DE69431982T2

DE69431982T2 - Basispolymer für transdermal absorbierbare zubereitungen

Info

Publication number: DE69431982T2
Application number: DE69431982T
Authority: DE
Inventors: Yasuo Shikinami
Original assignee: Takiron Co Ltd
Current assignee: Takiron Co Ltd
Priority date: 1993-07-30
Filing date: 1994-07-29
Publication date: 2003-10-02
Anticipated expiration: 2014-07-30
Also published as: CA2145647A1; DE69431982D1; EP0664307B1; WO1995004094A1; EP0664307A1; CA2145647C; JPH0753663A; US5858395A; EP0664307A4

Description

TECHNISCHES GEBIET:

Die Erfindung betrifft ein Polymer, das als Basis zum Zwecke der Lagerung und Freisetzung eines Wirkstoffs in einer transdermalen Absorptionszubereitung dient, die ein System zur langsamen Freisetzung des Wirkstoffs in den Körper durch die Haut (TTS: transdermales therapeutisches System) ist.

TECHNISCHER HINTERGRUND:

Die transdermalen Absorptionszubereitungen, die derzeit zur praktischen Anwendung gebracht werden oder sich im Entwicklungsstadium befinden, können unter dem Gesichtspunkt der Lagerung und Freisetzung von Wirkstoffen grob eingeteilt werden in (1) einen Reservoirtyp, (2) einen Matrixtyp, (3) ein druckempfindliches Klebe(Selbstklebe)band, (4) ein mehrschichtiges Klebeband und (5) andere. Jede der wirkstofflagernden Schichten verwendet als dessen Basis ein Siliconöl in (1), ein hydrophiles Polymer, wie beispielsweise Polyvinylalkohol (PVA), Polyvinylpyrrolidon (PVP) usw., oder ein Siliconelastomer in (2) und einen Klebstoff vom Acrylattyp (PSA) in (3). Das oben beschriebene (4) schliesst eine Zubereitung ein, worin adhäsive Schichten mit unterschiedlichen Affinitäten gegenüber dem Wirkstoff mehrschichtig übereinandergelegt sind, so dass die Freisetzungseigenschaften gesteuert werden. Darüber hinaus werden verschiedene Polymere, wie beispielsweise natürliches Gummi, synthetische Gummis, Cellulose, synthetische Harze usw., untersucht, sie befinden sich derzeit jedoch nicht im praktischen Gebrauch.
Der Zweck herkömmlicher transdermaler Absorptionszubereitungen ist die natürliche Diffusion des Wirkstoffs in der Basis und die Verteilung auf der und Übertragung des Wirkstoffs auf die Haut und Ermöglichung der Absorption des Wirkstoffs durch den lebenden Körper durch blosses Befestigen der Zubereitung auf der Hautoberfläche unter Ausnutzung des Konzentrationsgradienten des Wirkstoffs als Antriebskraft für die Diffusion und Freisetzung, ohne von einem Verfahren des Einbringens äusserer Energie, wie beispielsweise Elektrizität oder Ultraschall, abhängig zu sein. Daher ist die Verwendung der herkömmlichen transdermalen Absorptionszubereitung bequem. Zur Erzielung des obigen Zwecks ist es erforderlich, dass die Basis mindestens die folgenden chemischen und morphologischen Eigenschaften aufweist.
(a) Die Basis und der Wirkstoff müssen eine geeignete Affinität (Kompatibilität) zeigen. Der Ausdruck "angemessen", wie er hier verwendet wird, bedeutet, dass die Affinität so ist, dass der Wirkstoff die Basis verlassen und auf die Haut übertragen werden kann. Das Freisetzungsverhältnis des Wirkstoffs variiert merklich in Abhängigkeit von der obigen Affinität und es ist auch eine Freisetzung 0-ter Ordnung erzielbar.
(b) Die Basis muss bei herkömmlichen Temperaturen flüssig oder in einer intermediären Form zwischen fest und flüssig, wie beispielsweise als gequollenes Gel, das eine flüssigkeitshaltige Form darstellt, vorliegen, so dass der Wirkstoff (insbesondere ein fester Wirkstoff) in der Basis diffundieren kann. In dem in der Praxis angewandten Reservoirtyp wird ein flüssiges Siliconöl verwendet, und im Matrixtyp wird ein Hydrogel eines wasserlöslichen Polymers verwendet. Ferner wird, wenn ein ein gummiartiges Polymer darstellendes Siliconelastomer verwendet wird, der Wirkstoff darin zusammen mit einem Lösungsmittel dispergiert. Im Fall eines Klebebandes ist ein Klebrigmacher als Flüssigkeit in einem Klebstoff dispergiert, und der Klebstoff an sich ist ein Gel, was einen Zwischenbereich zwischen fest und flüssig darstellt. Diese Tatsachen erfüllen die oben beschriebenen Anforderungen an die Basis.
Der Typ, worin der Wirkstoff von dem Klebstoff beinhaltet wird, zeigt jedoch nicht generell ein relativ hohes Wirkstoff-Freisetzungsverhältnis. Ferner können einige Wirkstoffe Probleme hinsichtlich der Lagerungsstabilität aufweisen, wenn eine Zubereitung unter Verwendung eines gequollenen Gels hergestellt wird, obwohl ein öliges oder wässriges gequollenes Gel ein etwas höheres Freisetzungsverhältnis aufweist als der obige Typ. Beispielsweise besteht die Möglichkeit der Veränderung der Anfangsdosis des Wirkstoffs durch Freisetzung des Lösungsmittels oder von Wasser als Quellmedium im Laufe der Zeit, sowie eine Veränderung des Wirkstoffs durch eine Reaktion mit dem Dispergiermedium. Im Fall des Reservoirtyps, worin ein flüssige Wirkstoff in einer Flüssigkeit mit einem pulverförmigen Material, wie beispielsweise einer Emulgierbasis vermischt wird, oder worin ein fester Wirkstoff zusammen mit einem flüssigen Co-Lösungsmittel dispergiert wird, neigen diese Komponenten ferner zum Übergang in die Oberfläche der Zubereitung während der Lagerung, und folglich ist es unvermeidlich, dass der Wirkstoff in hoher Konzentration in der freisetzungssteuernden Membran akkumuliert wird, wodurch das Problem auftreten kann, dass der Wirkstoff im anfänglichen Stadium der Anwendung in drastischer Weise freigesetzt wird.
(c) Die Basis muss eine geringe oder im wesentlichen keine Reizung der Haut zeigen. Da das Pflaster im allgemeinen wiederholt ausgetauscht wird, stellt eine Hautentzündung ein grosses Problem dar. Daher ist eine Verringerung der Grösse der Zubereitung von Vorteil.
(d) Auch wenn der Wirkstoff bereits in einer nur geringen Dosis von einigen Mikrogramm wirksam ist und der Wirkstoff durch Veränderung durch Luft, Feuchtigkeit, Wärme oder dergleichen instabil ist, ist es erforderlich, dass der Wirkstoff stabil gelagert und mit hohem Freisetzungsverhältnis freigesetzt werden kann. Die Wirkstoffe, deren Formulierung in einer transdermalen Absorptionszubereitung besonders wichtig ist, sind diejenigen, die einen hohen Zersetzungsanteil im Verdauungstrakt, der Leber usw., eine kürze Halbwertszeit und eine geringe wirksame Serumkonzentration aufweisen. Die neuesten dieser Wirkstoffe haben die oben beschriebenen Eigenschaften und folglich ist es notwendig, alle möglichen Gegenmassnahmen zu ergreifen.
(e) Auch wenn der Wirkstoff wasserlöslich ist und eine schlechte Permeabilität und Absorption durch die Haut aufweist, ist es erforderlich, dass der Wirkstoff mit hoher Effizienz langsam in den Körper abgegeben werden kann. Es ist wünschenswert, dass das obige Ziel insbesondere ohne Verwendung eines Absorptionsbeschleunigers usw. erreicht wird. In der letzten Zeit wurden extensive Studien über Absorptionsverstärker durchgeführt, diese sind jedoch mit mühevollen Problemstellungen, wie beispielsweise der Notwendigkeit der Untersuchung der Toxizität des Verstärkers selbst behaftet.
Zur Lösung der oben beschriebenen Probleme haben die hiesigen Erfinder die Grundpolymere entwickelt, die in JP-A-63-108019 und JP-A-63-146812 beschrieben sind (der Ausdruck "JP-A", wie er hier verwendet wird, bedeutete eine "ungeprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung"). Genauer ist das Grundpolymer ein wärmeempfindliches und wasserempfindliches amphipathisches Polymer, das ein Segmentpolyurethan darstellt, worin Blockverbindungen in einer solchen Weise eingestellt werden, das die Hydrophilizität zunimmt, wenn der Block in die Nähe eines Endes des Polymermoleküls kommt, und die Hydrophobizität oder Lipophilizität zunimmt, wenn der Block dem anderen Ende des Polymermöleküls nahekommt.
In der obigen amphipathischen Polymerverbindung ist das Gleichgewicht von Hydrophilizität und Hydrophobizität und das Molekulargewicht der die Segmente bildenden Moleküle so eingestellt, dass das Polymer durch Einwirkung von Wasser oder Wärme aufgelöst werden oder schmelzen kann. Wenn es aufgelöst oder geschmolzen ist, wird in dem hydrophilen Segment ein hydrophiler Wirkstoff löslich, und in dem hydrophoben (lipophilen) Segment wird ein hydrophober (lipophiler) Wirkstoff löslich. Im allgemeinen haben Wirkstoffe eine Struktur, die polare Gruppen oder nicht-polare Gruppen enthält, und weisen hydrophile, lipophile oder amphipathische Eigenschaften auf und werden in Lösungsmitteln von gleichen Typ aufgelöst. Selbst wenn der Wirkstoff aussergewöhnlich unlöslich in Lösungsmitteln ist, wirkt der Wirkstoff, solange er in einer, sehr geringen Menge aufgelöst wird, und folglich kann der Wirkstoff auf einem Niveau sehr geringer Löslichkeit untersucht werden. Folglich wird der Wirkstoff notwendigerweise einer der oben beschriebenen hydrophoben, lipophilen und amphipathischen Gruppierungen zugeordnet. Da die Erzeugung der Löslichkeit durch das vorliegende Polymer die Auflösung des Wirkstoffs auf molekularem Niveau ermöglicht, d. h. als molekulare Dispersion, ist es besonders wirksam zur langsamen Freisetzung eines physiologisch aktiven Materials, das in einer sehr geringen Dosis von einigen Mikrogramm pro Anwendung wirksam ist. Anders ausgedrückt ist zur Lagerung eines Wirkstoffs, der eine sehr niedrige wirksame Serumkonzentration aufweist und der in einer sehr kleinen Dosis wirksam ist, sowie zur Freisetzung des Wirkstoffs, die Dispersion des Wirkstoffs auf molekularem Niveau essentiell. Die meisten dieser physiologisch aktiven Materialien werden ferner leicht durch Sauerstoff, Wasser, Wärme usw. zersetzt. Wie der Ausdruck "wärmeempfindliche Eigenschaft" jedoch angibt, behält das Polymer bei herkömmlichen Temperaturen von unterhalb 30ºC einen festen Zustand bei, und folglich kann der Wirkstoff stabil in dem Feststoff gehalten werden. Beim Aufbringen auf die Oberfläche eines lebenden Körpers wird das Polymer leicht vom festen in einen flüssigen Zustand übertragen, indem es auf die Temperatur der Körperoberfläche reagiert. Ferner wird das Polymer durch eine geringe Wassermenge, die von der Körperoberfläche abgesondert wird, gelöst, und der Wirkstoff wird in dem Polymer diffundiert und übertragen. Obwohl einige Wirkstoffe bei herkömmlichen Temperaturen im flüssigen Zustand vorliegen, sind die meisten Wirkstoffe Feststoffe. Zur Freisetzung eines festen Wirkstoffs durch Diffusion in einer Basis und zur. Absorption des Wirkstoffs durch die Haut muss die Basis entweder flüssig oder ein Gelmaterial sein. Das oben genannte Polymer erfüllt dieses Erfordernis und kann als Grundpolymer für eine transdermale Absorptionszubereitung verwendet werden, die für zahlreiche Wirkstoffe anwendbar ist.
Als Ergebnis weiterer Untersuchungen haben die hiesigen Erfinder jedoch herausgefunden, dass ein wärmeempfindliches Polymer mit einer höheren Hydrophilizität unter anderem für hydrophile Wirkstoffe erforderlich ist, deren Absorption durch und Eintritt in die Haut schwierig ist. Ferner wurde gefunden, dass zur effizienten Freisetzung dieser Wirkstoffe innerhalb eines kurzen Zeitraums, beispielsweise einer vorbestimmten Zeit von 24 bis 48 Stunden, das aufgelöste und geschmolzene Polymer eine niedrigere Viskosität aufweisen muss, und eine Umgebung bildet, worin der Wirkstoff leicht diffundiert. Die vorliegende Erfindung wurde im Hinblick auf diesen Bedarf erhalten.

