.
Verbindungen mit acyclischen Gruppen werden durch mehrere Verfahren hergestellt; bevorzugte Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit R' als Wasserstoff und Z als O oder S schließen ein:
worin ORx eine Gruppe ist, die durch ein Anion verdrängt werden kann, B eine Blockungsgruppe ist, Y eine Abgangsgruppe ist und Ph Aryl ist, und wobei jedes Rp unabhängig eine Vorstufe zu R" ist, sodass R" CRpRp ist.
Andere Vinylether und Thiovinylether werden durch mehrere bekannte Verfahren hergestellt, zum Beispiel durch Umsetzungen von Ketonen oder Aldehyden mit Wittig-Reagenzien und dergleichen. Viele Vinylether und Thioether sind bekannt oder kommerziell verfügbar, und diese sollen ebenfalls in dem obigen letzten Reaktionsschritt nützlich sein, wodurch das gewünschte wirksame Produkt hergestellt wird.
Verbindungen, bei welchen R" Methyl ist, werden ebenso durch das nachstehende Schema hergestellt:
worin Y eine Abgangsgruppe ist, einschließlich Tosyl, Halogen und dergleichen.
Wo Z O oder S ist, wird ein zu dem nachstehenden Verfahren analoges Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt:
Diese Synthese ist für nahezu jedes R''' von Nutzen. Wo R" Hydroxymethylen ist, ist ein dem nachstehenden Schema entsprechendes Verfahren bevorzugt:
Andere Epoxidationsmittel können in dem ersten Schritt eingesetzt werden, einschließlich m- Chlorperbenzoesäure (MCPBA) und dergleichen.
Selbstverständlich erfolgen das Blocken und Entblocken von phenolischem Hydroxy (unter Verwendung von Gruppen, die obenstehend als B bezeichnet sind) und dergleichen durch in dem Fachgebiet anerkannte Verfahren, wie die Verwendung der Benzylgruppe, und später das Abreduzieren der Gruppe mit Palladium auf Kohlenstoff und dergleichen.
Die Strukturen der Verbindungen der Erfindung werden auf dem Weg der Synthese durch Elementaranalyse und durch Infrarot-, kernmagnetische Resonanz oder Massenspektroskopie belegt. Der Verlauf der Reaktionen und die Identität und Homogenität der Produkte werden häufig durch Dünnschichtchromatographie (TLC) und Hochdruck-Flüssigchromatographie (HPLC) und den Schmelzpunkt bewertet.
Nachdem sie einmal hergestellt ist, wird die Tyrosinase-Inhibierungsaktivität der wirksamen Verbindung durch standardmäßige enzymkinetische Verfahren bestimmt. Die In-vitro-Bestimmung eines Ki- Wertes ist ein allgemein anerkannter Parameter zur Bewertung der Stärke der Inhibierung einer Verbindung eines Enzyms. Der Fachbereich beschreibt Assays, welche die Inhibierung von Tyrosinase durch andere Moleküle zeigen, doch sind diese Assays an sich unempfindlich und typischerweise ungenau.
Ein verbesserter Tyrosinase-Assay, welcher die Auflösung der HPLC und die Empfindlichkeit des Fluoreszenznachweises kombiniert, wird entwickelt, um iür eine stärker reproduzierbare und empfindlichere Messung der Tyrosinase-Aktivität und Inhibierung zu sorgen. In diesem Assay werden die Konzentrationen von Tyrosin, DOPA und Tyrosinase optimiert, um die kinetischen Parameter der Tyrosinase zu bestimmen. Der Assay misst die Umwandlungsraten von Tyrosin zu 3,4-Dihydroxyphenylalanin (DO- PA), katalysiert durch Tyrosinase (d. h. Tyrosinhydroxylase-Aktivität). HPLC trennt Tyrosin von anderen Assaykomponenten, wodurch eine reproduzierbare Substrat-Quantifizierung geliefert wird. Der HPLC- Nachweis liefert die Quantifizierung der Konzentrationen von Tyrosin runter bis zu 0,1 uM Tyrosin und Veränderungen der Konzentration von kleiner als 0,1 uM. Dieser verbesserte Assay bestimmte in zuverlässiger Weise die Stärke der Inhibierung (Ki) sowie den Typ der Inhibierung (d. h. kompetitive vs. nicht kompetitive Inhibierung) der Enzyminhibitoren mit ausgezeichneter Reproduzierbarkeit und Empfindlichkeit. Dieser Assay ermöglicht den quantitativen Vergleich bekannter Tyrosinase-Inhibitoren und neuer Verbindungen.
Tyrosinase ist kommerziell zu erhalten. Kinetische Assays zur Bestimmung der Stärke (Ki ) und des Typs der Inhibierung von Inhibitoren erfolgen wie beschrieben und in der Zusammenfassung dargelegt. Inhibitoren bei unterschiedlichen Konzentrationen (von nanomolar bis millimolar) werden in Gegenwart von Tyrosin (1-50 uM) und Tyrosinase (2 U/ml) in 100 mM eines MOPS-Puffers mit einem pH-Wert von 7,0, welcher 0,5 uM DOPA enthält, inkubiert. Die Proben werden nach 0, 6, 12, 18 und 24 min durch HPLC-Chromatographie (unter Einsatz einer Supelco-Cyano-Analysensäule) für die Erschöpfung von Tyrosin analysiert. Ein Fluoreszenz-Detektor (λAnregung = 260 nm λEmission = 305 nm) wird zum Nachweis von Tyrosin eingesetzt. Die Ki-Werte und die Art der Inhibierung werden anhand einer grafischen Analyse von Daten unter Verwendung der anerkannten Lineweaver-Burke- und Dixon-Kurven bestimmt. Die Inhibierungswerte für bevorzugte Verbindungen (d. h. die Ki-Werte) werden durch Standardverfahren ermittelt und zeigten eine gute bis ausgezeichnete Tyrosinase-Inhibierung.
Die Wirkstoffe werden auf die Oxidation durch Tyrosinase getestet, und keiner wurde nennenswert durch Tyrosinase oxidiert.
Die Wirkstoffe werden in Lösung und die Zusammensetzung auf ihre Stabilität, einschließlich der Stabilität gegenüber Licht, Luft und Wasser, untersucht. Keiner der untersuchten Wirkstoffe zeigte eine nennenswerte Oxidation durch Luft oder Licht. Auf Basis dieser Resultate wird gezeigt, dass stabile Formulierungen hergestellt werden konnten, wo der Wirkstoff nicht nennenswert durch Luft oder Licht oxidiert wird.
Die Haut-Penetrationswerte (Jmax) werden für jede Beispielverbindung anhand der Flux-Gleichung, wie von Kasting et al., 1992, beschrieben, vorausgesagt. Jmax ist als der Flux eines mäßig lipophilen gelösten Stoffs über die Haut aus einem Vehikel definiert. Die Parameter der Verbindung (z. B. Schmelzpunkt, Molekulargewicht, clog p (errechneter Partitionskoeffizient)) werden zur Berechnung des Fluxwertes in der Schreibweise:
Jmax = (Dlip/hlip)·Slip
verwendet, worin Jmax der maximale Flux durch die Sperrschicht ist (ug/cm²/h)
hlip die tatsächliche Dicke der Stratum corneum-Lipid-Sperrschicht ist (cm),
Dlip der Diffusionskoeffizient des Arzneistoffs in dieser Sperrschicht ist (cm²/h),
Slip die Löslichkeit des Arzneistoffs in diesem Träger ist (ug/cm³).
Dieses Modell sagt die Penetration von Verbindungen durch die Haut voraus. In der Tat wird für Verbindungen der Erfindung vorhergesagt, dass sie biologisch verfügbarer sind als Arbutin und Kojisäure, bezogen auf diese Parameter (Jmax). Daher wird vorhergesagt, dass die Wirkstoffe wirksam sind ohne die üblichen Nachteile im Zusammenhang mit Verbindungen des Stands der Technik, wie die Oxidation, Mangel an biologischer Verfügbarkeit oder schlechte Tyrosinase-Inhibierung. Bevorzugte Verbindungen besitzen einen Jmax von 2 ug/cm²/h oder höher, wenn sie topisch angewandt werden.
Bevorzugte Verbindungen (die gut in die Haut eindringen sollen und eine ausgezeichnete Tyrosinase-Inhibierung zeigten), werden bei dem pigmentierten Meerschweinchen getestet, ein in dem Fachgebiet anerkanntes Modell für die Hautaufhellungswirksamkeit, um ihre In-vivo-Wirksamkeit in einer Zusammensetzung zu bestimmen. Bei jedem Meerschweinchen werden zwei bis sechs Behandlungsstellen (typischerweise jeweils 16 cm² gross) topisch mit Zusammensetzungen behandelt, die bevorzugte Verbindungen enthalten (100 ul an 0,1-3% Wirkstoff, 5 · pro Woche für bis zu 6 Wochen). Die Tiere werden visuell und instrumental mit einem Minolta-Chromameter (CR-300) hinsichtlich Erythema (d. h. eine Röteskala unter Verwendung von "a"-Werten) und Pigmentierung (d. h. eine Helligkeitsskala unter Verwendung von "L"-Werten) bewertet. Jede Woche werden die Behandlungsstellen bei den Tieren auch photographiert. Durch sowohl visuelle als auch instrumentale Verfahren hellten die in vivo getesteten Verbindungen die Haut auf, ohne nennenswerten Reizungs- oder Pigmentierungs-Rebound.
Basierend auf den obenstehenden Resultaten nimmt man an, dass Hautaufhellungszusammensetzungen der Erfindung vorzugsweise 0,001% bis 10% der betreffenden wirksamen Verbindung in einer topischen Zusammensetzung, weiter bevorzugt 0,01% bis 8%, noch stärker bevorzugt 0,1% bis 5%, am stärksten bevorzugt 0,5% bis 5% einer wirksamen Verbindung umfassen. Die Anwendung der betreffenden Zusammensetzungen, die mindestens 5% eines Wirkstoffs umfassen, ist für die Aufhellung von hyperpigmentierten Verletzungen und anderen Bereichen bevorzugt, wo eine wesentliche Aufhellung erwünscht ist.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung schließen ein:
Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Erfindung schließen ein: 4-[(Tetrahydro-2H-pyran-2- yl)oxy]phenol; 4-[(Tetrahydro-2H-thiopyran-2-yl)oxy]phenol; 2-Fluor-4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)- oxy]phenol; 4-[(Tetrahydrofuran-2-yl]oxy]phenol; und 4-[(1-Ethoxyethyl)oxy]phenol.
Die Verbindungen der Erfindung werden durch herkömmliche Verfahren unter Verwendung bekannter Ausgangsmaterialien hergestellt. Allerdings ist es für einen erfahrenen Praktiker auf dem Gebiet der organischen Chemie offensichtlich, dass bestimmte Ausgangsmaterialien neu sein können, jedoch durch Verfahren hergestellt werden, die in dem Fachbereich bekannt sind. Außerdem wird der Fachmann erkennen, dass einige Reaktionen am besten durch Blocken von funktionelle Gruppen auf den Reaktanten durchgeführt werden, die an unerwünschten Nebenreaktionen beteiligt sein können. Die Erkennung der Möglichkeit solcher Reaktionen, die Auswahl der Blockungsreste zum Schutz funktioneller Gruppen und die Optimierung von Reaktionen mit oder ohne solcher Gruppen liegt gut innerhalb des Kenntnisbereichs des Fachmanns.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, während sie die Erfindung nicht auf diese beschränken:

Synthese beispielhafter Verbindungen

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von Verbindungen, die bei der Erfindung von Nutzen sind. Beispiel Ia 2-Fluor-4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-phenol

Schritt 1 3-Fluor-4-methoxyphenol

Eine umgerührte Lösung von 3'-Fluor-4'-methoxyacetophenon (5,0 g, 29,7 mMol), m-Chlorperoxybenzoesäure (~ 50%) (12,8 g, 37,1 mMol) und CH&sub2;Cl&sub2; (150 ml) werden beim Reflux 48 h lang erwärmt, zu welchem Zeitpunkt eine TLC-Analyse (CH&sub2;Cl&sub2; auf Silicagel) darauf hinwies, dass eine beträchtliche Menge an Ausgangs-Acetophenon vorliegt. Ein zusätzlicher Anteil an m-Chlorperoxybenzoesäure (~ 50%) (2,0 g, 5,8 mMol) wird hinzugegeben, gefolgt von einem 18-stündigen Reflux. An diesem Punkt blieb kein Ausgangsmaterial zurück. Die Reaktionsmischung wird gekühlt und danach mit 5%iger wässriger K&sub2;CO&sub3; (3 · 200 ml) gewaschen. Die gewaschene organische Schicht wird in vacuo zu einem Öl konzentriert, das in EtOH (18 ml) aufgelöst wird. Der resultierenden Lösung werden 5%iges wässriges NaOH (5 g) hinzugegeben. Die resultierende Mischung wird bei Raumtemperatur 1 h umgerührt, zu welchem Zeitpunkt eine TLC-Analyse (CH&sub2;Cl&sub2; auf Silicagel) das vollständige Verschwinden von Ester anzeigte. Dieser Rückstand wird in entionisiertem H&sub2;O (50 ml) gelöst, mit Et&sub2;O (50 ml) gewaschen, danach auf einen pH-Wert von ~ 4 durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Die wässrige Mischung wird mit Et&sub2;O (3 · 30 ml) extrahiert. Die organischen Schichten werden kombiniert, mit entionisiertem H&sub2;O (2 · 10 ml) gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, danach in vacuo konzentriert unter Erhalt von 4,1 g (97,2%) an Produkt. Weitere 10 g 3'-Fluor-4'-methoxyacetophenon werden in einer ähnlichen Weise umgesetzt unter Erhalt von insgesamt 11,5 g (92,5%) an Produkt, das auf Silicagel, eluiert mit CH&sub2;Cl&sub2; (2,0 l) chromatographiert wird. Reine Fraktionen werden kombiniert, filtriert, danach in vacuo konzentriert unter Erhalt eines Produkts, welches für die weitere Umwandlung geeignet ist.

