CN1120039A - 酰化的氨烷基咪唑类化合物和酰化的氨烷基三唑类化合物 - Google Patents
酰化的氨烷基咪唑类化合物和酰化的氨烷基三唑类化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1120039A CN1120039A CN95106034A CN95106034A CN1120039A CN 1120039 A CN1120039 A CN 1120039A CN 95106034 A CN95106034 A CN 95106034A CN 95106034 A CN95106034 A CN 95106034A CN 1120039 A CN1120039 A CN 1120039A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- represent
- compound
- pyridyl
- chlorine
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及游离形式或盐形式的式I的吡咯化合物，其中各取代基具有各种意义。它们可以例如通过酰化、或通过打开氮丙啶或噁唑环来制备。这些化合物可以作为药物，尤其是作为25-羟基维生素D3-羟化酶的选择性抑制剂用于治疗在维生素D应答性组织中的增殖和分化疾病。
Description
本发明涉及酰化的氨烷基咪唑和酰化的氨烷基三唑衍生物。
更具体地讲，本发明涉及游离的式I化合物或其盐：
其中R1代表苯基、萘基、噻吩基或吡啶基，而这四个取代基任选被卤素、烷氧基、烷基、二烷基氨基或氰基一取代，且R2代表氢；或者R1代表氢且R2代表吡啶基或2-(5-氯)吡啶基；R3代表氢、卤素、烷基、氰基、烷氧羰基、烷基羰基或任选被取代的氨基；和X代表CH或N；下文中将其简称为“本发明化合物”。
R1优选为苯基。若R1不为苯基，则它优选为氢。R2优选为氢。R3优选为卤素，它优选位于4位，X优选为CH。
若R1不为氢，则它优选为未取代的。若苯基是被取代的，则它优选在4位被取代。若吡啶基是被取代的，它优选在5位被取代。
卤素为氟、氯、溴或碘，优选氯。烷氧基和/或烷基和/或二烷基氨基中的烷基取代基和/或烷氧羰基中的烷氧基部分和/或烷基羰基中的烷基部分优选独立地具有1至4个，尤其是1或2个，特别是1个碳原子。任选被取代的氨基优选为未取代的。若其是被取代的，则它优选为二取代的，优选被具有1至4个碳原子的烷基取代。
吡啶基优选为2-或4-吡啶基。萘基优选为1-萘基。
本发明的一组化合物是游离的式Is化合物或其盐，其中或者R1S代表苯基、被卤素一取代的苯基或1一萘基，且R2S代表氢；或者R1S代表氢且R2S代表吡啶基或2-(5-氯)吡啶基；和R3S代表卤素或1至4个碳原子的烷氧基。
在一组式Is化合物中，R3S为氯。在另一组中R3S为2至4个碳原子的烷氧基。在另一组中被卤素一取代的苯基为被氯一取代的苯基，优选在4位被取代。在另一组中，R1S代表苯基或优选在4位被氯一取代的苯基；R2S代表氢；和R3S代表4位的氯。
另一组本发明化合物是游离的式Ip化合物或其可药用的酸加成盐，其中或者R1p代表在4位被氯任选一取代的苯基，
及R2p代表氢，或者R1p代表氢及R2p代表2-(5-氯)吡啶基，和Xp代表CH或N；或R1p代表1-萘基，R2p代表氢和Xp代表CH。
本发明化合物可以按下述方法制备，该方法包括：a)酰化相应的式II化合物，
其中诸取代基如上所定义，以引入相应的联苯基-4-羰基，或者b)为了制备式Ia化合物，
其中R3和X如上所定义，且R1′具有与上述所定义的R1相同的意义，但不为氢，使相应的式III或式IIIa化合物与相应的式IV化合物反应，并回收所得的游离形式或盐形式的式I化合物，其中R1′和R3如上所定义，
其中X如上所定义。
本发明方法可以按习用方式进行。
例如方法变体a)可以如下进行：使式II化合物与适宜的酰卤在溶剂中，例如在有机或无机碱(它们同时可用作酸结合剂)例如吡啶中反应，任选加入酰化促进剂例如4-二甲氨基吡啶。该反应也可如下进行：使式II化合物与适合的活性酯或进一步活化的酰基衍生物，例如混合酐反应或者与通过使用N，N-羰基-二咪唑作为试剂获得的咪唑烷基化物(imidazolide)反应。因此，该反应例如可以采用2-吡啶基-硫羟酸酯(例如4′-氯联苯基-4-羧酸-2-吡啶基-硫羟酸酯)在惰性溶剂(例如二低级烷基甲酰胺，例如二甲基甲酰胺)中，优选在室温下进行。
方法变化本b)可以通过使式III或式IIIa化合物与式IV化合物混合，并将该混合物加热至升高的温度，例如加热至约120℃来进行。
起始原料或者是已知的，或者可以按已知方法或类似于已知方法或类似于本文所述方法(例如在实施例中所述方法)制备。
式II化合物可以例如按下列反应路线制备：
在上述反应路线中，R2′具有与上述所定义的R2相同的意义，但不为氢，Y代表卤素、优选氯、并且其他取代基如上所定义。
式III起始原料可以例如按下列反应路线制备：
在该反应路线中，各取代基如上所定义。
式IIIa起始原料可以例如通过适当酰化相应的式VIII化合物来制备。
式I化合物在带有不为氢的基团R1或R2的碳原子处是手性的，因此它们可以以外消旋体、纯对映体[(R)和(S)]或其混合物形式存在。本发明提供了所有立体异构体以及外消旋混合物。这些异构体可以按常规技术，例如色谱法进行拆分或分离。