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG:

Als Ergebnis extensiver Studien haben die hiesigen Erfinder herausgefunden, dass der obige Bedarf erfüllt werden kann durch das Grundpolymer für die erfindungsgemässe transdermale Absorptionszubereitung, das ein amphipathisches Segmentpolyurethan der folgenden allgemeinen Formel umfasst:
R-A-(U)-C-(U)-B-R'
worin
A ein Polymer aus Propylenoxid, Tetramethylenoxid oder 1,2-Butylenoxid oder ein Zufalls- oder Blockcopolymer aus Ethylenoxid, Propylenoxid, Tetramethylenoxid und/oder 1,2-Butylenoxid ist,
B ist ein Polymer aus Ethylenoxid, Propylenoxid, Tetramethylenoxid oder 1, 2-Butylenoxid, oder ein Zufalls- oder Blockcopolymer davon,
R ist eine terminale H-, CH&sub3;-, C&sub2;H&sub5;-, C&sub3;H&sub7;- oder C&sub4;H&sub9;-Gruppe,
R' ist eine terminale H-, CH&sub3;-, C&sub2;H&sub5;-, C&sub3;H&sub7;- oder C&sub4;H&sub9;-Gruppe,
C ist eine Einheit, die erhalten wird durch Ausschluss der beiden Isocyanatgruppen aus einer Diisocyanatverbindung, ausgewählt aus p-Phenylendiisocyanat, 2,4-Toluylendiisocyanat, 4,4-Diphenylmethandiisocyanat, Naphthalin-1,5- diisocyanat, Hexamethylendiisocyanat, Tetramethylendiisocyanat, Lysindiisocyanat, Xylylendiisocyanat, hydriertem 2,4-Tolylendiisocyanat, hydriertem 4,4-Diphenylmethandiisocyanat, Dicyclohexyldimethylmethan-p,p'-diisocyanat und Isophorondiisocyanat,
(U) ist eine Urethanbindung,
mindestens eines von A und B ist hydrophil und gleichzeitig ist mindestens eines von A und B dadurch gekennzeichnet, dass es bei einer Temperatur im Bereich von 30-40ºC schmilzt, und die Viskosität des Segmentpolyurethans am Schmelzpunkt des Segmentpolyurethans beträgt 2.000 cp oder weniger.
Die Aufbaustruktur aus der Diisocyanatverbindung, wie sie erfindungsgemäss bezeichnet wird, bedeutet eine Einheit aus der nachfolgend beschriebenen Diisocyanatverbindung, ausschliesslich zweier Isocyanatgruppen (-NCO).
Die in der vorliegenden Erfindung genannte Temperatur der menschlichen Haut bedeutet einen Temperaturbereich von 30-37ºC, und eine Temperatur nahe der Temperatur der menschlichen Haut bedeutet einen Temperaturbereich von 30-40ºC.
Die Hydrophilizität in A und B, wie erfindungsgemäss verwendet, bedeutet eine Eigenschaft, die eine Affinität zu Wasser zeigt, und eine Verbindung, die eine polare Gruppe oder eine dissoziierbare Gruppe, wie beispielsweise -OH (eine Hydroxygruppe), > CO (eine Carbonylgruppe), -SO&sub3;H (eine Sulfogruppe), -O- (einen Ether) oder dergleichen enthält, die Atomgruppen darstellen, die durch eine elektrostatische Wechselwirkung oder eine Wasserstoffbrückenbindung eine schwache Bindung zu Wasser ausbilden, zeigen eine solche Eigenschaft. Unter dem Gesichtspunkt der Biokompatibilität ist eine Verbindung, die -OH oder -O- enthält, diejenige mit einer bevorzugten hydrophilen Eigenschaft.
Illustrative Beispiele für die Struktur der allgemeinen Formel
R-A-(U)-C-(U)-B-R'
sind nachstehend in Tabelle 1 angegeben. TABELLE 1
* nicht erfindungsgemäss
worin EO -OCH&sub2;CH&sub2;- ist, PO ist
TMO ist
-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;O-, BO ist
EO/PO, EO/TMO und EO/BO repräsentieren jeweils ein Block- oder Zufallscopolymer daraus, -(U)- ist eine Urethanbindung, C ist eine Struktur einer Einheit einer Diisocyanatverbindung, ausschliesslich zweier Isocyanatgruppen (-NCO), l, l', m, n, p, q, q', r, s und t repräsentieren jeweils eine ganze positive Zahl, und R und R' sind jeweils H, CH&sub3;, C&sub2;H&sub5;, C&sub3;H&sub7; oder C&sub4;H&sub9;.
In diesen Fall dient die Notwendigkeit, dass mindestens eines von A und B hydrophil ist, dem Zweck, den hydrophilen Wirkstoff in einer relativ grossen Menge aufzulösen, während die Menge, bei der eine Wirkung eintritt, auf einem niedrigen Konzentrationsniveau liegt. Ein hydrophiler Wirkstoff ist das Gegenteil eines lipophilen Wirkstoffs und zeigt eine Affinität zu Wasser. Der hydrophile Wirkstoff besitzt einen gewissen Grad an Löslichkeit in Wasser und Beispiele für den Wirkstoff, der zusammen mit dem erfindungsgemässen Polymer verwendet wird, schliessen Prostaglandine, Nitroglycerin, Atropin, Strophanthin, Isoproterenol-hydrochlorid, Oxprenololhydrochlorid und Captopril usw. ein.
Ferner liefert dieses Segment eine Feuchtigkeits(Wasser)- Absorptionsfähigkeit und ist die Grundlage für die Wasserempfindlichkeit, durch die das Polymer leicht in einer sehr geringen Wassermenge auf der Körperoberfläche aufgelöst wird. Die Wasserempfindlichkeit kennzeichnet eine Eigenschaft einer scharfen Empfindlichkeit gegenüber Wasser in einer solchen Weise, dass das Polymer selbst eine Feuchtigkeitsabsorptionsfähigkeit besitzt, durch Absorption einer geringen Wassermenge (Feuchtigkeit) aufgelöst wird, sich von einem Feststoff in eine wasserhaltige Flüssigkeit umwandelt, indem sie von selbst weiter Wasser absorbiert, und gleichzeitig ihre Schmelztemperatur absinkt.
Die Grundlage für die Hydrophilizität ist ein Ethersauerstoff (-O-) in der Molekülkette und -OH am Ende der Molekülkette. Da -CH&sub3;- und -C&sub2;H&sub5;-Seitenketten, die an der Methylenkette (-CH&sub2;-) befestigt sind, den Zutritt von Wasser zum Ethersauerstoff verhindern, ist Ethylenoxid, das keine solchen Seitenketten aufweist und das ein Verhältnis von einem Ethersauerstoff auf zwei Methylengruppen aufweist, unter anderem höchst hydrophil. Polymere mit Seitenketten sind hydrophober und die Hydrophobizität nimmt mit der Grösse der Alkyl-Seitenkette zu. Ferner zeigt das terminale -OH Hydrophilizität, wenn jedoch ein Alkoxyende, wie beispielsweise -OCH&sub3;, -OC&sub2;H&sub5;, -OC&sub3;H&sub7;, oder -OC&sub4;H&sub9; gebildet wird, nimmt die Hydrophobizität in Abhängigkeit von der Grössenordnung der darin vorhandenen Alkyleinheit zu. Folglich kann, wenn die Segmente auf beiden Seiten der Urethanbindung EO darstellen, der Hydrophilizitätsgrad fein eingestellt werden, indem die Enden durch Verwendung von Alkoxyenden hydrophob gemacht werden.