Schritt 2 2-[(3-Fluor-4-methoxy)phenoxy]tetrahydropyran

Zu einer umgerührten Lösung von 3-Fluor-4-methoxyphenol (9,2 g, 64,7 mMol), konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (1 Tropfen) und CH&sub2;Cl&sub2; (180 ml) wird eine Lösung von 3,4-Dihydro-2H-pyran (7,7 g, 91,6 mMol in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2;) während 5 min hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 2 h umgerührt, zu welchem Zeitpunkt eine TLC-Analyse (CH&sub2;Cl&sub2; auf Silicagel) das Verschwinden des Phenols anzeigte. Die Reaktionsmischung wird mit 4% wässrigem NaOH (2 · 300 ml) gewaschen. Die organische Schicht wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, danach in vacuo zu einem Öl konzentriert, das zusammen mit Hexanen (3 · 100 ml) destilliert wird unter Erhalt eines Öls, das für den nächsten Schritt geeignet ist.

Schritt 3 2-Fluor-4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-phenol

Einer umgerührten Lösung von 60% Natriumhydrid (4,18 g, 105 mMol) und N,N-Dimethylformamid (180 ml) bei 0ºC (Eisbad) wird langsam (~ 5 min) Ethanthiol (6,9 g, 110 mMol) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur mehrere Minuten lang umgerührt unter Bildung einer klaren Lösung, anschließend werden 2-[(3-Fluor-4-methoxy)-phenoxy]-tetrahydropyran (14,0 g, 61,9 mMol) in einer Portion hinzugegeben. Die Reaktionsmasse wird auf 140ºC erwärmt und auf dieser Temperatur 2 h lang gehalten, zu welchem Zeitpunkt eine TLC-Analyse (Hexane/EtOAc, 4 : 1) auf Silicagel den Abschluss der Reaktion anzeigte. Die Reaktionsmischung wird auf ~ 50ºC gekühlt, danach in gesättigte wässrige NH&sub4;Cl (1,8 l) gegossen. Die resultierende Mischung wird mit Et&sub2;O (3 · 1 l) extrahiert. Die Et&sub2;O-Extrakte werden kombiniert, nacheinander mit entionisiertem Wasser (1 l) und gesättigtem NaCl (1 1) gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, danach in vacuo zu einem Öl konzentriert. Dieses Öl wird auf Silicagel, eluiert mit Hexanen/EtOAc (4 : 1) (10 l) chromatographiert. Reine Produktfraktionen werden kombiniert, geklärt, danach in vacuo konzentriert unter Erhalt eines gelbbraunen Öls, welches in Hexanen (100 ml) trituriert wird. Die resultierende kristalline Feststoffsubstanz wird gesammelt, mit Hexanen (50 ml) gewaschen, danach in vacuo bei Raumtemperatur auf ein konstantes Gewicht getrocknet unter Erhalt einer gereinigten Targetverbindung.

Beispiele Ib - I ll

Ferner wird insbesondere in Erwägung gezogen, dass Verbindungen, bei welchen X Halogen, Alkyl, Aryl, Acyl, Formyl, Alkoxy, Cyano, Sulfonyl, Amino, Thio, Sulfonyl und dergleichen ist und bei welchen m zwischen 1 und 4 liegt, unter Anwendung der obenstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden und beliebige der nachstehenden, kommerziell verfügbaren Verbindungen, die untenstehend aufgeführt sind, zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden unter Anwendung des Verfahrens des obenstehenden Beispiels und Substituierung der folgenden Phenole. Ferner können die funktionellen Gruppen in dem Aryl-Ring weiter manipuliert werden unter Vorsehung anderer Funktionalität durch bekannte Verfahren.
"A, B, C und D" in dieser Tabelle beziehen sich auf Substituenten auf dem aromatischen Ring und passen somit in die Definition von X an anderer Stelle in der Patentschrift und in den Ansprüchen. "W" in dieser Tabelle ist eine Blockungsgruppe, die entweder dazu verwendet werden kann, das Ausgangsmaterial zu der Verbindung der Erfindung weiterzuentwickeln oder um Nebenreaktionen (obenstehend beschrieben) zu blockieren, und wird während der Synthese durch herkömmliche Verfahren entfernt. Man beachte, dass dort, wo eine Lücke in der Tabelle vorliegt, diese anzeigt, dass die Position unsubstituiert ist und somit Wasserstoff ist. Beispiel II
In einen trockenen Rundkolben, ausgestattet mit einem Einlaß für Argon, wird Chlorhydrochinon (10,0 g; 69,2 mmol), 500 ml Diethylether und 500 l konzentrierte Schwefelsäure, die in 20 ml Diethylether gelöst ist, gegeben. Anschließend wird in 75 ml Diethylether gelöstes 3,4-Dihydro-2H-pyran (5,68 ml; 62,3 mmol) tropfenweise über zwei Stunden zugegeben. Die Lösung wird für eine Stunde gerührt. Festes Natriumcarbonat wird langsam zugegeben bis die Lösung keine Blasen mehr bildet. Die Lösung wird unter Vakuum filtriert, drei mal mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird die Mischung filtriert, das Filtrat mit einem Rotationsverdampfer konzentriert und die Lösung in einem Gefrierschrank über Nacht stehen gelassen. Die Mischung wird an einer Silicagelsäule unter Verwendung einer 9 : 1-Mischung aus Hexanen : Ethylacetat als Elutionsmittel chromatographiert. Die mittels DC als passend ermittelten Fraktionen werden vereinigt, das Lösungsmittel wird unter Verwendung eines Rotationsverdampfers verdampft und die Produkte werden in einem Hochvakuumofen ohne Wärmezufuhr getrocknet. Ein Anisaldehyd-Sprühreagenz wird verwendet, um die Ether mittels DC sichtbar zu machen, und die Strukturen wurden anhand der Kohlenstoff- und Protonen-NMR bestätigt. Sowohl die 2-Chlorverbindung (Beispiel IIa) als auch die 3-Chlorverbindung (Beispiel IIb) werden bei dieser Synthese hergestellt. Die Produkte sind klare gelbe Öle.

Beispiel IIc-d

Unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien werden die folgenden Verbindungen als eine Mischung hergestellt und mittels Chromatographie getrennt;
* diese Stereoisomere weisen unterschiedliche Tyrosinasehemmaktivitäten (Ki) und unterschiedliche Penetrationseigenschaften (Jmax) auf. Beispiel III
Zu einer gekühlten (-78ºC) Lösung von Dihydropyran (1,0 Äquiv.) in wasserfreien Methylenchlorid wird langsam eine Lösung aus Brom (0,95 Äquiv.) in Methylenchlorid gegeben. N,N-Diethylanilin (1,0 Äquiv.) wird nach 15 Minuten Rühren zugegeben und die Mischung wird mit einem Eisbad auf 0ºC erwärmt. 4-(Benzyloxy)phenol wird dann in Form einer Methylenchloridaufschlämmung zugegeben, das Eisbad wird entfernt und die Reaktionsmischung wird für mindestens 48 Stunden bei Raumtemperatur unter einer inerten Atmosphäre gerührt, woraufhin das Lösungsmittel in vacuo entfernt wird. Der Rückstand wird mit Diethylether extrahiert, mit Natriumcarbonat (10%) gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Flüchtige Stoffe werden in vacuo entfernt und der rohe Feststoff wird aus heißem Methanol unter Erhalt des gewünschten Intermediats als weißen Feststoff umkristallisiert.
Zu einer gerührten Suspension, umfassend das benzylgeschützte Intermediat (1,0 Äquiv.), 5%ige Pd/C (0,07 Äquiv.) und Methanol, wird 55%iges Hydrazin-Hydrat (~ 20 Äquiv.) gegeben. Die Reaktionsmischung wird langsam erhitzt und unter einer inerten Atmosphäre unter Rückfluß gehalten, bis die DC-Analyse den vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials anzeigt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, zur Entfernung des Katalysators durch Celite filtriert und flüchtige Bestandteile werden in vacuo entfernt. Der Rückstand wird dann einer Säulenchromatographie unter niedrigem Druck mit einem 7 : 3-Gemisch aus Hexan : Ethylacetat als Elutionsmittel unterzogen. Die Zusammensetzung und Reinheit des isolierten weißen Feststoffes, wie mittels ¹H- und ¹³C-NMR bestimmt, ist konsistent mit der gezeigten bromierten Verbindung. (Die Entfernung des Nebenprodukts 4-[(Tetrahydro-2H- pyran-2-yl)oxy]phenol wird nötigenfalls mit einer selektiven Säurehydrolyse in einer pH5-Pufferlösung, einer Extraktion in Chloroform und einer Entfernung des Lösemittels erreicht. Die bromierte Verbindung ist unter diesen Bedingungen stabil.) Es wird die trans-Verbindung erhalten.

Beispiel IVa

4-[(Tetrahydrofuran-2-yl)oxy]phenol wird gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt:
Diese Verbindung wird gemäß dem Verfahren der gleichzeitig anhängigen U.S.-Patentanmeldung 08/357 849, welche durch den Bezug darauf hier miteingeschlossen ist, hergestellt.
Unter Verwendung eines zu dem Beispiel IV analogen Verfahrens, aber mit Substitution des entsprechenden acyclischen Vinylethers werden die folgenden Verbindungen hergestellt; Beispiel V

Stufe 1 Tetrahydro-3-chlor-2H-pyran-2-ol

Konzentrierte Schwefelsäure (73,5 g, 0,75 mol) wird tropfenweise zu einer Mischung aus 3,4- Dihydro-2H-pyran (63 g, 0,75 mol) und Chloramin-T-Hydrat (171 g, 0,75 mol) in 600 ml Aceton-Wasser (1 : 1) zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb von 53ºC gehalten wird. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wird die Mischung für 10 Minuten mit Et&sub2;O (300 ml) gerührt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit Et&sub2;O (2 · 200 ml) gewaschen. Die Etherschichten werden vereinigt und mit 1120 gewaschen (2 · 300 ml), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und in vacuo konzentriert. Der feste Rückstand wird mit Et&sub2;O (300 ml) und Hexanen (100 ml) verdünnt. Die Suspension wird über Nacht gerührt. Die Mischung wird filtriert und der Rückstand (Nebenprodukt Chloramin-T) wird mit Et&sub2;O (100 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Etherwaschphase werden in vacuo zu einem Öl (103 g) konzentriert, welches in Portionen über die Kugelrohr-Vorrichtung bei 85-90ºC/0,5 mm unter Erhalt des Produkts destilliert wird.

Stufe 2 Tetrahydro-2-[4-(benzyloxy]phenoxy]-(±)-trans-2H-pyran-3-ol

Portionen von Natriummetall (5,45 g, 0,237 mol) werden vorsichtig unter Argon zu einer Lösung von 4-(Benzyloxy)phenol (47,5 g, 0,237 mol), aufgelöst in absolutem EtOH (350 ml), gegeben. Nachdem das Natrium verbraucht ist, wird eine Lösung von Chlorhydrin (16,1 g, 0,118 mol) in absolutem EtOH (90 ml) tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktionslösung wird für 4 Stunden gerührt und dann für 1 h refluxiert. Die gekühlte Mischung wird von Spuren eines unlöslichen Materials (NaCl) filtriert. Das Filtrat wird in vacuo zu einem braunen Öl eingedampft. Das Öl wird zwischen Et&sub2;O-H&sub2;O (600 ml-400 ml) aufgeteilt. Die Wasserschicht wird mit Et&sub2;O (300 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherschichten werden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und zu einem weißen Rückstand eingedampft, welcher unter Erhalt von 24,4 g des Rohprodukts in vacuo getrocknet wird. Das Material wird in heißem EtOAc (100 ml) gelöst, gefolgt von der Zugabe von Hexanen (60 ml). Der weiße Feststoff wird gesammelt (17,2 g, unrein gemäß DC unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH, 24 : 1). Der Feststoff wird erneut in heißem EtOAc (70 ml) gelöst, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von Hexan (15 ml). Nach der Abkühlung über Nacht werden die Kristalle unter Erhalt des Produkts filtriert.

