DE69501915T2 - Acylierte Aminoalkanimidazole und Triazole - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft acylierte Aminoalkylimidazol und -triazolderivate. Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel
- worin entweder R&sub1; steht für Phenyl, Naphthyl, Thienyl oder Pyridyl, wobei diese vier Substituenten wahlweise monosubstituiert sind durch Halogen, Alkoxy, Alkyl, Dialkylamino oder Cyano und R&sub2; für Wasserstoff steht, oder worin R&sub1; für Wasserstoff steht und R&sub2; für Pyridyl oder 2-(5-Chlor)pyridyl steht, R&sub3; für Wasserstoff, Halogen, Alkoxy, Cyano, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl oder Amino steht, das wahlweise durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen disubstituiert ist und X für CH oder N steht in freier Form oder Salzform, die hierin kurz als "erfindungsgemäße Verbindungen" bezeichnet werden.
- R&sub1; steht vorzugsweise für Phenyl. Wenn es für etwas anderes steht als Phenyl, steht es vorzugsweise für Wasserstoff. R&sub2; steht vorzugsweise für Wasserstoff. R&sub3; steht vorzugsweise für Halogen. Es befindet sich vorzugsweise in Position 4. X steht vorzugsweise für CH.
- Wenn R&sub1; für etwas anderes steht als Wasserstoff, dann ist es vorzugsweise unsubstituiert. Wenn Phenyl substituiert ist, dann ist es vorzugsweise in Position 4 substituiert. Wenn Pyridyl substituiert ist, dann ist es vorzugsweise in Position 5 substituiert.
- Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise für Chlor. Alkoxy und/oder Alkyl und/oder die Alkylsubstituenten in Dialkylamino und/oder der Alkoxyteil in Alkoxycarbonyl und/oder der Alkylteil in Alkylcarbonyl enthalten unabhängig 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 vorzugsweise ein Kohlenstoffatom. Wahlweise substituiertes Amino ist vorzugsweise unsubstituiert.
- Pyridyl steht vorzugsweise für 2- oder 4-Pyridyl. Naphthyl steht vorzugsweise für 1-Naphthyl.
- Eine Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Verbindungen der Formel worin entweder R&sub1;s steht für Phenyl, Phenyl, das durch Halogen oder 1-Naphthyl substituiert ist, und R&sub2;s für Wasserstoff steht, oder worin R&sub1;s für Wasserstoff steht und R&sub2;s für Pyridyl oder 2-(5-Chlor)pyridyl steht, und R&sub3;s für Halogen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatonien steht, in freier Form oder Salzform.
- In einer Untergruppe der Verbindungen der Formel Is steht R&sub3;s für Chlor. In einer weiteren Untergruppe steht R&sub3;s für Alkoxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. In einer weiteren Untergruppe ist das durch Halogen monosubstituierte Phenyl ein Phenyl, das durch Chlor vorzugsweise in Position 4 monosubstituiert ist. In einer weiteren Untergruppe steht R&sub1;s für Phenyl oder vorzugsweise für Phenyl, das durch Chlor in der Position 4 monosubstituiert ist, R&sub2;s steht für Wasserstoff und R&sub3;s steht für Chlor in der Position 4.
- Eine weitere Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Verbindungen der Forrnel Ip
- worin
- entweder R&sub1;p für Phenyl steht, das wahlweise durch Chlor in Position 4 monosubstituiert ist und R&sub2;p für Wasserstoff steht,
- oder R&sub1;p für Wasserstoff steht und R&sub2;p für 2-(5-Chlor)pyridyl steht und Xp für CH oder N steht, oder R&sub1;p für 1-Naphthyl steht, R&sub2;p für Wasserstoff steht und Xp für CH steht, in freier Form oder pharmakologisch annehmbarer Säureadditionssaizform.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch ein Verfahren hergestellt werden, das gekennzeichnet ist durch
- a) Acylierung entsprechender Verbindungen der Formel
- worin die Substituenten wie oben definiert sind, um eine entsprechende Biphenyl-4-carbonylgruppe einzuführen, oder
- b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel
- worin R&sub3; und X wir oben definiert sind und R&sub1;' dieselbe Bedeutung hat wie R&sub1; nach der obigen Definition aber ohne Wasserstoff, Umsetzung entsprechender Verbindungen der Formel
- worin R&sub1;' und R&sub3; wie oben definiert sind, mit der entsprechenden Verbindung der Formel
- worin X wie oben definiert ist
- und Gewinnung der entstehenden Verbindung der Formel I in freier Form oder Salzform.
- Das erfindungsgemäße Verfahren kann auf herkömmliche Weise durchgeführt werden.
- Die Verfahrensvariante a) kann beispielsweise ausgeführt werden durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem geeigneten Acylhalogenid in einem Lösemittel, beispielsweise in einer organischen oder anorganischen Base, das gleichzeitig als Säurebindemittel wirkt, wie Pyridin, wahlweise unter Zugabe eines Acylierungsbeschleunigers, wie 4-Dimethylaminopyridin. Die Reaktion kann auch ausgeführt werden durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit eineni geeigneten aktiven Ester oder einem weiteren aktivierten Acylderivat, beispielsweise einem gemischten Anhydrid oder einem Imidazolid, das unter Verwendung von N,N- Carbonyldiimidazol als Reagenz verfügbar ist. Die Reaktion kann daher beispielsweise mit einem 2- Pyridylthiolester, wie 4'-Chlorbiphenyl-4-carbonsäure-2-pyridylthiolester in einem inerten Lösemittel wie einem niederen Dialkylcarbonsäureamid, beispielsweise Dimethylformamid, vorzugsweise bei Raumtemperatur ausgeführt werden.
- Die Verfahrensvariante b) kann durch Mischen einer Verbindung der Formel III oder IIIa mit einer Verbindung der Formel IV und Erhitzen des Gemisches auf eine erhöhte Temperatur, beispielsweise auf etwa 120ºC, ausgeführt werden.
- Die Ausgangsmaterialien sind entweder bekannt oder können gemaß bekannter Verfahren oder analog zu bekannten Verfahren oder analog wie hierin beschrieben, beispielsweise in den Beispielen, hergestellt werden.
- Die Verbindungen der Formel II können beispielsweise gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
- Im obigen Reaktionsschema hat R&sub2;' dieselbe Bedeutung wie das oben definierte R&sub2; aber ohne Wasserstoff, Y steht für Halogen, vorzugsweise Chlor und die anderen Substituenten sind wie oben definiert.
- Die Ausgangsmaterialien der Formel III können beispielsweise gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
- In diesem Reaktionsschema sind die Substituenten wie oben definiert.
- Die Ausgangmaterialien der Formel IIIa können beispielsweise durch geeignete Acylierung einer entsprechenden Verbindung der Formel VIII hergestellt werden.