Damit der Vorteil der inhärenten Eigenschaften des Segments ausgenützt werden kann, ist eine übermässig lange Alkylkette im Alkoxyende nicht bevorzugt, da dieses die Hydrophilizität des gesamten Moleküls beeinträchtigt und auch die Schmelztemperatur des Polymers verändert. Nach einem Ansatz kann das Ende eine lange Alkylkette oder eine Esterbindung mit einer aromatischen Carbonsäure sein, wie in den herkömmlicherweise verwendeten nicht-ionischen Tensiden. In diesem Fall ist jedoch aufgrund der Kohäsionskraft der Esterbindung eine Wechselwirkung des Wirkstoffs mit der Esterbindung zusätzlich zu der Wechselwirkung zwischen Esterbindung in dem Segment und dem Wirkstoff beteiligt, und folglich wird die Steuerung der langsamen Freisetzung schwierig. Ferner wird, ähnlich dem Fall, wenn die Endgruppe eine Alkoxyendgruppe mit langer Alkylkette ist, die Esterbindung als den Gefrierpunkt und die Amphipathizität stark beeinflussend angesehen und eine Alkoxy-Endgruppe mit einer kurzen Alkylkette ist erfindungsgemäss bevorzugt.
Ferner kann das Ausmass der Hydrophilizität (Hydrophobizität) durch Segmentierung des oben beschriebenen EO-haltigen Copolymers durch den EO-Anteil eingestellt werden. Bezüglich dieses Gesichtspunkts kann eine Kombination von Segmenten auf beiden Seiten der Diisocyanatverbindung, wie in Tabelle 1 gezeigt dargestellt werden.
Die Wärmeempfindlichkeit, die die Umwandlung des Feststoffs bei herkömmlicher Temperatur in eine viskose Flüssigkeit durch Schmelzen nahe der Oberflächentemperatur der menschlichen Haut bewirkt, kann durch das Molekulargewicht von EO oder Tetramethylenoxid (TMO) eingestellt werden. Bezüglich der Viskosität in geschmolzenem Zustand ist es jedoch bevorzugt, dass die Wärmeempfindlichkeit durch EO eingestellt wird. Andere Alkylenoxide sind bei herkömmlichen Temperaturen flüssig und sind keine Faktoren der Wärmeempfindlichkeit. Vielmehr wird von den anderen Alkylenoxiden angenommen, dass sie eine Funktion als hydrophobizitätslieferndes Segment der Amphipathizität darstellen und als ein Faktor der Affinität gegenüber dem hydrophoben Wirkstoff dienen. Falls das Copolymer EO enthält, existieren Copolymere, die in Abhängigkeit vom Anteil und des Molekulargewichts von EO und dem Typ des Copolymers (Block oder Zufall) und dem Molekulargewicht des darin enthaltenen EO das Erfordernis der Umwandlung durch Wärme erfüllen, viele der Copolymere weisen jedoch keine definierte Gefrierpunkt- und Schmelzpunkttemperaturen im Vergleich zu denjenigen der Polymere aus EO alleine auf. Ferner sind diese Copolymere keine kristallinen harten Feststoffe und daher besteht das Problem bei der Verwendung solcher Copolymere als stabile feste Phase zur Lagerung des Wirkstoffs für einen langen Zeitraum. Da solche Copolymere aufgrund ihrer chemischen Struktur notwendigerweise relativ hohe Molekulargewichte aufweisen, ist die Viskosität im geschmolzenen Zustand relativ hoch. Eine derartig hohe Viskosität ist im Hinblick auf die Diffusion des Wirkstoffs nicht bevorzugt, die Copolymere können jedoch in Abhängigkeit vom Typ des Wirkstoffs (beispielsweise stärker hydrophobe Wirkstoffe) verwendet werden. Der Ausdruck "herkömmliche Temperaturen", wie er erfindungsgemäss verwendet wird, bedeutet einen Temperaturbereich von nicht weniger als 0ºC und weniger als 30ºC.
Nachfolgend wird ein Beispiel mit einem Polymer aus nur EO in mindestens einem der Segmente beschrieben. In den Polyethylenglykolen, die Polymere aus nur EO sind, ist das durchschnittliche Molekulargewicht des Polymers, das einen Fest-Flüssig-Übergang nahe der Temperatur der Hautoberfläche bei 30-40ºC erfährt, etwa 800-2.200, und beispielsweise ist die Gefrierpunkttemperatur von Polyethylenglykol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 1.000 37,1ºC (der reguläre Wert in Pharmacopeia of Japan ist 35-39ºC), und daher wird ein solches mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 800-1.200 vorzugsweise ausgewählt. Der Ausdruck "durchschnittliches Molekulargewicht", wie er erfindungsgemäss verwendet wird, bedeutet das Zahlendurchschnitts-Molekulargewicht, sofern nicht anders angegeben.
Im Falle von (1) in Tabelle 1 (nicht erfindungsgemäss) kann, wenn das durchschnittliche Molekulargewicht in einem der EO-Segmente 1.000 beträgt, ein durchschnittliches Molekulargewicht Von 200-1.000 in dem anderen Segment verwendet werden. Mindestens eine der Endgruppen kann ein Alkylether sein, und mindestens eine der Endgruppen kann -OH sein. Es kann ein Polymer verwendet werden, worin beide Endgruppen -OH sind, jedoch kann dieses Probleme bezüglich des Freisetzungsverhältnisses und des Freisetzungsmusters zeigen, da es eine übermässige Affinität zum hydrophilen Wirkstoff aufweist. Dem Gefrierpunkt sollte Beachtung geschenkt werden, wenn beispielsweise Segmente mit einem Molekulargewicht von 1.000, die einen Gefrierpunkt von 37,1ºC aufweisen, in beiden Segmenten verwendet werden. Der Gefrierpunkt des Polymers mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 2.000 in dem Fall, worin Polyethylenglykol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 1.000 aneinander gebunden sind, beträgt etwa 45ºC, jedoch ist der Gefrierpunkt in dem obenbeschriebenen Fall im wesentlichen der gleiche wie der Gefrierpunkt des Polymers mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 1.000. Der Gefrierpunkt wird in Abhängigkeit von der terminalen Alkylgruppe um nur etwa 1-2ºC verringert. Das zeigt, dass die Urethanbindung zwischen den verbundenen Segmenten die Beeinflussung des Gefrierpunkts, die durch die EO-Ketten in dem Polyethylenglykol, die Länge des Moleküls und die intermolekularen oder intramolekularen Kohäsivkräfte, die durch die Endgruppen erzeugt werden, hervorgerufen wird, vermieden wird, wodurch die dem Segment inhärenten intermolekularen oder intramolekularen Bewegungen voneinander unabhängig werden und dadurch der auf einem Durchschnittsmolekulargewicht von 1.000 basierende Gefrierpunkt im wesentlichen so erscheint wie er ist. Die obigen Tatsachen sind die Grundlage für die Gestaltung des Polymermoleküls, das die erfindungsgemässen Ziele erfüllt. Das heisst, auch wenn das Gesamtmolekulargewicht gross wird, bleibt der Gefrierpunkt bei einer Temperatur nahe derjenigen des strukturgebenden Segments und daher ist es möglich, dass eines der Segmente mit anderen Funktionen ausgestattet wird.
Der Aufbau von (2) in Tabelle 1 ist ein Beispiel, worin eine Propylenoxid (PO)-Kette in eines der Segmente eingeführt ist, und die PO-Kette ist aufgrund der Anwesenheit von -CH&sub3; in der Seitenkette relativ hydrophob. Wenn das Molekulargewicht jedoch einige Hundert oder darunter beträgt und die terminale -OH-Gruppe erhalten bleibt, werden die hydrophilen Eigenschaften aufgrund der Wirkung dieser Hydroxygruppe aufrecht erhalten. Folglich wird im Fall von (2), worin das EO-Segment auf einer Seite vorhanden ist, ein Zahlendurchschnitts-Molekulargewicht des PO-Segments von bis zu 1.000, vorzugsweise 300-1.000, verwendet. Dies stellt auch eine Beschränkung der Länge im Hinblick auf die Schmelzviskosität dar.