Stufe 3 4-[(3-trans-Hydroxy-2H-pyran-2yl)oxy]phenol

Hydrazin-Hydrat (6,6 ml) wird zu einer Mischung aus dem Benzylintermediat (11,6 g, 38,6 mmol), 10%iger Pd/C (0,22 g) und absolutem EtOH (750 ml) gegeben. Die Mischung wird unter Argon am Rückfluß für 1 h erhitzt, wobei nach dieser Zeit das Silicagel-DC (CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH, 24 : 1) eine vollständige Umsetzung zeigte. Die Mischung wird abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird in vacuo zu einem farblosen Feststoff (9,3 g) eingedampft, welcher zwischen EtOAc (300 ml) und H&sub2;O (200 ml) aufgeteilt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und filtriert wird. Das Filtrat wird auf etwa 50 ml eingedampft, erhitzt und anschließend zum Abkühlen stehen gelassen. Die resultierenden Kristalle werden gesammelt, mit Hexanen (100 ml) gerührt und dann in vacuo bei 50-55ºC unter Erhalt des Produkts getrocknet.
Verbindungen werden mittels des zuvor beschriebenen Verfahrens hergestellt, wobei R'O für den Ausdruck R" in den Ansprüchen steht. Bei jeder hergestellten Verbindung ist für (X)m m = 0, jedoch werden Verbindungen mit m > 0 auch durch dieses Verfahren hergestellt. Die folgende Tabelle faßt die im wesentlichen wie zuvor, hergestellten Verbindungen zusammen;
Die Strukturen dieser Verbindungen werden nachfolgend gezeigt; Beispiel VI
Zu einer gerührten Lösung von Pentamethylensulfid (25,0 g, 0,25 mol) in 450 ml Methanol wird eine Lösung von Chloramin-T (61,4 g, 0,27 mol) in 450 ml Methanol gegeben. Die vereinigten Lösungen werden dann bei 50ºC für 4 Stunden erhitzt, abgekühlt und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wird mit 400 ml Natriumhydroxid gewaschen und der resultierende weiße Feststoff wird mit Wasser gewaschen und in vacuo bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
In einer zweiten Stufe wird eine Lösung aus Sulfilimin (21,7 g, 0,08 mol) und 4-(Benzyloxy)phenol (16,0 g, 0,08 mol) in 200 ml Dimethylformamid zu Natriumhydrid (19,2 g, 0,48 mol) in 240 ml Dimethylformamid gegeben und bei Raumtemperatur für 12 Stunden unter einer inerten Atmosphäre gerührt. Überschüssiges Natriumhydrid wird mit 700 ml Eiswasser gelöscht und die resultierende milchige Lösung wird mit Diethylether extrahiert. Die organische Fraktion wird über Natriumsulfat getrocknet, in vacuo konzentriert und der Rückstand einer Flash-Chromatographie mit einem 4 : 1-Gemisch aus Hexan : Ethylacetat als Elutionsmittel unterzogen. Die Zusammensetzung und Reinheit des weißen Feststoffs, wie mittels ¹H- und ¹³C-NMR ermittelt, ist mit dem gezeigten gekoppelten Produkt konsistent.
In der Stufe Drei wird das benzylgeschützte Intermediat (21,2 g, 0,71 mol) in 1,3 l t-Butanol gelöst, bis zum Rückfluß erhitzt und Natriummetall (12,6 g, 0,55 mol) langsam über zwei Stunden zugegeben. Weitere Portionen an Natriummetall (10,7 g, 0,47 mol) werden zugegeben, bis die DC-Analyse anzeigt, daß ein Großteil des Ausgangsmaterials verbraucht ist, woraufhin 150 ml Methanol zugeben werden. Die Lösung wird in vacuo konzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat (600 ml) und Essigsäure (400 ml einer 20%igen Lösung) aufgeteilt. Die wässrige Schicht wird mit Ethylacetat rückextrahiert und die organischen Fraktionen werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Das resultierende Filtrat wird in vacuo zu einem braunen Öl konzentriert und mittels Flash-Chromatographie und Umkristallisation aus heißem Ethylacetat und Hexan gereinigt. Die Zusammensetzung und Reinheit des isolierten 4- [(Tetrahydro-2H-thiopyran-2-yl)oxy]phenols werden durch ¹H- und ¹³C-NMR bestimmt. Die durch dieses Verfahren hergestellte Verbindung ist 4-[(Tetrahydro-2H-thiopyran-2-yl)oxy]phenol.
Die Verbindung des Beispiels VI wird wahlweise zu einem Sulfon oder einem Sulfoxid durch Behandlung mit Peroxiden, PCC oder KMnO&sub4; oxidiert.

Beispiel VII

4-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]phenol wird wie folgt hergestellt:
Diese Verbindung wird wie in der gleichzeitig anhängigen Patentanmeldung WO-A-9523779 beschrieben hergestellt. Die Zusammensetzung und Reinheit werden durch ¹H- und ¹³C-NMR-Analyse bestimmt.

Beispiel VIII

Die folgenden Verbindungen werden unter Verwendung der Verfahren, die im wesentlichen in den vorangegangenen Beispielen beschriebenen wurden, hergestellt. Es ist ersichtlich, daß eine gezielte Auswahl der Reaktionsbedingungen und Ausgangsmaterialien notwendig ist und innerhalb des Umfangs der allgemeinen Tätigkeit des Fachmanns liegt.

Formulierung von Zusammensetzungen der Erfindung Träger

Zusätzlich zu dem hier zuvor beschriebenen aktiven Mittel umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung im wesentlichen einen pharmazeutisch akzeptablen Träger. Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptabler Träger" bedeutet, so wie er hier verwendet wird, einen oder mehrere flüssigen oder festen kompatiblen Füllstoff, Verdünnungsmittel oder einkapselnde Substanzen, welche für die Verabreichung an einen Menschen oder ein niederes Tier geeignet sind. Der Ausdruck "kompatibel" bedeutet, so wie er hier verwendet wird, dass die Komponenten der pharmazeutischen Zusammensetzungen mit der Verbindung der vorliegenden Erfindung und untereinander vermengbar sind, und zwar in einer Art und Weise, dass keine Wechselwirkung auftritt, welche die Wirksamkeit der Zusammensetzung bei herkömmlichen Verwendungssituationen wesentlich reduzieren würde. Pharmazeutisch akzeptable Träger müssen natürlich eine ausreichend hohe Reinheit und eine ausreichend geringe Toxizität aufweisen, um für eine Verabreichung an das behandelte Säugetier geeignet zu sein.
Zusätzlich kann der Träger weiterhin sowohl der Zusammensetzung als auch dem aktiven Bestandteil verbesserte Eigenschaften verleihen, zum Beispiel erhöhte Bioverfügbarkeit (wie z. B. durch Erhöhen oder Beschleunigen des Einziehens von topischen Zusammensetzungen und dergleichen) und verlängerte Wirksamkeit (durch die Stabilisierung des aktiven Bestandteils gegen eine Hydrolyse oder einen anderen Angriff, der während der Lagerzeit oder der Verwendung und dergleichen auftreten könnte), und andere ähnliche synergistische Vorteile. Es ist daher allgemein anerkannt, dass bestimmte aktive Bestandteile wahlweise in Formulierung sowie aufgrund ihres Designs stabilisiert werden bzw. seien können. Beispiele solcher Formulierungen schließen gepufferte Zusammensetzungen (wie diejenige in der gleichzeitig anhängigen Patentanmeldung WO9614055 beschriebene), Emulgierungen, Einkapselung (und Mikroeinkapselung, wie in "Microcapsules-Innovative, Versatile Product Delivery: Batelle Technical Inputs to Planning Bericht #33 Columbus, OH (1983) beschrieben), nichtwässrige Zusammensetzungen, wasserfreie Zusammensetzungen und dergleichen ein.
Einige Beispiele von Substanzen, welche als pharmazeutisch akzeptable Träger fungieren können, sind Zucker, wie Lactose, Glucose und Saccharose; Stärken, wie Maisstärke und Kartoffelstärke; Cellulose und ihre Derivate, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Celluloseacetat, Beta- Cyclodextrin (_-Cyclodextrin); pulverisiertes Tragant; Malz; Gelatine; Talkum; Stearinsäure; Magnesiumstearat; Calciumsulfat; pflanzliche Öle, wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und das Öl der Theobroma; Polyole, wie Propylenglykol, Glycerin, Sorbitol, Mannitol und Polyethylenglykol; Zucker; Alginsäure; Pyrogen-freies Wasser; isotonische Salzlösung; Pufferlösungen; Kakaobutter (Basis für Suppositorien); Emulgatoren, wie Tweens®; sowie andere nichttoxische kompatible Substanzen, welche in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden. Nassmachende Mittel und Gleitmittel, wie Natriumlaurylsulfat, sowie Farbmittel, Geschmacksstoffe, Exzipientien, Tablettiermittel, Stabilisatoren, Antioxidationsmittel und Konservierungsmittel können auch vorhanden sein.
Die Wahl des zusammen mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu verwendenden pharmazeutisch akzeptablen Trägers wird im wesentlichen durch die Art, in der die Verbindung verabreicht werden soll, bestimmt. Die bevorzugten Wege der Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind per Injektion, oral und topisch. Der am meisten bevorzugte Weg ist die topische Verabreichung. Falls die Verbindung injiziert werden soll, hängt der injizierbare Träger von der Löslichkeit und der Stabilität der jeweiligen Verbindung ab. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Träger für die topische Anwendung schließen diejenigen für die Verwendung in Cremen, Gelen, Streifen, etc. geeigneten ein; und für die orale Verabreichung sind diejenigen, die für Tabletten und Kapseln geeignet sind, eingeschlossen.
Der zusammen mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendete pharmazeutisch akzeptable Träger wird in einer Konzentration verwendet, die zum Erzielen eines praktikablen Größe-zu- Dosis-Verhältnisses ausreicht. Die pharmazeutisch akzeptablen Träger können insgesamt 0,1 Gew.-% bis 99,999 Gew.-% der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen, vorzugsweise 80% bis 99,9%, mehr bevorzugt 90% bis 99,0% und noch mehr bevorzugt 95% bis 98,0% und auch bevorzugt 97%.
Für die Herstellung von Einzelverabreichungsformen für die orale Verabreichung und die Injektion und von Dosierungsformen für die topische Applikation geeignete pharmazeutisch akzeptable Träger sind im Stand der Technik gut bekannt. Ihre Auswahl hängt von Überlegungen hinsichtlich des Geschmacks, den Kosten und/oder der Lagerstabilität und/oder dem kosmetischen Aussehen oder ästhetischen Erwägungen, dem Empfinden bei der Berührung oder "dem Empfinden auf der Haut", etc. ab, welche für die Zwecke der Erfindung nicht entscheidend sind und ohne Schwierigkeiten von einem Fachmann getroffen werden können. In den Zusammensetzungen dieser Erfindungen nützliche pharmazeutisch akzeptable Träger werden nachstehend genauer beschrieben.

A. Orale Dosierungsformen

Verschiedene orale Dosierungsformen können verwendet werden, einschließlich feste Formen, wie Tabletten, Kapseln, Granulaten, Bulkpulvern und Mikrokapseln, des Arzneistoffs. Diese oralen Formen umfassen eine sichere und wirksame Menge einer Verbindung dieser Erfindung. Tabletten können gepresst, mit einem Magensaftschutz überzogen, zuckerüberzogen oder filmbeschichtet sein und geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Tenside, Verdünnungsmittel, zersetzende Mittel, färbende Mittel, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, die Fließfähigkeit verbessernde Mittel und Schmelzmittel enthalten. Flüssige orale Verabreichungsformen schließen wässrige und nichtwässrige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, hergestellt aus nicht-sprudelnden Granalien, ein, welche geeignete Lösungsmittel, Konservierungsstoffe, Emulgatoren, Suspensionsmittel, Verdünnungsmittel, Süßstoffe, Schmelzmittel, färbende Mittel und Geschmacksstoffe enthalten. Bevorzugte Träger für die orale Verabreichung schließen Gelatine und Propylenglykol ein. Spezifische Beispiele von pharmazeutisch akzeptablen Trägern und Exzipientien, die bei der Formulierung von die Verbindungen der Erfindung enthaltenden oralen Verabreichungsformen verwendet werden können, sind in dem U.S.-Patent 3 903 297, Robert, erteilt am 2. September 1975, beschrieben. Techniken und Zusammensetzungen zur Herstellung von festen oralen Verabreichungsformen sind in Marshall, "Solid Oral Dosage Forms", Modern Pharmaceutics Bd. 7, (Banker and Rhodes, Editoren), 359-427 (1979) beschrieben. Techniken und Zusammensetzungen zur Herstellung von Tabletten (gepresst, Formulierungen und geformt), Kapseln (harte und weiche Gelatine) und Pillen sind in Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, Editor), 1553-1593 (1980) beschrieben.
Die bevorzugten Einzeldosierungsformen zur oralen Verabreichung sind Tabletten, Kapseln, Elixiere und dergleichen, umfassend eine sichere und wirksame Menge einer Verbindung dieser Erfindung. Vorzugsweise umfassen orale Verabreichungsformen etwa 10 mg bis etwa 3500 mg einer Verbindung dieser Erfindung, mehr bevorzugt etwa 25 mg bis etwa 1000 mg und am meisten bevorzugt etwa 50 mg bis etwa 600 mg.