- Die Verbindungen der Formel I sind am Kohlenstoff chiral, das eine Gruppe R&sub1; oder R&sub2; trägt, die nicht für Wasserstoff steht und demnach können sie als Razemate, reine Enantiomere [(R) und (S)] oder Gemische hiervon existieren. Die Erfindung liefert alle Stereoisomere wie auch razemische Gemische. Die Isomere können durch herkömmliche Techniken, beispielsweise chromatographisch, gewonnen oder getrennt werden.
- Die Herstellung der reinen Enantiomere der Verbindungen der Formel I wird vorzugsweise durch die Verwendung der reinen Enantiomere als Ausgangsmaterialien in den Verfahrensvarianten a) und b) erreicht. Die Ringöffnung von enantiomerreinem Aziridinverbindungen der Formel VIII oder IIIa nach einer Umsetzung mit einer Verbindung der Formel IV verläuft durch Inversion der Konfiguration unter Bildung einer Verbindung der Formel IIb oder Ia mit der entgegengesetzten Konfiguration. Ferner tritt im Reaktionsschritt, der von den Verbindungen der Formel XI zu den Verbindungen der Formel III und im folgenden Schritt zu den Verbindungen der Formel Ia führt ebenfalls eine Inversion der Konfiguration auf. In allen anderen Reaktionsschritten der oben beschriebenen Reaktionen bleibt die Konfiguration unverändert. Daher führt die Verwendung von enantiomerreinen Ausgangsmaterialien zu Endprodukten mit der entgegengesetzten Konfiguration, wenn ein Reaktionsschritt verwendet wird, der die Konfiguration am Chiralitätszentrum umkehrt, führt aber zu Endprodukten mit einer unveränderten Konfiguration, wenn entweder kein Reaktionsschritt oder zwei Reaktionsschritte verwendet werden, die die Konfiguration am Chiralitätszentrum umkehren.
- Die einzelnen Schritte dieser Reaktionen können auf herkömmliche Weise ausgeführt werden.
- Eine erfindungsgemäße Verbindung kann in freier Form oder als Salz vorliegen, wie als Säureadditionssalzform. Eine erfindungsgemäße Verbindung in freier Form kann auf herkömmliche Weise in ein Salz umgewandelt werden, wie in ein Säureadditionssalz hiervon, beispielsweise dem Hydrochlorid oder Nitrat und umgekehrt.
- Die folgenden Abkürzungen werden später verwendet:
- 25(OH)D3: 25-Hydroxyvitamin D3
- 1,25(OH)&sub2;D3: 1,25-Dihydroxyvitamin D3 (Calcitriol)
- 24,25(OH)&sub2;D3: 24,25-Dihydroxyvitamin D3
- 1,24,25(OH)&sub3;D3: 1,24,25-Trihydroxyvitamin D3
- 1,23,25(OH)&sub3;D3: 1,23,25-Trihydroxyvitamin D3
- DMF Dimethylformamid
- DMSO Dimethylsulfoxid
- HPLC: Hochleistungsflüssigchromatographie
- THF Tetrahydrofuran
- Sdp. Siedepunkt
- dpm Zerfälle pro Minute
- Smp Schmelzpunkt
- EGF Epidermiswachstumsfaktor
- FCS fetales Kälberserum
- HBSS Hank's ausgeglichene Salzlösung
- KGM Keratinozytenwachstumsmedium (Clonetics, San Diego, CA, USA)
- Das Dokument (A), nämlich DE-A 3 408 127, beschreibt Imidazole und Triazole, die antimykotische Mittel sind und als Fungizide verwendet werden können, eine Aktivität, die mit der hemmenden Aktivität auf den Calcitriolkatabolismus der erfindungsgemäßen Verbindungen nicht zusammenhängt. Die Verbindungen in Dokument (A) weisen eine unsubstituierte Methylengruppe auf, die an einen Imidazol- oder Triazolrest, gefolgt von einem weiteren Phenyl-substituierten Methylenrest gebunden sind, während die erfindungsgemäßen Verbindungen entweder eine Aryl- oder Heteroaryl-substituierte Methylengruppe am Imidazol- oder Triazolrest, gefolgt von einem weiteren unsubstituierten Methylenrest gebunden aufweisen, oder sie weisen eine unsubstituierte Methylengruppe am Imidazol- oder Triazolrest gebunden auf, gefolgt von einem weiteren Heteroaryl-substituierten Methylenrest.
- Alle Temperaturen sind hierin in Grad Celsius angegeben. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
- Zu einer Lösung von 0,44 g 1-Amino 1-(5-chlor-2-pyridyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethan in 1 ml Dimethylformamid wird eine Lösung aus 0,645 g 4'-Chlorbiphenyl-4-carbonsäure-2-pyridylthiolester in 2 ml trockenem Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgeiuisch wird bei Raumtemperatur und unter Argon für 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf kalte, gesättigte Kochsalzlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird verdampft ( Aufarbeitungsverfahren A). Die Behandlung des Rohprodukts mit Diethylether ergibt die Titelverbindung als farblose Kristalle Smp: 143-146ºC.
- Mittels optisch aktiver Enantioniere als Ausgangsmaterial und der oben beschriebenen Vorgehensweise ergeben sich die optisch aktiven Enantiomere der Titelverbindung:
- (+).Enantiomer: [α]D²&sup0; = + 6,7º (c = 0,52, Methanol), Smp: 175-186ºC
- (-)-Enantiomer: [α]D²&sup0; = - 7,0º (c = 0,52, Methanol), Smp: 175-186ºC.
- Analog zur Beschreibung von Beispiel 1 erhält man die folgenden Verbindungen der Formel I (X = CH, R&sub1; = H) gemäß Verfahrensvariante a) in razemischer Form:
- Die Lösung aus 0,96 g rohem (S)-2-Phenyl-2-(1H-imidazol-1-yl)-1-aminoethan in 5 ml N,N- Dimethylformamid wird unter Rühren mit 1 g 4'-Chlorbiphenyl-4-carbonsäure-2-pyridyl-thlolester versetzt. Nach 6 Stunden wird das Reaktiongemisch durch Gießen in kaltes Wasser (0ºC, 50 ml) gestoppt. Das Präzipitat wird mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedarnpft. Der kristalline Rest wird mit Ethanol behandelt, abgenutscht und mit kaltem Ethanol gewaschen. Das Trocknen der Kristalle ergibt die reine Titelverbindung, Smp. 176-177ºC, [α]D²&sup0; = + 17,8º (c=1,2, Methanol). Das Filtrat wird eingedampft und die Reinigning durch Chromatographie über Silicagel (Dichlormethan/Methanol 1 Heptan = 7 /1/ 4) liefert zusätzlich reines Material der Titelverbindung.
