CN1112343C - 皮肤光亮组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及光亮皮肤的组合物，化合物和方法，所用活性化合物具有结构式(I)或(II)，其中：(i)每个X分别选自卤，烷基，取代烷基，芳基，OR，OCOR，COR，CONRR，COOR，CN，SR，SOR，SO2R，SO3R和NRR，如果X相对于苯酚羟基处于邻位，则X不是羟基，氨基和硫代；(ii)m是整数0-4；(iii)每个R′和每个R″分别选自氢，卤，烷基，取代烷基，芳基，OR，OCOR，OCRROR，COR，CR(OR)OR，CONRR，COOR，CRROR，CN，SR，和NRR；如果有卤存在，则卤不会与羟基，NH2，或SH在同一碳原子上；(iv)R″′是烷基或取代烷基；如果R″′存在且R′是氢，则R″不是氢，羟基，卤，硫代，氰基和氨基；(v)每个R分别选自氢，烷基，取代烷基和芳基；(vi)n是整数1-大约5，其中(C)n上至少一个碳原子不是烷基或羟基作为取代基，而且相邻于Z的(C)n上的R′不是氨基，SH，CN或羟基；(vii)Z选自O，NR，S，SO，SO2，PO2R和POR；(viii)其中的任何碳原子当被双取代时，一个取代基选自羟基，氨基，氰基和巯基，另一个取代基选自氢，烷基和芳基，无论这个取代基是R′还是R″；以及这些化合物药物上可接受的盐，有或没有与其它立体异构体或对映体混合的立体异构体和对映体；和包括这些化合物和药物上可接受的载体的组合物，该组合物含有安全和有效量的皮肤光亮活性物质。

Description

皮肤光亮组合物
                         发明领域
本发明涉及皮肤光亮领域。具体地说，本发明涉及新的皮肤光亮组合物和使用这些组合物使哺乳动物皮肤光亮的方法。
                         发明背景
光亮皮肤是重要的皮肤护理需要，特别是对亚洲人口。皮肤光亮包括基本皮肤色调和色素沉着过多造成的损伤的全面光洁。一般认为，造成酪氨酸酶(一种参与黑色素形成的酶)的缺陷或消失的病症会导致色素沉着的丧失，例如白化病。相反，人们又认为，抑制酪氨酸酶有可能通过对黑素生成的抑制使皮肤光亮。参见King，R.A.和C.G.Summers， Dermatologic Clinics，Vol.6，pp.217-227(1988)。
酪氨酸酶存在于表皮黑素细胞的黑素体中，并催化从酪氨酸到黑色素形成这一关键步骤。参见Goldsmith，L.A.， Physiology，Biochemistry，and Molecular Biology ofthe Skin，Oxford University Press，PP.873-903(N.Y.1991)。酪氨酸酶催化酪氨酸的羟基化(作为酪氨酸羟化酶)和DOPA到DOPA醌的氧化(作为DOPA氧化酶)：
Figure C9519263600071
抑制剂与酪氨酸酶活性部位的结合使黑色素的形成减少。请见Prota，G.，Melanins and Melanogenesis，Academic Press，Inc.，(San Diego 1992)。现有技术已有一些酪氨酸酶抑制剂。但是，人们已经充分认识到在现有技术中任何组合物中的任何活性物质，特别是当应用于表面时(无论是作为药物还是化妆品)，在暴露于光、空气中或皮肤上时都必须是有效的，有生物药效的和稳定的。如果产品不稳定，则活性物质的分解产物必须是无毒无害的。
目前，市场上有几种酪氨酸酶抑制剂，包括氢醌，曲酸和熊果苷。但这些产品都有其各自的缺点。
例如，曲酸和熊果苷是边缘酪氨酸酶抑制剂，它们不是非常有生物药效。因此，它们有边缘效应。
再比如，氢醌被空气，光和酪氨酸酶本身氧化。皮肤刺激(可能还有细胞毒性)和色素沉着反弹(即初步光亮之后的灰暗)与这些氢醌氧化产物有关。
因此，需要提供一种比曲酸或熊果苷更有效的皮肤光亮剂。另外，需要提供一种稳定的酪氨酸酶抑制剂，它能够防止被光，空气和酪氨酸酶氧化，因此避免可能导致皮肤刺激的副产物形成。这些更有生物药效和更有效的抑制剂的优点在于明显地光亮皮肤而不刺激皮肤。其它优点包括使用方便，改善存放寿命和降低使用频率。本发明的目的就是提供这样的化合物和组合物。
                         发明概要
本发明涉及使哺乳动物皮肤光亮的化合物和组合物及其使用方法。这些化合物和组合物提供的组合物具有抵御氧化作用的稳定性和超过现有许多组合物的稳定性优点。此外我们发现，这些化合物和组合物比许多现有化合物和组合物更好地抑制酪氨酸酶，而且更具有生物药效。因此，它们比现有的化合物和组合物更有效。
特别是，本发明涉及具有下列结构式的用于皮肤光亮的组合物和化合物：
Figure C9519263600091
                              式I或
Figure C9519263600092
                              式II其中：
(i)每个X分别选自卤，烷基，取代烷基，芳基，OR，OCOR，COR，CONRR，COOR，CN，SR，SOR，SO2R，SO3R和NRR，如果X邻位连接于苯酚羟基，则X不是羟基，氨基和硫代；
(ii)m是整数0-4；
(iii)每个R′和每个R″分别选自氢，卤，烷基，取代烷基，芳基，OR，OCOR，OCRROR，COR，CR(OR)OR，CONRR，COOR，CRROR，CN，SR，和NRR；如果有卤存在，它不会与羟基，NH2，或SH在同一碳原子上；
(iv)R″′是烷基或取代烷基；如果R″′存在且R′是氢，则R″不是氢，羟基，卤，硫代，氰基和氨基；
(v)每个R分别选自氢，烷基，取代烷基和芳基；
(vi)n是整数1-5，其中(C)n中的至少一个碳原子不是以烷基或羟基作为取代基，与Z相邻的(C)n上的R′不是氨基，SH，CN或羟基；
(vii)Z选自O，NR，S，SO，SO2，PO2R和POR；
(viii)其中的任何碳原子当被双取代时，一个取代基选自羟基，氨基，氰基和巯基，另一个取代基选自氢，烷基和芳基，无论这个取代基是R′还是R″。
特别包括在本发明中的还有这些化合物的药物上可接受的盐，不与或与其它对映体或立体异构体混合的对映体和立体异构体，以及与药物上可接受的载体一起以组合物形式存在的化合物。
本发明进一步涉及使哺乳动物皮肤光亮的方法，即在哺乳动物皮肤上施用含有安全和有效量的所述皮肤光亮活性物质的组合物。
                         发明详述
我们意外发现本发明的化合物和组合物能使哺乳动物皮肤光亮。而且，我们意外发现这些化合物能改善对氧化作用的稳定性，而且比现有的化合物更具有生物药效和更有效。
本发明不局限于任何特殊的作用机理，但被认为要通过抑制酪氨酸酶(一种对黑色素形成有害的酶)而起作用。在此机理中，活性化合物的生物药效性及其对酪氨酸酶的抑制性预示着药效。
这里所用术语“烷基”指直、支或环状含碳链；取代或未取代的；饱和或单不饱和(即碳链中有一个双键或三键)，或多不饱和(即碳链中有两个或多个双键，或碳链中有两个或多个三键，或碳链中有一个或多个双键和一个或多个三键)。除非另有说明，烷基优选如下。优选烷基是直或支链烷基，更优选直链的。优选烷基是一、二、或三取代烷基或未取代的，最优选未取代的。优选烷基是饱和或单不饱和的，如果是这样，优选具有双键；更优选烷基是饱和的。优选烷基是C1-C10烷基，更优选C1-C4烷基，再进一步优选是甲基，乙基和叔丁基，更优选甲基和乙基，最优选甲基。
因此，术语“取代烷基”包括在上述烷基定义中。优选烷基取代基(即在烷基上的取代基)包括卤，芳基，氨基，羟基，烷氧基，氰基，硝基，氨基(包括一和二取代氨基)，巯基和取代的巯基，以及三氟甲基。更优选的烷基取代基是卤和芳基。因此，“卤代烷基”包括在“烷基”之内，而且包括(但不限于)三氟甲基，1，1，1-三氟乙基，1-氯乙基，3-氯戊基，溴甲基等等。
这里所用术语“烷氧基”包括通过氧连到分子上的上述烷基基团。因此，烷基不仅包括C1-C10烷氧基，还包括亚甲基二氧基，亚乙基二氧基和其它类似的双功能或多功能烷氧基取代基。这些多功能取代基可以连到分子的各个位置，并因此形成桥接化合物。例如，这些化合物如二氧戊环，二噁烷及类似的化合物都特别值得考虑。
这里所用术语“卤”指F，Cl，Br和I。优选F，Cl和Br，更优选F和Cl，最优选F。
这里所用术语“芳基”指芳香环，它可以是未取代或取代的。优选芳基是苯基或萘基，特别是苯基。优选芳基是一，二，三取代或未取代的；更优选芳基是一取代的或未取代的，最优选是未取代的。优选芳基取代基包括烷基，卤，氨基，羟基，烷氧基，氰基，硝基和三氟甲基。更优选的芳基取代基是烷基和卤。最优选的芳基是未取代的，因此是苯基。
在此，任何元素，原子或基团的命名涉及到它们所有的同位素。因此，氢包括氘和氚；类似地，氢化物包括氘化物等。
这里所用术语“药物上可接受的盐”包括Na+，K+，Ca++，Mg++，Al2(OH)5 +，NH4 +，(HOCH2CH2)3NH+，(CH2CH2)3NH+，(CH3CH2)4N+，C12H25(CH3)3N+和C12H25(C5H4N)3N+等。从这个定义可以理解，一些盐可以包括作为抗衡离子的表面活性剂。优选的盐包括Na+，K+，NH4 +和(HOCH2CH2)3NH+，更优选的盐包括Na+和NH4 +。
这里所用术语“表面使用”指直接敷或涂在外部皮肤上。
这里所用术语“药物上可接受的”指该术语所描述的那些盐，药物，药剂或惰性成分适用于与人和低等动物的组织接触，且无过分毒性，无不相容性，无不稳定性，无刺激性，无过敏反应等，其效益/危险比合理。
这里所用术语“安全和有效量”指在正确的医疗判断范围之内足以明显使需要治疗的病症好转但又低到足以避免严重副作用的化合物或组合物的用量，即合理的效益/危险比率。化合物或组合物的安全和有效量会随需要治疗的具体病症，病人的年龄和身体状况，病症的严重程度，疗程长短，同时进行的治疗的性质，所用的具体化合物或组合物以及所用的具体药物上可接受的载体等主治医生的知识和经验范围之内的因素而有所改变。
这里所用术语“色素沉着过度损伤”指有高黑色素含量的局部区域。其实例包括(但不限于)老年斑，黑斑，黄褐斑，雀斑，感染后色素过度沉积，日晒引起的色斑等。
这里所用术语“光亮皮肤”指减少皮肤中的黑色素，包括下列一种或多种情况：基本皮肤色调的全面光亮，色素沉着过度损伤包括老年斑，黑斑，黄褐斑，雀斑，感染后色素过度沉积，日晒引起的色斑等的光亮。
这里所用术语“皮肤光亮剂”指下面定义的活性剂或其药物上可接受的盐。
这里所用所有百分比均为重量百分比，除非另有说明。
化学领域常规的和普通技术人员熟知的简单化学变换可用于进行本发明化合物官能团的改变。例如，羟基-或氨基-取代的化合物酰基化分别制备相应的酯或酰胺；醚包括甲醚和苄醚的制备，或甲醚或苄醚的裂解生成相应的醇或酚；酯或酰胺的水解生成相应的酸，醇或胺；芳香取代包括芳香环的卤化等等；醇氧化成为酮，酸或醛；以及其它反应，如果需要，都可以使用。活性剂
本发明涉及哺乳动物皮肤的光亮，即在皮肤上施用具有下列结构式的安全有效量的化合物或其药物上可接受的盐：
Figure C9519263600121
                                 式I或
Figure C9519263600131
                          式II
在上述结构式中，每个X分别选自卤，烷基，芳基，OR，OCOR，COR，CONRR，COOR，CN，SR，SOR，SO3R，SO2R和NRR；每个X优选分别选自卤，烷基，卤代烷基，取代烷基，OR和OCOR；更优选选自F，Cl，Br，甲基，OH，OCH3和OCOCH3。
另外，X是SH，NH2或OH，并连接到苯酚羟基邻位的碳原子上，而且，这些取代基使其分子更易于氧化(一些现有化合物所共有的问题)。因此，在这种情况下，如果有这些取代基的化合物生成不稳定的活性物质，则它们不能被认为是本发明的一部分。
在上述结构式中，每个R分别选自氢，烷基，取代烷基和芳基；优选氢或烷基。
在上述结构式中，m是整数0-4；优选0-2；更优选0或1。当然，如果m是0，则芳基环是未被取代的。
在上述结构式中，每个R″和R′分别选自氢，卤，烷基，取代烷基，芳基，OR，OCOR，OCRROR，COR，CONRR，CRROR，COOR，SR，NRR，和CN。