B. Injizierbare Dosierungsformen:

Die Verbindungen dieser Erfindung sind auch nützlich, wenn sie injiziert werden. Die Dosis der Verbindung dieser Erfindung, die sowohl sicher als auch wirksam ist, variiert mit dem jeweiligen zu behandelnden Zustands, der Schwere des Zustands, der Dauer der Behandlung, der spezifischen verwendeten Verbindung und ihrer Anwendungskonzentration und ähnlichen Faktoren im Rahmen des spezifischen Wissens und der Expertise des betreuenden Arztes und unter Berücksichtigung eines vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnisses, welches mit der Anwendung jeder Arzneiverbindung verbunden ist. Die injizierbaren Dosen und die hier angegebenen Dosierungsbereiche basieren auf der Anwendung der Verbindung dieser Erfindung bei einem 70 kg-Menschen und können zur Bereitstellung von äquivalenten Dosierungen für Patienten mit anderen Körpergewichten angepasst werden.
Verfahren und Materialien zur Herstellung von Injektionslösungen können in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17te Auflage, 1985, Kapitel 85, S. 1518, gefunden werden. Die injizierbaren Verabreichungsformen enthalten typischerweise etwa 0,001 mg/ml bis etwa 100 mg/ml, vorzugsweise etwa 0,01 mg/ml bis etwa 10 mg/ml, mehr bevorzugt etwa 0,1 mg/ml bis etwa 3,0 mg/ml, der Verbindung dieser Erfindung.

C. Topische Dosierungsformen

Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können auch topisch an einen biologischen Empfänger verabreicht werden, d. h. durch das direkte Auftragen und Verteilen der Zusammensetzung auf der Haut.
Die in dieser Erfindung nützlichen topischen Zusammensetzungen betreffen Zusammensetzungen, welche für eine topische Applikation auf einer Säugetierhaut geeignet sind, wobei die Zusammensetzung eine sichere und wirksame Menge eines aktiven Mittels zur Behandlung oder Mischungen solcher hier zuvorstehend beschriebenen aktiven Mittel und einen pharmazeutisch akzeptablen topischen Träger umfasst.
Die in dieser Erfindung nützlichen topischen Zusammensetzungen können zu einer breiten Vielfalt an Produkttypen verarbeitet werden. Diese schließen, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Lotionen, Cremen, Strandöle, Gele, Stifte, Sprays, Salben, Pasten, Essenzen, Aufbauschäume und Kosmetika ein.
Diese Produkttypen können mehrere Typen von Trägersystemen, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Emulsionen, Gele, Hautpflaster und Feststoffe, umfassen.
Die in dieser Erfindung nützlichen als Lösungen formulierten topischen Zusammensetzungen schließen typischerweise ein pharmazeutisch akzeptables wässriges oder organische Lösungsmittel ein. Die Ausrücke "pharmazeutisch akzeptables wässriges Lösungsmittel" und "pharmazeutisch akzeptables organisches Lösungsmittel" beziehen sich auf ein Lösungsmittel, welches imstande ist, das Hautaufhellungsmittel zu dispergieren oder zu lösen, und das akzeptable Sicherheitseigenschaften (z. B. Reizungs- und Sensibilisierungseigenschaften) aufweist. Wasser ist ein bevorzugtes Lösungsmittel. Beispiele von geeigneten organischen Lösungsmitteln schließen ein: Propylenglykol, Polyethylenglykol (200-600), Polypropylenglykol (425-2025), Polyvinylpyrollidin, Propylenglykol-14-butylether, Glycerin, 1,2,4-Butantriol, Sorbitolester, 1,2,6-Hexantriol, Ethanol, Isopropanol, Butandiol und Mischungen davon. Diese in dieser Erfindung nützlichen Lösungen enthalten bevorzugt etwa 0,001% bis etwa 10%, mehr bevorzugt etwa 0,01% bis etwa 8%, noch mehr bevorzugt etwa 0,1% bis etwa 5%, auch bevorzugt etwa 0,5% bis etwa 3%, des Hautaufhellungsmittels und vorzugsweise etwa 50% bis etwa 99, 99%, mehr bevorzugt etwa 90% bis etwa 99%, eines akzeptablen wässrigen oder organischen Lösungsmittels.
Falls die in der dieser Erfindung nützlichen topischen Zusammensetzungen als ein Aerosol formuliert sind und als ein Sprühmittel auf die Haut appliziert wird, wird ein Treibmittel zu einer Lösungszusammensetzung gegeben. Beispiele von hier nützlichen Treibmitteln schließen, sind aber nicht darauf beschränkt, chlorierte, fluorierte und chlorfluorierte niedermolekulargewichtige Kohlenwasserstoffe ein. Eine vollständigere Offenbarung von hier nützlichen Treibmitteln kann in Sagarin, Cosmetics Science and Technology, 2te Ausgabe, Bd. 2, S. 443-465 (1972) gefunden werden.
In dieser Erfindung nützliche topische Zusammensetzungen können als eine einen Hautgeschmeidiger bzw. Emolliens umfassende Lösung formuliert werden. Ein Beispiel einer derart formulierten Zusammensetzung wäre ein Strandölprodukt. Solche Zusammensetzungen enthalten bevorzugt etwa 2% bis etwa 50% eines pharmazeutisch akzeptablen topischen Hautgeschmeidigers.
Wie hier verwendet, bezieht sich "Hautgeschmeidiger" auf Materialien, die für die Vermeidung oder zur Abhilfe bei Trockenheit, sowie für den Schutz der Haut verwendet werden. Eine große Vielzahl von geeigneten Hautgeschmeidigern sind bekannt und können hier verwendet werden. Sagrin, Cosmetics. Science and Technology, 2te Ausgabe, Bd. 1, S. 32-43 (1972), enthält viele Beispiele von geeigneten Materialien.
Eine Lotion kann aus einem auf einer Lösung basierenden Trägersystem hergestellt werden. Lotionen umfassen typischerweise etwa 1% bis etwa 20%, vorzugsweise etwa 5% bis etwa 10%, Hautgeschmeidiger; und etwa 50% bis etwa 90%, vorzugsweise etwa 60% bis etwa 80%, Wasser.
Ein anderer Produkttyp, der mit einem auf einer Lösung basierenden Trägersystem formuliert werden kann, ist eine Creme. Eine Creme umfasst typischerweise etwa 0,01% bis etwa 20%, vorzugsweise etwa 5% bis etwa 50%, vorzugsweise etwa 10% bis etwa 20%, eines Hautgeschmeidigers und etwa 45% bis etwa 85%, vorzugsweise etwa 50% bis etwa 75%, Wasser.
Noch ein anderer Produkttyp, der mit einem auf einer Lösung basierenden Trägersystem formuliert werden kann, ist eine Salbe. Eine Salbe kann eine einfache Grundlage aus tierischen oder pflanzlichen Ölen oder aus halbfesten Kohlenwasserstoffen (fettig) umfassen. Als solche stellen diese Formulierungen ein System mit einem niedrigen Wassergehalt für Moleküle, welche mit der Zeit hydrolysieren können, zur Verfügung. Salben können auch absorbierende Salbengrundlagen, welche Wasser unter Bildung von Emulsionen absorbieren, umfassen. Salbenträgerstoffe können auch wasserlöslich sein. Eine Salbe kann etwa 2% bis etwa 10% eines Hautgeschmeidigers und etwa 0,1% bis etwa 2% eines Verdickungsmittels umfassen. Ein vollständigere Offenbarung von hier nützlichen Verdickungsmitteln kann in Segarin, Cosmetics, Science and Technology, 2te Ausgabe, Bd. 1, S. 72-73 (1972) gefunden werden.
Falls der Träger als eine Emulsion formuliert wird, umfaßt vorzugsweise etwa 1% bis etwa 10%, mehr bevorzugt etwa 2% bis etwa 5%, des Trägersystems einen Emulgator. Emulgatoren können nichtionisch, anionisch oder kationisch sein. Geeignete Emulgatoren werden zum Beispiel in dem U.S.-Patent 3 755 560, erteilt am 28. August 1973, Dickert et al., in dem U.S.-Patent 4 421 769, erteilt am 20. Dezember 1983, Dixon et al.; und in McCutcheon's Detergents and Emulsifiers, Nordamerikaausgabe, Seiten 317-324 (1986), offenbart. Bevorzugte Emulgatoren sind anionisch oder nichtionisch, obgleich die anderen Arten auch verwendet werden können.
Lotionen und Cremen können sowohl als Emulsionen als auch als Lösungen formuliert werden. Typischer Weise umfassen Lotionen etwa 1% bis etwa 20%, vorzugsweise etwa 5% bis etwa 10%, von einem Hautgeschmeidiger; etwa 25% bis etwa 75%, vorzugsweise etwa 45% bis etwa 95%, Wasser und etwa 0,1% bis etwa 10%, vorzugsweise etwa 0,5% bis etwa 5%, von einem Emulgator. Solche Cremen umfassen typischerweise etwa 1% bis etwa 20%, vorzugsweise etwa 5% bis etwa 10%, einen Hautgeschmeidiger; etwa 20% bis etwa 80%, vorzugsweise etwa 30% bis etwa 70%, Wasser und etwa 1% bis etwa 10%, vorzugsweise etwa 2% bis etwa 5%, einen Emulgator.
Einzel-Emulsions-Präparate zur Hautpflege, wie Lotionen und Cremen, vom Öl-in-Wasser-Typ und vom Wasser-in-Öl-Typ sind in im Stand der Technik der Kosmetik gut bekannt und bei dieser Erfindung nützlich. Solche Emulsionen können das Einziehen der aktiven Bestandteile stabilisieren und steigern. Mehrphasenemulsionszusammensetzungen, wie der Wasser-in-Öl-in-Wasser-Typ, sind, wie in dem U.S.- Patent 4 254 105, Fakuda et al., erteilt am 3. März 1981, offenbart, auch bei dieser Erfindung nützlich. Im allgemeinen enthalten solche einmal emulgierten oder mehrphasigen Emulsionen Wasser, Hautgeschmeidiger und Emulgatoren als die wesentlichen Bestandteile. Dreifachemulsionsträgersysteme, umfassend eine fluide Öl-in-Wasser-in-Silicon-Emulsionszusammensetzung, wie in dem U.S.-Patent Nr. 4.960.764, Figueroa, erteilt am 2. Oktober, 1990, offenbart, sind auch bei dieser Erfindung nützlich. Die gezielte Wahl eines Tensids zur Förderung der Stabilität und des Einziehens stärkt die vorteilhaften Eigenschaften der Erfindung.
Ein anderes Emulsionsträgersystem, welches bei den topischen Zusammensetzungen nützlich ist, ist ein Mikroemulsionsträgersystem. Solch ein System umfasst etwa 9% bis etwa 15% Squalan; etwa 25% bis etwa 40% Siliconöl; etwa 8% bis etwa 20% eines Fettalkohols; etwa 15% bis etwa 30% Polyoxyethylensorbitanmonofettsäure (im Handel erhältlich unter dem Handelsnamen Tweens) oder andere nichtionische Substanzen und etwa 7% bis etwa 20% Wasser.
Liposomale Formulierungen sind ebenfalls nützliche Zusammensetzungen dieser Erfindung. Diese Formulierungen können aktive Bestandteile stabilisieren und auch die Verfügbarkeit von aktiven Bestandteilen, die nicht gut einziehen, verbessern. Solche Zusammensetzungen können hergestellt werden, indem zuerst ein Hautaufhellungsmittel mit einem Phospholipid, wie Dipalmitoylphosphatidylcholin, Cholesterin und Wasser gemäß dem in Mezei & Gulasekharam, "Liposomes - A Selective Drug Delivery System for the Topical Route of Administration: Gel Dosage Form", Journal of Pharmaceutics and Pharmacology, Bd. 34 (1982), S. 473-474, beschriebenen Verfahren oder einer Modifikation davon kombiniert wird. Epidermale Lipide von geeigneter Zusammensetzung zur Bildung von Liposomen können für das Phospholipid substituiert werden. Die Liposomzubereitung wird dann in eines der obigen topischen Trägersysteme (zum Beispiel ein Gel oder eine Öl-in-Wasser-Emulsion) zur Herstellung der liposomalen Formulierung eingearbeitet. Andere Zusammensetzungen und pharmazeutische Anwendungen von topisch applizierten Liposomen sind in Mezei, M., "Liposomes as a Skin Drug Delivery System", Topics in Pharmaceutical Sciences (D. D. Breimer und P. Speiser, Editoren), Elsevier Science Publishers B. V., New York, NY, 1985, S. 345-358, beschrieben.
Falls die in dieser Erfindung nützlichen topischen Zusammensetzungen als ein Gel oder ein Kosmetikstift formuliert sind, können solche Zusammensetzungen durch die Zugabe einer geeigneten Menge eines Verdickungsmittels, wie zuvorstehend offenbart, zu einer Creme- oder Lotionsformulierung formuliert werden.
In dieser Erfindung nützliche topische Zusammensetzungen können auch als Makeup-Produkte, wie Grundierungen, formuliert sein. Grundierungen sind lösungs- oder lotionsbasierend mit geeigneten Mengen an Verdickungsmitteln, Pigmenten und Duftstoffen.
Die in dieser Erfindung nützlichen topischen Zusammensetzungen können zusätzlich zu den zuvor erwähnten Bestandteilen eine große Vielzahl von zusätzlichen in Öl löslichen Materialien und/oder in Wasser löslichen Materialien, welche zweckmäßiger Weise in topischen Zusammensetzungen verwendet werden, in ihren im Stand der Technik üblichen Gehalten enthalten.
Verschiedene in Wasser lösliche Materialien können auch in den in dieser Erfindung nützlichen Zusammensetzungen vorhanden sein. Diese schließen Feuchthaltemittel, Proteine und Polypeptide, Konservierungsstoffe, vorzugsweise puffernde Mittel (wie das in der gleichzeitig anhängigen U.S.-Patentanmeldung 08/334 466, durch den Bezug darauf hier mit aufgenommen, beschriebene) und ein alkalisches Mittel ein. Zusätzlich können die hier nützlichen topischen Zusammensetzungen herkömmliche kosmetische Hilfsstoffe, wie Farbstoffe, Mattierungsmittel (z. B. Titandioxid), Pigmente und Parfüme, enthalten.
Die in dieser Erfindung nützlichen topischen Zusammensetzungen können auch eine sichere und wirksame Menge eines Mittels, welches das Einziehen bzw. die Penetration fördert, einschließen. Eine bevorzugte Menge des Mittels, welches das Einziehen fördert, ist etwa 1% bis etwa 5% der Zusammensetzung. Beispiele von nützlichen Mitteln, welche das Einziehen fördern, sind neben anderen in den U.S.- Patenten 4.537.776, Cooper, erteilt am 27. August 1985; 4.552.872 Cooper et al., erteilt am 12. November 1985; 4.557.934, Cooper, erteilt am 10. Dezember 1985; 4.130.667, Smith, erteilt am 19. Dezember 1978; 3.989.816, Rhaadhyaksha, erteilt am 2. November 1976; 4.017.641, DiGiulio, erteilt am 12. April 1977, und 4.954.487, Cooper, Loomans & Wickett, erteilt am 4. September 1990, offenbart. Zusätzliche bei dieser Erfindung nützliche das Einziehen fördernde Mittel sind in Cooper, E. R., "Effect of Decylmethylsulfoxide on Skin Penetration", Solution Behavior of Surfactants, Bd. 2 (Mittal und Fendler, Editoren), Plenum Publishing Corp., 1982, S. 1505-1516; in Mahjour, M., B. Mauser, Z. Rashidbaigi & M. B. Fawzi, "Effect of Egg Yolk Lecithins and Commercial Soybean Lecithins on In Vitro Skin Permeation of Drugs", Journal of Controlled Release, Bd. 14 (1990), S. 243-252; in Wong, O., J. Huntington, R. Konishi, J. H. Rytting & T. Higuchi, "Unsaturated Cyclic Ureas as New Nontoxic Biodegradable Transdermal Penetration Enhancers I: Synthesis", Journal of Pharmaceutical Sciences, Bd. 77, Nr. 11 (Nov. 1988), S. 967-971; in Williams, A. C. & B. W. Barry, "Terpenes and the Lipid-Protein-Partitioning Theory of Skin Penetration Enhancement", Pharmaceutical Research, Bd. 8, Nr. 1 (1991), S. 17-24; und in Wong, O., J. Huntington, T. Nishihata & J. H. Rytting, "New Alkyl N,N-Dialkyl-Substituted Amino Acetates as Transdermal Penetration Enhancers", Pharamceutical Research Bd. 6, Nr. 4 (1989), S. 286-295, offenbart.
Andere herkömmliche Additive für Hautpflegeprodukte können auch bei den in dieser Erfindung nützlichen Zusammensetzungen zur Anwendung kommen. Zum Beispiel können Kollagen, Hyaluronsäure, Elastin, Hydrolysate, Primelöl, Jojobaöl, epidermaler Wachstumsfaktor, Sojabohnensaponine, Mucopolysaccharide und Mischungen davon verwendet werden.
Verschiedene Vitamine können auch bei den in dieser Erfindung nützlichen Zusammensetzungen eingeschlossen sein. Zum Beispiel können Vitamin A und Derivate davon, Vitamin B2, Biotin, Pantothen(säure), Vitamin D und Mischungen davon verwendet werden.