式I化合物的纯对映体的制备优选通过使用纯对映体作为方法变体a)和b)的起始原料来进行。当与式IV化合物反应时，对映体纯的式VIII或IIIa的氮丙啶化合物发生开环作用，并伴随构型翻转，得到具有相反构型的式IIb或Ia化合物。此外，在由式XI化合物产生式III化合物的反应步骤中以及在随后产生式Ia化合物的步骤中，也发生构型翻转。在上述反应的所有其他反应步骤中，构型保持不变。因此，当使用一个使手性中心的构型翻转的反应步骤时，使用对映体纯起始原料得到具有相反构型的最终产物，而当不使用或使用两个使手性中心的构型翻转的反应步骤时，使用对映体纯起始原料得到的最终产物构型不变。
这些反应的单个步骤可以按常规方式进行。
本发明化合物可以以游离形式或盐的形式，例如酸加成盐形式存在。按常规方式可以将游离形式的本发明化合物转化为盐，例如其酸加成盐形式，例如盐酸盐或硝酸盐，反之亦然。
下文中使用了下列缩写：
25(OH)D3： 25-羟基维生素D3
1，25(OH)2D3： 1，25-二羟基维生素D3(骨化三醇)
24，25(OH)2D3： 24，25-二羟基维生素D3
1，24，25(OH)3D3： 1，24，25-三羟基维生素D3
1，23，25(OH)3D3： 1，23，25-三羟基维生素D3
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
HPLC 高效液相色谱
THF 四氢呋喃
b.p. 沸点
dpm 每分钟蜕变
m.p. 熔点
EGF 表皮生长因子
FCS 胎牛血清
HBSS Hank′s平衡盐溶液
KGM 角质化细胞生长基质(Clonetics，San Diego，
CA，USA)
本文中所有温度均以摄氏度给出。下列实施例说明了本发明，但不限制本发明。
实施例1
1-(5-氯-2-吡啶基)-2-(1H-咪唑-1-基)-N-[4-(4-氯苯基)苯甲酰基]-1-氨基乙烷
[方法变体a)]
向0.44g 1-氨基-1-(5-氯-2-吡啶基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷的1ml二甲基甲酰胺溶液中加入0.645g 4′-氯联苯基-4-甲酸-2-吡啶基-硫羟酸酯的2ml无水二甲基甲酰胺溶液。将反应混合物在室温下并在氩气氛中搅拌18小时。将反应混合物倾入到冷的饱和盐水中，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂(＝处理方法A)。用乙醚处理粗产物，得到无色晶体状标题化合物；m.p.143-146℃。
使用旋光对映体作为起始原料，并按上述方法进行反应，得到相应的标题化合物的旋光对映体。(+)-对映体：[α]D 20＝+6.7°(c＝0.52，甲醇)；m.p.：175-186°(-)-对映体：[α]D 20＝-7.0°(c＝0.52，甲醇)；m.p.：175-186°.类似于实施例1中所述，按照方法变体a)获得下列式I化合物(X＝CH，R1＝H)，为外消旋体形式：
| 实施例 | R2 | R3 | m.p. |
| 2 | 2-吡啶基 | 4-Cl | 165-166° |
| 3 | 3-吡啶基 | 4-Cl | 215-218° |
| 4 | 4-吡啶基 | 4-Cl | 185-191° |
| 5 | 5-Cl-2-吡啶基 | 4-OC2H5 | 170-184° |
| 6 | 5-Cl-2-吡啶基 | 4-OC4H9 | 152-155° |
实施例7
N-[4-(4-氯苯基)苯甲酰基]-2-(1H-咪唑-1-基)-2(S)-苯基-1-氨基乙烷
[方法变体a)]
在搅拌下，向0.96g(S)-2-苯基-2-(1H-咪唑-1-基)-1-氨基乙烷粗品的5mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中加入1g 4′氯联苯基-4-甲酸-2-吡啶基-硫羟酸酯。6小时后，将反应混合物倾入到冷水(0℃，50ml)中使反应终止。用乙酸乙酯萃取沉淀物，有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。晶状残余物用乙醇研制，抽滤，并用冷乙醇洗涤。干燥晶体得到纯的标题化合物；m.p.：176-177℃；[α]D 20＝+17.8°(c＝1.2，甲醇)。蒸发滤液并经硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇/庚烷＝7/1/4)，得到另外的标题化合物的纯物质。
由(R)-2-苯基-2-(1H-咪唑-1-基)-1-氨基乙烷作原料，类似地制备标题化合物的(R)-对映体；m.p.：176-179°[α]D 20＝-17.4°(c＝1.1，甲醇)。
实施例8
N-[4-(4-氯苯基)苯甲酰基]-2-(1H-咪唑-1-基)-2(S)-苯基-1-氨基乙烷
[方法变体b)]
将0.398g N-(4′-氯联苯基-4-羰基)-2(R)-苯基-氮丙啶与0.15g咪唑混合，并在110℃加热16小时。冷却后，将固体残余物通过温热溶于1.5ml DMF中。将溶液倾入到冰水中。抽滤收集沉淀的固体，用水洗涤并干燥。该物质经硅胶色谱法(甲苯/乙醇＝8/1)纯化。得到白色晶体标题化合物；m.p.：176-179°；[α]D 20＝+19.6°(c＝1.0，甲醇)；1H-NMR(DMSO-d6)δ＝8.82(t，J＝5.3Hz；1H)；7.87-7.84(m；3H)；7.78-7.74(m；4H)；7.55(d，J＝8.5Hz；2H)；7.41-7.30(m；6H)；6.92(s；1H)；5.70(dd，J＝6.0，9.1Hz；1H)；4.16-3.94(m；2H).