- Das (R)-Enantiomer der Titelverbindung wird analog ausgehend von (R)-2-Phenyl-2-(1H-imidazol-1-yl)1-aminoethan hergestellt, Smp. 176-179ºC, [α]D²&sup0; = -17,4º, (c = 1,1, Methanol).
- 0,398 g N-(4'-Chlorbiphenyl-4-carbonyl)-2(R)-phenyl-aziridin werden mit 0,15 g Imidazol gemischt und für 16 Stunden auf 110ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der feste Rückstand in 1,5 ml DMF durch Erwärmen gelöst. Die Lösung wird in Eiswasser gegossen. Der ausgefallene Feststoff wird durch Abnutschen gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Material wird durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt Croluol 1 Ethanol = 8/1). Die Titelverbindung erhält man als weiße Kristalle, Smp. 176-179ºC, [α]D²&sup0; = +19,6º (c = 1,0, Methanol).
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ = 8,82 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,87-7,84 (m, 3H), 7,78-7,74 (m, 4H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,41-7,30 (m, 6H), 6,92 (s, 1H), 5,70 (dd, J = 6,0, 9,1 Hz, 1H), 4,16-3,94 (m, 2H).
- 380 mg 2-(4'-Chlorbiphenyl-4-yl)-5(S)-phenyl-4,5-dihydro-oxazol und 775 mg Imidazol werden für 23 Stunden auf 120ºC erhitzt. Ethylacetat und Wasser werden zugegeben, die organische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Nach der Zugabe von Toluol fallt die Titelverbindung als farblose Kristalle aus, Smp. 176-179ºC (Umkristallisiert aus Toluol), [α]D²&sup0; = -17,4º (c = 1,1, Methanol), Das ¹H-NMR Spektrum ist mit dem Spektrum für das S(+)-Enantiomer in Beispiel 8 identisch.
- Analog zur Beschreibung von Beispiel 8 erhält man die folgenden Verbindungen der Formel I gemäß der Verfahrensvariante b) in razemischer Form:
- * Das 2(S)-Enantiomer der Verbindung von Beispiel 10 erhält man analog zur Beschreibung von Beispiel 9 aus dem entsprechenden 4,5-Dihydro-oxazol, Smp. 197-204ºC, [α]D²&sup0; = +1,1º (c = 0,49, Chloroform).
- 0,94 g 2-Phenyl-2-(1H-imidazol-1-yl)-1-aminoethan werden mit 0,17 g 4'-Chlorbiphenyl-4-carbonsäure-2-pyridyl-thiolester analog zur Beschreibung von Beispiel 1 acyliert. Eine Chromatographle auf Silicagel (Dichlormethan/Methanol/wäßrigem NH&sub3;/Heptan = 7/1/0,1/5) ergibt die Titelverbindung als farblose Kristalle, Smp. 209-212ºC.
- Die Ausgangsmaterialien können folgendermaßen hergestellt werden:
- A) 1-Amino-1-(5-chlor-2-pyridyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethan
- a) 2-Acetyl-5-chlorpyridin
- Zu einer Suspeusion von 56 g 2-Brom-5-chlorpyridin in 560 ml trockenem Diethylether wird eine Lösung von 179 ml n-Butyllithium (15 % Lösung in Hexan) bei -78ºC unter Argon mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, däß die Temperatur nie -72ºC überschreitet. Unmittelbar danach wird eine Lösung von 25,7 ml N,N- Dimethylacetamid in trockenem THF zugegeben. Das Gemisch wird für eine Stunde bei derselben Temperatur gerührt Lind danach vorsichtig durch die Zugabe von 100 ml 3 N Chlorwasserstoffsäure gefolgt von 100 ml Wasser unter starkem Kühlen aufgespalten. Die Aufarbeitung durch Verfahren A (siehe Beispiel 1) und eine Reinigung durch eine Chromatographie über Silicagel (Toluol/Ethylacetat = 20/1) ergibt die Verbindung als weiße Nadeln, Smp. 58-65ºC.
- b) 2-Bromacetyl-5-chlorpyridinhydrobromid
- Zu einer Lösung von 10 g 2-Acetyl-5-chlorpyridin in 150 ml 48 % wäßriger Bromwasserstoffsäure werden 4 ml Brom in 40 ml Bromwasserstoffsäure unter Rühren Tropfen für Trofen bei 80ºC zugegeben. Das Gemisch wird für weitere 3 Stunden bei 80ºC gerührt. Danach wird die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton behandelt, abgenutscllt, mit Aceton gewaschen und im Vakuum unter Bildung von gelben Kristallen der Verbindung getrocknet, die für den nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet werden.
- c) 2-[2'-(1H-Imidazol-1-yl)acetyl]-5-chlorpyridin
- 15 g 2-Bromacetyl-5-chlorpyridinhydrobromid werden in 50 ml trockenem Dichlormethan gelöst, 9,7 g Imidazol werden zugegeben und das Gemisch wird für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine Eindampfung des Lösemittels im Vakuum und eine anschließende Chromatographie des Rückstands über Silicagel (Dichlormethan/Methanol/Heptan = 7/1/4) ergeben die Verbindung als cremefarbenen Feststoff Smp. 122- 129ºC.
- d) 1-(5-Chlor-2-pyridyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethan-1-ol
- Eine Lösung von 7,8 g 2-[2'-(1H-imidazol-1-yl)acetyl]-5-chlorpyridin in 40 ml Methanol wird bei 0ºC in Teilen mit 2,0 g Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird für eine Stunde bei 0ºC gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Gemisch durch die vorsichtige Zugabe von 1 N Chlorwasserstoffsäure bei 0ºC gefolgt von 1 N Natriumhydroxid bis pH 9 erreicht ist, aufgespalten. Die Lösemittel werden im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird mit Wasser und Dichlormethan gerührt, die wäßrige Phase wird zweimal mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Verbindung erhält man als cremefarbenen Feststoff Smp. > 210ºC (Zersetzung). Die Reinigung ist durch Chromatographie über Silicagel möglich.
- e) 1-Chlor-1-(5-chlor-2-pyridyl)-2-(1R-imidazol-1-yl)ethan
- 1 g 1-(5-Chlor-2-pyridyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethan-1-ol wird in 2 ml Toluol gelöst, 6 ml Thionylchlorid werden zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges Lösemittel und Thionylchlorid werden abdestilliert, der Rückstand wird in 2 N NaOH gelöst, mit Ethylacetat extrahiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Bildung der Verbindung als farbloses Öl eingedampft.