Reinisungszusammensetzungen

Bei dieser Erfindung nützliche Hautreinigungszusammensetzungen umfassen, zusätzlich zu dem Hautaufhellungsmittel ein kosmetisch akzeptables Tensid. Der Ausdruck "kosmetisch akzeptables Tensid" bezieht sich auf ein Tensid, das nicht nur ein wirksamer Hautreiniger ist, sondern auch ohne unnötige Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und dergleichen verwendet werden kann. Des weiteren muß das Tensid imstande sein, mit dem aktiven Mittel in solch einer Art und Weise vermengt zu werden, daß keine Wechselwirkung auftritt, welche die Wirksamkeit der Zusammensetzung zur Hautaufhellung wesentlich reduzieren würde.
Die in dieser Erfindung nützlichen hautreinigenden Zusammensetzungen enthalten bevorzugt etwa 1% bis etwa 90%, bevorzugter etwa 5% bis etwa 10%, eines kosmetisch akzeptablen Tensids. Die physikalische Form der hautreinigenden Zusammensetzungen ist nicht entscheidend. Die Zusammensetzungen können zum Beispiel als Toilettenstücke, Flüssigkeiten, Pasten oder Aufbauschäume formuliert sein. Toilettenstücke sind am meisten bevorzugt, da dies die Form eines Reinigungsmittel ist, das am herkömmlichsten zum Waschen der Haut verwendet wird.
Die Tensidkomponente der in dieser Erfindung nützlichen Zusammensetzungen wird aus anionischen, nichtionischen, zwitterionischen, amphoteren und ampholytischen Tensiden sowie aus Mischungen dieser Tenside ausgewählt. Solche Tenside sind dem Fachmann auf dem Gebiet der Reinigungsmittel gut bekannt. Zusätzlich können gewisse Tensidarten bei der Steigerung des Einziehvermögens des aktiven Bestandteils von Vorteil sein.
Die in dieser Erfindung nützlichen Reinigungszusammensetzungen können wahlweise Materialien, welche herkömmlicher Weise in hautreinigenden Zusammensetzungen verwendet werden, in ihren im Stand der Technik üblichen Gehalten enthalten.

Die Kombination von aktiven Bestandteilen

A. Sonnenschutzmittel und Sonnenblocker

Die Kontrolle einer Hautabdunklung aufgrund der Exposition mit ultraviolettem Licht kann erreicht werden, indem Kombinationen der aktiven Hautaufhellungsmittel zusammen mit Sonnenschutzmitteln und Sonnenblockern verwendet werden. Nützliche Sonnenblocker schließen zum Beispiel Zinkoxid und Titandioxid ein.
Ultraviolettes Licht ist der vorwiegende Grund einer Hautabdunklung. Daher ist für das Erreichen einer Hautaufhellung die Kombination eines Hautaufhellungsmittels mit einem UVA- und/oder UVB- Sonnenschutzmittel wünschenswert.
Eine große Vielzahl von herkömmlichen Sonnenschutzmitteln sind für die Verwendung zusammen mit dem Hautaufhellungsmittel geeignet. Segarin et al., im Kapitel VIII, Seiten 189ff in Cosmetics Science and Technology offenbaren viele geeignete Mittel. Spezifische geeignete Sonnenschutzmittel schließen zum Beispiel p-Aminobenzoesäure, ihre Salze und ihre Derivate (Ethyl-, Isobutyl-, Glycerylester; p-Dimethylaminobenzoesäure); Anthranilate (d. h. o-Aminobenzoate; Methyl-, Menthyl-, Phenyl-, Benzyl-, Phenylethyl-, Linalyl-, Terpinyl- und Cyclohexenylester); Salicylate (Amyl-, Phenyl-, Benzyl-, Menthyl-, Glyceryl- und Dipropylenglycolester); Zimtsäurederivate (Menthyl- und Benzylester, - Phenylcinnamonitril; Butylcinnamoylpyruvat); Dihydroxyzimtsäurederivate (Umbelliferon, Methylumbelliferon, Methylacetoumbelliferon); Trihydroxyzimtsäurederivate (Esculetin, Methylesculetin, Daphnetin und die Glucoside, Esculin und Daphnin); Kohlenwasserstoffe (Diphenylbutadien, Stilben); Dibenzalaceton und Benzalacetophenon; Naphtholsulfonate (Natriumsalze der 2-Naphthol-3,6-disulfonsäure und der 2-Naphthol-6,8-disulfonsäure); Dihydroxynaphthoesäure und ihre Salze; o- und p-Hydroxybiphenyldisulfonate; Cumarinderivate (7-Hydoxy, 7-Methyl, 3-Phenyl); Diazole (2-Acetyl-3-bromindazol, Phenylbenzoylxazol, Methylnaphthoxazol, verschiedene Arylbenzothiazole); Chininsalze (Bisulfat, Sulfat, Chlorid, Oleat und Tannat); Chinolinderivate (8-Hydroxychinolinsalze; 2-Phenylchinolin); Hydroxy- oder Methoxy-substituierte Benzophenone; Harn- und Viloharnsäure; Gerbsäure und ihre Derivate (z. B. Hexaethylether); (Butylcarbotol)(6-propylpiperonyl)ether; Benzophenone (Oxybenzol, Sulisobenzon, Dioxybenzon, Benzoresorcinol, 2,2',4,4'-Tetrahydroxybenzophenon, 2,2'-Dihydroxy-4,4'-dimethoxybenzophenon, Octabenzon, 4-Isopropyldibenzoylmethan; 4,4'-t-Butylmethoxydibenzoylmethan und Etocrylen ein.
Von diesen sind 2-Ethylhexyl-p-methoxycinnamat, 4,4'-t-Butylmethoxydibenzoylmethan, 2-Hydroxy- 4-methoxybenzophenon, Octyldimethyl-p-aminobenzoesäure, Digalloyltrioleat, 2,2-Dihydroxy-4- methoxybenzophenon, Ethyl-4-(bis(hydroxypropyl))aminobenzoat, 2-Ethylhexyl-2-cyano-3,3-diphenylacrylat, 2-Ethylhexylsalicylat, Glyceryl-p-aminobenzoat, 3,3,5-trimethylcyclohexylsalicylat, Methylanthranilat, p-Dimethylaminobenzoesäure oder -aminobenzoat, 2-Ethylhexyl-p-dimethylaminobenzoat, 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure, 2-(p-Dimethylaminophenyl)-5-sulfonbenzoxazoesäure und Mischungen dieser Verbindungen bevorzugt.
Mehr bevorzugte Sonnenschutzmittel, die bei den in dieser Erfindung nützlichen Zusammensetzungen nützlich sind, sind 2-Ethylhexyl-p-methoxycinnamat, 4,4'-t-Butylmethoxydibenzoylmethan, 2- Hydroxy-4-methoxybenzophenon, Octyldimethyl-p-aminobenzoesäure und Mischungen davon.
Auch besonders nützlich in den Zusammensetzungen sind Sonnenschutzmittel, wie die in dem U.S.- Patent Nr. 4 937 370, erteilt an Sabatelli am 26. Juni 1990, und in dem U.S.-Patent Nr. 4.999.186, erteilt an Sabatelli & Spirnak am 12. März 1991, offenbart. Die dort veröffentlichten Sonnenschutzmittel weisen in einem einzigen Molekül zwei getrennte Chromophorreste auf, die unterschiedliche Absorptionsspektren mit ultravioletter Strahlung aufweisen. Einer der Chromophorreste absorbiert überwiegend in dem Bereich der UVB-Strahlung und der andere absorbiert stark in dem Bereich der UVA-Strahlung.
Bevorzugte Mitglieder dieser Klasse von Sonnenschutzmitteln sind der 4-N,N-(2-Ethylhexyl)methylaminobenzoesäureester des 2,4-Dihydroxybenzophenons; der N,N-Di(2-ethylhexyl)-4-aminobenzoesäureester mit 4-Hydroxydibenzoylmethan; der 4-N,N-(2-Ethylhexyl)-methylaminobenzoeester mit 4- Hydroxydibenzoylmethan; 4-N,N-(2-Ethylhexyl)methylaminobenzoeester des 2-Hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)benzophenons; der 4-N,N-(2-Ethylhexyl)methylaminobenzoeester des 4-(2-Hydroxyethoxy)dibenzoylmethans; der N,N-Di-(2-ethylhexyl)-4-aminobenzoesäureester des 2-Hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)benzophenons und der N,N-Di(2-ethylhexyl)-4-aminobenzoesäureester des 4-(2-Hydroxyethoxy)dibenzoylmethans und Mischungen davon.
Eine sichere und wirksame Menge des Sonnenschutzmittels kann in den bei dieser Erfindung nützlichen Zusammensetzungen verwendet werden. Das Sonnenschutzmittel muß mit dem Hautaufhellungsmittel kompatibel sein. Die Zusammensetzung umfasst bevorzugt etwa 1% bis etwa 20%, mehr bevorzugt etwa 2% bis etwa 10%, eines Sonnenschutzmittels. Die genauen Mengen variieren in Abhängigkeit des gewählten Sonnenschutzmittels und des gewünschten Sonnenschutzfaktors (SF).
Ein Mittel kann auch zu jeder bei dieser Erfindung nützlichen Zusammensetzung zugesetzt werden, um die Hautsubstantivität dieser Zusammensetzungen zu verbessern und insbesondere um ihre Beständigkeit gegenüber einem Abwaschen durch Wasser oder Abrieb zu verbessern. Ein bevorzugtes Mittel, das diesen Vorteil zur Verfügung stellt, ist ein Copolymer aus Ethylen und Acrylsäure. Dieses Copolymer umfassende Zusammensetzungen sind in dem U.S.-Patent 4 663 157, Brock, erteilt am 5. Mai 1987, offenbart.