Die Strukturen (3) und (4) in Tabelle 1 sind Beispiele, die auf einer Seite stärker hydrophobe Segmente aufweisen und die für einen hydrophoben Wirkstoff geeignet sind. Das Molekulargewicht dieser Segmente ist geeignet bis zu einem Zahlendurchschnitts-Molekulargewicht von etwa 1.500, vorzugsweise etwa 300-1.500, unter Berücksichtigung der gleichen Faktoren wie bei (2).
Die Struktur (5) aus Tabelle 1 ist ein Fall, in dem auf einer Seite ein EO/PO-Copolymer verwendet wird. Obwohl der Grad der Hydrophilizität und Hydrophobizität in Abhängigkeit vom Anteil und Molekulargewicht des EO und des Copolymertyps veränderlich ist, kann das Polymer so eingestellt werden, dass es stärker hydrophob ist als in dem Fall, in dem beide Segmente EO-Polymere sind, und kann so eingestellt werden, dass es stärker hydrophil ist als im Fall von (2). Ferner liegt die Schmelzviskosität zwischen den Fällen (1) und (2)
Copolymere sind bezüglich der Kristallinität gegenüber Homopolymeren in der Regel unterlegen. Folglich ist, wenn ein kristallines Segment aus einem EO-Polymer auf einer Seite verwendet wird, dessen Wärmeempfindlichkeit stark variabel. Ferner liefert im Fall eines Zufallscopolymers die Molekularbewegung der in dem Zufallscopolymer zufällig angeordneten molekularen Einheiten, insbesondere die aktiven Bewegungseigenschaften der kleinen Einheiten darin, bevorzugte Ergebnisse bezüglich der Diffusion und der Freisetzung des Wirkstoffs usw.
Ferner wird das Copolymerverhältnis von EO und anderen Alkylenoxiden im Falle von (5) und der nachfolgenden Polymere in geeigneter Weise im Bereich von 10-90%, vorzugsweise 30-70%, bezogen auf das EO-Molverhältnis, ausgewählt.
Die oben beschriebenen Tatsachen sind in ähnlicher Weise auf die Komponenten von (6) und die nachfolgenden Polymere in Tabelle 1 anwendbar und unter Berücksichtigung der Eigenschaften der Wirkstoffe und der für die Wirkstoffe benötigten Freisetzungsmuster kann eine Kombination aus diesen Segmenten ausgewählt werden. Auch die Art der Endgruppen kann in entsprechender Weise ausgewählt werden.
Das Gesamtmolekulargewicht der durch diese Strukturformel repräsentierten Polymere variiert in Abhängigkeit von der Kombination jedes dieser Segmente, es liegt jedoch bei etwa 1.000-6.000, vorzugsweise, 1.200-2.500.
Das Diisocyanat mit der Struktur des zwischenstehenden C in der oben beschriebenen allgemeinen Formel ist ausgewählt aus p-Phenylendiisocyanat, 2,4- Toluylendiisocyanat (TDI), 4,4-Diphenylmethandiisocyanat (MDI), Naphthalin-1,5-diisocyanat, Hexamethylendiisocyanat, Tetramethylendiisocyanat, Lysindiisocyanat, Xylylendiisocyanat und hydriertem TDI, hydriertem MDI, Dicyclohexyldimethylmethan-p,p'- diisocyanat, Isophorondiisocyanat usw. Da eine Struktur, in der sich beide Segmente linear erstrecken, jedoch dazu neigt, eine schärfere Wärmeempfindlichkeit zu zeigen und eine niedrige Schmelzviskosität zu besitzen, ist ein Diisocyanat mit einer linearen Struktur wünschenswert, und ferner ist im Hinblick auf die Molekularbewegung ein aliphatisches Diisocyanat stärker bevorzugt als ein aromatisches oder alicyclisches Diisocyanat. Es kann eine polyfunktionelle Verbindungen, wie beispielsweise ein Triisocyanat, verwendet werden, jedoch ist dieses nicht bevorzugt, da die Schmelzviskosität im allgemeinen hoch ist.
Die Kohäsionskraft der Urethanbindung (-NH-CO-O-), die durch die Reaktion zwischen einem Diisocyanat und einem Alkylenglykol gebildet wird, beträgt 8,74 (kcal/mol). Da dieser Wert im Vergleich zu 0,68 für -CH&sub2;-, 1,36 für -CH(CH&sub3;)-, 1,77 für -CH&sub3; und 1,00 für -O-, die molekulare Aufbaueinheiten von Alkylenglykolen darstellen und zur Erhöhung der Schmelzviskosität dienen, hoch ist, ist er zur Einstellung der Viskosität einer wirkstofflagernden Schicht auf ein bevorzugtes Mass geeignet. Tatsächlich besitzt das erfindungsgemässe Polymer mit diesen eingefügten Urethanbindungen eine Schmelzviskosität, die geringfügig höher ist als diejenige von Alkylenglykol mit dem gleichen Molekulargewicht, und ist daher zur genauen Steuerung der Wirkstofffreisetzung wirksam. Wenn die Schmelzviskosität zu niedrig ist, ist dies nicht bevorzugt, da das Polymer von der Haut abfliesst. Die Urethanbindungen weisen eine geeignete Moleküllänge auf, die für einen Abstandhalter zwischen beiden Segmenten geeignet ist, und besitzen eine geeignete Funktion zur unabhängigen Molekularbewegung jedes Segments.
Ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemässen Polymers wird nachfolgend beschrieben.
Ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemässen Polymers umfasst die Umsetzung eines Alkylenglykols mit A und B entsprechenden Segmenten der allgemeinen Formel
R-A-(U)-C-(U)-B-R'
mit einem Diisocyanat mit einer Aufbaustruktur C.
In der obigen Reaktion wird das Alkylenglykol mit den A- und B-Segmenten vorzugsweise vorab unter Verwendung eines Vakuumtrockners dehydratisiert und getrocknet. Die Trocknungstemperatur in diesem Fall beträgt 50-80ºC.
Bei der Umsetzung von A-, B- und C-Komponenten wird die Reaktion vorzugsweise in einer N&sub2;-Atmosphäre bei 50-80ºC durchgeführt.
Das Alkylenglykol mit den A- und B-Segmenten, das in der Reaktion verwendet wird, besitzt endständige Hydroxylgruppen und kann nach einem allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden. Alternativ dazu kann eine kommerziell erhältliche Verbindung verwendet werden.
Das Diisocyanat, das mit dem Alkylenglykol mit A- und B-Segmenten umgesetzt wird, schliesst die oben beschriebenen Verbindungen ein. Es können Diisocyanate verwendet werden, die nach einem herkömmlichen bekannten Verfahren hergestellt sind, oder es können kommerziell erhältliche Verbindungen verwendet werden.
Andere Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Polymere schliessen ein Verfahren unter Verwendung eines Monoalkoxyalkylenglykols mit einer Alkoxygruppe und einer A- oder B-Gruppe oder beiden und Umsetzung dieses Alkylenglykols mit einem Diisocyanat mit einer Aufbaustruktureinheit C in der gleichen Weise wie oben beschrieben ein.
Ein Verfahren zur Inkorporierung eines Wirkstoffs in das erfindungsgemässe Polymer umfasst das Vermischen eines Wirkstoffs mit einem Polymer, das durch Erwärmen auf 40-60ºC geschmolzen wurde, und Dispergieren und Auflösen des Wirkstoffs.