- f) 1-Azido-1-(5-Chlor-2-pyridyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethan
- 0,92 g 1-Chlor-(5-chlor-2-pyridyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethan werden unter Argon zu einer Lösung von 0,37 g Lithiumazid in 2 ml trockenem Dimethylformamid gegeben und das Reaktionsgemisch wird bei 60ºC für 18 Stunden gerührt. Die Aufarbeitung gemäß Verfahren A (siehe Beispiel 1) ergibt die Substanz als gelbliches Öl.
- g) 1-Amino-1-(5-chlor-2-pyridyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethan
- Eine Lösung von 0,83 g 1-Azido-1-(5-chlor-2-pyridyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethan in 4 ml trockenem Pyridin wird unter einer H&sub2;S Atmosphäre für 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedanipft, der Rückstand wird in 5 ml verdünnter Essigsäure rückgelöst (Essigsäure/Wasser = 1/4) und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden unter Bildung der Titelverbindung als gelbliches Öl eingedampft.
- Analog zur Beschreibung unter A) erhält man die folgenden Ausgangsinaterialien der Formel II als viskose gelbliche Öle, die ohne weitere Reinigung verwendet werden (X = CH, R&sub1; = H).
- E) (S)-2-Phenyl-2-(1H-imidazol-1-yl)-1-aminoethan
- a) (R)-2-Amino-2-phenyl-ethanol-O-sulfathydrogensulfat
- Eine Lösung von 10,65 g (R)(-)-2-Amino-2-phenylethanol in 30 ml Wasser wird mit 48 % Schwefelsäure zum Endpunkt von Methylrot neutralisiert (4,2 ml), wonach eine Zugabe eines gleichen Volumens Schwefelsäure erfolgt. Dann wird das Wasser in einem Rotationsverdampfer bei 70-90ºC, schließlich bei 130ºC Badtemperatur und 0,1 Torr Druck bis zum konstanten Gewicht entfernt. Das Gemisch verfestigt sich graduell und wird in einem Mörser gemahlen. Das Material kann ohne weitere Reinigung für die nächste Reaktion verwendet werden.
- b) (R)(-)-2-Phenyl-aziridin
- 16,2 g fein gemahlenes (R)-2-Amino-2-phenyl-ethanol-O-sulfathydrogensulfat wird in Teilen zu einer gerührten 2 N Natriumhydroxidlösung bei 0ºC gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann für 3 Stunden auf 100ºC erhitzt. Zur Aufarbeitung wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und viermal mit Ether extrahiert. Die organisclie Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Destillation des Rückstaiids unter verringertem Druck ergibt die Verbindung als farbloses Öl, Sdp. 46ºC (0,1 Torr), [α])²&sup0; = -46,7º, (Ethanol, c = 1,09).
- c) (S)-2-Phenyl-2-(1H-imidazol-1-yl)-1-aminoethan
- 1 g (R)(-)-2-Phenyl-aziridin und 1,14 g Imidazol werden bei 120ºC für 24 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen kann das Reaktionsgemisch für den Acylierungsschritt ohne weitere Reinigung verwendet werden. Eine analytische Probe kann durch Chromatographie über Silicagel erhalten werden,
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 7,66 (s, 1H), 7,41-7,31 (m, 3R), 7,24-7,18 (m, 2H), 7,11 (t, J=1 Hz, 1H), 7,03 (t, J= 1 Hz, 1 H), 5,17 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 2,60 (s, b, 2H).
- F) N-(4'-Chlorbiphenyl-4-carbonyl)-2-(R)-phenyl-aziridin
- Zu einer Lösung von 0,232 g 4'-Chlorbiphenyl-4-carbonsäure in 3 ml trockenem DMF werden 0,18 g N,N'-Carbonyl-diimidazol unter Rühren und Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gegeben. Nach einer Stunde wird eine Lösung von 0,12 g Phenylaziridin in 0,5 ml trockenem DMF tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 21 Stunden gerührt und danach wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Die Verbindung wird als hellgelbes Öl erhalten und ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
- G) 2-(4'-Chlorbiphenyl-4-yl)-5(S)-phenyl-4,5-dihydrooxazol
- a) 2-Amino-1(R)-phenyl-ethanol
- Eine Lösung von 15,8 g R(-)-Phenyloxiran in 150 ml Ethanol wird auf -60ºC abgekühlt und 75 ml Ammoniak werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 70 Stunden bei Raumtemperatur in einem geschlossenen Edelstahlreaktor gerührt. Die Lösemittel werden verdampft und 300 ml Wasser und 60 ml Toluol werden zugegeben. Die Abtrennung der wäßrigen Phase und die Entfernung des Lösemittels im Vakuum ergibt 14,14 g eines farblosen Feststoffs, der 86 % 2-Amino-1(R)-phenyl-ethanol, 9 % 2-Amino-2-phenyl-ethanol und 5 % 2-(2- Hydroxy-2-phenylethylamino)-1-phenyl-ethanol enthält (ermittelt durch ¹H-NMR). Das Gemisch wird im nächsten Schritt ohne weitere Reinignng verwendet. Eine Chromatographie über Silicagel (Dichlormethan/Methanol/28 % wäßrigem Ammoniumhydroxid = 100/10/1) liefert eine analytische Probe, Smp. 64,6ºC (sublimiert), [α]D²&sup0;= -44,3º (c = 2, Ethanol), ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ = 7,37-7,22 (m, 5H), 4,44 (dd, J = 4,4, 7,7 Hz, 1H), 2,70/2,57 (ABX, J= 11,3, 4,4, 7,7,Hz, 2H), 2,60 (bs, 3H).
- b) 4'-Chlorbiphenyl-4-carbonyl-[2(R)-hydroxy-2-phenylethyl]amid
- Eine Lösung von 1,2 g 4'-Chlorbiphenyl-4-carbonsäure und 715 ul Triethylamin in 20 ml trockenem DMF wird auf -20ºC abgekühlt und mit 0,710 ml Isobutylchlorformiat behandelt. Das Reaktionsgemisch wird für weitere 20 Minuten gerührt und eine Lösung von 955 mg rohem (74 %) 2-Amino-1(R)-phenyl-ethanol in 5 ml DMF wird zugegeben. Das Gemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird für 16 Stunden gerülirt. Die Aufschlämmung wird auf 100 ml eiskaltes Wasser gegossen, das Präzipitat wird in einer Glasnutsche gesammelt und dreimal mit Wasser und einmal mit Ethanol gewaschen. Das Trocknen bis zu konstanten Gewichtsausbeuten ergibt die Verbindung als hellgelbe Kristalle, Smp. 229,3ºC, [α]D²&sup0; = + 48,1º (c = 1,0, DMSO). ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ = 8,62 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,95/7,78/7,55 (3d, J = 8,5 Hz, 8H), 7,41-7,22 (m, 5H), 5,55 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,81 (ddd, J = 4,4, 4,7, 8,1 Hz, 1H), 3,56-3,46/3,40-3,29 (2m, 2H).