实施例9
N-[4-(4-氯苯基)苯甲酰基]-2-(1H-咪唑-1-基)-2(R)-苯基-1-氨基乙烷
[方法变体b)]
将380mg 2-(4′-氯联苯基-4-基)-5(S)-苯基-4，5-二氢-噁唑和775mg咪唑在120℃加热23小时。加入乙酸乙酯和水，有机层用水洗涤3次，用硫酸镁干燥并真空浓缩。加入甲苯后，标题化合物以无色晶体沉淀出来；m.p.：176-179°(用甲苯重结晶)；[α]D 20＝-17.4°(c＝1.1，甲醇)。其1H-NMR谱与实施例8中的S(+)-对映体的1H-NMR谱相同。
类似于实施例8，按照方法变体b)制得了下列式I化合物，为外消旋体形式：
| 实施例 | X | R1 | R2 | R3 | m.p. |
| 10* | CH | 4-Cl-C5H4 | H | 4-Cl | 229-234° |
| 11 | CH | 1-萘基 | H | 4-Cl | 227-230° |
*按实施例9所述方法，从相应的4，5-二氢-噁唑类似地制得实施例10化合物的2(S)-对映体；m.p.197-204°；[α]D 20＝+1.1°(c＝0.49，氯仿)。
实施例12
N-[4-(4-氯苯基)苯甲酰基]-2-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基-1-氨基乙烷
[方法变体a)]
类似于实施例1所述方法，用0.17g 4′-氯联苯基-4-甲酸-2-吡啶基-硫羟酸酯酰化0.94g 2-苯基-2-(1H-咪唑-1-基)-1-氨基乙烷。经硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇/氨水/庚烷＝7/1/0.1/5)纯化，得到无色晶状标题化合物；m.p.209-212°。
起始原料可按下列方式制备：
A)1-氨基-1-(5-氯-2-吡啶基)-2-(1H-咪
唑-1-基)乙烷
a)2-乙酰基-5-氯吡啶
在-78℃和氩气氛中，向56g 2-溴-5-氯吡啶的560ml无水乙醚悬浮液中加入179ml正丁基锂溶液(15％己烷溶液)，加入速率要使温度不超过-72℃。然后立即加入25.7ml N，N-二甲基乙酰胺的无水THF溶液。将该混合物在相同温度下搅拌1小时，之后在强烈冷却下通过小心加入100ml 3N盐酸，然后加入100ml水进行分解，按方法A处理(参见实施例1)，经硅胶色谱法(甲苯/乙酸乙酯＝20/1)纯化，得到白色针状结晶的化合物；m.p.58-65℃。
b)2-溴乙酰基-5-氯吡啶氢溴酸盐
在80℃和搅拌下，向10g 2-乙酰基-5-氯吡啶的150ml48％氢溴酸水溶液中逐滴加入溶在40ml氢溴酸中的4ml溴。在80℃下将该混合物再搅拌3小时。之后真空蒸发溶液。残余物用丙酮研制，抽滤，用丙酮洗涤，并真空干燥，得到黄色晶体状标题化合物，该物质不经纯化用于下一步骤中。
c)2-[2′-(1H-咪唑-1-基)乙酰基]-5-氯吡啶
将15g 2-溴乙酰基-5-氯吡啶氢溴酸盐溶于50ml无水二氯甲烷中，加入9.7g咪唑，将该混合物在室温下搅拌24小时。真空蒸发溶剂，随后将残余物经硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇/庚烷＝7/1/4)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体；m.p.122-129°。
d)1-(5-氯-2-吡啶基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-醇
在0℃下向7.8g 2-[2′-(1H-咪唑-1-基)乙酰基]-5-氯吡啶的40ml甲醇溶液中分批加入2.0g硼氢化钠。将该混合物在0℃搅拌1小时。在0℃下小心地加入1N盐酸分解混合物，接着加入1N氢氧化钠，使pH达到9，进行后处理。真空蒸发溶剂。残余物与水和二氯甲烷一起搅拌，水相用二氯甲烷萃取2次，合并的有机萃取液用盐水洗涤、干燥并蒸发，得到标题化合物，为淡黄色固体；m.p.＞210°(分解)。可通过硅胶色谱法纯化。
e)1-氯-1-(5-氯-2-吡啶基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷
将1g 1-(5-氯-2-吡啶基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙-1-醇溶于2ml甲苯中，加入6ml亚硫酰氯，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。蒸馏除掉溶剂和过量的亚硫酰氯，将残余物溶于2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥并蒸发。得到无色油状标题化合物。
f)1-叠氮基-1-(5-氯-2-吡啶基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷
在氩气氛下将0.92g 1-氯-(5-氯-2-吡啶基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷加入到0.37g叠氮化锂在2ml无水二甲基甲酰胺中的溶液中，并将反应混合物在60℃搅拌18小时。按照方法A进行后处理(参见实施例1)，得到淡黄色油状物质。
g)1-氨基-1-(5-氯-2-吡啶基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷
在H2S-气氛下将0.83g 1-叠氮基-1-(5-氯-2-吡啶基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷的4ml无水吡啶溶液搅拌3小时。蒸发反应混合物，将残余物再溶于5ml稀乙酸(乙酸/水＝1/4)中，并用乙酸乙酯萃取，蒸发合并的有机相，得到淡黄色油状标题产物。
类似于上述A)中所述方法，得到下列式II的起始原料(X＝CH，R1＝H)，为粘稠的淡黄色油状物，其不经进一步纯化即可使用：
| R2 | m.p. | |
| B) | 2-吡啶基 | 油状物 |
| C) | 3-吡啶基 | 油状物 |
| D) | 4-吡啶基 | 油状物 |
E)(S)-2-苯基-2-(1H-咪唑-1-基)-1-氨基乙烷
a)(R)-2-氨基-2-苯基-乙醇-O-硫酸酯硫酸氢盐
将10.65g(R)(-)-2-氨基-2-苯基乙醇的30ml水溶液用48％硫酸(4.2ml)中和至甲基红终点，接着加入相同体积的硫酸。然后在70-90℃，在旋转蒸发器中除去水，最后在130℃浴温下和0.1托压力下除水至恒重。该混合物逐渐固化，并在研钵中磨研。该物质不经纯化即可用于下一反应中。
b)(R)(-)-2-苯基氮丙啶