R′优选氢，卤，卤代烷基，芳基和烷基。在式I化合物中，R′更优选C1-C3烷基，羟基，卤，氰基或氢，还更优选H，F，Cl，Br或甲基。在式II化合物中，R′优选氢或烷基，更优选氢。
R″优选氢，卤，烷基，卤代烷基，取代烷基，OR和OCOR；在式I化合物中，R″更优选H，F，Cl，Br，甲基，OH，OCH3和OCOCH3；在式II化合物中，R″优选C1-C3烷基或被甲氧基，乙酸基，羟基，氯，氟，或溴取代的C1-C3烷基。
对于式I化合物，少于四个R′和R″不是氢；优选少于三个，最优选至多两个。在这种情况下，最优选的取代基是羟基，卤，氰基和烷基。但是，在这种情况下，羟基，疏基，氰基或任何其它使分子不稳定的取代基不是连到与Z相同的碳原子上。对于连到环中与Z相邻的碳原子上的R，优选R′为烷基，取代烷基，烷氧基或氢。
因此，某些基团明显地不能用于描述本来就不稳定的分子。本领域的技术人员立即会意识到，由于这个原因，应限定某些取代基以便于不在某些特定的排列中出现。例如，如果任一碳原子有双羟基取代基，或羟基和NH2，或羟基和SH，或双SH或双NH2，而且这些化合物本身是不稳定的，那么，这些化合物及其组合物不能认为是本发明之一部分。同样，如果α-卤羟基等等使该化合物本身不稳定，则该化合物不成为本发明之一部分。
但是，如果将这些考虑牢记在心，本领域的技术人员会理解，如果在存放时和释放或使用中这些化合物在组合物中保持着极好的抗降解性，则它们本身并不是不稳定的(即是稳定的)。
在上述结构式中，n是整数1-5；优选2或3。
在上述结构式中，Z选自O，NR，S，SO，SO2，POR和PO2R；优选O或S。
在上述结构式中，R″′是烷基或取代烷基；优选未取代烷基或被卤，芳基，COR，CONRR，羟基，或烷氧基取代的烷基；更优选甲基，CF3或被F，Cl，Br，CF3或OCH3取代的C1-C4烷基。
本发明化合物可以其活性物质本身的形式使用，也可以活性物质的盐的形式(即化妆品或药物上可接受的盐的形式)使用，两种形式都在本发明范围之内。在某些情况下盐是更方便的使用形式，而且实际上，使用盐的形式本来就相当于使用活性物质本身。除了方便之外，盐还有助于活性物质的溶解和表面释放等等。可用于制备盐的优选部分包括那些与游离碱结合生成药物或化妆品上可接受的盐，即在以常规盐剂量使用时其抗衡离子对动物机体是相对无毒无害的盐，使得游离形式所固有的益处不会受到由抗衡离子引起的副作用损害的部分。本发明范围内的适当可接受的盐是从其它无机酸和有机酸或无机碱和有机碱中衍生而来的，它取决于活性物质的pKa。如上所述，在盐的制备中优选碱。这些盐用常规方法制备，如将游离分子溶解在含适当抗衡离子或抗衡离子前体(例如，未质子化碱或质子化酸，它们未被离子化因而是可溶的)的醇水溶液中，然后通过蒸发溶液分离得到的盐；或通过游离分子在有机溶剂存在下与抗衡离子或抗衡离子前体反应，在这种情况下，盐被直接分离，然后用第二种有机溶剂沉淀；或通过浓缩溶液可以得到盐；还有其它方法。即使仅需要具体盐本身作为中间产物，例如，如果制备该盐只是为了纯化或鉴定，或只是用作离子交换法中制备医疗上可接受的盐的中间体，或是作为纯化对映体或立体异构体的手段，所有的盐也都可用作活性物质游离形式的来源。
本发明化合物还被认为可作为立体异构体存在，因此，对化合物的描述包括其全部立体异构体和混合物。而且，可以理解，本专业的实践者可以用选择性合成方法有选择地制备所要的立体异构体。这些方法包括(但不限于)温度控制(对需要热动力的产品产生动力)，选择性催化剂和/或手性溶剂(即使在前手性分子中手性溶剂也能促进一个立体异构体向另一个转化)，手性助剂，具体反应的选择等等。人们还认识到存在着手性混合物的分离方法，包括(但不限于)用手性抗衡离子(例如，酒石酸盐和其它手性阴离子或阳离子)制备盐，手性溶剂(例如，叔丁醇)的使用，立体有择色谱的使用等等。当一种立体异构体比另一种更具有活性时，这种立体异构体的选择通常是有利的。因此，使立体异构体混合物及一种或多种立体异构体基本上不含其它立体异构体属于本发明的范围。例如，已知本发明某一化合物的一种立体异构体比另一种立体异构体能更好地抑制酪氨酸酶，因此，实践者也许选用这种抑制酪氨酸酶效果较好而其它所有性能都相同的立体异构体治疗需要治疗的哺乳动物是明智可取的。
另外，本发明化合物还被认为可作为对映体存在。由于将对映体与立体异构体同样考虑，因此，预期实践者也许愿意选用这种抑制酪氨酸酶效果较好而其它所有性能都相同的对映体治疗需要治疗的哺乳动物。因此，使对映体混合物及一种对映体基本上不含另一种对映体属于本发明的范围。
显然，将反应条件进行微小改变以得到所需产物属于有机化学领域普通技术人员的权限。例如，调节反应温度/压力，改变操作条件使所需产物的回收率最大，增加反应时间等等，都是用于提高产率的策略，而且通常对成功地合成所需分子不是关键性的。另外，在任何所给反应中较好的反应物的选择通常只是选择的问题，例如，当用于使反应物质子化时，一种酸而非另一种酸的选择既对成功地合成不是决定性的，也没有超出普通技术人员的权限。
在下面或其它处制备本发明化合物的方法中，任何带有未清楚指明取代的碳原子都有适当数目的氢。
带环状杂环的化合物，其中Z是氧，可以按照下述方法通过烯醇-醚的合成方便地制备；
Figure C9519263600161
另外，使用各种合成方法能够进行立体化学的改变。例如，就地制备的吡喃的α，β环氧化物可以在亲电子条件下反应(或捕获)制成反-羟基化合物。具有羟基，甲氧基，酸基等的反-含氧环状活性物质可用类似于下面的方法制备；
Figure C9519263600162
可以通过反-化合物的氧化/还原反应制备类似的顺-含氧环状化合物。可以考虑，由将被用作活性物质的所需最终产物规定并进行选择性合成。当然，其它类型和大小的环可以用类似的方法采用不同起始原料合成。
带有杂环(其中Z是NR)的化合物可用已知方法制备(参见Hanessian，S.(1965)Chemistry and Industry 1296-1297；Heathcock，C.H.，Norman，M.H.，和Dickman，D.A.(1990)J.Org.Chem. 55，798-811；Shono，T.，Matsumura，Y.，Onomura，O.，和Yamada，Y.(1987)Tetrahedron Letters  28，4073-4074)，也可用类似于制备其中Z是O的化合物的方法制备。
带有杂环(其中Z是硫)的化合物可用类似于Giovani，E.，Napolitano，E.，和Pelosi，P.(1993)Gazzetta Chimica Italiana  123，257-260所述方法制备。所得硫醚可以氧化成亚砜，接着用已知的氧化剂如过氧化物，PCC，KMnO4等氧化成砜。
Figure C9519263600171
其中Z＝PO2R和POR的化合物可用类似于文献中所述的已知化学方法制备(参见Inokawa，S.，Kitagawa，H.，Kuniaki，S.，Hiroshi，Y.，和Ogata，Y.(1973)Carbohydrate Research  30，127-132；Hanaya，T.，Nobuyuki，S.，Yamamoto，H.，Armour，M-A.，和Hogg，A.M.(1990)Bull.Chem.Soc.Jan.63，421-427)。用于制备本发明这些化合物所选的起始原料是已知的或是用已知方法制备的。一旦选好起始原料，就可用已知化学方法制备和合成这些化合物了。
带有无环基团的化合物可用几种方法制备；制备带有R′是氢和Z是O或S的化合物的优选方法包括：其中ORx是可以被阴离子置换的基团，B是保护基，Y是离去基团，Ph是芳基，及每个Rp分别是R″的前体，因此R″是CRpRp。
其它乙烯醚和硫代乙烯醚用几种已知方法制备，例如，酮或醛与Wittig试剂反应，等等。许多乙烯醚和硫醚是已知的或是商品，而且，预期它们能用于上述最终反应步骤中产生所需活性产物。
其中R″是甲基的化合物按下列流程制备：其中Y是离去基团，包括甲苯磺酰基，卤等等。
与下图类似的方法被用于制备本发明其中Z是O，NR或S的化合物：
Figure C9519263600183
下列合成可用于几乎所有的R″′。其中R″是羟基亚甲基。类似于下列流程的方法是优选的：
其它环氧化剂也可以用于第一步，包括间-氯过苯甲酸(MCPBA)等。其中Z是O或NR的化合物用类似于上述流程的方法制备；
Figure C9519263600192
其中RR″′NH是在强碱存在下的任何仲胺。
当然，苯酚羟基的保护和脱保护(用上述B基团)等等用现有技术中的已知方法完成，比如用苄基，之后用钯/炭还原脱保护，等等。
本发明化合物的结构是通过合成方式，元素分析，以及红外，核磁共振或质谱分析建立的。反应过程和产物的一致性和均匀性通常是用薄层色谱法(TLC)和高压液相色谱法(HPLC)和熔点评价的。
一旦制成，活性化合物对酪氨酸酶的抑制活性就可通过标准酶动力方法测定。Ki的体外测定值是判断化合物对酶的抑制强度的可取参数。现有技术描述了其它分子表现酪氨酸酶抑制性的鉴定，但这些鉴定本身不灵敏且一般不准确。
利用HPLC的分辨率和荧光检测的灵敏度改进了酪氨酸酶分析方法，它被发展成能提供酪氨酸酶活性和抑制性更可重复和灵敏的测量方法。在此分析中，酪氨酸，优化DOPA和酪氨酸酶浓度以确定酪氨酸酶的动力参数。该分析法是测量在酪氨酸酶催化下酪氨酸到3，4-二羟基苯丙氨酸(DOPA)的转化率(即酪氨酸羟化酶活性)。HPLC从其它分析成分中分离出酪氨酸以提供可重复利用的底物的定量结果。HPLC-荧光检测法可提供低到0.1μM酪氨酸浓度和小于0.1μM浓度变化的定量分析值。这种改进的分析方法可以可靠地确定具有极好重复性和灵敏度的酶抑制剂的抑制强度(Ki)和抑制类型(即竞争抑制比非竞争抑制)。该分析方法允许已知酪氨酸酶抑制剂与新化合物定量比较。
酪氨酸酶可以从市场上得到。确定抑制剂抑制强度(Ki)和类型的动力分析方法按描述和概述方法进行。各种浓度(从纳摩尔至毫摩尔)的抑制剂在酪氨酸(1-50μM)和酪氨酸酶(2U/mL)存在下在100mM含0.5μM DOPA的pH7.0的MOPS缓冲液中培养。用HPLC色谱(用Supleco氰基分析柱)对样品的酪氨酸消耗分别在0，6，12，18和24分钟进行分析。荧光检测器(λexcit＝260nm，λemis＝305nm)用来检测酪氨酸。用可接受的Lineweaver-Burke和Dixon制图对数据进行图形分析来确定抑制的Ki值和类型。优选化合物的抑制值(即Ki值)用标准方法测定，显示出良好到极好的酪氨酸酶抑制性。
试验测定酪氨酸酶对活性物质的氧化性。结果表明，没有一个化合物被酪氨酸酶明显氧化。
活性物质在溶液中进行试验，测定组合物的稳定性，包括对光，空气和水的稳定性。被试验的活性物质中没有一个明显表现出被空气或光氧化。基于这些结果，可以用明显不被空气或光氧化的活性物质制备稳定制剂。
皮肤渗透值(Jmax)是从Kasting等人(1992)描述的通量方程得出的对每例化合物的预测值。Jmax被定义为从载体通过皮肤的中等亲油溶质的通量。根据下列公式，化合物的参数(如熔点，分子量，粘滞系数p(计算的分配系数))被用于计算通量值：
Jmax＝(Dlip/hlip)*Slip其中Jmax是通过屏障的最大通量(μg/cm2/h)
hlip是角质层脂质屏障的有效厚度(cm)
Dlip是药物在该屏障中的分散系数(cm2/h)
Slip是药物在该屏障中的溶解性(μg/cm3)该模型预测化合物通过皮肤的渗透性。事实上，基于这个参数(Jmax)预计本发明化合物比熊果苷和曲酸更具生物药效。因此，预计活性物质是有效的，没有现有化合物的那些缺点，如氧化性，缺乏生物药效性，或酪氨酸酶抑制性差。当表面使用时，优选的化合物具有2μg/cm2/h或更大的Jmax。
在目前可以接受的皮肤光亮效果试验模型有色素沉着的豚鼠身上试验优选化合物(被预测有很好的皮肤渗透性并表现出极好的酪氨酸酶抑制性的化合物)，以确定其组合物的体内效果。对每个有2到6个治疗部位(平均每个16cm2)的豚鼠用含优选化合物的组合物进行表面治疗(100μL的0.1-3％活性物质，每星期5次，最多6星期)。观察动物并用MinoltaChromameter(CR-300)对红斑(即用“a”值表示红色程度)和色素沉着(即用“L”值表现光亮程度)分级。每星期给动物身上的治疗部位照相。通过观察和仪器检查两种方法，体内试验的化合物使皮肤光亮没有明显的刺激或色素沉着反弹。