- c) 2-(4'-Chlorbiphenyl-4-yl)-5(S)-phenyl-4,5-dihydrooxazol
- Eine Lösung von 1,24 g 4'-Chlorbiphenyl-4-carbonyl-(2(R)-hydroxy-2-phenylethyl]amid in 20 ml Pyridin wird in einem Eisbad gekühlt und mit einer Lösung von 921 mg Methansulfonsäureanhydrid in Dichlormethan behandelt. Das Reaktionsgemisch wird für weitere 16 Stunden bei 5ºC gerührt, Ethylacetat und gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat werden zugegeben, die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Vakuumblitzchromatographie auf Silicagel (Toluol/Ethylacetat = 3/1) ergibt die Verbindung als hellgelbe Kristalle, Smp. 121,5ºC (Umkristallisiert aus Ethanol), [α]D²&sup0; = +133,5ºC (c = 1,3, Methanol), ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 8,09/7,63/7,56/7,43 (4d, J = 8,5 Hz, 8H), 7,44-7,36 (m, 5H), 5,68 (dd, J = 7,9, 10,1 Hz, 1H), 4,51/4,02 (ABX, J= 14,9, 10,1, 7,9 Hz, 2H).
- H) (+) und (-)-1-Amino-1-(5-chlor-2-pyridyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethan
- a) 1-[(1S)-Camphanoyl]amino-1-(5-chlor-2-pyridyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethan
- Zu einer Lösung von 0,38 g 1-Amino-1-(5-chlor-2-pyridyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethan (razemische Verbindung, siehe A) oben) in 4 ml Dichlormethan werden 0,26 g (0,36 ml) Triethylamin gegeben. Das Gemisch wird gerührt und auf -79ºC gekühlt. Dann werden 0,44 g (1S)(-)-Camphansäurechlorid so zugegeben, daß die Temperatur -74ºC nicht übersteigt. Das Rühren wird für weitere 90 Minuten ohne weiteres Kühlen fortgesetzt. Für die
- Aufarbeitung wird das Gemisch auf Eiswasser gegossen, dreimal mit Dichlormethan extrahlert und mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wird das Lösemittel eingedampft. Man erhält ein Gemisch der zwei diastereomeren Amide, das durch eine Chromatographie über Silicagel getrennt wird (Dichlormethan/Methanol 1 Heptan = 10/1/5). Die zwei Verbindungen erhält man als weiße Kristalle:
- -Diastereomer B: Smp. 195-199ºC
- -Diastereomer A: Smp. 151-160ºC
- b) (+)- und (-)-1-Amino-1-(5-chlor-2-pyridyl)2-(1H-imidazol-1-yl)ethan
- 0,16 g des Camphanoyldiastereomers B werden mit 0,8 ml 35 % Perchlorsäure in einem Glasautoklaven für 12 Stunden bei 120ºC erhitzt. Nach der Verdüniiung mit 2 ml Wasser wird das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert (das verworfen wird). Die wäßrige Phase wird mit 2 N Natriumhydroxid alkalisch gemacht und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Eine Chromatographie über Silicagel (Dichlormethan 1 Methanol 1 Heptan = 10/1/5 T 7/1/4) ergibt die (+)-enantiomere Titelverbindung (B Isomer) als hellgelbes Öl: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ = 8,57 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,61 (dd, 3, 2,5, J&sub2; ( 8,3 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,13 (d, J=8,3, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,32-4,14 (m, 3H), 1,73 (s, b, 2H).
- Analog zur obigen Beschreibung erhält man die (-)-enantiomere Titelverbindung (A Isomer) durch die Rydrolyse des Camphanoyldiasteroemers A.
- I) 2-Phenyl-2-(1H-imidazol-1-yl)-1-aminoethan
- Die Verbindung erhält man aus 2-Phenylaziridin analog zur obigen Beschreibung unter E) c). Eine Chromatographie auf Silicagel (Dichlormethan/Methanol/wäßriges NH&sub3; = 10/1/0,1) ergibt die Titelverbindung als farbloses viskoses Öl.
- Die Verbindungen der Formel I in freier Form oder pharmazeutisch annehmbarer Salzform, die hierin kürz als "erfindungsgemäße Mittel" bezeichnet werden, zeigen pharmakologische Aktivität und sind daher zur Verwendung als Pharmazeutika indiziert. Insbesondere sind sie starke, selektive Inhibitoren der 25- Hydroxyvitamin D3 - Hydroxylasen, die die C20-27 Seitenkette von Calcitriol angreifen, beispielsweise die 25(OH)D3-24-Hydroxylase, und dadurch hormonell aktive Vitamin D3 Metaboliten (beispielsweise Calcitriol) katabolisieren, während sie viel schwächer mit der Synthese von Calcitriol selbst wechselwirken, die über die 25(OH)D3-1-Hydroxylase läuft.
- Eine selektive Hemmung kanii beispielsweise durch die folgenden Testverfahren bestimmt werden:
- Diese kann direkt in konfluenten Kulturen von humanen Keratinozyten bestimmt werden, während zur Bestimmung der Aktivität der Hydroxylasen, die die C20-27 Seitenkette angreifen, ein sechzehnstündiger Vorbehandlungsplan der kotifluenten Kulturen mit 1,25(OH)&sub2;D3 (10 nM) zu erfolgen hat, der diese Aktivitaten verstärkt (beide Verfahren sind in D.D Bikle et al., J. Clin. Invest. 78, 557 [1986]) besclirieben.