在0℃下将16.2g研得很细的(R)-2-氨基-2-苯基乙醇-O-硫酸酯硫酸氢盐分批加到搅拌着的2N氢氧化钠溶液中。然后将反应混合物加热至100℃，并在此温度下维持3小时。为进行后处理，将混合物冷却至室温，并用乙醚萃取4次。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，减压蒸馏残余物，得到无色油状标题化合物；b.p.：46°(0.1托)；[α]D 20＝-46.7°(乙醇，c＝1.09)。
c)(S)-2-苯基-2-(1H-咪唑-1-基)-1-氨基乙烷
将1g(R)(-)-2-苯基氮丙啶和1.14g咪唑在120℃加热24小时。冷却后，该反应混合物不经进一步纯化即可用于酰化步骤。分析样品可以通过用硅胶色谱法纯化获得；1H-NMR(CDCl3)δ＝7.66(s；1H)，7.41-7.31(m；3H)，7.24-7.18(m；2H)，7.11(t，J＝1Hz；1H)，7.03(t，J＝1Hz；1H)，5.17(m；1H)，3.43(m；2H)，2.60(s，b；2H)
F)N-(4′-氯联苯基-4-羰基)-2(R)-苯基氮丙啶
在搅拌下，在室温和氩气氛中，向0.232g 4′-氯联苯基-4-甲酸的3ml无水DMF溶液中加入0.18g N，N′-羰基-二咪唑。一小时后，滴加入0.12g苯基氮丙啶的0.5ml无水DMF溶液。将反应混合物搅拌21小时，然后按实施例1中所述方法进行后处理。得到浅黄色油状化合物，其不经纯化即用于下一步骤中。
G)2-(4′-氯联苯基-4-基)-5(S)-苯基-4，5-二氢噁唑
a)2-氨基-1(R)-苯基-乙醇
将15.8g R(-)-苯基环氧乙烷的150ml乙醇溶液冷却至-60℃，加入75ml氨水。将反应混合物在室温下在密封的不锈钢反应器中搅拌70小时。蒸发溶剂，加入300ml水和60ml甲苯。分离出水层，真空除去溶剂，得到14.14g无色固体，该固体含有86％2-氨基-1(R)-苯基-乙醇、9％2-氨基-2-苯基-乙醇和5％2-(2-羟基-2-苯基乙氨基)-1-苯基-乙醇(用1H-NMR确定)。该混合物不经进一步纯化即用于下一步骤中。经硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇/28％氢氧化铵水溶液＝100/10/1)纯化，得到分析样品；m.p.：64.6°(升华)；[α]D 20＝-44.3°(c＝2，乙醇)；1H-NMR(DMSO-d6)δ＝7.37-7.22(m；5H)；4.44(dd，J＝4.4，7.7Hz；1H)；2.70/2.57(ABX，J＝11.3，4.4，7.7Hz；2H)；2.60(bs；3H).
b)4′-氯联苯基-4-羰基-[2(R)-羟基-2-苯基乙基]酰胺
将1.2g 4′-氯联苯基-4-甲酸和715μl三乙胺的20ml无水DMF溶液冷却至-20°，并用0.710ml氯甲酸异丁基酯处理。将反应混合物再搅拌20分钟，加入955mg 2-氨基-1(R)-苯基-乙醇粗品(74％)的5mlDMF溶液。将混合物恢复至室温，并搅拌16小时。将该浆状物倾入到100ml冰冷却的水中，用烧结滴斗收集沉淀，并用水洗涤3次，用乙醇洗涤一次。干燥至恒重，得到浅黄色晶体状标题化合物；m.p.：229.3°；[α]D 20＝+48.1°(c＝1.0，DMSO)；1H-NMR(DMSO-d6)δ＝8.62(t，J＝5.6Hz；1H)；7.95/7.78/7.55(3d，J＝8.5Hz；8H)；7.41-7.22(m；5H)；5.55(d，J＝4.4Hz；1H)；4.81(ddd，J＝4.4，4.7，8.1Hz；1H)；3.56-3.46/3.40-3.29(2m；2H).
c)2-(4′-氯联苯基-4-基)-5(S)-苯基-4，5-二氢-噁唑
将1.24g 4′-氯联苯基-4-羰基-[2(R)-羟基-2-苯基乙基]酰胺的20ml吡啶溶液在冰浴中冷却，并用921mg甲磺酸酐在二氯甲烷中的溶液处理。在5°将反应混合物再搅拌16小时。加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，分离出有机层，干燥，并真空浓缩。在硅胶上进行真空快速色谱法(甲苯/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到浅黄色晶体状化合物；m.p.：121.5°(用乙醇重结晶)；[α]D 20＝+133.5°(c＝1.3，甲醇)；1H-NMR(CDCl3)δ＝8.09/7.63/7.56/7.43(4d，J＝8.5Hz；8H)；7.44-7.36(m；5H)；5.68(dd.J＝7.9，10.1Hz，1H)；4.51/4.02(ABX，J＝14.9，10.1，7.9Hz；2H).
H)(+)和(-)-1-氨基-1-(5-氯-2-吡啶基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷
a)1-[(1S)-莰酰基〕氨基-1-(5-氯-2-吡啶基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷
向0.38g 1-氨基-1-(5-氯-2-吡啶基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷(外消旋体化合物，参见上述A))的4ml无水二氯甲烷溶液中加入0.26g(0.36ml)三乙胺。搅拌反应混合物并冷却至-79°。然后加入0.44g(1S)(-)-莰烷酰氯，加入方式应使温度不超过-74°。在无进一步冷却条件下继续再搅拌90分钟。为进行后处理，将混合物倾入到冰水中，用二氯甲烷萃取三次，用盐水洗涤一次。用硫酸钠干燥后，蒸发溶剂，得到两种非对映的酰胺混合物，将其经硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇/庚烷＝10/1/5)分离。得到两种白色晶体状化合物：非对映体B：m.p.：195-199°；非对映体A：m.p.：151-160°。
b)(+)-和(-)-1-氨基-1-(5-氯-2-吡啶基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙烷
在玻璃高压釜中在120°将0.16g莰酰基非对映体B与0.8ml 35％高氯酸加热12小时。用2ml水稀释后，混合物用乙酸乙酯萃取(将乙酸乙酯层弃去)。用2N氢氧化钠使水相呈碱性，并用乙酸乙酯萃取三次。有机层用硫酸镁干燥，并蒸发至干。经硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇/庚烷＝10/1/5→7/1/4)纯化，得到(+)-对映的标题化合物(B异构体)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝8.57(d，J＝2.5Hz，1H)；7.61(dd，J，2.5，J2＝8.3Hz，1H)；7.38(s，1H)；7.13
(d，J＝8，3；1H)；7.02(s，1H)；6.83(s，1H)；4 32-4.14(m，3H)；1.73(s，b，2H).