基于上述结果可以确信，本发明皮肤光亮组合物对表面组合物来说优选含有从约0.001％至约10％活性化合物，更优选约0.01-8％，再优选为约0.1-5％，最优选为约0.5-5％活性化合物。对于光亮色素沉着过多损伤部位和其它需要基本光亮的表面，优选使用至少含有5％活性物质的主题组合物。
本发明优选化合物包括：
Figure C9519263600211
实施例Ia               实施例IIa              实施例IIb              实施例IIc-d2-氟-4-[(四氢-2H-      2-氯-4-[(四氢-2H-      3-氯-4-[(四氢-2H-      4-(3-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]苯酚    吡喃-2-基)氧基]苯酚    吡喃-2-基)氧基]苯酚    吡喃-2-基)-苯酚
Figure C9519263600212
实施例III             实施例IVa                 实施例IVb              实施例IVc4-(3-溴四氢-2H-       4-[(四氢吡喃-2-基)        4-[(1-乙氧乙基)        4-[(1-(2-甲氧基)乙吡喃-2-基)氧基苯酚    氧基]苯酚                 氧基]苯酚              氧乙基)氧基]苯酚
Figure C9519263600221
实施例IVd             实施例Va                  实施例VI               实施例VII4-[(1-(2-氯)乙氧      4-(3-羟基-四氢-2H-        4-[(四氢-2H-硫代       4-[(四氢-2H-吡喃乙基)氧基]苯酚        吡喃-2-基)苯酚            吡喃-2-基)氧基]苯酚    -2-基)氧基]苯酚
本发明最优选的化合物包括：4-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]苯酚；4-[(四氢-2H-硫代吡喃-2-基)氧基]苯酚；2-氟-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]苯酚；4-[(四氢吡喃-2-基)氧基]苯酚；和4-[(1-乙氧乙基)氧基]苯酚。
本发明化合物用常规方法和已知起始原料制备。但是，某些起始原料可能是新的，但可采用现有技术中已知的方法制得，这种情况对有机化学领域的普通技术人员是显而易见的。而且，技术人员将会发现，通过对那些可能引起不必要的副反应的反应物上的功能基进行保护会使一些反应最佳。这样的反应的可能性的认识，选择保护基以保护功能基，以及有或没有这些保护基的反应的最佳化完全在普通技术人员的权限之内。
下列实施例用来进一步说明本发明，而非限制本发明。
                      实例化合物的合成
下列实施例用以说明本发明化合物的制备。
                          实施例Ia
2-氟-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-苯酚步骤1  3-氟-4-甲氧基苯酚
将搅拌着的3’-氟-4’-甲氧基苯乙酮(5.0g，29.7mmol)，间-氯过苯甲酸(～50％)(12.8g，37.1mmol)和CH2Cl2(150mL)溶液加热回流48小时。这时，TLC分析(CH2Cl2在硅胶上)表明大部分起始苯乙酮存在。再加入间-氯过苯甲酸(～50％)(2.0g，5.8mmol)，然后回流18小时。这时已无起始原料存在。将反应混合物冷却后用5％K2CO3(3×200mL)水溶液洗涤，洗得的有机相真空浓缩成油，再将其溶解于EtOH(18mL)。向所得溶液中加入5％NaOH水溶液(5g)，得到的混合物在室温搅拌1小时。这时，TLC分析(CH2Cl2在硅胶上)表明酯已完全消失。将剩余物溶解于去离子H2O(50mL)中，用Et2O(50mL)洗涤，然后加浓盐酸调节至约为pH4。用Et2O(3×30mL)萃取水混合物。合并有机相，用去离子H2O(2×10mL)洗涤，Na2SO4干燥，然后真空浓缩得到4.1g(97.2％)产物。另外10g 3’-氟-4’-甲氧基苯乙酮用类似的方法反应，在硅胶上色谱分离，用CH2Cl2(2.0L)洗脱，得到全部11.5g(92.5％)产物。合并纯级分，过滤，真空浓缩，得到适于进一步转换的产物。步骤2  2-[(3-氟-4-甲氧基)苯氧基]四氢吡喃
用5分钟向搅拌的3-氟-4-甲氧基苯酚(9.2g，64.7mmol)，浓盐酸(1滴)和CH2Cl2(180mL)溶液中加3，4-二氢-2H-吡喃(7.7g，在50mL CH2Cl2中91.6mmol)溶液。将反应混合物在室温搅拌2小时。此时，TLC分析(CH2Cl2在硅胶上)表明已没有苯酚存在。反应混合物用4％NaOH(2×300mL)水溶液洗涤。有机相用Na2SO4干燥，然后真空浓缩成油。将该油与己烷(3×100mL)一起蒸馏，得到适用于下步的油。步骤3  2-氟-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-苯酚
在0℃(冰浴)向搅拌的60％氢化钠(4.18g，105mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(180mL)溶液缓慢(约5分钟)加入乙硫醇(6.9g，110mmol)。将反应混合物在室温搅拌几分钟得到清澈溶液，然后一次加入2-[(3-氟-4-甲氧基)苯氧基]四氢吡喃(14.0g，61.9mmol)。将反应物加热至140℃，并保持此温度2小时。此时，在硅胶上进行的TLC分析(己烷/EtOAc，4∶1)表明反应已完全。将反应混合物冷却至约50℃，然后倒入NH4Cl(1.8L)饱和水溶液中。所得混合物用Et2O(3×1L)萃取。合并Et2O萃取液，连续用去离子水(1L)和饱和NaCl(1L)洗涤，Na2SO4干燥，然后真空浓缩成油。将该油在硅胶上进行色谱分离，用己烷/EtOAc(4∶1)(10L)洗脱。合并纯产物级分，澄清，然后真空浓缩成琥珀色油。将其在己烷(100mL)中研制，收集产生的晶状固体，用己烷(50mL)洗涤，室温真空干燥至恒重，得到纯标题化合物。
                        实施例Ib-Ill
另外可以考虑，其中X是卤，硝基，烷基，芳基，酰基，甲酰基，烷氧基，氰基，磺酰基，氨基，硫，磺酰基等且m是1-4的化合物用上述方法制备，用上面实施例的方法并取代下列苯酚，下面所列商品化合物中任何一个都可以用于制备本发明化合物。此外，芳基环上的官能团能够用已知方法进一步用来提供其它官能度。
此表中，“A，B，C，和D”指芳香环上的取代基，而且，在本说明书其它地方和权利要求书中X的定义中同样适用。表中的“W”是保护基，它既可以用于将起始原料加工成本发明化合物，又可以阻止副反应(如上所述)发生，并能在合成过程中用常规方法除去。注意，表中空白处表示该位置未被取代，因此是氢。
Figure C9519263600241
 实施例   A   B   C   D   W
 Ib  CH3  C
 Ic  Br  Br
 Id  NO2  NO2
 Ie  H  OCH3  CH3
 If  SO-3
 Ig  CH3  (-CH2-COO-)
 Ih  CH3
 Ii  CH2CO2H
 Ij  C6H5SO2
 Ik  苯产三唑-2-基
 Il  Cl
 Im  OCH2CH3
 In  C6H5
 Io  CH3CO
 Ip  (CH3)3C
 Iq  CH3CH2O  CH3
 Ir  OCH3
 Is  CH2CH3
 实施例   A   B   C   D   W
 It  H2NC(NH)S
 Iu  NO2  CH3
 Iv  Br
 Iw  (-C(CH3)2CH(吗啡)O-)
 Ix  NO2  CH3
 Iy  Cl  CH3
 Iz  F  CH3
 Iaa  CN  CN
 Ibb  CH3  CH3
 Icc  CHO  Br  CH3
 Idd  CH3CH2  OCH3
 Iee  C6H5  CH2CH3
 Iff  CH3CO  烯丙基
 Igg  Cl  Cl  CH3
 Ihh  CH3  CH3  C
 Iii  Br  Br  Br  Br
 Ijj  Cl  Cl  Cl  Cl
 Ikk  CH3  CH3  CH3  CH3
 Ill  OCH3  OCH3  OCH3  OCH3
                              实施例II
Figure C9519263600261
向装有氩气入口的干燥圆底烧瓶中放入氯氢醌(10.0g，69.2mmol)，500ml乙醚和溶于20ml乙醚的500μl浓硫酸，接着，用2个小时滴加溶于75ml乙醚的3，4-二氢-2H-吡喃(5.68ml，62.3mmol)。将溶液持续搅拌1小时。缓慢加入固体碳酸钠直到溶液停止起泡。将溶液真空过滤，用饱和氯化钠溶液洗涤三次，硫酸镁干燥。过滤混合物，滤液在旋转蒸发器上浓缩，溶液放在冰箱内过夜。在硅胶柱上用9∶1己烷∶乙酸乙酯作洗脱剂对混合物进行色谱分离。合并合适的级分，由TLC测定，用旋转蒸发器蒸发溶剂，在不加热高真空炉内干燥产物。茴香醛喷雾剂被用来通过TLC观察醚，醚的结构用碳和质子NMR确定。2-氯化合物(实施例IIa)和3-氯化合物(实施例IIb)都在此合成中制备。产物为清澈黄色油。
实施例IIc-d
采用适当的起始原料，下列化合物被制成混合物，然后用色谱分离。
 Ex (X)m  Z  R″  [CR′aR′b]n
 IIc(cis)* (X)o  O  CH3  CH2CH2CH2
 IId(trans)* (X)o  O  CH3  CH2CH2CH2
*  这些立体异构体有不同的酪氨酸酶抑制活性(Ki)和不同的渗透性(Jmax)。
                            实施例III
向二氢吡喃(1.0当量)的无水二氯甲烷冷溶液(-78℃)中缓慢加入溴(0.95当量)的二氯甲烷溶液。搅拌15分钟后加入N，N-二乙基苯胺(1.0当量)，然后用冰浴将混合物暖至0℃。以二氯甲烷浆液形式加入4-(苄氧基)苯酚，除去冰浴，在惰性气体中反应混合物至少在室温下搅拌48小时，真空除去溶剂。剩余物用乙醚萃取，用碳酸钠(10％)洗涤，用碳酸钾干燥。真空除去挥发性物质，固体粗产物从热甲醇中重结晶，得到所需的中间体为白色固体。
向搅拌的含有苄基保护的中间体(1.0当量)，5％Pd/C(0.07当量)和甲醇的悬浮液中加入55％水合肼(约20当量)。将反应混合物缓慢加热并在惰性气体中保持回流，直到TLC分析表明起始原料已全部消耗掉。将反应混合物冷却至室温，经过硅藻土过滤除去催化剂，真空除去挥发性物质。然后，剩余物进行低压柱色谱分离，7∶3己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂。由1H和13C NMR测定的分离出的白色固体的组成和纯度与所示的溴化物一致。(如果需要，除去副产物4-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]苯酚是在pH5缓冲溶液中通过选择性酸水解，用氯仿提取，然后除去溶剂来完成的。溴化物在这些条件下是稳定的。)得到反式化合物。
                           实施例IVa
根据下列方法制备4-[(四氢呋喃-2-基)氧基]苯酚：
该化合物是根据共同未决的美国专利申请08/357,849的方法制备的，该文在此引作参考。
用类似于实施例IV的方法，但取代适当的无环乙烯醚，制备下列化合物：
Ex  Z (X)m  R′ R″  R″′
IVb  O (X)o  CH3 H  乙基
IVc  O (X)o  CH3  H  CH2CH2OCH3
IVd  O (X)o  CH3  H  CH2CH2Cl
                         实施例V 步骤1  四氢-3-氯-2H-吡喃-2-酚