WIRKUNG:

Das erfindungsgemässe Grundpolymer für die transdermale Absorptionszubereitung, das auf Basis der oben beschriebenen Absicht des molekularen Designs entwickelt wurde, hat die/den folgende(n) Wirkung und Effekt:
(1) Das erfindungsgemässe Grundpolymer ist ein kristalliner oder pastöser Feststoff bei herkömmlicher Temperatur von unterhalb 30ºC, und ist in der Lage, ein physiologisch aktives Mittel, das leicht durch Luftfeuchtigkeit oder Wärme verschlechtert wird (z. B. ein Abführmittel, ein Hypnotikum, ein Sedativum, ein Tranquilizer, ein Antikonvulsivum, ein Muskelrelaxationsmittel, ein Anti-Parkinson-Mittel, ein Analgetikum, ein Antipyretikum, einen Entzündungshemmer, ein Lokalanästhetikum, ein Antiulcusmittel, ein Mikrozid, ein Hormon, ein Androgensteroid, Östrogen, ein sympathetisches Mittel, ein kardiovaskuläres Mittel, ein Diuretikum, ein Karzinostatikum und Antikrebsmittel, ein antihypoglykämisches Mittel, ein antihypoglykämisches Mittel und Nährmittel) stabil einzulagern, und insbesondere unterliegt der Wirkstoff, der bei herkömmlichen Temperatur fest ist, keiner Übertragung während der Lagerung.
Da das Grundpolymer bei einer Temperatur nahe der Hauttemperatur des lebenden Körpers leicht zu einer Flüssigkeit mit niedriger Viskosität wird, die eine amphipathische Flüssigkeit ist, worin das wasserlösliche und hydrophile Segment und das hydrophobe Segment nebeneinander vorliegen, löst es die meisten Wirkstoffe, die bei herkömmlichen Temperaturen fest sind, auf, wenn dessen Menge eine relativ geringe Menge ist, die jedoch zur Entwicklung der Wirksamkeit ausreicht, und dispergiert den Wirkstoff in molekularem Zustand in einem Bereich des Segments mit hoher Affinität gegenüber dem Wirkstoff. Folglich ist in den meisten Fällen zur Auflösung des Wirkstoffs in dem Polymer kein Lösungsmittel erforderlich, und folglich ist eine Vorrichtung zur vollständigen Verdampfung des Lösungsmittels nicht notwendig und ein mögliches Risiko, das durch die Toxizität von zurückbleibendem Lösungsmittel hervorgerufen wird, kann vermieden werden.
(3) Die Viskosität des geschmolzenen. Grundpolymers beträgt 2.000 cp oder weniger, was im Vergleich zu der Viskosität von etwa 5.000-10.000 cp der Polymere, die in JP-A-63-108019 und JP-A-63-146812 beschrieben sind, ein niedriger Wert ist. Die Viskosität, auf die hierin Bezug genommen wird, bedeutet eine Viskosität, die mittels eines Brookfield-Rotationsviskosimeters unter Verwendung eines Nr. 4-Rotors bei einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 60 U/min gemessen wird. Folglich diffundiert der in dem Grundpolymer aufgelöste Wirkstoff darin und wird zu einem hohen Anteil auf die Hautseite übertragen. Insbesondere wird in dem System, worin eine phasengetrennte Membran, die das gleiche Polymere wie das Grundpolymer als eine eingebettete Mikrophase umfasst, mit der Schicht aus dem Grundpolymer eng kontaktiert wird, das Polymer bei einer Temperatur nahe der Hauttemperatur flüssig und wird fluidisiert und von der Membran zur Haut übertragen, und folglich wird die Effizienz, mit der der Wirkstoff die Haut erreicht, verbessert. Ein solches System ist effektiv zur Herstellung einer transdermalen Absorptionszusammensetzung mit einem hohen Freisetzungsverhältnis, worin ein Wirkstoff in einer geringen Konzentration oder eine physiologisch aktive Substanz in einer sehr kleinen Menge von einigen Mikrogramm bis einigen Hundert Mikrogramm pro Anwendung enthalten ist.
Nach T. Higuchi (J. Soc. Cosmetic Chemists, 11, 85 (1960)) besteht für die Freisetzungsmenge des Wirkstoffs in bezug auf die Freisetzung aus einem gelösten Zustand im Anfangsstadium die folgende Korrelation:
worin
M: die pro Einheitsfläche freigesetzte Wirkstoffmenge ist,
Co: ist die Anfangskonzentration des Wirkstoffs in der Basis,
Dv: ist der Diffusionskoeffizient des Wirkstoffs in der Basis, und
t: ist die Zeit,
sofern die Stufe der Freisetzung aus dem Grundmaterial ein geschwindigkeitsbestimmender Schritt ist. Das heisst, die Freisetzungsmenge ist zur Anfangskonzentration, dem Diffusionskoeffizienten und der Zeit proportional. Wenn Co und t konstant sind, hängt das Freisetzungsverhältnis vom Diffusionskoeffizienten ab. Daher ist ersichtlich, dass erfindungsgemäss die Verringerung der Viskosität zum Zweck der Erhöhung des Diffusionskoeffizienten bedeutsam ist.
Nach der Formel von Wilke (Wilke: Chem. Eng. Progr., 451 218 (1949)) ist der Diffusionskoeffizient in der flüssigen Phase wie folgt:
worin
DL: der Diffusionskoeffizient (cm²/sek) des gelösten Moleküls bei einer Temperatur (ºK) in einer verdünnten Lösung, die Lösungsmittel 2 und gelöste Substanz 1 umfasst,
M&sub2;, u&sub2;: sind das Molekulargewicht bzw. die Viskosität (cp) des Lösungsmittels,
x: ist der Assoziationsgrad des Lösungsmittels und
V&sub1;: ist das molare Volumen am Siedepunkt des gelösten Stoffs.
Folglich ist aus der obigen Formel ersichtlich, dass der Diffusionskoeffizient zunimmt, wenn die Viskosität des Lösungsmittels abnimmt. Dies unterstützt den Befund, dass die Viskosität der Basis nach dem Schmelzen abnimmt und der Diffusionskoeffizient zunimmt, wodurch die Übertragung auf die Seite der Haut, die die Niederkonzentrationsseite darstellt, zunimmt.
(4) Da ein EO-Polymer als hydrophiles Segment ausgewählt wird, werden dessen Kristalle durch Einwirkung von Wärme auf einmal verflüssigt. Ferner werden die Kristalle leicht in von einem lebenden Körper abgesonderten Wasser aufgelöst, und es besteht eine scharfe Empfindlichkeit gegenüber Wasser. Ferner wird ein hydrophiler Wirkstoff in der Basis leicht gelöst. Da das Polymer jedoch durch Verwendung eines hydrophoben Segments als anderes Segment oder durch Verwendung von Alkoxygruppen mit Alkylketten als Endgruppen amphipathisch gemacht werden kann, kann der Grad der Affinität zu einem hydrophilen Wirkstoff gesteuert werden, und das Freisetzungsverhältnis eines hydrophilen Wirkstoffs, der schwer von der Haut absorbiert und durch diese hindurch permeiert wird, kann verbessert werden.
(5) Im Fall einer transdermalen Absorptionszubereitung mit einer Struktur, worin das erfindungsgemässe Grundpolymer geschmolzen ist, und bis zur Oberfläche der Haut reicht und mit dieser kontaktiert ist, kann ein weniger absorbierbarer Wirkstoff in relativ effektiver Weise von der Haut absorbiert werden, da das Grundpolymer amphipathisch gemacht werden kann, wodurch es eine gute Affinität zu den Hautlipiden zeigt. Daher ist es nicht notwendig, einen zusätzlich Absorptionsverstärker zu verwenden.
(6) Das erfindungsgemässe Grundpolymer besitzt eine molekulare Struktur, die derjenigen von Polyalkylenglykol ähnlich ist, das herkömmlicherweise als Zusatzstoff zu Wirkstoffen und Kosmetika verwendet wird. Aus diesem Grund werden Hautreizungen und Toxizität im wesentlichen nicht beobachtet und das Polymer ist sicher. Ferner ist das Polymer sicher, da keine Restmonomere, wie in Acrylpolymeren, vorhanden sind.
(7) Obwohl die Viskosität des Polymers in geschmolzenem Zustand niedrig ist, was für die Diffusion von Vorteil ist, ist sie nicht so niedrig, dass das Polymer beim Aufbringen auf die Haut von dieser abfliesst. Der Viskositätsgrad ist derjenige, der zur geeigneten Ausbreitung der Basis auf der Hautoberfläche, die für die Absorption des Wirkstoffs durch die Haut vorteilhaft ist, notwendig ist. Die Einstellung einer solchen Schmelzviskosität wurde erzielt durch Einstellung des Typs und des Molekulargewichts des Segments und des Gesamtmolekulargewichts des Grundpolymers.

KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN:

Fig. 1 ist ein Graph, der die Beziehung zwischen Schmelzviskosität und Temperatur für das Grundpolymer Nr. 1 im erfindungsgemässen Beispiel 1 und das in Beispiel 2 von JP-A-63-146812 beschriebene Polymer zeigt.

BESTE ERFINDUNGSGEMÄSSE AUSFÜHRUNGSFORM:

Erfindungsgemässe Beispiele werden nachfolgend beschrieben. TABELLE 2
* nicht erfindungsgemäss
In Tabelle 2 kennzeichnen die Zahlen in Klammern das Zahlendurchschnitts-Molekulargewicht, PEO steht für Polyethylenoxid, PPO steht für Polypropylenoxid, R ist ein Zufallscopolymer mit einem EO/PO = 1 : 1-Molverhältnis, C ist -(CH&sub2;)&sub6;-, was eine Struktur aus Hexamethylendiisocyanat ist, C' ist -CH&sub2;-C&sub6;H&sub4;-CH&sub2;-, was eine Struktur aus Xylylendiisocyanat ist, und -(U)- ist eine Urethanbindung.
Alle in Tabelle 2 gezeigten Polymertypen für die Basis wurden nach dem folgenden Syntheseverfahren hergestellt, und der Gefrierpunkt des resultierenden Polymers wurde mittels eines Differentialrastercalorimeters (DSC-220C, hergestellt von Seiko Denshi Kogyo) gemessen.