类似于上述方法，通过水解莰酰基非对映异构体A得到(-)-对映的标题化合物(A异构体)。
1)2-苯基-2-(1H-咪唑-1-基)-1-氨基乙烷
类似于上述E)c)中所述方法，由2-苯基氮丙啶制得的化合物，经硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇/氨水＝10/1/0.1)纯化，得到标题化合物，为无色粘稠油状物。
游离形式或药理学上可接受的盐的形式的式I化合物，下文中简称为“本发明药剂”，具有药理学活性，因此拟用作药物。具体地讲，它们是25-羟基维生素D3-羟化酶的强的、选择性抑制剂，其可进攻骨化三醇(例如25(OH)D3-24-羟化酶)的C20-27侧链，因此可使具激素活性的维生素D3-代谢物(例如骨化三醇)发生分解代射，而它们对骨化三醇本身合成的影响极弱，这种合成是通过25(OH)D3-1-羟化酶进行的。
选择性抑制作用可以例如按下列试验方法测定：
1-羟化酶的活性：
该活性可以在人角质化细胞的融合培养物中直接测定，而为了测定进攻C20-27侧链的羟化酶类的活性，必须用1，25(OH)2D3(10nM)对融合培养物进行16小时预处理，以校准其活性(这些方法描述于Bikle，D.D.等人，
J.Clin.Invest.
78，557[1986])。
角质化细胞培养物：
经乳房复位术从新鲜的成人皮肤中分离出正常的人角质化细胞，并立即在无菌条件下使用。按照Bikle等人，Biochemistry25(1986)1545-1548所用的改良方法，在无血清条件下和无滋养层条件下进行分离和培养。选择这些条件是为了避免可能保留于血清和/或滋养层中的维生素D-代谢物的未明确的作用。用无菌植皮刀从真皮上分离出表皮后，将表皮在37°于0.25％胰蛋白酶溶液中保温45分钟。之后刮掉细胞，并将其置于50ml含有10％FCS的HBSS中，以阻滞进一步的胰蛋白酶的消化，并在2000rpm条件下离心2分钟。悬浮于KGM(即含有0.1ng/mlEGF、5μg/ml胰岛素、0.5μg/ml氢化可的松、牛垂体提取物和抗菌素(庆大霉素、两性霉素)的低(0.06mM)钙浓度的精确配制的无血清基质)中的所得细胞团块可得到原始培养物。在37°于恒温箱中通入卡波金(95％O2/5％CO2)24小时后，除去未附着的细胞，用新鲜的KGM洗涤烧瓶并充入烧瓶中。然后每隔一天更换培养基，当细胞达到80-90％融合时(通常在平板培养后6至10天)，使细胞传代。为进行传代，除去旧的KGM，并通过用0.125％胰蛋白酶进行短时间处理(5分钟)置换掉附着的角质化细胞，然后加入到HBSS+FCS中，离心，最后再悬浮于KGM中，按此方式，1平板原始培养物产生3平板的第一传代细胞。为了扩大最终的细胞数目，按上述方法进一步培养角质化细胞，并且它们一般以其第二传代形式使用。
a)维生素D3-羟化酶的选择性抑制作用：
人角质化细胞在KGM中的融合培养物在低钙浓度(0.06mM)具有通过1-羟化酶产生骨化三醇的极高的能力，然而，通过侧链氧化作用进行的连续代谢活性几乎是完全缺乏的。因此，在融合培养物中的1-羟化酶的抑制作用是直接测定的，而在各羟化酶(例如24-羟化酶)校准后连续代谢的抑制作用是通过按Bikle等人(1986)(上述文献)所述方法用10nM骨化三醇进行过夜(17小时)预处理测定的。
1-羟化酶的活性和在连续代谢[例如，1，24，25(OH)3D3+1，24氧代，25(OH)2D3的形成]中依然保持类骨化三醇活性的具体步骤的活性、3-表骨化三醇代谢物的形成、保留在水相中的极性代谢物的形成，以及那些侧链裂解的表示及其被试验化合物的抑制作用是通过下列3H-25(OH)D3(Amersham；比活性约为0.61mCi/n mole)的氧化作用如下测定的：
将在1mlKGM和在6孔板中的融合的人角质化细胞在37℃以一式两份的方式与3H-25(OH)D3一起培养1小时(1-羟化酶)、4小时(连续代谢)，以及间隔1至24小时，并且所述培养在无骨化三醇和用10nM骨化三醇预培养后的条件下进行、以及在不加入和加入浓度范围为0至10μM的试验抑制化合物的条件下进行。之后，每孔用1ml甲醇终止反应，刮出细胞，并与上清液和两份洗涤物(用1ml甲醇和0.8ml水洗涤)一起转移至试管中。通过用2.1ml和1mlCHCl3在室温下连续萃取从合并的溶液和细胞团块中全部萃取出未改性的3H-25(OH)D3和绝大多数产物。测定在CHCl3相、在水中的3H-活性和全部的3H-产率。延长培养时间间隔(＞4小时)会引起水相中3H-活性的极大增加，这是由于高极性代谢物和在挥发性产物中的3H-活性的明显下降，这几乎完全归因于其中3H-标记在C26/27的侧链裂解的发生。然后在氩气氛中在35°蒸发合并的CHCl3萃取物，将残余物溶于0.4ml乙醇中，将一等份试样在Zorbax-Sil柱(Dupont；4.6×250mm)上进行HPLC分析，该分析采用非线性梯度洗脱剂，该梯度洗脱剂为97∶3至85∶15的己烷∶2-丙醇，流速为2ml/min，全部运转时间为70分钟。在共同色谱法中通过与未标记的标准物比较，确定底物和各个代谢物的峰。在浓度为0至10μM的具体抑制剂存在下测定各产物形成的程度，并用Dixon Plot计算抑制强度(IC50)(1/速率比抑制剂浓度)。通过比较某一抑制剂的IC50值，可以评估各连续过程和1-羟化酶的选择性。
b)3H-胸苷与人角质化细胞的结合-在其分解代谢的选择性抑制剂的存在下维生素D-代谢物的抗增殖作用
3H-胸苷结合是在96孔板中如下进行测定的：以最初密度为每孔104个细胞将在200μlKGM中的低钙浓度的角质化细胞进行平板培养(第二传代)，并在充入卡波金(95％O2/5％CO2)的条件下在恒温箱中于37℃保持24小时。之后，在有和无25(OH)D3或1α，25(OH)2D3(两者浓度范围为0至7nM)存在下，加入在1μl乙醇中的浓度范围为0至10μM的试验化合物，每个浓度进行一式三份试验。只含有溶剂或维生素D-代谢物的空白试验位于每一三份孔的后面。在无溶剂存在下每板加入5至10个空白样。经24小时后，加入50μl在KGM中的3H-胸苷(1μCi)，继续培养17小时，最后通过细胞收集和溶解来终止培养。
细胞收集是在Filtermate 196-Harvester(Packard-Canberra)上进行的。在第一步骤中，将上清液从96孔滤板中吸出，并用水洗涤(3X)。按下述方式对这些滤板进行的测定清楚地表明，没有流出具有结合的3H-活性的细胞。然后通过用100μl 0.125％胰蛋白酶的PBS溶液在37℃处理5分钟使附着在培养板中的细胞释放出来，收集在一个新的滤板上，并用水洗涤(3X)。加入50μl闪烁鸡尾酒(MicroScint O，Packard)，并在Microplate Scintillation Counte(Topcount，PackardCanberra)上计数出3H-活性。
所用数据为平均值±SEM(n＝3)。在各种浓度侧链代谢抑制剂存在下，由维生素D-代谢物引起的增殖的抑制作用的IC50值是如下确定的：即使负增殖率对一种抑制剂浓度作图，而其它抑制剂的浓度保持恒定(Dixon Plot)，反之亦然。不论抑制作用的机理如何，诸IC50值可以在该图中由X轴上的截距读出。
本发明药剂在浓度约为0.01μM至约10μM时在上述试验a)和b)中显示出抑制活性。