B. Entzündungshemmende Mittel

In einer bevorzugten bei dieser Erfindung nützlichen Hautaufhellungszusammensetzung ist ein entzündungshemmendes Mittel als ein aktiver Bestandteil neben dem Hautaufhellungsmittel eingeschlossen. Die Verwendung eines entzündungshemmenden Mittels verbessert die hautaufhellenden Vorteile der Zusammensetzungen. Das entzündungshemmende Mittel schützt stark in dem Bereich der UVA- Strahlung (obgleich es auch etwas UVB-Schutz verleiht). Die topische Anwendung von entzündungshemmenden Mitteln reduziert das Abdunkeln der Haut, welche von einer chronischen Exposition mit UV- Strahlung herrührt. (Siehe das U.S.-Patent 4.847.071, Bisset, Bush und Chatterjee, erteilt am 11. Juli 1989, durch den Bezug darauf hier mitaufgenommen, und das U.S.-Patent 4.847.069, Bisset und Chatterjee, erteilt am 11. Juli 1989.)
Eine sichere und wirksame Menge eines entzündungshemmenden Mittels kann zu den in dieser Erfindung nützlichen Zusammensetzungen zugesetzt werden, vorzugsweise etwa 0,1% bis etwa 10%, mehr bevorzugt etwa 0,5% bis etwa 5%, der Zusammensetzung. Die genaue Menge des entzündungshemmenden Mittels, das in den Zusammensetzungen verwendet werden soll, hängt von dem jeweiligen verwendeten entzündungshemmenden Mittel ab, da solche Mittel stark in ihrer Potenz variieren.
Steroide entzündungshemmende Mittel, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Corticosteroide, wie Hydrocortison, Hydroxyltriamcinolon, alpha-Methyldexamethason, Dexamethasonphosphat, Beclomethasondipropionat, Clobetasolvalerat, Desonid, Desoxymethason, Desoxycorticosteronacetat, Dexamethason, Dichlorison, Diflorasondiacetat, Diflucortolonvalerat, Fluadrenolon, Fluclorolonacetonid, Fludrocortison, Flumethasonpivalat, Fluosinolonacetonid, Fluocinonid, Flucortinbutylester, Fluocortolon, Fluprednidenacetat (Fluprednylidenacetat), Flurandrenolon, Halcinoid, Hydrocortisonacetat, Hydrocortisonbutyrat, Methylprednisolon, Triamcinolonacetonid, Cortison, Cortodoxon, Flucetonid, Fludrocortison, Difluorosondiacetat, Fluradrenolonacetonid, Medryson, Amcinafel, Amcinafid, Betamethason und ein Gleichgewicht (balance) seiner Ester, Chlorprednison, Chlorprednisonacetat, Clocortelon, Clescinolon, Dichlorison, Difluprednat, Flucloronid, Flunisolid, Fluormethalon, Fluperolon, Fluprednisolon, Hydrocortisonvalerat, Hydrocortisoncyclopentylpropionat, Hydrocortamat, Meprednison, Paramethason, Prednisolon, Prednison, Beclomethasondipropionat. Triamcinolon und Mischungen davon, Können verwendet werden. Das bevorzugte steroide entzündungshemmende Mittel zur Verwendung ist Hydrocortison.
Eine zweite Klasse von entzündungshemmenden Mitteln, die in den Zusammensetzungen nützlich sind, schließt die nichtsteroiden entzündungshemmenden Mittel ein. Die Vielzahl der in diese Gruppe fallenden Verbindungen ist dem Fachmann gut bekannt. Für eine detaillierte Offenbarung der chemischen Struktur, der Synthese, der Nebenwirkungen und dergleichen von nichtsteroiden entzündungshemmenden Mitteln kann auf Standardtexte, einschließlich Anti-inflammatory and Anti-Rheumatic Drugs, K. D. Rainsford, Bd. I-III, CRC Press, Boca Raton, (1985) und Anti-inflammatory Agents, Chemistry and Pharmacology 1, R. A. Scherrer et al., Academic Press, New York (1974), verwiesen werden.
Spezifische nichtsteroide entzündungshemmende Mittel, die in der Zusammensetzung der Erfindung nützlich sind, schließen ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt:
1) Die Oxicame, wie Piroxicam, Isoxicam, Tenoxicam, Sudoxicam und CP-14.304;
2) Die Salicylate, wie Aspirin, Disalcid, Benorylat, Trilisat, Safapryn, Solprin, Diflunisal und Fendosal;
3) die Essigsäurederivate, wie Diclofenac, Fenclofenac, Indomethacin, Sulindac, Tolmetin, Isoxepac, Furofenac, Tiopinac, Zidometacin, Acematacin, Fentiazac, Zomepiract, Clidanac, Oxepinac und Felbinac;
4) Die Fenamate, wie Mefenamin-, Meclofenamin-, Flufenamin-, Niflumin- und Tolfenaminsäuren;
5) die Propionsäurederivate, wie Ibuprofen, Naproxen, Benoxaprofen, Flurbiprofen, Ketoprofen, Fenoprofen, Fenbufen, Indoprofen, Pirprofen, Carprofen, Oxaprozin, Pranoprofen, Miroprofen, Tioxaprofen, Suprofen, Alminoprofen und Tiaprofenic; und
6) die Pyrazole, wie Phenylbutazon, Oxyphenbutazon, Feprazon, Azapropazon und Trimethazon.
Mischungen dieser nichtsteroiden entzündungshemmenden Mittel können auch verwendet werden, sowie die pharmazeutisch akzeptablen Salze und Ester dieser Mittel. Zum Beispiel ist insbesondere Etofenamat, ein Flufenaminsäurederivat, für topische Applikationen nützlich. Von den nichtsteroiden entzündungshemmenden Mitteln sind Ibuprofen, Naproxen, Flufenaminsäure, Mefenaminsäure, Meclofenaminsäure, Piroxicam und Felbinac bevorzugt; Ibuprofen, Naproxen und Flufenaminsäure sind am meisten bevorzugt.
Eine andere Klasse von entzündungshemmenden Mitteln, die in den Zusammensetzungen nützlich sind, sind die entzündungshemmenden Mittel, die in dem U.S.-Patent Nr. 4 708 966, Loomans et al., erteilt am 24. November 1987, offenbart sind. Dieses Patent offenbart eine Klasse nichtsteroider entzündungshemmender Verbindungen, die spezifisch substituierte Phenylverbindungen, insbesondere substituierte 2,6-Di-tert-butylphenolderivate, umfassen. Zum Beispiel sind Verbindungen, gewählt aus 4-(4'- Pentin-3'-on)-2,6-di-t-butylphenol; 4-(5'-Hexinoyl)-2,6-di-t-butylphenol; 4-((S)-(-)-3'-Methyl-5'-hexinoyl)-2,6-di-t-butylphenol; 4-((R)-(+)-3'-Methyl-5'-hexinoyl)-2,6-di-t-butylphenol und 4-(3',3'- Dimethoxypropionyl)-2,6-di-t-butylphenol, bei Verfahren dieser Erfindung nützlich; 4-(5'-Hexinoyl)-2,6- di-t-butylphenol ist am meisten bevorzugt.
Noch eine andere Klasse von entzündungshemmenden Mitteln, die in den Zusammensetzungen nützlich sind, ist diejenige, die in dem U.S.-Patent Nr. 4.912.248, Mueller, erteilt am 27. März 1990, offenbart ist. Dieses Patent offenbart Verbindungen und diastereomere Mischungen von spezifischen 2- Naphthyl-enthaltenden Esterverbindungen, insbesondere Naproxenester- und Naproxolesterverbindungen, mit zwei oder mehr chiralen Zentren. Zum Beispiel sind Verbindungen, gewählt aus (S)-Naproxen-(S)-2- butylester, (S)-Naproxen-(R)-2-butylester, (S)-Naproxol-(R)-2-methylbutyrat, (S)-Naproxol-(S)-2- methylbutyrat, diastereomere Mischungen aus (S)-Naproxen-(S)-2-butylester und (S)-Naproxen-(R)-2- butylester und diastereomere Mischungen aus (S)-Naproxol-(R)-2-methylbutyrat und (S)-Naproxol-(S)-2- methylbutyrat, in dieser Erfindung nützlich.
Schließlich sind so genannte "natürliche" entzündungshemmende Mittel in den Verfahren dieser Erfindung nützlich. Zum Beispiel können Candelilla-Wachs, Alphabisabolol, Aloe vera, Manjistha (extrahiert aus Pflanzen der Gattung Rubia, insbesondere Rubia Cordifolia) und Guggal (extrahiert aus Pflanzen der Gattung Commiphora, insbesondere Commiphora Mukul) verwendet werden.
Ein andere bei dieser Erfindung nützliche bevorzugte Zusammensetzung umfasst ein Hautaufhellungsmittel, ein Sonnenschutzmittel und ein entzündungshemmendes Mittel zur Hautaufhellung in den Mengen, die für jedes einzeln obenstehend offenbart wurden.

C. Antioxidationsmittel/Radikalfänder

In einer bevorzugten bei dieser Erfindung nützlichen Hautaufhellungszusammensetzung ist ein Antioxidationsmittel/Radikalfänger als ein aktiver Bestandteil neben dem Hautaufhellungsmittel miteingeschlossen. Die Einbringung eines Antioxidationsmittels/Radikalfängers erhöht die vorteilhaften Hautaufhellungswirkungen der Zusammensetzung.
Eine sichere und wirksame Menge eines Antioxidationsmittels/Radikalfängers kann zu den in dieser Erfindung nützlichen Zusammensetzungen zugegeben werden, vorzugsweise etwa 0,1% bis etwa 10%, mehr bevorzugt etwa 1% bis etwa 5%, der Zusammensetzung.
Antioxidationsmittel/Radikalfänger, wie Ascorbinsäure (Vitamin C) uns ihre Salze, Tocopherol (Vitamin E), Tocopherolsorbat und andere Ester von Tocopherol, butylierte Hydroxybenzoesäuren und ihre Salze, 6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carbonsäure (im Handel erhältlich unter dem Handelsnamen Trolox®), Gallensäure und ihre Alkylester, insbesondere Propylgallat, Harnsäure und ihre Alkylester, Sorbinsäure und ihre Salze, die Ascorbylester der Fettsäuren, Amine (z. B. N,N-Diethylhydroxylamin, Aminoguanidin), Sulfhydrylverbindungen (z. B. Glutathion) und Dihydroxyfumarsäure und ihre Salze, können verwendet werden.
In einer bevorzugten bei dieser Erfindung nützlichen Zusammensetzung umfassen Zusammensetzungen neben dem hautaufhellenden Mittel als aktive Bestandteile eines, beliebige zwei oder alle drei von einem Sonnenschutzmittel, einem entzündungshemmenden Mittel und/oder einem Antioxidationsmittel/Radikalfänger. Die Verwendung von zwei oder allen drei dieser Mittel mit dem Hautaufhellungsmittel verstärkt die vorteilhaften Hautaufhellungswirkungen der Zusammensetzung.

D. Chelatbildner

In einer bevorzugten bei dieser Erfindung nützlichen Zusammensetzung ist ein Chelatbildner als ein aktiver Bestandteil neben dem Hautaufhellungsmittel eingeschlossen. Wie hier verwendet, bedeutet "Chelatbildner" ein aktives Mittel, das imstande ist, ein Metallion aus einem System zu entfernen, indem es einen Komplex bildet, so daß das Metallion nicht ohne weiteres an chemischen Reaktionen teilnehmen kann oder diese katalysieren kann. Die Einbringung eines Chelatbildners verstärkt die vorteilhaften Hautaufhellungswirkungen der Zusammensetzung.
Eine sichere und wirksame Menge eines Chelatbildners kann zu den in dieser Erfindung nützlichen Zusammensetzungen zugegeben werden, vorzugsweise etwa 0,1% bis etwa 10%, mehr bevorzugt etwa 1% bis etwa 5%, der Zusammensetzung. In Zusammensetzungen nützliche Chelatbildner sind in der U.S.-Patentanmeldung Serien-Nr. 619 805, Bisset, Bush & Chatterjee, eingereicht am 27. November 1990 (die eine Nachfolge zu der U.S.-Patentanmeldung Serien-Nr. 251 910, eingereicht am 4. Oktober 1988, ist); der U.S.-Patentanmeldung Serien-Nr. 514 892, Bush & Bisset, eingereicht am 26. April 1990, und der U.S.-Patentanmeldung Serien-Nr. 657 847, Bush, Bisset & Chatterjee, eingereicht am 25. Februar 1991, entsprechend den europäischen Patenten - EPO 496 433 und EPO 496 434, offenbart. Bevorzugte bei den Zusammensetzungen dieser Erfindung nützliche Chelatbildner sind Furildioxim und Derivate davon.
In einer bevorzugten bei dieser Erfindung nützlichen Zusammensetzung umfassen die Zusammensetzungen neben dem hautaufhellenden Mittel als aktive Bestandteile eines, beliebige zwei, beliebige drei oder alle vier von einem Sonnenschutzmittel, einem entzündungshemmenden Mittel, einem Antioxidationsmittel/Radikalfänger und einem Chelatbildner. Die Verwendung von zwei, drei oder allen vier dieser Mittel mit dem Hautaufhellungsmittel verstärkt die vorteilhaften Hautaufhellungswirkungen der Zusammensetzung.