将浓硫酸(73.5g，0.75mol)滴加到3，4-二氢-2H-吡喃(63g，0.75mol)和氯胺T水合物(171g，0.75mol)的600mL丙酮-水(1∶1)混合物中，并保持温度在53℃以下。室温搅拌1小时后，将混合物与Et2O(300mL)一起搅拌10分钟。分离出的水相，用Et2O(2×200mL)洗涤，合并醚相，用H2O(2×300mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和真空浓缩。固体残余物用Et2O(300mL)和己烷(100mL)稀释。将悬浮液搅拌过夜。过滤混合物，剩余物(氯胺T副产物)用Et2O(100mL)洗涤。滤液和醚洗涤液被真空浓缩成油(103g)。将该油分批通过Kugelrohr仪在85-90°/0.5mm蒸馏，得到产物。步骤2  四氢-2-[4-(苄氧基)苯氧基]-(±)-反-2H-吡喃-3-酚
氩气下将金属钠(5.45g，0.237mol)分批小心地加到4-(苯氧基)苯酚(47.5g，0.237mol)的绝对EtOH(350mL)溶液中。钠全部消耗完之后，在室温下滴加氯乙醇(16.1g，0.118mol)的绝对EtOH(90mL)溶液。将反应溶液搅拌4小时，然后回流1小时。从痕量不溶性物质(NaCl)过滤冷却的混合物。滤液经真空蒸发成为棕色油。将该油在Et2O-H2O(600mL-400mL)之间分配。水相用Et2O(300mL)萃取。将合并的醚相干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发成白色剩余物。再真空干燥，得到24.4g粗产物。将该产物溶解于热EtOAc(100mL)，接着加入己烷(60mL)。收集白色固体(17.2g，杂质在硅胶上用TLC分离，用CH2Cl2-MeOH，24∶1洗脱)。将白色固体再次溶解于热EtOAc(70mL)，接着滴加己烷(15mL)。过夜冷却后滤出晶体得到产物。步骤3  4-[(3-反羟基-2H-吡喃-2-基)氧基]苯酚
将水合肼(6.6mL)加到苄基中间体(11.6g，38.6mmol)，10％Pd/C(0.22g)和绝对EtOH(750mL)的混合物中。在氩气中将混合物加热回流1小时。这时，硅胶TLC(CH2Cl2-MeOH，24∶1)表明已反应完全。冷却混合物并过滤，滤液真空蒸发后成为无色固体(9.3g)。将其在EtOAc(300mL)和H2O(200mL)之间分配，干燥(Na2SO4)，过滤。将滤液蒸发到约50mL，然后加热并冷却。收集产生的晶体，与己烷(100mL)一起搅拌，然后在50-55℃真空干燥，得到产物。
用上述方法制备的化合物，其中R′O代表权利要求书中的R″项。对每个制成的化合物，(X)m有m＝0，但m＞0的化合物也可以用这种方法制备。下表概括了基本如上制备的化合物。
实施例  RO(R″) (X)m  (CR′R′)n
Va  OH(trans) (X)o  CH2CH2CH2
Vb  OCH3 (X)o  CH2CH2CH2
Vc  CH3COO (X)o  CH2CH2CH2
Vd  OH (X)o  CH2CH2
Ve  OCH3 (X)o  CH2CH2
Vf  CH3COO (X)o  CH2CH2
这些化合物的结构式如下：实施例Va                                实施例Vb                            实施例Vc4-(3-羟基-四氢-2H-                      4-(3-甲氧基四氢-2H-                 4-(3-乙酸基四氢-2H-吡喃-2-基)苯酚                          吡喃-2-基)苯酚                      吡喃-2-基)苯酚实施例Vd                                实施例Ve                            实施例Vf4-(3-羟基-四氢                          4-(3-甲氧基四氢                     4-(3-乙酸基四氢吡喃-2-基)苯酚                          吡喃-2-基)苯酚                      吡喃-2-基)苯酚
上面实施例被认为是相当耐酸的。
                       实施例VI
Figure C9519263600311
向搅拌的1，5-二硫戊烷(pentamethylenesulfide)(25.0g，0.25mol)的450mL甲醇溶液中加氯胺-T(61.4g，0.27mol)的450mL甲醇溶液。合并的溶液在50℃加热4小时，冷却后真空浓缩。剩余物用400mL氢氧化钠洗涤，产生的白色固体用水洗涤，并真空干燥至恒重。
在第二步，硫亚胺(21.7g，0.08mol)和4-(苄氧基)苯酚(16.0g，0.08mol)的200mL二甲基甲酰胺溶液被加到氢化钠(19.2g，0.48mol)的240mL二甲基甲酰胺中，并在惰性气体中室温搅拌12小时。多余的氢化钠用700mL冰水淬灭，产生的乳状溶液用乙醚萃取。有机部分用硫酸钠干燥，真空浓缩，剩余物进行快速色谱分离，用4∶1的己烷∶乙酸乙酯作洗脱剂。用1H和13C NMR测定白色固体的组成和纯度与所示偶联的产物一致。
在第三步，苄基保护的中间体(21.2g，0.71mol)被溶解于1.3L叔丁醇，并被加热至回流，之后用2小时缓慢加入金属钠(12.6g，0.55mol)。进一步分批加入金属钠(10.7g，0.47mol)至TLC分析表明大多数起始原料已经耗尽。至此，再加入150mL甲醇。真空浓缩溶液，剩余物在乙酸乙酯(600mL)和乙酸(400mL 20％的)之间分配。水相用乙酸乙酯反(back)萃取，合并有机部分并用硫酸钠干燥。将产生的滤液真空浓缩成棕色油，再经过快速色谱纯化，然后从热乙酸乙酯和己烷中重结晶。分离出的4-[(四氢-2H-硫代吡喃-2-基)氧基]苯酚的组成和纯度由1H和13C NMR测定。这种方法制备的化合物是4-[(四氢-2H-硫代吡喃-2-基)氧基]苯酚。
实施例VI的化合物通过用过氧化物，PCC或KMnO4处理可任意氧化成砜或亚砜。
                            实施例VII
4-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]苯酚的制备过程如下：
该化合物是依照共同未决的美国专利申请08/357,849(该文在此引作参考)所述制备的。其组成和纯度由1H和13C NMR分析测定。
                         实施例VIII
下列化合物基本是按上述实施例的方法制备的。可以认为，反应条件和起始原料的明智之选是必要的，而且是在普通技术人员能实现的范围之内。
Figure C9519263600322
实施例VIIIa                    实施例VIIIb                 实施例VIIIc                实施例VIIId4-[(2-羟基-1-甲氧基            4-[(1，2-二甲氧基           4-[(2-乙酸基-1-甲氧        4-[(2-羟基-1-乙氧乙基)氧基]苯酚                 乙基)氧基]苯酚              基乙基)氧基]苯酚           基乙基)氧基]苯酚
Figure C9519263600323
实施例VIIIe                实施例VIIIf          实施例VIIIg            实施例VIIIh4-[(2-甲氧基-1-乙氧        4-[(2-乙酸基-1-乙氧  4-[(1-丁氧基乙基)      4-(1-甲硫基乙氧基)基乙基)氧基]苯酚           基乙基)氧基]苯酚     氧基]苯酚              苯酚
Figure C9519263600331
实施例VIIIi              实施例VIIIj                  实施例VIIIk              实施例VIIIl4-[(四氢硫代呋喃-        4-[(1-甲氧基                 4-[(1-乙氧基-2，2，2-    4-[(2-三氟甲基-1-2-基)氧]苯酚             乙基)氧基]苯酚               三氟)乙氧基]苯酚         乙氧基乙基)氧基]苯酚实施例VIIIm              实施例VIIIn                  实施例VIIIo              实施例VIIIp4-[(2-氟-1-甲氧基        4-[(2-氯-1-甲氧基            4-[(2-溴-1-甲氧基        4-(1-甲氧基-2，2，2-乙基)氧基]苯酚           乙基)氧基]苯酚               乙基)氧基]苯酚           三氟)乙氧基苯酚
Figure C9519263600333
实施例VIIIq              实施例VIIIr                  实施例VIIIs              实施例VIIIt4-[(甲氧基甲基)          4-[(四氢-2H-吡喃-2-          4-[(2-甲氧基乙氧基       4-[(1-乙氧基乙基)氧基]苯酚                基)氧基]-2，3，5，6-四氟     甲基)氧基]苯酚           氧基]-2-氟苯酚
Figure C9519263600334
实施例VIIIu          实施例VIIIv          实施例VIIIw          实施例VIIIx4-[(2-三氟甲基-1-    4-[(2-氟-1-乙氧基    4-[(2-溴-1-乙氧基    4-[(2-氯-1-乙氧基甲氧基乙基)氧基]     乙基)氧基]苯酚       乙基)氧基]苯酚       乙基)氧基]苯酚苯酚本发明组合物制剂 载体
除了前面所说的活性成分外，本发明药物组合物还要含有药物上可接受的载体。这里所用术语“药物上可接受的载体”指一种或多种相容的固体或液体填充稀释剂或包封物质且适用于人类或低等动物。这里所用术语“相容的”指药物组合物的成分能够与本发明化合物彼此混合，而且不发生任何反应，并基本保持该组合物通常使用情况下的效力。当然，药物上可接受的载体必须有足够高的纯度和足够低的毒性，使它们适合于需要治疗的哺乳动物的给药。
另外，载体也可以分别给予组合物和活性物质优良性能，例如，增加生物药效性(如，通过增加或加快表面组合物的渗透等等)和维持效力(通过增加活性物质抵御水解或存放及使用期间可能发生的其它侵害的稳定性等等)，以及其它类似的协同优点。因此，可以认为，某些活性物质可以通过对药剂的设计保持它们在制剂中的稳定性。这种制剂的实例包括缓冲组合物(如共同未决的美国专利申请08/334,466所述)，乳剂，封装剂(和微封装剂，如“Microcapsules-Innovative，Versatile Product Delivery：Batelle TechnicalInputs to Planning Report#33 Colmbus，OH(1983)中所述)，非水组合物，无水组合物，等等。
一些可以用作药物上可接受的载体的具体物质有糖如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素，纤维素乙酸盐；β-环糊精；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；硬脂酸；硬脂酸镁；硫酸钙；植物油如花生油，棉籽油，芝麻油，橄榄油，玉米油和可可油；多元醇如丙二醇，甘油，山梨糖醇，甘露糖醇和聚乙二醇；糖；藻酸；无热原水；等渗盐水；缓冲溶液；可可脂(栓剂的基质)；乳化剂如Tweens；以及其它用于药物制剂的无毒相容物质。润湿剂和润滑剂如十二烷基硫酸钠；以及着色剂；调味剂；赋形剂；成片剂；稳定剂；防氧化剂和防腐剂也可以使用。