本发明药剂因此可作为进攻维生素D3的C20-27侧链的25-羟基维生素D3-羟化酶的选择性抑制剂，用于治疗在维生素D-应答性组织中的增殖和分化疾病，特别是用于治疗这样的病症，其中希望选择性抑制激素骨化三醇的分解代谢作用而不妨碍由其前体25(OH)D3进行其合成，例如增强和延长内源性激素水平，因此对增殖和分化、对免疫功能及对钙体内平衡具有有益的作用，例如对于皮肤的过度增殖性和炎性疾病(例如牛皮癣和湿疹疾病)、由病理性和伴随的正常性老化引起的结缔组织的退行性变化、预防毛发脱落和毛发生长的再生，以及除皮肤外的肿瘤的抑制、增强对同种异体移植术的耐受性、类风湿性关节炎和骨再造型等都具有有益作用。
对于这些适应证，适合的剂量当然将取决于例如所用的本发明药剂、宿主、给药途径、以及所要治疗的适应证。然而，一般地，对于动物来说，在日剂量为约1mg/kg至约20mg/kg动物体重就可获得令人满意的结果。对于较大的哺乳动物(例如人体)而言，日剂量为约70mg至约1400mg本发明药剂，它们方便地如下给药：例如可以每天最多两次或四次的分次剂量用于经肠/全身性治疗，以及以小于0.5％(例如0.1％)至约2％的浓度在霜剂/溶剂中用于局部治疗。
本发明药剂可以与常用可药用稀释剂和载体，以及任选的其他赋形剂一起混合。
它们可以通过任何常用途径给药，特别是经肠，例如经口服途径给药，例如以片剂或胶囊剂的形式给药，或者局部给药，例如以洗剂、凝胶剂、霜剂、喷雾剂和溶液，例如眼用或鼻用溶液或气雾剂的形式用于皮肤和粘膜(例如眼、呼吸道、阴道、口腔和鼻腔)的局部治疗。
它们可以单独给药或与低剂量的骨化三醇或与标准物，例如环孢菌素A(SandimmunR)结合给药，以提高免疫抑制和抗炎作用；比通常情况低得多的单独的药物剂量会降低不希望的副作用。本发明药剂可以替代用糖皮质激素类(例如地塞米松、倍他米松、去氢氢化可的松)和其他免疫抑制剂的治疗，并可用降钙素和甲状旁腺激素补充治疗。
对映体化合物N-[4-(4-氯苯基)苯甲酰基]-2-(1H-咪唑-1-基)-2(S)-苯基-1-氨基乙烷(实施例8)及其(R)-对映体(实施例9)是上述适应证的优选药剂。它们是进攻维生素D3的C20-27侧链但不妨碍其由前体25(OH)D3合成的25-羟基维生素D3-羟化酶的选择性抑制剂。例如在上述两个试验a)和b)中对于(S)-和(R)-对映体已分别测定了其具有抑制侧链代谢的IC50值为10nM至50nM。
——试验a)：在稳定3-表1，25(OH)2D3水平时分别为40nM和12nM，在稳定1，25(OH)2D3、1，24，25(OH)3D3和1，24氧代，25(OH)2D3的总和的水平时，分别为45nM和19nM，而抑制1-羟化酶时IC50分别为530nM和620nM；
——试验b)：对于使对1α，25(OH)2D3的抗增殖作用加倍所需的浓度而言，IC50值分别为30nM和35nM，而对于使25(OH)D3的抗增殖作用加倍所需的浓度而言，IC50分别为11nM和12nM。
因此，已表明对于治疗例如牛皮癣，本发明药剂可以以约0.1％至约0.5％的浓度按常规使用的类似给药途径局部施用到大的哺乳动物(例如人)体。
本发明还提供了用于例如局部施用的药物组合物，该组合物包括本发明药剂，以及至少一种可药用载体或稀释剂。这种组合物可以用常规方式制备，即通过使本发明药剂与至少一种可药用载体或稀释剂一起混合来制备。单位剂型含有例如约20mg至约700mg活性物质。
优选的是在治疗牛皮癣方面的应用。
本发明药剂是具有比对结构上类似的化合物所预期的更显著的和更具选择性的抑制25(OH)D3-羟化酶的活性。
Claims (6)
1.游离的式I化合物及其盐：其中R1代表苯基、萘基、噻吩基或吡啶基，而这四个取代基任选被卤素、烷氧基、烷基、二烷基氨基或氰基一取代，且R2代表氢；或者R1代表氢且R2代表吡啶基或2-(5-氯)吡啶基；R3代表氢、卤素、烷基、氰基、烷氧羰基、烷基羰基或任选被取代的氨基；和X代表CH或N。
2.根据权利要求1的游离的式Ip化合物或其可药用酸加成盐：
其中或者R1p代表在4位被氯任选一取代的苯基，
及R2p代表氢，或者R1p代表氢及R2p代表2-(5-氯)吡啶基，和Xp代表CH或N；或R1p代表1-萘基，R2p代表氢和Xp代表CH。
3.以外消旋体或以2(S)-或2(R)-对映体形式、以游离形式或以盐形式存在的化合物N-[4-(4-氯苯基)苯甲酰基]-2-(1H-咪唑-1-基)-2-苯基-1-氨基乙烷。
4.根据权利要求1的化合物，其中X代表CH，和或者R1代表氢和R2与R3分别代表以外消旋体或(+)-或(-)-对映体形式存在的2-(5-氯)吡啶基和4-氯，或代表2-吡啶基和4-氯，或3-吡啶基和4-氯，或4-吡啶基和4-氯，或2-(5-氯)吡啶基和4-乙氧基，或2-(5-氯)吡啶基和4-正丁氧基；或者R2代表氢，R3代表4-氯和R1代表以外消旋体或(+)(S)-对映体形式存在的4-氯苯基，或代表1-萘基，该类化合物是以游离形式或盐的形式存在的。
5.制备权利要求1化合物的方法，该方法包括：a)酰化相应的式II化合物，
其中诸取代基如权利要求1中所定义，以引入相应的联苯基-4-羰基；或者b)为了制备式Ia化合物，
其中R3和X如权利要求1中所定义，和R′1具有与权利要求1中所定义的R1相同的意义，但不为氢，使相应的式III或式IIIa化合物与相应的式IV化合物反应，并回收所得的游离形式或盐形式的式I化合物，其中R′1如该权利要求中所定义，和R3如权利要求1中所定义，
其中X如权利要求1中所定义。
6.一种药物组合物，该药物组合物包含游离形式或药理学上可接受的盐形式的权利要求1至4中任何一项所述的化合物，以及至少一种可药用载体或稀释剂。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9409882.9 | 1994-05-18 | ||
| GB9409882A GB9409882D0 (en) | 1994-05-18 | 1994-05-18 | Organic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1120039A true CN1120039A (zh) | 1996-04-10 |
| CN1060163C CN1060163C (zh) | 2001-01-03 |
Family
ID=10755289
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN95106034A Expired - Fee Related CN1060163C (zh) | 1994-05-18 | 1995-05-17 | 酰化的氨烷基咪唑类化合物和酰化的氨烷基三唑类化合物 |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5622982A (zh) |
| EP (1) | EP0683156B1 (zh) |
| JP (1) | JP2912566B2 (zh) |
| KR (1) | KR100371465B1 (zh) |
| CN (1) | CN1060163C (zh) |
| AT (1) | ATE164576T1 (zh) |
| AU (1) | AU696880B2 (zh) |
| BR (1) | BR9502062A (zh) |
| CA (1) | CA2149459C (zh) |
| CO (1) | CO4290423A1 (zh) |
| CZ (1) | CZ285385B6 (zh) |
| DE (1) | DE69501915T2 (zh) |
| DK (1) | DK0683156T3 (zh) |