- Normale humane Keratinozyten werden aus frischer Haut vom Erwachsenen isoliert, die aus einer Brustverkleinerung erhalten wurde, und unmittelbar unter sterilen Bedingungen verwendet. Die Isolierung und Kultivierung unter serumfreien Bedingungen und ohne einer Fütterzellschicht folgt einem modifiziertem Protokoll, wie es von Bikle et al., Biochemistry 25 (1986)1545-1548 verwendet wurde. Diese Bedingungen werden gewählt, um undefinierte Verteilungen von Vitainin D Metaboliten zu vermeiden, die möglicherweise im Serum und/oder der Fütterzelischicht zurückgehalten werden. Nach der Abtrennung der Epidermis von der Dermis mit einem sterilen Denmatom wird die Epidermis in einer 0,25 % Trypsinlösung für 45 Minuten bei 37ºC inkubiert. Danach werden die Zellen abgeschabt und in 50 ml HBSS mit 10 % FCS gegeben, um einen weiteren Trypsinverdau zu blokkieren, und bei 2000 Upm für 2 Minuten zentrifugiert. Das entstehende Zellpellet, suspendiert in KGM, einem definierten serumfreien Medium mit einer niedrigen Calciumkonzentration (0,06 mM), das 0,1 ng/ml EGF, 5 ug/ml Insulin, 0,5 ug(ml Hydrocortison, Hypopliysenextrakt von Rind und Antibiotika (Gentamycin, Amphothericin) enthält, ergibt die primäre Kultur. Nach 24 Stunden bei 37ºC in einem Inkubator mit Kohlendioxidbegasung (95 % O&sub2;/5 % CO&sub2;) werden die nicht haftenden Zellen entfernt, der Kolben wird gewaschen und mit frischem KGM versorgt. Das Kulturmedium wird dann jeden zweiten Tag gewechselt und die Zellen werden passagiert, wenn sie 80-90 % Konfluenz erreichen (gewöhnlich 6 bis 10 Tage nach dem Plattieren). Zum Passagieren wird altes KGM entfernt und die haftenden Keratinozyten werden durch eine kurze Behandlung (5 Minuten) mit 0,125 % Trypsin abgelöst, dann in HBSS + FCS gegeben, zentrifugiert und eventuell in KGM so resuspendiert, daß 1 Platte Primärkultur 3 Platten Zellen nach der ersten Passage ergeben. Um die Endzellzahl zu erhöhen werden die Keratinozyten wie oben beschrieben weiter kultiviert und mi allgemeinen nach ihrer zweiten Passage verwendet.
- a) Selektive Hemmung von Vitamin D3-Hydroxylasen
- Konfluente Kulturen von humanen Keratinozyten in KGM bei wenig Calcium (0,06 mM) haben eine hohe Kapazität zur Bildung von Calcitriol über die 1-Hydroxylase, wobei jedoch die Aktivitäten des weiterführenden Metabolismus über die Seitenkettenoxidation fast völlig fehlen. Daher wird die Hemmung der 1-Hydroxylase in den konfluenten Kulturen direkt bestimmt und die Hemmung des weiterführenden Metabolismus nach der verstärkten Bildung der entsprechenden Hydroxylasen, beispielsweise der 24-Hydroxylase, wird durch eine Vorbehandlung über Nacht (17 Stunden) nut 10 nM Calcitriol bestimmt, wie dies durch Bikle et al., (1986) (siehe obige Literaturstelle) beschrieben wurde.
- Die Aktivitäten der 1-Hydroxylase und der einzelnen Schritte mi weiterführenden Metabolismus [beispielsweise die Bildung von 1,24,25(OH)&sub3;D3 + 1,24oxo,25(OH)&sub2;D3], die immer noch Calcitriol-ähnliche Aktivitäten aufweisen, die Bildung von 3-Epi-Calcitriolmetaboliten, von polaren Metaboliten, die in der Wasserphase zurückgehalten werden und von denen, die eine Seitenkettenspaltung anzeigen und ihre Hemmung durch die Testverbindungen werden durch die Verfolgung der Oxidation von ³H-25(OH)D3 (Amersham, spezifische Aktivität etwa 0,61 mCi/nmol) folgendermaßen bestimmt:
- Konfluente humane Keratinozyten in 1 ml KGM und in Platten mit 6 Vertiefungen werden zweifach inkubiert bei 37ºC mit ³H-25(OH)D3 für 1 Stunde (1-Hydroxylase), 4 Stunden (weiterführender Metabolismus) und für einen Bereich an Zeitintervallen zwischen 1 und 24 Stunden ohne und nach Vorinkubation mit 10 nM Calcitriol und ohne und mit hemmenden Testverbindungen, die in einem Konzentrationsbereich zwischen 0 und 10 uM zugegeben werden. Danach wird die Reaktion mit 1 ml Methanol pro Vertiefung gestoppt, die Zellen werden abgeschabt und in ein Teströhrchen zusammen mit dem Überstand und zwei Waschlösungen (mit 1 ml Methanol und 0,8 ml Wasser) überführt. Nicht modifiziertes ³H-25(OH)D3 und das meiste der Produkte werden vollständig aus den vereinigten Lösungen und dem Zellpellet durch aufeinanderfolgende Extraktionen mit 2,1 ml und 1 ml CHCl&sub3; bei Raumtemperatur extrahiert. Die ³H-Aktivität in der CHCl&sub3; Phase, im Wasser und die gesamte ³H-Ausbeute wird bestimmt. Inkubationen für ausgedehnte Zeitspannen (> 4 Stunden) führen zu einer Erhöhung der ³H-Aktivität in der Wasserphase aufgrund der stark polaren Metaboliten und einem signifikanten Verlust an ³H-Aktivität in flüchtigen Produkten, der fast gänzlich auf der Seitenkettenabspaltung beruht, wobei die ³H- Markierung am C26/27 abgespalten wird. Die vereinigten CHCl&sub3; Extrakte werden dann unter Argon bei 35ºC eingedampft, die Rückstände werden in 0,4 ml Ethanol gelöst und ein Aliquot wird einer HPLC-Analyse auf einer Zorbax-Sil Säule (Dupont, 4,6 x 250 mm) mittels eines nicht-linearen Gradienten von 97:3 bis 85:15 Hexan : 2- Propanol bei einer Flußrate von 2 ml/min und einer gesamten Laufzeit von 70 Minuten unterzogen. Das Substrat und die einzelnen Metaboliten werden durch eine Übereinstimmung mit unmarkierten Standards in einer Cochromatographie Peaks zugeordnet. Das Ausmaß einer bestimmten Produktbildung in Gegenwart eines bestimmten Inhibitors bei Konzentrationen, die von 0 bis 10 uM reichen, wird bestimmt und die Stärke der Hemmung (HK&sub5;&sub0;) wird aus einer Dixon Auftragung (1/Geschwindigkeit gegen Inhibitorkonzentration) errechnet. Die Selektivität kann durch einen Vergleich der HK&sub5;&sub0; Werte eines bestimmten Inhibitors für bestimmte nachfolgende Prozesse und für die 1-Hydroxylase ermittelt werden.