选择与本发明化合物一起使用的药物上可接受的载体基本上由化合物的给药途径决定。本发明化合物给药的优选方式是注射，口服和表面。最优选的途径是表面。如果化合物用于注射，则可注射载体取决于所用化合物的可溶性和稳定性。适于表面使用的药物上可接受的载体包括适于制成乳膏，凝胶，胶带等的载体；适于口服给药的载体包括适于片剂和胶囊剂的载体。
与本发明化合物一起使用的药物上可接受的载体的使用浓度应足以提供相关剂量的实际尺寸。药物上可接受的载体总共可占本发明药物组合物的从约0.1％到99.999％重量，优选约80-99.9％，更优选约90-99.0％，再优选约95-98.0％，最优选97％。
适用于口服和注射的单位剂型以及表面使用的剂型制备的药物上可接受的载体是现有技术中已知的。它们的选取取决于诸如味道，价格，和/或储存稳定性，和/或化妆效果或美学效果，触摸感觉或“皮肤感觉”等等考虑，但这些并不限定本发明的目的范围，而且其选取对本领域技术人员来说并不困难。用于本发明组合物的药物上可接受的载体将在后面进行更全面的描述。A.   口服剂型
可以使用的各种口服剂型包括固体剂型如片剂，胶囊剂，颗粒，散装粉末和微胶囊。这些口服形式含有安全和有效量的本发明化合物。片剂可以通过挤压，包上含有适宜粘结剂，润滑剂，表面活性剂，稀释剂，崩解剂，着色剂，调味剂，防腐剂，诱导流动剂和熔化剂的肠溶包衣，糖包衣或膜包衣后制成。液体口服剂型包括含有适当溶剂，防腐剂，乳化剂，悬浮剂，稀释剂，甜味剂，熔化剂，着色剂和调味剂的水和非水溶液，乳液，悬浮液，从非泡腾颗粒再生的溶液和/或悬浮液。用于口服给药的优选载体包括明胶和丙二醇。可用于含有本发明化合物的口服剂型制剂的药物上可接受的载体和赋形剂的具体实例在美国专利3,903,297，Robert，授权于1975年9月2日，中有所描述，该文在此引作参考。制作固体口服剂型的技术和组分在Marshall，“Solid Oral Dosage Forms”， Modern Pharmaceutics，Vol.7，(Banker和Rhodes编辑)，359-427(1979)一文中有所描述，该文在此引作参考。制作片剂(挤压，配方和塑模)，胶囊剂(硬和软明胶)和丸剂的技术和组分在 Remington’s Pharmaceutical Science(Arthur Osol编辑)，1553-1593(1980)中有所描述，该文在此引作参考。
口服给药的优选单位剂型是含有安全和有效量本发明化合物的片剂，胶囊剂，酏剂等。优选的口服剂型含有从约10mg到约3500mg的本发明化合物，更优选约25-1000mg，最优选约50-600mg。B.   注射剂型
本发明化合物也可用于注射。既安全又有效的本发明化合物的使用剂量将根据要治疗的具体病症，病症的严重程度，疗程，所用的具体化合物及其浓度，以及临床医生具体知识和经验范围内的和与任何药物化合物的使用有关的合理效益/危险比率相对应的多种因素而有所变化。这里所给的注射剂量和剂量范围是建立在本发明化合物在70kg人体内传输情况的基础上的，当然可以将其调整到不同体重病人的等价剂量。
制作注射剂的方法和材料可以在 Remington’s Pharmaceutical Science，17ed.，1985，Chapter 85，p.1518中找到，该文的公开部分在此全部作为参考。典型的注射剂型含有从约0.001mg/ml到约100mg/ml本发明化合物，优选约0.01-10mg/ml，更优选约0.1-3.0mg/ml。C.  表面剂型
本发明组合物也可以表面给药于生物体，即直接将组合物涂抹或撒在皮肤上。
本发明表面组合物包括适于哺乳动物皮肤表面使用的组合物，该组合物含有上述安全和有效量的用于治疗的活性剂或这些活性剂的混合物，以及药物上可接受的表面载体。
本发明表面组合物可以制成多种产品形式，包括(但不限于)洗液，乳膏，海滩油，凝胶，棒状物，喷雾剂，软膏，糊剂，香精剂(香露)，摩丝和化妆品。这些产品类型可以含有几种载体体系，包括(但不限于)溶液，乳液，补皮凝胶(gels dermal patches)和固体。
本发明表面组合物如制成溶液形式，一般要含有药物上可接受的水性溶剂或有机溶剂。术语“药物上可接受的水性溶剂”和“药物上可接受的有机溶剂”指能够将皮肤光亮剂分散或溶解于其中的溶剂，而且具有可接受的安全性(例如，刺激性和过敏性)。水是优选的溶剂。适当的有机溶剂的实例包括丙二醇，聚乙二醇(200-600)，聚丙二醇(425-2025)，聚乙烯吡咯烷，丙二醇-14丁醚，甘油，1，2，4-丁三醇，山梨糖醇酯，1，2，6-己三醇，乙醇，异丙醇，丁二醇及它们的混合物。这些用于本发明的溶液优选含有从约0.001％到约10％的皮肤光亮剂，更优选约0.01-8％，再优选约0.1-5％，最优选约0.5-3％；优选含有从约50％到约99.99％的可接受的水性或有机溶剂，更优选90-99％。
如果本发明表面组合物制成气溶胶制剂形式并喷洒在皮肤表面，组合物溶液中要加入推进剂。这里采用的推进剂的实例包括(但不限于)氯化，氟化和氯-氟化的分子量较低的烃。这里所用更完全公开的推进剂可在Sagarin， Cosmetics Science and Technology，2nd Edition，Vol.2，pp.443-465(1972)中查到。
本发明表面组合物的溶液制剂可以含有润肤剂。以这种方式制成的组合物的实例一般是海滩油产品。这种组合物优选含有从约2％到约50％的药物上可接受的表面润肤剂。
这里所用术语“润肤剂”指用以防止或缓解干燥，以及保护皮肤的材料。Sagarin， Cosmetics Science and Technology，2nd Edition，Vol.1，pp.32-43(1972)一文中列举了多种适合的材料，该文在此引作参考。
洗液由溶液载体体系制成。洗液一般含有从约1％到约20％的润肤剂，优选约5-10％；含有从约50％到90％的水，优选约60-80％。
另一类可以由溶液载体体系制成的产品是乳膏。乳膏一般含有从约0.01％到约20％的润肤剂，优选约5-50％，更优选约10-20％；含有从约45％到85％的水，优选约50-75％。
还有一类可以用溶液载体体系制成的产品是软膏。软膏可以含有动物或植物油或含油的半固体烃等单一基质。因此，这些制剂提供的是低水含量体系，使分子可经过一段时间才水解。软膏也可以含有吸收性软膏基质，它可以吸收水形成乳液。软膏的载体也可以是水溶性的。软膏还可以含有从约2％到约10％的润肤剂，加上从约0.1％到约2％的增稠剂。这里所用的更完全公开的增稠剂可以在Sagarin， Cosmetics Science and Technology，2nd Edition，Vol.1，pp.72-73(1972)中查到。
如果载体是用于制作乳液，则该载体体系优选含有从约1％到约10％乳化剂，更优选约2-5％。乳化剂也可以是非离子，阴离子或阳离子乳化剂。适当的乳化剂公开在，例如，美国专利3,755,560，授权于1973年8月28日，Dickert等人；美国专利4,421,769，授权于1983年12月20日，Dixon等人；和McCutcheon’s  Detergents ans Emulsifiers，North AmericanEdition，pp.317-324(1986)上，这些公开物在此全部作为参考。虽然其它类型的乳化剂也可以使用，但优选阴离子或非离子乳化剂。
洗液和乳膏可被制成乳液和溶液。一般这种洗液含有从约1％到约20％润肤剂，优选约5-10％；含有从约25％到约75％水，优选约45-95％；含有从约0.1％到约10％乳化剂，优选约0.5-5％。这种乳膏一般含有从约1％到约20％润肤剂，优选约5-10％；含有从约20％到约80％水，优选约30-70％；含有从约1％到约10％乳化剂，优选约2-5％。
水包油型和油包水型单相乳液皮肤护理制剂，如洗液和乳膏，是化妆品领域熟知的并且被用于本发明。这种乳液可以稳定和提高活性物质的渗透性。多相乳液组合物也可用于本发明，如水包油包水型，公开于美国专利4,254,105，Fakuda等人，授权于1981年3月3日，该文在此引作参考。总之，这种单相或多相乳液以水，润肤剂和乳化剂为基本组分。公开于美国专利4,960,764(Figueroa，授权于1990年10月2日)的含有水包油、于硅氧烷流体中的乳液组合物的三相乳液载体体系也可以用于本发明。为了提高稳定性和渗透性正确选择表面活性剂将增加本发明的优点。
另一种用于表面组合物的乳液载体体系是微乳液载体体系。该体系含有从约9％到约15％的角鲨烷；约25％到约40％的硅油；约8％到约20％的脂肪醇；约15％到约30％的聚氧乙烯脱水山梨糖醇一脂肪酸(商品名为Tweens)或其它非离子物质，以及约7％到约20％的水。
脂质体制剂也是本发明有用的组合物。这些制剂可以稳定活性物质，而且能够改善渗透性不好的活性物质的输送。这种组合物可以通过下面步骤制备。首先，根据Mezei & Gulasekharam，“Liposomes-A Selective DrugDelivery System for the Topical Route of Administration：Gel DosageForm”，Journal of Pharmaceutics and Pharmacology，Vol.34(1982)，pp.473-474(该文在此引作参考)中所述方法或其改进方法将皮肤光亮剂与磷脂，如二棕榈酰磷脂酰胆碱，胆甾醇和水混合。用来形成脂质体的适当组合物的表皮脂质可以代替磷脂。因此，为了制备脂质体制剂然后将上述脂质体制剂掺入上述表面载体体系之一(如凝胶或水包油乳液)中。表面使用的脂质体的其它组合物和药物应用在Mezei，M.，“Liposomes as a SkinDrug Delivery System”，Topics in Pharmaceutical Science(D.D.Breimerand P.Speiser，eds.)，Elsevier Science Publisher B.V.，New York，NY，1985，pp.345-358中有所描述，该文在此引作参考。
如果本发明表面组合物是制成凝胶或化妆棒形式，根据上文所公开的，这种组合物可以通过添加适量增稠剂制成乳膏或洗剂。
本发明表面组合物还可以制成化妆品，如粉底。粉底是带有适量增稠剂，色素和香料的溶液或洗液类物质。
除了上述成分外，本发明表面组合物还可以含有多种通常用于表面组合物的油溶性材料和/或水溶性材料，其含量是现有技术中确定的。
本发明组合物中可以存在各种水溶性材料，包括湿润剂，蛋白质和多肽，防腐剂，优选缓冲剂(如共同未决的美国专利申请08/334,466所述，该文在此引作参考)和碱性剂。另外，本发明表面组合物可以含有常用化妆助剂，如染料，遮光剂(例如二氧化钛)，色素和香料。
本发明表面组合物还可以包含安全和有效量的增透剂。增透剂的优选含量为组合物的从约1％到约5％。所用的增透剂的具体实例公开于下列文献中：美国专利4,537,776，Cooper，授权于1985年8月27日；美国专利4,552,872，Cooper等人，授权于1985年11月12日；美国专利4,557,934，Cooper，授权于1985年12月10日；美国专利4,130,667，Smith，授权于1978年12月19日；美国专利3,989,816，Rhaadhyaksha，授权于1976年11月2日；美国专利4,017,641，DiGiulio，授权于1977年4月12日；和美国专利4,954,487，Cooper，Loomans & Wickett，授权于1990年9月4日。本发明另外的增透剂公开于Cooper，E.R.，“Effect of Decylmethylsulfoxideon Skin Penetration”， Solution Behavior of Surfactants，Vol.2(Mittal andFendler，eds.)，Plenum Publishing Corp.，1982，pp.1505-1516；Mahjour，M.，B.Mauser，Z.Rashidbaigi & M.B.Fawzi，“Effect·of Egg YolkLecithins and Commercial Soybean Lecithins on In Vitro Skin Permeationof Drugs”， Journal of Controlled Release，Vol.14 (1990)，pp.243-252；Wong，O.，J.Huntington，R.Konishi，J.H.Rytting & T.Higuchi，“Unsaturated Cyclic Ureas as New Nontoxic Biodegradable TransdermalPenetration Enhancers I：Synthesis”， Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol.77，No.11(Nov.1988)，pp.967-971；Williams，A.C.& B.W.Barry，“Terpenes and the Lipid-Protein-Partitioning Theory of Skin PenetrationEnhancement”， Pharmaceutical Research，Vol.8，No.1(1991)，pp.17-24；和Wong，O.，J.Huntington，T.Nishihata & J.H.Rytting，“New AlkylN，N-Dialkyl-Substituted Amino Acetates as Transdermal PenetrationEnhancers”， Pharmaceutical Research，Vol.6，No.4(1989)，pp.286-295。上述文献在此引作参考。