Syntheseverfahren:

Zur Beschreibung des Syntheseverfahrens unter Bezugnahme auf beispielsweise Polymer Nr. 1 als Beispiel, werden ein kommerziell erhältliches R (400) und PEG (1000) unter Verwendung eines Vakuumtrockners bei 60ºC unter reduziertem Druck gut dehydratisiert und getrocknet. Der OH-Wert dieser Alkylenglykole und der OH-Wert und der NCO- Wert von Hexamethylendiisocyanat (HMDI) wurden gemessen.
Die Messung des OH-Werts wurde nach dem Verfahren durchgeführt, das in dem Fett- und Öl-Testverfahren von Pharmacopeia of Japan festgelegt ist, und die Messung des NCO-Werts wurde nach dem folgenden Verfahren durchgeführt.
30 ml einer Toluollösung von 0,5 mol Di-n-butylamin wurden in einen Erlenmeyer-Kolben gegeben und eine ausgewogene Probe wurde darin aufgelöst. Anschliessend wurden 100 ml 2-Propenol und einige Tropfen Bromphenolblau als Indikator zugegeben und die Mischung wurde mit einer 0,5 N Salzsäure-Standardlösung titriert. Die Vorgehensweise wurde mit zwei Proben wiederholt und der NCO-Wert wurde nach der folgenden Formel berechnet:
A: Menge (ml) der für den aktuellen Test benötigten Salzsäure-Standardlösung
B: Menge (ml) der für den Blankotest benötigten Salzsäure-Standardlösung
F: Stärke der 0,5 N Salzsäure-Standardlösung
S: Gewicht (g) der dem Test unterworfenen Probe
Nach der Messung des OH-Werts des Alkylenglykols und des OH = Werts und des NCO-Werts von Hexamethylendiisocyanat (HMDI) wurden diese in einem Molverhältnis von R(400) : PEG(1000) : HMDI = 1 : 1 : 1 vermischt und unter Verwendung einer geringen Menge Di-n-butylzinndilaurat als Katalysator in einer N2-Atmosphäre bei 70ºC umgesetzt. Dabei wurde die Reaktion unter tropfenweiser Zugabe von HMDI zu den Polyolen durchgeführt. Der Endpunkt der Reaktion wurde anhand des IR-Absorptionsspektrums durch das Verschwinden der Absorption der Isocyanatgruppe bei 2250 cm&supmin;¹ festgestellt.

Vergleich der Schmelzviskosität:

Die Temperatur des in Beispiel 2 von JP-A-63-146812 beschriebenen Polymers der folgenden Strukturformel (nachfolgend als Polymer A bezeichnet) und des erfindungsgemässen Polymers Nr. 1 wurde auf über die Schmelzpunkte angehoben und ihre Viskositäten wurden zum Vergleich unter Verwendung eines B-Typ-Viskosimeters (Rotor Nr. 4 bei 60 U/min) gemessen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Fig. 1 dargestellt.
worin das Durchschnittsmolekulargewicht von Poly-&epsi;- caprolacton 530 ist, das Durchschnittsmolekulargewicht von PPG ist 400, das Durchschnittsmolekulargewicht von PEG ist 1.000, C ist -(CH&sub2;)&sub6;- und (U) ist eine Urethanbindung.
Wie aus Fig. 1 ersichtlich ist, ist die Viskosität des Polymers A nahe am Schmelzpunkt 7.200 cp und Polymer A weist eine solche Temperaturabhängigkeit auf, dass die Viskosität abnimmt, wenn die Temperatur zunimmt. Demgegenüber beträgt die Viskosität des erfindungsgemässen Polymers Nr. 1 nahe an seinem Schmelzpunkt 2.000 cp und das Polymer weist eine geringere Temperaturabhängigkeit auf. Die Viskositäten der beiden Polymere werden bei einer Temperatur von 100ºC oder mehr nahezu gleich. Die Viskosität von 7.200 cp wird als ein relativ hoher Wert zum Auflösen und Diffundieren eines Wirkstoffs angesehen, es wird jedoch angenommen, dass die Auflösung und Diffusion relativ einfach ist, wenn die Viskosität bei etwa 70ºC oder mehr weniger als 2.000 cp beträgt. Falls Polymer A an der Affinität zu einem relativ lipophilen Wirkstoff teilhat und die Amphipathizität des Polymers effektiv wirken kann, kann Polymer A eine wirkstofflagernde Schicht mit bevorzugter Freisetzungssteuerung sein. Demgegenüber weist das erfindungsgemässe Polymer Nr. 1 selbst bei einer geringen Temperatur eine Viskosität von 2.000 cp oder weniger auf, und zeigt eine geringe Viskosität von 1.000 cp oder weniger bei 55ºC oder mehr. Aus diesem Grund besitzt das erfindungsgemässe Polymer Nr. 1 den Vorteil, dass es in der Lage ist, einen Wirkstoff bei niedriger Temperatur ohne Verwendung eines Lösungsmittels aufzulösen (wenn der Wirkstoff unter Verwendung eines Lösungsmittels aufgelöst wird, muss das Lösungsmittel später durch Verdampfen entfernt werden und es muss die Toxizität von zurückbleibendem Lösungsmittel beachtet werden, und ferner ist es schwierig, ein Lösungsmittel mit einem hohen Siedepunkt vollständig zu entfernen) und ist effektiv für Wirkstoffe, die nicht wärmebeständig sind.
Ferner ist die Diffusion des Wirkstoffs in dem erfindungsgemässen Polymer Nr. 1 grösser als in dem Polymer A und es besteht die Möglichkeit, dass der Wirkstoff ausschliesslich durch die Antriebskraft des Konzentrationsgradienten langsam mit hohem Freisetzungsverhältnis freigesetzt wird. Da das Segment hydrophil ist, besitzt das Polymer ferner eine hohe Wärmeempfindlichkeit und absorbiert Feuchtigkeit in einer Menge von einigen Prozent, wenn es in einem Raum stehengelassen wird. Das Polymer besitzt die Eigenschaft, dass es durch Wärmetrocknung im Vakuum auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,3% oder weniger getrocknet werden kann, und daher erhöht es die Auflösung und Diffusion des Wirkstoffs durch eine sehr geringe Feuchtigkeitsmenge auf der Hautoberfläche. Das zeigt an, dass das Polymer eine effektive Lagerungsschicht und Freisetzungssteuerungsschicht für einen hydrophilen Wirkstoff sein kann. Die oben beschriebenen Tatsachen sind eine gute Stütze für das Erreichen des erfindungsgemässen Ziels.