- b) ³H-Thymidineinbau in humane Keratinozyten - antiproliferative Effekte von Vitamin D Metaboliten in Gegenwart von selektiven Inhibitoren ihres Katabolismus:
- Der Einbau von ³H-Thymidin wird in Platten mit 96 Vertiefungen folgendermaßen gemessen: Keratinozyten in 200 ul KGM mit niedriger Calciumkonzentration werden in einer anfänglichen Dichte von 10&sup4; Zellen pro Vertiefung (zweite Passage) ausgebracht und für 24 Stunden bei 37ºC in einem Inkubator mit Kohlendioxidbegasung (95 % O&sub2;/5 % CO&sub2;) gehalten. Danach werden die Teswerbindungen in 1 ul Ethanol in einem Konzentrationsbereich zwischen 0 und 10 uM in Gegenwart und Abwesenheit von 25(OH)D3 oder 1α,25(OH)&sub2;D3 (beide in einem Bereich zwischen 0 und 7 nM) zugegeben, wobei jede Konzentration dreifach bestimmt wird. Nullproben, die nur das Lösemittel oder den Vitamin D Metaboliten enthalten, liegen hinter allen drei Vertiefungen. Es werden 5 bis 10 Nullproben pro Platte in Abwesenheit von Lösemittel zugegeben. Nach weiteren 24 Stunden werden 50 ul ³H-Thymidin (1 uCi) in KGM zugegeben, die Inkubation wird für weitere 17 Stunden fortgesetzt und eventuell durch die Zellernte und Lyse gestoppt.
- Die Ernte erfolgt auf einem Filtermate 196-Harvester (Packard-Canberra). In einem ersten Schritt werden die Überstände durch eine Filterplatte mit 96 Vertiefungen gesaugt und dreimal mit Wasser gewaschen. Die Messung dieser Filterplatten, wie sie später beschrieben ist, zeigt deutlich, daß keine Zellen mit eingebauter ³H- Aktivität abgelöst wurden. Dann werden die haftenden Zellen in den inkubierten Platten durch eine Behandlung mit 100 ul 0,125 % Trypsin in PBS bei 37ºC für 5 Minuten abgelöst, auf einer neuen Filterplatte geerntet und dreimal mit Wasser gewaschen. 50 ul Scintillationscocktail (MicroScint O, Packard) werden zugegeben und die ³H-Aktivität wird auf einem Microplate Scintillation Counter (Topcount, Packard Canberra) gezählt.
- Die Daten werden als Mittelwerte ± SEM (n = 3) verwendet. Die HK&sub5;&sub0; Werte für die Hemmung der Proliferation durch die Vitamin D Metaboliten in Gegenwart von unterschiedlichen Inhibitorkonzentrationen des Seitenkettenmetabolismus und umgekehrt werden durch die Auftragung der inversen Proliferationsrate gegen eine Inhibitorkonzentration ermittelt, wobei die Konzentration der anderen Inhibitoren konstant gehalten wird (Dixon Auftragung). Unabhängig vom Hemmechanismus können die HK&sub5;&sub0; Werte in dieser Auftragung von den X- Achsenabschnitten abgelesen werden.
- Die erfindungsgemäßen Mittel zeigen eine hemmende Aktivität in den obigen Tests a) und b) bei Konzentrationen von etwa 0,01 uM bis etwa 10 uM.
- Die erfindungsgemäßen Mittel sind daher indiziert zur Verwendung als selektive Inhibitoren der 25- Hydroxyvitamin D3 Hydroxylasen, die die C20-27 Seitenkette von Vitamin D3 angreifen, zur Behandlung von Störungen der Proliferation und Differenzierung in Vitamin D-reaktiven Geweben, insbesondere für die Behandlung von Zuständen, bei denen es gewünscht wird, den Katabolismus des Hormons Calcitriol ohne Wechselwirkung rnit dessen Synthese aus dem Vorläufer 25(OH)D3 zu hemmen, um die endogenen Hormonspiegel zu erhöhen und verlängern und so nützliche Wirkungen in Bezug auf die Proliferation und Differenzierung, auf die Immunfunktion und auf die Calciumhomöostase zu bewirken, wie für die Haut bei hyperproliferativen und entzündlichen Erkrankungen, wie bei Psoriasis und ekzemartigen Erkrankungen, bei degenerativen Veränderungen des Bindegewebes sowohl pathologischen als auch denen des normalen Alterns, bei der Verhinderung des Haarverlusts und der Regeneration des Haarwachstums und neben der Haut bei der Tumorsuppression, bei der Erhöhung der Toleranz gegenüber Allotransplantaten, bei rheumatoider Arthritis und bei der Knochenneubildung.
- Für diese Indikationen variiert die geeignete Dosierung natürlich in Abhängigkeit von beispielsweise dem verwendeten erfindungsgemäßen Mittel, deni Patienten, der Verabreichungsart und der beabsichtigten Indikation. Für die obigen Indikationen beträgt jedoch eine tägliche Dosierung etwa 70 mg bis etwa 1400 mg eines erfindungsgemäßen Mittels bequem verabreicht, beispielsweise in verteilten Dosen bis zu zwei- oder viermal täglich für eine enterale/systemische Behandlung und im Konzentrationsbereich von weniger als 0,5 % beispielsweise 0,1 % bis etwa 2 % in einer Creme/einem Lösemittel zur topischen Behandiung.
- Die erfindungsgemäßen Mittel können mit herkömmlichen pharmazeutisch annehmbaren Verdunnungsmitteln und Trägern und wahlweise weiteren Hilfsstoffen gemischt werden.
- Sie können auf alle herkömmiiclien Arten verabreicht werden, insbesondere enteral, beispielsweise oral, wie in Form von Tabletten oder Kapseln, oder topisch, beispielsweise in Form von Lotionen, Gelen, Cremes, Sprays und Lösungen, wie ophthalniologische oder nasale Lösungen oder Aerosole zur lokalen Behandlung der Haut und Mukosamembranen, wie deni Auge, dem Atemtrakt, der Vagina, dem Mund- oder Nasenraum.
- Sie können alleine oder in Kombination mit geringen Dosen Calcitriol oder mit Standards, wie Cyclosporin A (Sandimmun ) verabreicht werden, um die immunsuppressiven und antiinflammatorischen Wirkungen zu verstärken, wobei viel geringere Dosen der einzelnen Arzneimittel als gewöhnlich unerwünschte Nebenwirkungen verringern. Die erfindungsgemäßen Mittel können eine Therapie mit Glucocorticoiden (beispielsweise Dexamethason, Betamethason, Prednisolon) uiid anderen immunsuppressiven Mitteln ersetzen und können eine Behandlung mit Calcitonin und Parathyroidhormon ergänzen.
- Die enantiomeren Verbindungeii N-[4-(4-Chlorphenyl)benzoyl]-2-1H-imidazol-1-yl-2-(S)-phenyl-1- aminoethan (Beispiel 8) und dessen (R)-Enantiomer (Beispiel 9) sind die bevorzugten Mittel bei den obigen mdikationen. Sie sind selektive Inhibitoren der 25-Hydroxyvitamin D3 Hydroxylasen, die die C20-27 Seitenkette von Vitamin D3 angreifen, ohne mit dessen Synthese aus dem Vorläufer 25(OH)D3 wechselzuwirken. Es wurde beispielsweise bestimmt, daß sie eine HK&sub5;&sub0; zwischen 10 nM und 50 nM in den obigen zwei Tests a) und b) für die Hemmung des Seitenkettenmetabolismus aufweisen.