其它常用的皮肤护理产品添加剂也可以用于本发明组合物。例如，胶原蛋白，透明质酸，弹性蛋白，水解产物，樱草油，西蒙得油(jojoba oil)，表皮生长因子，大豆皂草苷，粘多糖，及它们的混合物都可以使用。
各种维生素也可以包含在本发明组合物中。例如，维生素A及其衍生物，维生素B2，维生素H，泛酸(pantothenic)，维生素D，及它们的混合物都可以使用。清洁组合物
用于本发明的皮肤清洁组合物，除了皮肤光亮剂外，还含有化妆品可接受的表面活性剂。术语“化妆品可接受的表面活性剂”指该表面活性剂不仅是有效的皮肤清洁剂，而且使用时没有过分的毒性，没有刺激，没有过敏反应等等。而且，该表面活性剂必须能够与活性剂以一种不发生任何反应的方式混合，并能基本上保持皮肤光亮组合物的效力。
本发明皮肤清洁组合物优选含有从约1％到约90％的化妆品可接受的表面活性剂，更优选约5-10％。皮肤清洁组合物的物理形式不是关键性的。例如，该组合物可以制成清洁皂，液体，糊，或摩丝。清洁皂是最优选的，因为这种清洁剂形式最常用于清洗皮肤。
本发明组合物的表面活性剂组分选自阴离子、非离子、两性离子、两性离子表面活性剂和两性表面活性剂，以及这些表面活性剂的混合物。这些表面活性剂是去污领域熟知的。另外，这些类型表面活性剂中的某些还有利于提高活性物质的渗透性。
本发明清洁组合物可以选择性含有常用于皮肤清洁组合物的材料，其含量是现有技术中确定的。活性物质的结合A.   防晒剂和阻晒剂
由于皮肤暴露在紫外线下使皮肤颜色加深。可以通过活性皮肤光亮剂和防晒剂或阻晒剂一起使用成功地缓解肤色加深。有用的阻晒剂包括，例如，氧化锌和二氧化钛。
紫外线是皮肤变黑的主要原因。因此，为了光亮皮肤，需要将皮肤光亮剂与UVA和/或UVB防晒剂一起使用。
多种常用防晒剂适用于与皮肤光亮剂一同使用。Segarin等人在Cosmetics Science and Technology第VIII章第189页等处公开了多种适合的防晒剂。特别适合的防晒剂包括，例如，对氨基苯甲酸，它的盐和衍生物(乙酯，异丁酯，甘油酯；对二甲氨基苯甲酸)；氨茴酸酯(即邻氨基苯甲酸酯；甲基，基，苯基，苄基，苯乙基，里哪基，萜品基，和环己烯酯)；水杨酸酯(戊基，苯基，苄基，基，甘油基和二丙二醇酯)；肉桂酸衍生物(基和苄基酯，α-苯基肉桂腈；肉桂酰丙酮酸丁酯)；二羟基肉桂酸衍生物(伞形酮，甲基伞形酮，甲基乙酰-伞形酮)；三羟基肉桂酸衍生物(七叶亭，甲基七叶亭，瑞香素和葡糖苷，七叶苷和瑞香苷)；烃(二苯基丁二烯，芪)；二亚苄基丙酮和亚苄基乙酰苯；萘酚磺酸盐(2-萘酚-3，6-二磺酸钠盐和2-萘酚-6，8-二磺酸钠盐)；二羟基-萘甲酸及其盐；邻-和对-羟基二苯基二磺酸盐；香豆素衍生物(7-羟基，7-甲基，3-苯基)；二唑(2-乙酰基-3-溴吲唑，苯基苯并噁唑，甲基萘噁唑，各种芳基苯并噻唑)；奎宁盐(二硫酸盐，硫酸盐，氯化物，油酸盐和单宁酸盐)；喹啉衍生物(8-羟基喹啉盐，2-苯基喹啉)；羟基-或甲氧基-取代的二苯酮；尿酸和vilouric酸；单宁酸和它的衍生物(如六乙醚)；(丁基carbotol)(6-丙基胡椒基)醚；二苯酮(苯酚，surlisobenzone，苯二酚(djoxybenzone)，苯并间苯二酚，2，2’，4，4’-四羟基二苯酮，2，2’-二羟基-4，4’-二甲氧基二苯酮，八苯酚(octabenzone)；4-异丙基二苯甲酰甲烷；4，4’-叔丁基甲氧基二苯甲酰甲烷；及etocrylene。
其中，优选2-乙基己基-对甲氧基肉桂酸酯，4，4’-叔丁基甲氧基二苯甲酰甲烷，2-羟基-4-甲氧基二苯酮，辛基二甲基-对氨基苯甲酸，二棓酰三油酸酯，2，2-二羟基-4-甲氧基二苯酮，乙基-4-(二(羟丙基))氨基苯甲酸酯，2-乙基己基-2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸酯，2-乙基己基水杨酸酯，甘油基-对氨基苯甲酸酯，3，3，5-三甲基环己基水杨酸酯，氨茴酸甲酯，对二甲基-氨基苯甲酸或氨基苯甲酸酯，2-乙基己基-对二甲基-氨基苯甲酸酯，2-苯基苯并咪唑-5-磺酸，2-(对二甲基氨基苯基)-5-磺酸苯并噁嗪酸和这些化合物的混合物。
更优选的本发明组合物中的防晒剂是2-乙基己基-对甲氧基肉桂酸酯，4，4’-叔丁基甲氧基苯甲酰甲烷，2-羟基-4-甲氧基二苯酮，辛基二甲基-对氨基苯甲酸和它们的混合物。
本发明组合物中尤其值得一提的防晒剂是公开于美国专利4,937,370，Sabatelli，授权于1990年6月26日和美国专利4,999,186，Sabatelli &Spirnak，授权于1991年3月12日的那些防晒剂，两篇文献在此引作参考。这里公开的防晒剂在单个分子中具有两个不同的发色团部分，它们表现出不同的紫外线吸收光谱。其中一个发色团部分主要吸收UVB辐射区，另一个主要吸收UVA辐射区。
优选的这类防晒剂有2，4-二羟基二苯酮的4-N，N-(2-乙基己基)甲氨基苯甲酸酯；4-羟基二苯甲酰甲烷的N，N-二-(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸酯；4-羟基二苯甲酰甲烷的4-N，N-(2-乙基己基)甲氨基苯甲酸酯；2-羟基-4-(2-羟基-乙氧基)二苯酮的4-N，N-(2-乙基己基)甲氨基苯甲酸酯；4-(2-羟基乙氧基)二苯甲酰甲烷的4-N，N-(2-乙基己基)-甲氨基苯甲酸酯；2-羟基-4-(2-羟基乙氧基)二苯酮的N，N-二-(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸酯；4-(2-羟基乙氧基)二苯甲酰甲烷的N，N-二-(2-乙基己基)-4-氨基苯甲酸酯；及它们的混合物。
安全和有效量的防晒剂可以用于本发明组合物。防晒剂必须与皮肤光亮剂相容。该组合物优选含有从约1％到约20％防晒剂，更优选约2-10％。精确的防晒剂量取决于所选的防晒剂和所要的太阳防护因子(SPF)。
在任何本发明组合物中还可以添加某种化学制剂以改善组合物的皮肤直接性，特别是提高它们防止被水洗掉或被擦掉的性能。能提供这种性能的优选制剂是乙烯和丙烯酸的共聚物。含有这种共聚物的组合物公开于美国专利4,663,157，Brock，授权于1987年5月5日，该文在此引作参考。B.   消炎剂
在本发明优选光亮组合物中消炎剂与皮肤光亮剂一样属于活性成分。消炎剂的加入提高了组合物的皮肤光亮优点。消炎剂主要防护UVA范围的辐射(虽然它也起到一些对UVB辐射的防护作用)。消炎剂的表面使用减少了由长期暴露于UV辐射引起的皮肤颜色加重。(参见美国专利4,847,071，Bissett，Bush和Chatterjee，授权于1989年7月11日；和美国专利4,847,069，Bissett和Chatterjee，授权于1989年7月11日，两篇文献在此引作参考。)
本发明组合物中可以加入安全和有效量的消炎剂，优选占组合物的从约0.1％到约10％，更优选约0.5-5％。用于组合物的消炎剂的精确量取决于所用的具体消炎剂，因为某种消炎剂都有很宽的效力变化范围。
甾族消炎剂包括(但不限于)皮质甾类，如皮质甾醇，羟基氟羟脱氢皮质甾醇，α-甲基脱氢皮质甾醇，磷酸地塞米松，二丙酸氯地米松，戊酸氯氟美松酮，丙缩羟强龙，去氧米松，醋酸去氧皮甾酮，地塞米松，二氯松，二氟松，二乙酸酯，戊酸二米松，fluadrenolone，氟二氯松，氟松可的松，特戊酸二氟美松，fluosinolone acetonide，醋酸肤轻松，flucortinbutylester，氟考龙，醋酸氟甲叉龙，丙酮缩氟氢羟龙，氯氟松，醋酸氢化可的松，丁酸氢化可的松，甲强龙，丙炎松，可的松，去氧可的松，flucetonide，氟氢可的松，difluorosone diacetate，fluradrenoloneacetonide，6α-甲基-11β-羟孕酮，戊酮缩去炎松，苯乙酮缩去炎松，倍他米松和它的平衡酯，氯强的松，醋酸氯强的松，氯氟吐龙，clescinolone，二氯松，氯丁二氟松，氟二氯松，9-去氟肤轻松，氟甲龙，醋酸甲氟龙，氟强的松龙，戊酸氢化可的松，环戊基丙酸氢化可的松，氢可的松氨酯，甲基强的松，对氟米松，强的松龙，强的松，二丙酸氯的米松，去炎松和它们的化合物都可以使用。优选甾类消炎剂是氢化可的松。
用于本发明组合物的第二类消炎剂包括非甾类消炎剂。这一组化合物的种类是本领域技术人员熟知的。非甾类消炎剂的化学结构，合成，副作用等的详细说明可以参见已经成为标准文本的参考文献，包括 Anti- inflammatory and Anti-Rheumatic Drugs，K.D.Rainsford，Vol.I-III，CRCPress，Boca Raton，(1985)，和 Anti-inflammatory Agents，Chemistry and Pharmacology，1，R.A.Scherrer等人，Academic Press，New York(1974)。
用于本发明组合物的具体非甾类消炎剂包括(但不限于)：1)  oxicams，如吡氧噻嗪，异噁唑酰胺，tenoxicam，噻氧噻嗪和CP-14,034；2)  水杨酸酯，如阿斯匹林，海群生，扑炎痛，trilisate，safapryn，羟苯磺胺，二氟苯水杨酸和苯吲柳酸；3)  乙酸衍生物，如双氯高灭酸，二氯苯氧苯乙酸，消炎痛，苏灵大，甲苯酸吡羧，氧草乙酸，乙氧茚乙酸，噻庚乙酸，叠氮吲酸，醋炎痛，双苯噻酸，苯酰吡酸钠，氯环茚酸，噁更乙酸和felbinac；4)  fenamates，如甲灭酸，甲氯灭酸，氟灭酸，氮氟灭酸和tolfenamic酸；5)  丙酸衍生物，如异丁苯丙酸，甲氧萘丙酸，苯噁丙酸，氟联苯丙酸，苯酸苯丙酸，苯氧苯丙酸，联苯丁酮酸，茚酮苯丙酸，吡丙芬，氢咔噻丙酸，oxaprozin，双吡苯丙酸，miroprofen，苯噁硫丙酸，噻丙吩，烯氨苯丙酸，和苯噻丙酸；及6)  吡唑类，如保泰松，氧保泰松，戊烯保泰松，炎爽痛和三甲保泰松。
这些非甾类消炎剂的混合物，以及它们药物上可接受的盐和酯都可以使用。例如，etofenamate，一种氟灭酸衍生物，特别适于表面应用。非甾类消炎剂中异丁苯丙酸，甲氧萘丙酸，flufenamic酸，甲灭酸，甲氯灭酸，吡丙芬和felbinac是优选的；异丁苯丙酸，甲氧萘丙酸，氟丙酸是最优选的。
另一类用于本发明组合物的消炎剂是在美国专利4,708,966，Loomans等人，授权于1987年11月24日中公开的消炎剂。该专利公开了一类含有具体取代苯基化合物的非甾类消炎化合物，特别是取代的2，6-二-叔丁基苯酚衍生物。例如，化合物4-(4’-戊炔-3’-酮)-2，6-二-叔丁基苯酚；4-(5’-己炔酰基(hexynoyl))-2，6二-叔丁基苯酚；4-((S)-(-)-3’-甲基-5’-己炔酰基)-2，6二-叔丁基苯酚；4-((R)-(+)-3’-甲基-5’-己炔酰基)-2，6二-叔丁基苯酚；和4-(3’，3’-二甲氧基丙酰基)-2，6二-叔丁基苯酚可用于本发明方法。其中4-(5’-己炔酰基)-2，6二-叔丁基苯酚是最优选的。