E. Retinoide

In einer bevorzugten bei dieser Erfindung nützlichen Zusammensetzung ist ein Retinoid, vorzugsweise Retinsäure, als ein aktiver Bestandteil neben dem Hautaufhellungsmittel eingeschlossen. Die Verwendung eines Retinoids verstärkt die vorteilhaften Hautaufhellungswirkungen der Zusammensetzung. Eine sichere und wirksame Menge eines Retinoids kann zu den in dieser Erfindung nützlichen Zusammensetzungen zugegeben werden, vorzugsweise etwa 0,001% bis etwa 2%, mehr bevorzugt etwa 0,01% bis etwa 1%, der Zusammensetzung. Wie hier verwendet, schließt "Retinoid" alle natürlichen und/oder synthetischen Analoga des Vitamin-As oder Retinol-ähnliche Verbindungen, welche die biologische Aktivität von Vitamin A in der Haut besitzen, sowie die geometrischen Isomere und Stereoisomere dieser Verbindungen, wie all-trans-Retinsäure und 13-cis-Retinsäure, ein.
In einer bevorzugten bei dieser Erfindung nützlichen Zusammensetzung umfassen die Zusammensetzungen neben dem hautaufhellenden Mittel als aktive Bestandteile eines, beliebige zwei, beliebige drei, beliebige vier oder alle fünf von Sonnenschutzmittel, entzündungshemmendem Mittel, Antioxidationsmittel/Radikalfänger, Chelatbildner und Retinoid. Die Verwendung von zwei, drei, vier oder allen fünf dieser Mittel mit dem Hautaufhellungsmittel verstärkt die vorteilhaften Hautaufhellungswirkungen der Zusammensetzung.

Verfahren zur Hautaufhellung bei Säugern

Diese Erfindung betrifft die Verwendung von aktiven Verbindungen zur Hautaufhellung gemäß den Ansprüchen 6 bis 13 bei der Herstellung von Medikamenten zur Hautaufhellung bei Säugern und auch für kosmetische Anwendungen, umfassend die Verabreichung einer sicheren und wirksamen Menge von Zusammensetzungen, umfassend eine aktive Verbindung zur Hautaufhellung, an die Haut oder Regionen der Haut, die aufgehellt werden sollen. Die Menge des aktiven Mittels und die Häufigkeit der Applikation variiert breit in Abhängigkeit von der bereits bestehenden Pigmentierung, der Geschwindigkeit der weiteren Abdunklung der Haut oder einer Region der Haut und dem Ausmaß der erwünschten Aufhellung. Falls das Produkt zur Behandlung von hyperpigmentierten Flecken benutzt wird, ist zusätzlich zu erwarten, daß die Applikation und die Menge von der Menge zur Aufhellung der allgemeinen Hautfarbe verschieden seien wird.
Jede Dosis, die unterhalb des toxischen Gehalts liegt, kann verwendet werden, daher wird überlegt, daß für gewisse Dosierungsformen, insbesondere topische Verabreichungsformen, die "Dosis" jede Menge ist, die den gewünschten Effekt zur Verfügung stellt, und diese Menge kann aufgrund der Häufigkeit der Applikation und der applizierten Menge so groß sein, daß die maximal wirksame Menge irrelevant ist.
Eine sichere und wirksame Menge des Hautaufhellungsmittels in einer topischen Zusammensetzung wird im allgemeinen von 1 ug bis 1000 mg pro cm² Haut pro Applikation, vorzugsweise 2 ug bis 800 ug/cm² Haut pro Applikation, mehr bevorzugt 30 ug bis 700 ug/cm² Haut, am meisten bevorzugt 75 ug bis 250 ug/cm² Haut, appliziert. Die Applikation liegt vorzugsweise zwischen etwa 4 mal pro Tag und etwa zweimal pro Woche, mehr bevorzugt zwischen etwa drei mal am Tag und etwa einmal jeden zweiten Tag, noch mehr bevorzugt zwischen etwa einmal am Tag und etwa zweimal am Tag, und am meisten bevorzugt zweimal am Tag. Eine Applikation für mindestens fünf Tage ist notwendig, um einen Hautaufhellungseffekt bei niederen Tieren zu erkennen. Nachdem eine Aufhellung erzielt worden ist, kann die Häufigkeit und Dosis wie erwünscht auf ein das Ergebnis beibehaltendes Niveau reduziert werden. Solch eine Erhaltung der Wirkung variiert mit dem Individuum, liegt aber je nach Bedarf vorzugsweise zwischen etwa 1/10 und etwa 1/2, mehr bevorzugt zwischen etwa 1/5 und etwa 1/3, der ursprünglichen Dosierung und /oder Häufigkeit.
Eine bevorzugte kosmetische Anwendung dieser Erfindung zur Hautaufhellung bei Säugetieren betrifft die gleichzeitige Applikation sowohl einer sicheren und wirksamen Menge des Hautaufhellungsmittels als auch einer sicheren und wirksamen Menge eines oder mehrerer Sonnenschutzmittel, eines oder mehrerer entzündungshemmender Mittel, eines oder mehrerer Antioxidationsmittel/Radikalfänger, einer oder mehrerer Chelatbildner und/oder eines oder mehrerer Retinoide auf der Haut. Wie hier verwendet, bedeutet "gleichzeitige Applikation" oder "gleichzeitig" die Applikation der Mittel auf der Haut an den selben Stellen des Körpers zur etwa der selben Zeit. Obgleich dies durch eine separate Applikation der Mittel erreicht werden kann, wird vorzugsweise eine Zusammensetzung, umfassend all die gewünschten Mittel in vermengter Form, auf die Haut appliziert. Die Menge des applizierten Sonnenschutzmittels liegt vorzugsweise zwischen 0,01 mg und 0,1 mg pro cm² Haut. Die Menge des applizierten entzündungshemmenden Mittels liegt vorzugsweise zwischen 0,005 mg und 0,5 mg, mehr bevorzugt zwischen 0,01 mg und 0,1 mg, pro cm² Haut. Die Menge des applizierten Antioxidationsmittels/- Radikalfängers liegt vorzugsweise zwischen 0,01 mg und 1,0 mg, mehr bevorzugt zwischen 0,05 mg und 0,5 mg, pro cm² Haut. Die Menge des applizierten Chelatbildners liegt vorzugsweise zwischen 0,001 mg und 1,0 mg, mehr bevorzugt zwischen 0,01 mg und 0,5 mg, noch mehr bevorzugt zwischen 0,05 mg und 0,1 mg, pro cm² Haut. Die Menge des applizierten Retinoids liegt vorzugsweise zwischen 0,001 mg und 0,5 mg pro cm Haut, mehr bevorzugt zwischen 0,005 mg und 0,1 mg pro cm² Haut. Die Menge des applizierten Hautaufhellungsmittels liegt vorzugsweise zwischen 0,001 mg und 2 mg pro cm² Haut pro Applikation, mehr bevorzugt zwischen 0,01 mg und 1 mg.
Die bevorzugten Arten der Verabreichung sind oral, topisch und parenteral (zum Beispiel durch subkutane Injektion, intramuskuläre Injektion, intraartikuläre Injektion, intravenöse Injektion und dergleichen). Somit schließen spezifische Arten der Verabreichung ohne Beschränkung die orale, transdermale, mukosale, sublinguale, intramuskuläre, intravenöse, intraperitoneale und subkutane Verabreichung, sowie die topische Verabreichung ein. Die am meisten bevorzugte Verabreichungsmethode ist die topische.
Die orale Verabreichung kann durch eine orale Dosierung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche eine sichere und wirksame Menge der Verbindung dieser Erfindung in einem geeigneten oralen pharmazeutischen Träger umfaßt, vollzogen werden. Die Verbindung wird durch den gastrointestinalen Trakt absorbiert. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann aus festen Verabreichungsformen des Arzneistoffs, wie Tabletten, harten Gelatinekapseln, weichen Gelatinekapseln, Masse- bzw. Volumen bildenden Pulvern bzw. Bulkpulvern und Mikrokapseln, bestehen. Alternativ kann sie aus einer flüssigen Verabreichungsform, wie einer wässrigen oder nichtwässrigen Lösung, Emulsion oder Suspension, bestehen.
Die Menge der aufgenommenen Verbindung hängt von der Bioverfügbarkeit der Verbindung aus der oralen pharmazeutischen Zusammensetzung ab. Jedoch werden typischerweise die Verbindungen dieser Erfindung in einer Menge von 0,1 mg/kg Körpergewicht bis 500 mg/kg und vorzugsweise zwischen 1 und 100 mg/kg Körpergewicht dosiert. Die Menge der pharmazeutischen Zusammensetzung hängt von dem Prozentgehalt der Verbindung in ihrer Formel ab, die eine Funktion der Menge der pro Dosis benötigten Verbindung, ihrer Stabilität, den Freisetzungscharakteristiken und anderen pharmazeutischen Parametern ist. Im allgemeinen sollte die orale pharmazeutische Zusammensetzung zwischen 5% und 50% die Verbindung dieser Erfindung umfassen.
Die bevorzugte Methode der Verabreichung von Injektionslösungen hängt von der Löslichkeit und Stabilität des jeweiligen verwendeten aktiven Bestandteils ab.

Formulierungsbeispiele

Die folgenden Beispiele beschreiben und veranschaulichen weiterhin Ausführungsformen innerhalb des Umfangs der Erfindung.

Orale Verabreichungsformen

Beispiel IX

Eine Zusammensetzung zur oralen Verabreichung wird durch das Vereinigen der folgenden Bestandteile hergestellt:
4-[(3-trans-Hydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]phenol 1,10 kg
Sesamöl 6,50 Liter
Das 4-[(3-trans-Hydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]phenol wird in dem Sesamöl mittels einer Ultraschallbehandlung gelöst und in weiche Gelatinekapseln durch Verwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren verpackt. Zwei der erhaltenen Kapseln, enthaltend jeweils 50 mg des aktiven Bestandteils, werden einem behandlungsbedürftigen 60 kg-Menschen verabreicht.

Beispiel X

Eine Zusammensetzung zur oralen Verabreichung wird durch das Vereinigen der folgenden Bestandteile hergestellt:
4-[(3-cis-Hydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]phenol 250 g
Propylenglykol 1800 ml
Ethylalkohol 175 ml
Destilliertes Wasser 75 ml
Künstliches Kirscharoma 10 ml
FD&C Red #40 0,2 g
Die obigen Bestandteile werden unter Erhalt eines Sirups vereinigt und unter sterilen Bedingungen in 6-Unzen-Flaschen verpackt. Ein Teelöffel dieser Formulierung wird einem erwachsenen 70 kg-Menschen verabreicht.

Beispiel XI

Die Tabletten werden nach herkömmlichen Verfahren, wie Vermischen und direkte Pressung, hergestellt und sind wie folgt formuliert:

Bestandteil mg pro Tablette

4-[(3-trans-Methoxytetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]phenol 100
Mikrokristalline Cellulose 100
Natriumstärkeglycolat 30
Magnesiumstearate 5
Eine Tablette wird oral einem behandlungsbedürftigen Patienten zweimal täglich verabreicht.

Injizierbare Verabreichungsform

Beispiel XII

Eine injizierbare Zusammensetzung wird wie folgt hergestellt, indem die Bestandteile unter Verwendung von herkömmlichen Mischtechniken vermengt werden:

Bestandteil Gew.-%

2-Fluor-4-[tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]phenol 1,0%
Propylenglykol : Ethanol : Wasser, 60 : 20 : 20 (Gew. : Gew. : Gew.) 94,5%
Dextrose 4,50%
Einem behandlungsbedürftigen Patienten werden einmal täglich 25 ml der Zusammensetzung mit einer Konzentration von 0,4 mg/ml injiziert.

Topische Verabreichungsformen

Beispiel XIII

Eine einfache topische Zusammensetzung wird hergestellt, indem die folgenden Bestandteile unter Verwendung von herkömmlichen Mischtechniken vermengt werden.

Bestandteil Gewichtsprozent der Zusammensetzung

Ethanol 85%
4-[Tetrahydrofuran-2-yl)oxy]phenol 0,05%
Diese Zusammensetzung wird zweimal täglich in einer Menge, welche ausreicht, um etwa 0,5 ug/cm² Haut über sechs Monate einzulagern, appliziert.

Beispiel XIV

Eine Creme wird hergestellt, indem die folgenden Bestandteile unter Verwendung von herkömmlichen Mischtechniken vermengt werden.