Löslichkeit von Wirkstoff:

Im allgemeinen haben viele Wirkstoffe einen inhärenten Schmelzpunkt, der höher ist als herkömmliche Temperaturen.- Anders ausgedrückt sind viele Wirkstoffe bei herkömmlichen Temperaturen fest. Die Wirkstoffe für transdermale Absorptionszubereitungen, die bisher zur praktischen Anwendung gebracht wurden, zeigen ebenfalls diese Tendenz. Nitroglycerin und Isosorbitdinitrat gegen Angina Pectoris sind seltene Beispiele für flüssige Wirkstoffe und werden aufgrund ihrer starken Permeabilität durch Haut oder Mucosa leicht von einem lebenden Körper absorbiert. Aus diesem Grund kann der Wirkstoff mit einer solchen Eigenschaft leicht in eine transdermale Absorptionszubereitung formuliert werden, obwohl es notwendig ist, die Absorption durch eine freisetzungssteuernde Membran zu steuern. Die Mehrzahl der Wirkstoffe ist jedoch bei herkömmlichen Temperaturen fest, in Lösungsmitteln relativ schwierig aufzulösen und die Haut ist für sie weniger durchlässig. In einem Fall, in dem der Wirkstoff in einer geringen Menge wirksam ist, kann der Wirkstoff jedoch in einer geringen Menge transdermal absorbiert werden, und ein Grundpolymer für solche Wirkstoffe kann eine Löslichkeit auf einem solchen Niveau zeigen. Das erfindungsgemässe Grundpolymer besitzt eine Löslichkeit auf einem solchen Niveau im geschmolzenen Zustand und besitzt im allgemeinen die Fähigkeit zur Auflösung des Wirkstoffs in dem Polymer in der Grössenordnung von 1-100 mg, und in speziellen Beispielen in der Grössenordnung von 100-500 ugg, bei einer Wirkstoffkonzentration von 0,1-6%. Nachfolgend werden einige Beispiele für die Löslichkeit beschrieben.
Die entzündungshemmenden Mittel Endomethacin (Schmelzpunkt: 155-162ºC), Ketoprofen (Schmelzpunkt: 94-97ºC) und Flurbiprofen (Schmelzpunkt: 113-116ºC) wurden in einem geschmolzenem Grundpolymer Nr. 3 aus dem Beispiel aufgelöst und jedes dieser Mittel konnte leicht in einer Menge von mehr als 10 und einigen Prozent aufgelöst werden. Die SP-Werte (Löslichkeitsparameter: cal0,5 cm-1,5) dieser Mittel betrugen 12,9, 11,6 bzw. 12,0 und waren relativ ähnlich. Die SP-Werte von EO und PO sind 9,4 bzw. 8,7 und sind von den obigen Werten weit entfernt. Es wird jedoch angenommen, dass die Urethanbindung (18,5) und die terminale -OH-Gruppe (26,7) die Auflösung dieser Wirkstoffe beeinträchtigen, und die Nicht-Affinität gegenüber dem Segment wirkt effektiv auf die Freisetzung der Wirkstoffe ein. Auch Glibenclamid (Schmelzpunkt: 168-173ºC), ein antihyperglykämisches Mittel, das schwer löslich ist, konnte in dem erfindungsgemässen Grundpolymer Nr. 1 in einer Menge von etwa 1% aufgelöst werden. Ferner konnte Colchicin (Schmelzpunkt: 176-179ºC), das bei Gicht besonders wirksam ist, darin in einer Menge von einigen Prozent oder mehr aufgelöst werden. Auch Prostaglandin E&sub1; (Schmelzpunkt: 119-121ºC), das in einer sehr geringen Dosis wirksam ist, konnte in den Grundpolymeren Nr. 1 und Nr. 6 in einer Menge von 2-3% aufgelöst werden.

Sicherheit und Stabilität:

Alle die Segmente dieser Grundpolymere bildenden Alkylenoxide sind Materialien mit unter kommerziell erhältlichen Polymeren höchster Reinheit und wurden in medizinischen und Wirkstoffanwendungen verwendet. Das erfindungsgemässe Grundpolymer ist im wesentlichen frei von Hautreizung und daher in Pflastern anwendbar.
Ferner besitzen alle Grundpolymere einen Gefrierpunkt im Bereich der Hauttemperatur des lebenden Körpers und sind bei einer Temperatur unterhalb der Hauttemperatur eine stabile Paste oder ein kristalliner Feststoff. Daher ist eine stabile Lagerung des Wirkstoffs über einen langen Zeitraum möglich. Da ferner keine Ausblutung des Wirkstoffs auftritt, wie sie bei einer flüssigen Lagerungsschicht beobachtet wird, wurden im wesentlichen keine Veränderungen der Konzentration über einen langen Zeitraum beobachtet.

INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT:

Wie aus der obigen Beschreibung ersichtlich ist, ist das erfindungsgemässe Grundpolymer für eine transdermale Absorptionszubereitung bei herkömmlichen Temperaturen fest und wird bei einer Temperatur nahe der menschlichen Hauttemperatur flüssig. Ferner weist das Grundpolymer ein hydrophiles Segment und wärmeempfindliche und wasserempfindliche Eigenschaften auf. Ferner besitzt das Grundpolymer eine niedrige Viskosität in geschmolzenem Zustand und besitzt vorteilhafte Eigenschaften bezüglich der Auflösung und Diffusion des Wirkstoffs. Folglich zeigt das erfindungsgemässe Grundpolymer einen deutlichen dahingehenden Effekt, dass ein Wirkstoff, der nicht leicht in eine transdermale Absorptionszubereitung formuliert werden konnte (d. h. ein Wirkstoff, der bei herkömmlichen Temperaturen fest, wasserlöslich und von der Haut wenig absorbierbar ist, in einer geringen Menge wirksam ist, eine kurze Halbwertszeit besitzt und zur Zersetzung neigt) über einen langen Zeitraum stabil gelagert und mit hohem Freisetzungsverhältnis und trotzdem langsamer Freisetzung ohne Reizung der Haut transdermal verabreicht werden kann, und ist folglich ein praktisch eindeutig nützliches Grundpolymer.

Claims

1. Grundpolymer für eine transdermale Absorptionszubereitung, die ein wärmeempfindliches Segmentpolyurethan der folgenden allgemeinen Formel umfaßt:

R-A-(U)-C-(U)-B-R'

worin

A ein Polymer aus Propylenoxid, Tetramethylenoxid oder 1,2-Butylenoxid oder ein Zufalls- oder Blockcopolymer aus Ethylenoxid, Propylenoxid, Tetramethylenoxid und/oder 1,2-Butylenoxid ist,

B ist ein Polymer aus Ethylenoxid, Propylenoxid, Tetramethylenoxid oder 1,2-Butylenoxid, oder ein Zufalls - oder Blockcopolymer davon,

R ist eine terminale H-, CH&sub3;-, C&sub2;H&sub5;-, C&sub3;H&sub7;- oder C&sub4;H&sub9;-Gruppe,

R' ist eine terminale H-, CH&sub3;-, C&sub2;H&sub5;-, C&sub3;H&sub7;- oder C&sub4;H&sub9;-Gruppe,

C ist eine Einheit, die erhalten wird durch Ausschluß der beiden Isocyanatgruppen aus einer Diisocyanatverbindung, ausgewählt aus p-Phenylendiisocyanat, 2,4-Toluylendiisocyanat, 4,4-Diphenylmethandiisocyanat, Naphthalin-1,5- diisocyanat, Hexamethylendiisocyanat, Tetramethylendiisocyanat, Lysindiisocyanat, Xylylendiisocyanat, hydriertem 2,4-Tolylendiisocyanat, hydriertem 4,4-Diphenylmethandiisocyanat, Dicyclohexyldimethylmethan-p,p'-diisocyanat und Isophorondiisocyanat,

(U) ist eine Urethanbindung,

mindestens eines von A und B ist hydrophil und gleichzeitig ist mindestens eines von A und B dadurch gekennzeichnet, daß es bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 40ºC schmilzt, und die Viskosität des Segmentpolyurethans am Schmelzpunkt des Segmentpolyurethans beträgt 2.000 Centipoise oder weniger.

2. Grundpolymer gemäß Anspruch 1, worin B ein Ethylenoxidpolymar ist.

3. Grundpolymer gemäß Anspruch 2, worin das Zahlendurchschnittsmolekulargewicht des Ethylenoxidpolymers B 800 bis 1.200 beträgt:

4. Grundpolymer gemäß Anspruch 1, worin mindestens eines von R und R' ausgewählt ist aus CH&sub3;, C&sub2;H&sub5;, C&sub3;H&sub7; und C&sub4;H&sub9;.

5. Grundpolymer gemäß Anspruch 1, worin das Gesamtmolekulargewicht des Polymers ein Zahlendurchschnittsmolekulargewicht von 1.000 bis 6.000 ist.