另一类用于本发明组合物的消炎剂公开于美国专利4,912,248，Mueller，授权于1990年3月27日。该专利公开了具体的含2-萘基酯化合物本身及其非对映体混合物，特别是甲氧丙酸酯和甲氧丙醇酯化合物，有两个或多个手性中心。例如，下列化合物可以用于本发明：(S)-甲氧丙酸-(S)-2-丁基酯，(S)-甲氧丙酸-(R)-2-丁基酯，(S)-甲氧丙醇-(R)-2-甲基丁酸酯，(S)-甲氧丙醇-(S)-2-甲基丁酸酯，(S)-甲氧丙酸-(S)-2-丁基酯和(S)-甲氧丙酸-(R)-2-丁基酯的非对映体混合物，以及，(S)-甲氧丙醇-(R)-2-甲基丁酸酯和(S)-甲氧丙醇-(S)-2-甲基丁酸酯的非对映体混合物。
最后，所谓“天然”消炎剂也可以用于本发明方法。例如，小烛树蜡，(-红没药醇，芦荟vera(藜芦)，Manjistha(从 Rabia属植物，特别是Rubia Cordifolia中提取的)，和Guggal(从 Commiphora属植物，特别是Commiphora Mukul中提取的)也可以使用。
本发明另一些优选组合物包含皮肤光亮剂，防晒剂，和为皮肤光亮目的一起使用的消炎剂，它们各自的含量是上面分别公开的。C.   抗氧化剂/自由基清除剂
本发明优选皮肤光亮组合物中，抗氧化剂/自由基清除剂与皮肤光亮剂一样属于活性物质。抗氧化剂/自由基清除剂的引入增加了组合物皮肤光亮的优点。
本发明组合物中可以加入安全和有效量的抗氧化剂/自由基清除剂，优选占组合物的从约0.1％到约10％，更优选约1-5％。
抗氧化剂/自由基清除剂如抗坏血酸(维生素C)及其盐，生育酚(维生素E)，生育酚山梨酸酯，生育酚的其它酯，丁基化羟基苯甲酸和它们的盐，6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸(商标名为Trolox)，酸及其烷酯，特别是棓酸丙酯，尿酸及其盐和烷酯，山梨酸及其盐，脂肪酸抗坏血酸酯，胺(例如，N，N-二乙基羟基胺，氨基-胍)，巯基化合物(例如，谷胱甘肽)，和二羟基富马酸及其盐也可以使用。
在本发明优选组合物中，组合物可以含有防晒剂，消炎剂和/或抗氧化剂/自由基清除剂中的任意一、二或全部三种，与作为活性组分的皮肤光亮剂一起使用。两种或全部三种制剂的引入将增加组合物的皮肤光亮优点。D.   螯合剂
在本发明优选组合物中，螯合剂与皮肤光亮剂一样作为活性组分。这里所用术语“螯合剂”指通过形成复合物从系统中除去金属离子，使得金属离子不能参与或催化化学反应的活性剂。螯合剂的引入增加了组合物的皮肤光亮优点。
本发明组合物中可以加入安全和有效量的螯合剂，优选占组合物的从约0.1％到约10％，更优选约1-5％。用于本发明的螯合剂公开于美国专利申请619,805，Bissett，Bush & Chatterjee，申请日1990年11月27日(它是美国专利申请251,910，申请日1988年10月4日，的接续申请)；美国专利申请514,892，Bush & Bissett，申请日1990年4月26日；和美国专利申请657,847，Bush，Bissett & Chatterjee，申请日1991年2月25日，所有这些文献在此引作参考。本发明组合物中优选的螯合剂是糠偶酰二肟及其衍生物。
在本发明优选组合物中，组合物可以含有防晒剂，消炎剂，抗氧化剂/自由基清除剂，和/或螯合剂中的任意一、二、三或全部四种，与作为活性组分的皮肤光亮剂一起使用。两种、三种或全部四种制剂的引入将增加组合物的皮肤光亮优点。E.   类视网膜剂
在本发明优选组合物中，类视网膜剂，优选视黄酸，作为活性成分与皮肤光亮剂一起包含在其中。类视网膜剂的引入增加了组合物的皮肤光亮优点。本发明组合物中可以加入安全和有效量的类视网膜剂，优选占组合物的从约0.001％到约2％，更优选约0.01-1％。这里所用术语“类视网膜剂”包括所有天然和/或合成的维生素A类或在皮肤中具有维生素A的生物活性的类视黄醇化合物，以及这些化合物的几何异构体和立体异构体，如全部反视黄酸和13-顺视黄酸。
在本发明优选组合物中，组合物可以含有防晒剂，消炎剂，抗氧化剂/自由基清除剂，螯合剂，和/或类视网膜剂中的任意一、二、三、四或全部五种，与作为活性组分的皮肤光亮剂一起使用。两种、三种、四种或全部五种制剂的引入将增加组合物的皮肤光亮优点。哺乳动物皮肤的光亮方法
本发明涉及光亮哺乳动物皮肤的方法。该方法包括给需要光亮的皮肤或皮肤区域施用安全和有效量的皮肤光亮剂。活性剂的量和使用频率将根据已经存在的色素沉着，皮肤或皮肤区域颜色进一步加重的速率，和所要求的光亮水平在宽范围内变化。另外，当产品用于治疗色素沉着过多斑点时，期望产品的使用和用量与一般皮肤色调光亮的用量不同。
任何低于中毒水平的剂量都可以使用，因此，对于某些剂型，特别是表面剂型应考虑的“剂量”是提供所需效果的任何量，这个量可以很大，取决于使用频率和用量而与最大有效量无关。
在所用的表面组合物中，安全和有效量皮肤光亮剂的用量一般从每次每cm2皮肤约1μg到约1000mg，优选约2-800μg/cm2，更优选约30-700μg/cm2，最优选约75-250μg/cm2。优选的使用频率从约每天四次到约每星期两次，更优选约每天三次到每隔一天一次，再优选是约每天一次到约一天两次，最优选一天两次。对于低等动物，至少使用5天才能看到效果。达到光亮后，使用频率和用量可以根据需要减少并保持在一个水平。这种保持根据各人的情况而有所不同，但根据需要最好是保持原来剂量和/或频率的约1/10到约1/2，更优选从1/5到1/3。
本发明光亮哺乳动物皮肤的优选方法包括在皮肤上使用安全和有效量的皮肤光亮剂并同时使用安全和有效量的防晒剂，消炎剂，抗氧化剂/自由基清除剂，螯合剂和/或类视网膜剂中的一种或多种。这里所用术语“同时使用”或“同时地”指在身体的同一部位的皮肤上和大致同一时间使用上述活性剂。尽管可能分别对皮肤使用各种活性剂，但优选将含有混合了所有所需活性剂的组合物用于皮肤。防晒剂的用量优选每cm2皮肤从约0.01mg到约0.1mg。消炎剂的用量优选每cm2皮肤从约0.005mg到约0.5mg，更优选约0.01-0.1mg/cm2。抗氧化剂/自由基清除剂的用量优选每cm2皮肤从约0.01mg到约1.0mg，更优选约0.05-0.5mg/cm2。螯合剂的用量优选每cm2皮肤从约0.001mg到约1.0mg，更优选约0.01-0.5mg/cm2，再优选约0.05-0.1mg/cm2。类视网膜剂的用量优选每cm2皮肤从约0.001mg到约0.5mg，更优选约0.005-0.1mg/cm2。皮肤光亮剂的用量优选每cm2皮肤从约0.001mg到约2mg，更优选每次约0.01-lmg/cm2皮肤。
优选的给药方式是口服，表面和肠外(比如，通过皮下注射，肌内注射，关节内注射，静脉内注射等等)。因此，具体的给药途径包括(但不限于)口服，经皮，粘膜，舌下，肌肉内，静脉内，腹膜内，和皮下，以及表面给药。最优选的方法是表面使用。
口服给药可以通过将含有安全和有效量本发明化合物的口服剂量的药物组合物加在适当口服药物载体上使用。化合物被胃肠道吸收。该药物组合物可以由固体剂型如片剂，硬明胶胶囊，软明胶胶囊，散装粉剂，和药物微囊构成。或者，由液体剂型如水或非水溶液，乳液，或悬浮液。
化合物被吸收的量取决于口服药物组合物中化合物的生物药效。但是，本发明化合物使用剂量一般从约0.1mg/kg体重到约500mg/kg，优选约1-100mg/kg。药物组合物的量取决于制剂中化合物的百分比含量，它是每剂药中所需化合物含量，它的稳定性，释放特性和其它药学参数的函数。总之，口服药物组合物应该含有约5-50％本发明化合物。
注射给药的优选方法取决于所用具体活性物质的可溶性和稳定性。
                        制剂实施例
下列实施例进一步描述和说明本发明范围内的实施方案。给出实施例的唯一目的是为了说明本发明，而不是限制本发明。可以进行不脱离本发明精神和范围的多种变化。
                         口服剂型
                         实施例IX
口服给药组合物是通过混合下列组分制备的：
4-[(3-反-羟基-2H-吡喃-2-基)氧基]苯酚                1.10kg
芝麻油                                     6.50升
借助于声处理将4-[(3-反-羟基-2H-吡喃-2-基)氧基]苯酚溶解于芝麻油中，并用现有技术中已知方法将其装入软明胶胶囊。用两粒制得的胶囊(每粒含50mg活性成分)给一个60kg需要治疗的病人服用。
                          实施例X
口服给药组合物是通过混合下列组分制备的：
4-[(3-顺-羟基-2H-吡喃-2-基)氧基]苯酚              250g
丙二醇                                            1800ml
乙醇                                              175ml
蒸馏水                                            75ml
人造樱桃香精                                      10ml
FD&C Red#40                                       0.2g
将上述组分混合制成浆液，在无菌条件下装入6oz.(盎司)小瓶。一个70kg成年人的服用剂量是一茶匙。
                          实施例XI
片剂可用常规方法制备，如混合后直接挤压，配方如下：
    组分                                      mg/片
4-[(3-反-甲氧基-2H-吡喃-2-基)氧基]苯酚            100
微晶纤维素                                        100
淀粉甘油酸钠                                      30
硬脂酸镁                                          5
需要治疗的病人每天口服1片，每天两次。
                           注射剂型
                          实施例XII
注射组合物是用常规混合技术混合下列组分后制成的：
    成分                                        重量％
2-氟-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]苯酚             1.0％
丙二醇∶乙醇∶水，60∶20∶20(w∶w∶w)            94.5％
葡萄糖                                           4.50％
需要治疗的病人每天注射一次组合物浓度为0.4mg/ml的注射液25ml。
                        表面剂型
                       实施例XIII
简单的表面组合物是用常规混合技术混合下列组分制备的：
    成分                                 组合物的重量百分比
乙醇                                             85％
4-[(四氢呋喃-2-基)氧基]苯酚                      0.05％
该组合物每天使用两次。用量应足以沉积约0.5μg/cm2皮肤，共6个月。
                         实施例XIV
乳膏是用常规混合技术混合下列组分制备的：
    成分                              组合物的重量百分比
水相
   美国药物级H2O                              63.03
EDTA二钠                                        0.13
甘油                                            3.00
羟苯甲酸甲酯                                    0.25油相