| ES (1) | ES2114289T3 (zh) |
| FI (1) | FI112364B (zh) |
| GB (1) | GB9409882D0 (zh) |
| GR (1) | GR3026505T3 (zh) |
| HK (1) | HK1008743A1 (zh) |
| HU (1) | HUT72063A (zh) |
| IL (1) | IL113743A (zh) |
| MY (1) | MY135559A (zh) |
| NO (1) | NO304738B1 (zh) |
| NZ (1) | NZ272129A (zh) |
| PE (1) | PE14896A1 (zh) |
| PH (1) | PH31510A (zh) |
| RU (1) | RU2152933C2 (zh) |
| SI (1) | SI0683156T1 (zh) |
| SK (1) | SK280326B6 (zh) |
| TW (1) | TW351718B (zh) |
| ZA (1) | ZA954074B (zh) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5869499A (en) * | 1993-07-15 | 1999-02-09 | Pfizer Inc | Benzyloxyquinuclidines as substance P antagonists |
| US6162801A (en) * | 1995-11-20 | 2000-12-19 | Kita; Kiyoshi | External ophthalmic preparation containing vitamin D |
| WO1998053806A1 (fr) * | 1997-05-26 | 1998-12-03 | New Vision Co., Ltd. | Compositions medicinales a administration topique renfermant les vitamines d et les vitamines k |
| US6034251A (en) * | 1997-11-07 | 2000-03-07 | Schering Corporation | Phenyl-alkyl-imidazoles |
| TW575562B (en) * | 1998-02-19 | 2004-02-11 | Agrevo Uk Ltd | Fungicides |
| IL129596A (en) * | 1998-05-08 | 2003-10-31 | Dow Agrosciences Llc | Preparation of 2-substituted pyridines |
| GB0029524D0 (en) * | 2000-12-04 | 2001-01-17 | Univ Sheffield | Disease treatment |
| GB0128415D0 (en) * | 2001-11-27 | 2002-01-16 | Univ Sheffield | Medicaments |
| US7429604B2 (en) * | 2004-06-15 | 2008-09-30 | Bristol Myers Squibb Company | Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors |
| WO2006036892A2 (en) * | 2004-09-24 | 2006-04-06 | Sapphire Therapeutics, Inc. | Use of inhibitors of 24-hydroxylase in the treatment of cancer |
| WO2006032299A1 (en) * | 2004-09-24 | 2006-03-30 | Susanna Miettinen | Use of inhibitors of 24-hydroxylase in the treatment of cancer |
| CN104530038A (zh) * | 2014-12-10 | 2015-04-22 | 沈阳药科大学 | 酰胺咪唑类衍生物及其用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2041771C3 (de) * | 1970-08-22 | 1979-07-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | derivate |
| US4191767A (en) * | 1977-01-07 | 1980-03-04 | Westwood Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating fungal infection in mammals with imidazo [1,2-a]quinoxalines |
| CH655103A5 (de) * | 1983-03-11 | 1986-03-27 | Sandoz Ag | Azolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung. |
| CH677925A5 (zh) * | 1986-12-03 | 1991-07-15 | Sandoz Ag |
-
1994
- 1994-05-18 GB GB9409882A patent/GB9409882D0/en active Pending
-
1995
- 1995-05-16 NZ NZ272129A patent/NZ272129A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-05-16 AU AU20089/95A patent/AU696880B2/en not_active Ceased
- 1995-05-16 NO NO951944A patent/NO304738B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-05-16 SK SK635-95A patent/SK280326B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-05-16 DK DK95810325T patent/DK0683156T3/da active
- 1995-05-16 IL IL11374395A patent/IL113743A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-16 RU RU95107652/04A patent/RU2152933C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-05-16 US US08/442,053 patent/US5622982A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-16 PE PE1995268750A patent/PE14896A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-05-16 SI SI9530063T patent/SI0683156T1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-16 ES ES95810325T patent/ES2114289T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-16 DE DE69501915T patent/DE69501915T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-16 FI FI952383A patent/FI112364B/fi active