Bestandteil Gewichtsprozent der Zusammensetzung

Wasserphase

H&sub2;O in U.S.-Pharmacopia-Qualität 63,03
Dinatrium-EDTA 0,13
Glycerin 3,00
Methylparaben 0,25

Ölphase

Propylenglycoldicaprylat/-dicaprat 3,00
Glycerylstearat 4,00
Cetylalkohol 1,00
Stearylalkohol 1,00
Ethoxylierter Cetylstearylalkohol 1,5
Propylparaben 0,1

Konservierungsphase

H&sub2;O in U.S.-Pharmacopia-Qualität 1,49
Butylenglykol 1,50
Benzylalkohol 0,5

Lösung des aktiven Bestandteils

2-Fluor-4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]phenol 3%
Wasser 17%
Die ersten drei Phasen werden mit der Lösung des aktiven Bestandteils vermischt. Die Zusammensetzung wird jeden zweiten Tag für zwei Monate appliziert.
Bevorzugte Verbindungen werden unter Verwendung dieser Formulierung an dem pigmentierten Meerschweinchen getestet, um ihre Wirksamkeit in vivo in einer Zusammensetzung zu bestimmen. Bei jedem Meerschweinchen werden zwischen zwei und sechs Behandlungsstellen (typischerweise je 16 cm²) topisch mit den Verbindungen, formuliert in einem Trägermittel, (100 ul des 0,1-3%-igen aktiven Bestandteils, 5 · pro Woche für bis zu 6 Wochen) mit den entsprechenden Placebo- und unbehandelten Kontrollstellen auf dem gleichen Tier behandelt. Die Tiere werden visuell und instrumentell bezüglich Erythema und Hautaufhellungen beurteilt. Es zeigte sich, dass die bevorzugten Verbindungen die Haut ohne Wiederkehr der Pigmentierung oder eine merkliche Reizung aufhellten.
Aufgrund dieser Ergebnisse werden bei der Applikation auf ein menschliches Gesicht (ungefähr 300 cm²) zum Beispiel etwa 1-2 g (oder 1-2 ml) Creme verwendet.

Beispiel XV

Eine nichtionische Öl-in-Wasser-Emulsion wird hergestellt, indem die folgenden Bestandteile unter Verwendung von herkömmlichen Mischtechniken vermengt werden.

Bestandteil Gewichtsprozent der Zusammensetzung

Entionisiertes Wasser 78,83
Propylenglykol 3,00
Octylmethoxycinnamat 7,50
Cetylalkohol 2,50
Stearylalkohol 2,50
Laureth-23 2,00
C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub5;-Alkoholbenzoat 2,00
EDTA 0,37
Methylparaben 0,20
Propylparaben 0,10
4-[Tetrahydro-2H-thiopyran-2-yl)oxy]phenol 1,00
Diese Zusammensetzung wird einmal täglich für vier Monate appliziert. Die Verwendung einer Menge, die ausreicht, um etwa 15 ug des aktiven Bestandteils pro cm² Haut einzulagern, ist angebracht.

Beispiel XVI

Eine Sonnenschutzcreme wird hergestellt, indem die folgenden Bestandteile unter Verwendung von herkömmlichen Mischtechniken vermengt werden:

Bestandteil Gewichtsprozent der Zusammensetzung

Propylenglykol-15 15,00
Stearylether
Sorbitanoleat 2,00
Octylmethoxycinnamat 7,50
Propylparaben 0,15
Butyliertes Hydroxytoluol 0,05
Cyclomethicon 20,00
Sesamöl 5,00
Mineralöl (Blandol) 50,30
4-[(1-Ethoxyethyl)oxy]phenol 7,00
Diese Zusammensetzung wird zweimal täglich für fünf Monate appliziert. Die Verwendung einer Menge, die ausreicht, um 100 ug des aktiven Bestandteils pro cm² Haut einzulagern, ist angebracht.

Beispiel XVII

Bestandteil Gewichtsprozent der Zusammensetzung

Entionisiertes Wasser 89,63
EDTA 0,37
2-Fluor-4-[tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]phenol 10,00
Die obige Zusammensetzung wird einmal alle drei Tage für drei Monate appliziert. Die Verwendung einer Menge, die ausreicht, um 120 ug des aktiven Bestandteils pro cm² Haut einzulagern, ist angebracht, um die hyperpigmentierten Läsionen aufzuhellen.

Claims

1. Hautaufhellungszusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie umfaßt:

a) eine wirksame Menge einer zur Hautaufhellung wirksamen Verbindung der Struktur:

worin:

(i) jedes X unabhängig gewählt ist aus Halogen, Alkyl, Aryl, OR, OCOR, COR, CONRR, COOR, CN, SR, SOR, SO&sub2;R, SO&sub3;R und NRR; wobei X nicht Hydroxy, Amino oder Thio ist, wenn X ortho zu Phenolhydroxy gebunden ist;

(ii) m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;

(iii) jedes R' und R" unabhängig gewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Aryl, OR, OCOR, OCRROR, COR, CR(OR)OR, CONRR, COOR, CRROR, CN, SR und NRR; worin Halogen, wenn es vorkommt, anders als geminal zu Hydroxy, NH&sub2; oder SH ist; wobei für Verbindungen der Formel I nur bis zu zwei R' und R" von Wasserstoff verschieden sind;

(iv) R''' Alkyl ist; wobei für Verbindungen der Formel II, wenn R''' vorhanden und wenn R' ebenso Wasserstoff ist, R" nicht Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Thio, Cyano und Amino ist;

(v) jedes R unabhängig gewählt ist Wasserstoff, Alkyl und Aryl;

(vi) n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, wobei mindestens ein Kohlenstoff in(C)n eine andere Gruppe als Alkyl oder Hydroxy als Substituent aufweist und (C)n benachbart zu Z eine andere Gruppe als Amino, SH, CN oder Hydroxy als R' aufweist;

(vii) Z aus O oder S gewählt ist;

(vii) wobei jeder Kohlenstoff, wenn zweifach substituiert, einen Substituenten gewählt aus Hydroxy, Amino, Cyano und Thiol, und den anderen Subsituenten gewählt aus Wasserstoff, Alkyl und Aryl aufweist, unabhängig davon, ob der Subsituent R' oder R" ist;

wobei Alkyl gesättigte oder monoungesättigte, unsubstituierte oder mono-, di-, oder tri-substituierte, gerade oder verzweigte Ketten bedeutet; und Aryl unsubstituierte oder mono-, di- oder tri-substituierte aromatische Ringe bedeutet; und

b) einen pharmazeutisch annehmbaren Träger hierfür.

2. Hautaufhellungszusammensetzung nach Anspruch 1, worin

(i) jedes X unabhängig gewählt ist aus F, Cl, Br, Methyl, OH, OCH&sub3; und OCOCH&sub3;;

(ii) m 0 oder 1 ist;

(iii) wobei für Verbindungen der Formel I, R' die Bedeutung H, F, Cl, Br oder Methyl hat und R" unabhängig gewählt ist aus H, F, Cl, Br, Methyl, OH, OCH&sub3; und OCOCH&sub3;;

(iv) wobei für Verbindungen der Formel II, R' Wasserstoff ist und R" unabhängig gewählt ist aus C&sub1;-C&sub3;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, substituiert mit Methoxy, Acetoxy, Hydroxy, Chlor, Fluor oder Brom;

(v) R unabhängig gewählt ist aus Wasserstoff oder Alkyl; und

(vi) n eine ganze Zahl von 2 bis 3 ist.

3. Hautaufhellungszusammensetzung nach den Ansprüchen 1 oder 2 der Struktur:

worin mindestens ein Kohlenstoff in (C)n Wasserstoff als R' aufweist und nur bis zu zwei R' und R" von Wasserstoff verschieden sind.

4. Hautaufhellungszusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 3, wobei der Wirkstoff gewählt ist aus 4-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]phenol, 4-[(1- Ethoxyethyl)oxy]-phenol, 4-[(Tetrahydro-2H-thiopyran-2-yl)oxy]phenol, 2-Fluor-4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]phenol, 4[(Tetrahydrofuran-2-yl)oxy]phenol.

5. Hautaufhellungszusammensetzung nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, wobei der Hautaufhellungswirkstoff einen Jmax von mindestens 2 ug/cm²/h aufweist.

6. Zur Hautaufhellung wirksame Verbindung der Struktur:

worin:

(i) jedes X unabhängig gewählt ist aus Halogen, Alkyl, Aryl, OR, OCOR, COR, CONRR, COOR, CN, SR, SOR, SO&sub2;R, SO&sub3;R und NRR; wobei X nicht Hydroxy, Amino oder Thio ist, wenn es bezüglich dem Phenolhydroxy in ortho-Position vorliegt;

(ii) m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;

(iii) jedes R' und R" unabhängig gewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, OR, OCOR; COR, CONRR, COOR, OCRROR, CRROR; wobei, wenn R' Wasserstoff ist, R" von Wasserstoff verschieden ist;

(iv) R''' Alkyl ist;

(v) jedes R unabhängig gewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl und Aryl;

(vi) Z aus O oder S gewählt ist;

(vii) wobei jeder Kohlenstoff, wenn disubstituiert, als einen Substituenten, Hydroxy, Amino, Cyano oder Thiol, und den anderen Substituenten gewählt aus Wasserstoff, Alkyl und Aryl aufweist, und

wobei Alkyl gesättigte oder monoungesättigte, unsubstituierte oder mono-, di- oder tri-substituierte, gerade oder verzweigte Ketten bedeutet; und Aryl unsubstituierte oder mono-, di- oder tri-substituierte aromatische Ringe bedeutet.

7. Hautaufhellungsverbindung nach Anspruch 6, worin

(i) R' Wasserstoff ist;

(ii) m 0 oder 1 ist;

(iii) R" unabhängig gewählt ist aus C&sub1;-C&sub3;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, substituiert mit Methoxy, Acetoxy, Hydroxy, Chlor, Fluor oder Brom; und

(iv) R unabhängig gewählt ist aus Wasserstoff oder Alkyl.

8. Zur Hautaufhellung wirksame Verbindung nach den Ansprüchen 6 oder 7, wobei der Wirkstoff 4-[(1-Ethoxyethyl)oxy]phenol ist.

9. Zur Hautaufhellung wirksame Verbindung der Struktur:

worin:

(i) jedes X unabhängig gewählt ist aus F, Cl, Br, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, OR, OCOR, COR, CONRR, COOR, CN, SR, SO&sub3;R, SO&sub2;R und NRR; wobei X von Hydroxy, Amino oder Thio verschieden ist, wenn es bezüglich dem Phenolhydroxy in ortho-Position vorliegt;

(ii) m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;

(iii) jedes R' und R" unabhängig gewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, Aryl, OR, OGOR, COR, CONRR, COOR, OCRROR, CRROR, CN, SR, NRR; wobei mindestens ein R' Wasserstoff ist;

(iv) jedes R unabhängig gewählt ist aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl und Aryl;

(v) n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; wobei jeder (C)n benachbart zu Z eine andere Gruppe als Amino, SH, CN oder Hydroxy als R' aufweist;

(vi) Z S ist

(vii) wobei jeder Kohlenstoff, wenn disubstituiert, als ein Substituent Hydroxy, Amino, Cyano oder Thiol und den anderen Subsituent gewählt aus Wasserstoff, Alkyl und Aryl aufweist, unabhängig davon, ob der Substituent R' oder R" ist;

(viii) wobei Halogen oder Cyano, falls als R' oder R" vorhanden, an einem anderen Kohlenstoff als geminal zu einem Hydroxy vorliegt; und

wobei Alkyl gesättigte oder monoungesättigte, unsubstituierte oder mono-, di- oder tri-substituierte, gerade oder verzweigte Ketten bedeutet;

und Aryl unsubstituierte oder mono-, di- oder tri-substituierte aromatische Ringe bedeutet.

10. Hautaufhellungsverbindung nach Anspruch 9, worin:

(ii) m 0 oder 1 ist;

(iii) wobei R' H, F, Cl, Br oder Methyl ist und mindestens ein R' Wasserstoff ist;

(iv) R" unabhängig gewählt ist aus H, F, Cl, Br, Methyl, OH, OCH&sub3; und OCOCH&sub3;;

(v) n eine ganze Zahl von 2 bis 3 ist.

11. Zur Hautaufhellung wirksame Verbindung nach den Ansprüchen 9 oder 10, wobei der Wirkstoff 4-[(Tetrahydro-2H-thiopyran-2-yl)oxy]phenol ist.

12. Zur Hautaufhellung wirksame Verbindung der Struktur:

worin:

(i) jedes X unabhängig gewählt ist aus Halogen, Alkyl, Aryl, OR, OCOR, COR, CONRR, COOR, CN, SR, SOR, SO&sub2;R, SO&sub3;R und NRR;

wobei X nicht Hydroxy, Amino oder Thio ist, wenn es bezüglich dem Phenolhydroxy in ortho-Position vorliegt;

(ii) m eine ganze Zahl von 0 bist 2 ist;

(iii) R" unabhängig gewählt ist aus H, F, Cl, Br, Methyl, OH, OCH&sub3; und OCOCH&sub3;;

(iv) jedes R' unabhängig gewählt ist aus H, F, Cl, Br oder Methyl; und

wobei R' geminal zu O in dem Ring gewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl und Halogenalkyl; und

(v) n 2 ist;

wobei Alkyl gesättigte oder monoungesättigte, unsubsituierte oder mono-, di- oder tri-substituierte, gerade oder verzweigte Ketten bedeutet; und

Aryl unsubstituierte oder mono-, di- oder tri-substituierte aromatische Ringe bedeutet.

13. Zur Hautaufhellung wirksame Verbindung nach Anspruch 12, wobei der Wirkstoff 4-[(Tetrahydrofuran-2-yl)oxy]phenol ist.

14. Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 6 bis 13 zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Aufhellung der Haut von Säugern.

15. Kosmetische Verwendung zur Aufhellung der Haut von Säugern einer Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach den Ansprüchen 6 bis 13, wobei die Zusammensetzung in einer Rate aufgebracht wird, um 30 ug bis 700 ug der Verbindung pro cm² Haut zu liefern.