二辛酸/二癸酸丙二醇酯                           3.00
硬脂酸甘油酯                                    4.00
鲸蜡醇                                          1.00
十八烷醇                                        1.00
乙氧基化的鲸蜡基十八烷醇                        1.5
对羟苯甲酸丙酯                                  0.1防腐相
美国药物级H2O                                  1.49
丁二醇                                          1.50
苄醇                                            0.5活性剂溶液
2-氟-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]苯酚            3％
水                                              17％
前面三相与活性剂溶液混合。组合物的使用是每隔一天一次，用两个月。
用这个制剂对色素沉着的豚鼠进行优选化合物试验以测定其组合物在体内的效力。每只豚鼠有2-6个治疗部位(一般每个16cm2)，用在载体(100μL 0.1-3％的活性物质，每星期5次，使用6星期)中配制的化合物进行表面治疗，并对相同的动物使用适当的安慰剂和未治疗的对照部位。观察动物，并用仪器对红斑和皮肤光亮程度分级。测定光亮皮肤且没有色素沉着反弹或明显刺激的优选化合物。
根据这些结果，就可以在人体面部(约300cm2)使用约1-2g(或1-2ml)乳膏。
                             实施例XV
非离子水包油乳液是用常规混合技术混合下列组分制备的：
    成分                             组合物的重量百分比
去离子水                                      78.83
丙二醇                                        3.00
甲氧基肉桂酸辛酯                              7.50
鲸蜡醇                                        2.50
十八烷醇                                      2.50
Laureth 23                                    2.00
C12-C15醇苯甲酸酯                           2.00
EDTA                                          0.37
羟苯甲酸甲酯                                  0.20
对羟苯甲酸丙酯                                0.10
4-[(四氢-2H-硫代吡喃-2-基)氧基]苯酚           1.00
该组合物一天使用一次，用4个月。用量要足以保证每cm2皮肤上有约15μg活性物质。
                        实施例XVI
防晒剂是用常规混合技术混合下列组分制备的：
    成分                             组合物的重量百分比
聚丙二醇 15                                   15.00
硬脂醚
油酸脱水山梨糖醇酯                            2.00
甲氧基肉桂酸辛酯                              7.50
对羟苯甲酸丙酯                                0.15
丁基化羟基甲苯                                0.05
Cyclomethicone                                20.00
芝麻油                                        5.00
矿物油(Blandol)                               50.30
4-[(1-乙氧基乙基)氧基]苯酚                    7.00
上述组合物一星期使用两次，用5个月。用量要足以保证每cm2皮肤上有约100μg活性物质。
                              实施例XVII
    成分                                 组合物的重量百分比
去离子水                                          89.63
EDTA                                              0.37
2-氟-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]苯酚              10.00
上述组合物每三天使用一次，用3个月。对于光亮色素沉着过多损伤，用量要足以保证每cm2皮肤上有约120μg活性物质。
上面已经描述了本发明的具体实施方案。对于本领域技术人员来说，显然，不超出本发明精神和范围的各种改变和修改是允许的。对于整个说明书，包括权利要求书，所有这些修改都属于本发明范围。

Claims (11)

1.一种皮肤光亮组合物，其特征在于它包含：
a)有效量的具有下面结构式的皮肤光亮活性化合物：
Figure C9519263600021
                        式I或
                        式II其中：
(i)每个X分别选自卤，烷基，取代烷基，芳基，OR，OCOR，COR，CONRR，COOR，CN，SR，SOR，SO2R，SO3R和NRR，如果X邻位连接于苯酚羟基，则X不是羟基，氨基或硫代；
(ii)m是整数0-4；
(iii)每个R′和每个R″分别选自氢，卤，烷基，取代烷基，芳基，OR，OCOR，OCRROR，COR，CR(OR)OR，CONRR，COOR，CRROR，CN，SR，和NRR；如果有卤存在，则卤不会与羟基，NH2，或SH在同一碳原子上；
(iv)R″′是烷基或取代烷基；如果R″′存在且R′是氢，则R″不是氢，羟基，卤，硫代，氰基和氨基；
(v)每个R分别选自氢，烷基，取代烷基和芳基；
(vi)n是整数1-5，其中(C)n上至少有一个碳原子没有烷基或羟基作为取代基，而且与Z相邻的(C)n上的R′不是氨基，SH，CN或羟基；
(vii)Z选自O，NR，S，SO，SO2，PO2R和POR；
(viii)其中的任何碳原子当被双取代时，一个取代基选自羟基，氨基，氰基和巯基，另一个取代基选自氢，烷基和芳基，无论这个取代基是R′还是R″；
b)及其药物上可接受的载体。
2.根据权利要求1的皮肤光亮组合物，包含：
a)安全和有效量的皮肤光亮活性化合物，具有下面结构式：
Figure C9519263600031
                            式I或
                            式II其中：
(i)每个X分别选自卤；C1-C10烷基；芳基；OR，OCOR，COR，CONRR，COOR，CN，SR，和NRR；
(ii)m是整数0-4；
(iii)每个R′分别选自氢，卤，C1-C10烷基，C1-C10取代烷基，芳基，OR，OCOR，COR，CONRR，COOR，CN，SR，和NRR；
(iv)每个R″分别选自氢，卤，C1-C10烷基，C1-C10取代烷基，芳基，OCOR，COR，CONRR，COOR，CN，SR，和NRR；
(v)R″′是C1-C10烷基或CH2CH2OCH3；
(v)每个R分别选自氢，C1-C10烷基，C1-C10取代烷基和芳基；
(vii)n是整数1-4；
(viii)Z选自O，NR，S，SO，SO2；
b)及其药物上可接受的载体。
3.根据权利要求1的皮肤光亮组合物，其中皮肤光亮活性物质的Jmax至少约2μg/cm2/h。
4.根据权利要求1的皮肤光亮组合物，其中活性物质选自4-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]苯酚，4-[(1-乙氧基乙基)氧基]苯酚，4-[(四氢-2H-硫代吡喃-2-基)氧基]苯酚，2-氟-4-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]苯酚，4-[(四氢呋喃-2-基)氧基]苯酚。
5.根据权利要求1的组合物，包含：
a)安全和有效量的皮肤光亮活性化合物，具有下面结构式：
                           式I或
Figure C9519263600042
                           式II其中：
(i)每个X分别选自F，Cl，Br，C1-C4烷基，OR，OCOR，COR，CONRR，COOR，CN，SR，SO3R，SO2R和NRR；
(ii)m是整数0-2；
(iii)每个R′和每个R″分别选自氢，卤，直链饱和C1-C4烷基，未取代芳基，单取代芳基，OR，OCOR，OCRROR，COR，CR(OR)OR，CONRR，COOR，CRROR，NRR，CN，SR；
(iv)R″′是C1-C4烷基或C1-C4取代烷基，其中取代是被C1-C4烷氧基或卤取代；如果R″′存在且R′是氢，则R″不是氢，羟基，卤，硫代，氰基和氨基；
(v)每个R分别选自氢，C1-C4烷基，和芳基；
(vi)n是整数1-5，其中至少一个(C)n上没有烷基和羟基；
(vii)Z选自O，NR，S，SO和SO2；
b)及其药物上可接受的载体。
6.根据权利要求5的组合物，包含：
a)安全和有效量的皮肤光亮活性化合物，具有下面结构式：
Figure C9519263600051
                           式II其中：
(i)每个X分别选自F，Cl；
(ii)m是整数0或1；
(iii)R′是氢；
(iv)R″分别选自甲基，甲氧甲基，乙酸基甲基，羟甲基，氯甲基，氟甲基，溴甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，2-溴乙基，2-氟乙基，2-氯乙基；
(v)R″′选自乙基，2-甲氧基乙基，2-氯乙基，丁基，甲基；
(vi)Z选自O和S；
b)及其药物上可接受的载体。
7.一种光亮哺乳动物皮肤的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物服用安全和有效量的权利要求1的口服组合物。
8.一种光亮哺乳动物皮肤的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物注射安全和有效量的权利要求1的组合物。
9.一种光亮哺乳动物皮肤的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物皮肤表面上使用安全和有效量的权利要求1的组合物，使每cm2皮肤上涂有约30μg到约750μg化合物，且至少每月使用一次或多次。
10.一种光亮哺乳动物皮肤的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物皮肤表面上使用安全和有效量的权利要求3的组合物，使每cm2皮肤上涂有约30μg到约750μg化合物，且至少每月使用一次或多次。
11.一种光亮哺乳动物皮肤的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物皮肤表面上使用安全和有效量的权利要求4的组合物，使每cm2皮肤上涂有约30μg到约750μg化合物，且至少每月使用一次或多次。
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