- 1995-05-16 AT AT95810325T patent/ATE164576T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-16 MY MYPI95001281A patent/MY135559A/en unknown
- 1995-05-16 CZ CZ951265A patent/CZ285385B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-05-16 CA CA002149459A patent/CA2149459C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-16 EP EP95810325A patent/EP0683156B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-17 KR KR1019950012172A patent/KR100371465B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-05-17 CN CN95106034A patent/CN1060163C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-17 PH PH50532A patent/PH31510A/en unknown
- 1995-05-17 HU HU9501451A patent/HUT72063A/hu not_active Application Discontinuation
- 1995-05-17 JP JP7118345A patent/JP2912566B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-17 CO CO95021039A patent/CO4290423A1/es unknown
- 1995-05-17 BR BR9502062A patent/BR9502062A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-05-18 ZA ZA954074A patent/ZA954074B/xx unknown
- 1995-05-19 TW TW084105010A patent/TW351718B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-03 GR GR980400688T patent/GR3026505T3/el unknown
- 1998-07-20 HK HK98109296A patent/HK1008743A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1060163C (zh) | 酰化的氨烷基咪唑类化合物和酰化的氨烷基三唑类化合物 | |
| CN1031051C (zh) | 环烷基取代的戊二酰胺衍生物的制备 | |
| EP1482924B1 (en) | Cathepsin cysteine protease inhibitors | |
| US20120172448A1 (en) | Substituted 1-benzylcycloalkylcarboxylic acids and the use thereof | |
| CN1322194A (zh) | 取代苯基衍生物,它们的制备和用途 | |
| EP1537096B1 (fr) | Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CN1305473A (zh) | 抑制整联蛋白与其受体结合的n,n－二取代的酰胺 | |
| CN1031705C (zh) | 24-加碳-维生素-d-衍生物的制备方法 | |
| WO2011035139A1 (en) | Process for preparing azabicyclic compounds | |
| US20220073516A1 (en) | Crystalline spirocyclic compound, a dosage form containing, a method for using in treatment of disease, and a method for recrystallizing | |
| CN1253551A (zh) | 吡嗪化合物 | |
| CN1420878A (zh) | 具有释放生长激素特性的化合物 | |
| EA024182B1 (ru) | Новые производные морфолинила, подходящие для применения в качестве ингибиторов mogat-2 | |
| CN101031549A (zh) | 作为特异性α2肾上腺素能激动剂的4－（苯甲基和取代苯甲基）－咪唑－2－硫酮 | |
| CN1537002A (zh) | 二苯基乙烯化合物的新的杂环类似物 | |
| JP4530668B2 (ja) | インダン酢酸誘導体および薬剤としてのそれらの使用 | |
| CN1104018A (zh) | 取代的(芳烷基氨基苄基)氨基丙酰胺衍生物及其制备方法 | |
| KR20040007631A (ko) | 티아졸 ｐｐａｒ-리간드 및 이의 다형체의 제조 방법 | |
| JP2003535853A (ja) | ２−アミノチアゾリン誘導体およびｎｏ−合成酵素の阻害剤としてのその使用 | |
| CN1259940A (zh) | 晶体Roxifiban | |
| CN1141292C (zh) | 细胞生长抑制剂 | |
| FR2662691A1 (fr) | Derive de la dichloroaniline. | |
| CN1108295C (zh) | 具有金属肽酶(ace/nep)抑制活性的巯基衍生物 | |
| BE1009520A5 (fr) | Acide (-)-(3r)-3-methyl-4- 4-[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl] phenoxy butyrique. | |
| JP2000510150A (ja) | 置換１，３―ベンゾジオキソール |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20010103 Termination date: 20110517 |