- Die Erfindung liefert auch phannazeutische Zusammensetzungen beispielsweise für eine topische Anwendung, die ein erfindungsgemäßes Mittel zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält. Solche Zusammensetzungen können auf herkömmliche Weise durch Mischen eines erfindungsgemäßen Mittels mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel hergestellt werden. Einheitsdosierungsformen enthalten beispielsweise etwa 20 mg bis etwa 700 mg Wirkstoff.
- Die Verwendung bei der Behandlung von Psoriasis ist bevorzugt.
Claims (13)
1. Verbindung
der Formel
worin entweder R&sub1; für Phenyl, Naphthyl, Thienyl oder Pyridyl steht, wobei diese vier Substituenten wahlweise
monosubstituiert sind durch Halogen, Alkoxy, Alkyl, Dialkylamino oder Cyano und R&sub2; für Wasserstoff steht,
oder worin R&sub1; für Wasserstoff steht und R&sub2; für Pyridyl oder 2-(5-Chlor)pyridyl steht, R&sub3; für Wasserstoff,
Halogen, Alkoxy, Cyano, Alkoxycarbenyl, Alkylcarbonyl oder Amino steht, das wahlweise durch Alkyl mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen disubstituiert ist und X für CH oder N steht in freier Form oder Salzform, wobei in den
Angaben Alkyl, Alkoxy, Dialkylamino, Alkoxycarbonyl und Alkylcarbonyl unter Alkyl oder Alkoxy jeweils
Gruppen mit 1-4 Kohelnstoffatomen zu verstehen sind.
2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
worin
R&sub1;p für Phenyl steht, das wahlweise durch Chlor in Position 4 monosubstituiert ist und R&sub2;p für Wasserstoff
steht,
oder R&sub1;p für Wasserstoff steht und R&sub2;p für 2-(5-Chlor)pyridyl steht und Xp für CH oder N steht,
oder R&sub1;p für 1-Naphthyl steht, R&sub2;p für Wasserstoff steht und Xp für CH steht,
in freier Form oder pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalzform.
3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
worin entweder R&sub1;s steht für Phenyl, Phenyl, das durch Halogen oder 1-Naphthyl monosubstituiert ist, und R&sub2;s
für Wasserstoff steht, oder worin R&sub1;s für Wasserstoff steht und R&sub2;s für Pyridyl oder 2-(5-Chlor)pyridyl steht,
und R&sub3;s für Halogen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, in freier Form oder Salzform.
4. N-[4-(4-Chlorphenyl)benzoyl]-2-(1H-imidazol-1-yl)-2-phenyl-1-aminoethan in freier Form oder Salzform.
5. Verbindung nach Anspruch 4 in Form des 2(S)-Enantiomers in freier Form oder Salzform.
6. Verbindung nach Anspruch 4 in Form des 2(R)-Enantiomers in freier Form oder Salzform.
7. Verbindung nach Anspruch 1, worin X für CH steht und entweder R&sub1; für Wasserstoff steht und R&sub2; und R&sub3;
jeweils stehen für
- 2-(5-Chlor)pyridyl und 4-Chlor in Razemat- oder (+) oder (-)-Enantiomerform, oder steht für
- 2-Pyridyl und 4-Chlor, oder
- 3-Pyridyl und 4-Chlor, oder
- 4-Pyridyl und 4- Chlor, oder
- 2-(5-Chlor)pyridyl und 4-Ethoxy, oder
- 2-(5-Chlor)pyridyl und 4-n-Butoxy,
oder worin R&sub2; für Wasserstoff steht, R&sub3; für 4-Chlor steht und R&sub1; steht für
- 4-Chlorphenyl in Razemat- oder (+)(S)-Enantiomerform, oder steht für
-1-Naphthyl,
in freier Form oder Salzform.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 gekennzeichnet durch
a) Acylierung einer entsprechenden Verbindung der Formel
worin die Substituenten wie in Anspruch 1 definiert sind, um eine entsprechende Biphenyl-4-carbonylgruppe
einzuführen, oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin R&sub3; und X wie in Anspruch 1 definiert sind und R&sub1;' dieselbe Bedeutung hat wie R&sub1; nach der Definition von
Anspruch 1 aber ohne Wasserstoff, Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel
N R&sub3;
worin R&sub1;' wie in diesem Anspruch definiert ist und R&sub3; wie in Anspruch 1 definiert ist, mit der entsprechenden
Verbindung der Formel
worin X wie in Anspruch 1 definiert ist
und Gewinnung der entstehenden Verbindung der Formel I in freier Form oder Salzform.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Anspruche 1 bis 7 in freier Form oder
pharmazeutisch annehmbarer Salzform zusammen mit mindestens einem pharmakologisch annehmbaren
Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in freier Form oder pharmakologisch annehmbarer Salzform
zur Verwendung als Pharmazeutikum.
11. Verbindung nach Anspruch 10 zur Verwendung bei der Behandlung von Psoriasis.
12. Verwendung einer Verbindung nach eineni der Ansprüche 1 bis 7 in freier Form oder pharmakologisch
annehmbarer Salzform zur Herstellung eines Arzneimittels zur therapeutischen Anwendung bei der Behandlung
von Störungen der Proliferation und Differenzierung in Vitamin D - reaktiven Geweben durch die selektive
Hemmung der 25-Hydroxyvitamin D3-Hydroxylasen, die die C20-27 Seitenkette von Vitamin D3 angreifen,
insbesondere von Zuständen, bei denen es gewünscht wird, den Katabolismus des Hormons Calcitriol ohne
Wechselwirkung mit dessen Synthese aus dem Vorläufer 25(OH)D3 selektiv zu hemmen, um die endogenen
Hormonspiegel zu erhöhen und verlängern und so nützliche Wirkungen in Bezug auf die Proliferation und
Differenzierung, auf die Immunfunktion und auf die Calciumhomöostase zu bewirken, wie für die Haut bei
hyperproliferativen und entzündlichen Erkrankungen, wie bei Psoriasis und ekzemartigen Erkrankungen, bei
degenerativen Veränderungen des Bindegewebes sowohl pathologischen als auch denen des normalen Alterns, bei
der Verhinderung des Haarverlusts und der Regeneration des Haawachstums und neben der Haut bei der
Tumorsuppression, bei der Erhöhung der Toleranz gegenüber Allotransplantaten, bei rheumatoider Arthritis und
bei der Knochenneubildung.
13. Verfälnren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, gekennzeichnet durch Mischen einer
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in freier Form oder pharmakologisch annehmbarer Salzform
zusammen mit mindestens einem pharniazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
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