WO1995004094A1

WO1995004094A1 - Polymere de base pour preparation absorbable par voie percutanee

Info

Publication number: WO1995004094A1
Application number: PCT/JP1994/001253
Authority: WO
Inventors: Yasuo Shikinami
Original assignee: Takiron Co., Ltd.
Priority date: 1993-07-30
Filing date: 1994-07-29
Publication date: 1995-02-09
Also published as: CA2145647A1; CA2145647C; EP0664307B1; DE69431982D1; US5858395A; EP0664307A1; DE69431982T2; JPH0753663A; EP0664307A4

Description

明細書経皮吸収製剤用基剤ポリマー技術分野

本発明は、皮膚を通して体内に薬物を徐々に放出させるシステム（T T S ； Transdermal The rapeu t i c Sys t em) である経皮吸収製剤において、薬物の貯蔵と放出を目的に使用される基剤となるポリマ一に関する。

背景技術

現在までに実用あるいは開発中の経皮吸収製剤を薬物の貯蔵 .放出のタイプからみると、 ①リザーバ型、 ②マトリックス型、 ③感圧型接着（粘着）テープ剤、 ④多層粘着テープ剤、 ⑤その他、に大きく分類できる。各々の薬物貯蔵層は、その基剤として①ではシリコーンオイル、 ②ではポリビニルアルコール（ P V A ) 及びポリビニルピロリドン（P V P ) などの親水性高分子、又はシリコーンエラストマ一、③ではァクリル酸エステル系粘着剤（P S A ) を実用している。 ④には薬物との親和性の異なる粘着層を多層に重ねて放出性を制御したものがある。その他に天然ゴム ·合成ゴム系、セルロース系、合成樹脂系などの種々のポリマーが検討されているが、ほとんど実用にまで至っていないのが実情である。普通の経皮吸収製剤は、外部より電気や超音波などのエネルギーを投入する方法に依らず、ただ単に皮膚の表面に製剤を貼付するだけで、薬物がその濃度勾配を拡散 '放出のための駆動力として、基剤中を自然に拡散し、皮膚側に分配 ·移行して体内に吸収されることを目的とするものであり、使用が簡便なものである ₍ この目的を達成するためには、基剤が少なくとも以下のような化学的および形態学的な特性を有することが肝要である。

( a ) 基剤と薬物は適度の親和性（相溶性）を有することが必要である。適度とは薬物が基剤を放れて皮膚に移行できる程度の強さの親和性をもっていることである。これにより、薬物の放出率は大いに左右される。また 0次オーダでの放出も可能となる。 ( b ) 薬物（特に固体状の薬物）が基剤中を拡散できるように、基剤が常温で液体であるか、液体を含有している形態である膨潤ゲルのように見掛け上は固体と液体の中間の形態をしていることが必要である。実用されているリザ一バ型では液体であるシリコーンオイルが用いられており、マトリツクス型では水溶性高分子によるヒドロゲルが用いられている。また、ゴム質のポリマーであるシリコーンエラストマ一を用いる場合は、薬物が溶剤と共にその中に分散されている _c 粘着テープ剤の場合は、粘着剤中のタック付与剤が液体として分散されており、粘着剤自体は固体と液体の中間領域にあるゲル体である。これらの事実は基剤としての上記条件を満たしている。

しかしながら、一般に粘着剤の中に薬物を担持させた形式のものでは、あまり高い薬物の放出率は得られない。また、油性あるいは水性の膨潤ゲルの場合は、これよりもやや放出率の高いものも得られるが、これを用いて製剤とした場合の保存安定性に問題のある薬物もある。つまり、膨潤媒である溶媒や水の経時的な放出による初期の薬物投入量の変化や、これら分散媒との反応による変質の危惧がある。さらに、乳剤性基剤のように液体中に液体の薬物を粉体と混合したり、固体の薬物を液体のコソルベントと共に分散させたようなリザ一バ型の場合は、保存中にこれらが表面移行するので、放出制御膜中に薬物が高濃度に蓄えられることは不可避であり、貼付初期時に薬物が爆発的に放出されることが問題となる場合がある。

( c ) 皮膚への刺激が少ないか、ほとんどないことが必要である。貼付剤は繰り返し貼り替えるので、皮膚へのカブレが大きな問題となる。製剤の大きさを小さくできると有利である。

( d ) 数 g程度の少量で薬効を発現し、しかも空気、水分、熱などで容易に変質するような不安定な薬剤であっても、これを安定に保存できて高放出率で放出できることが必要である。経皮吸収製剤とすることにとりわけ意義のある薬物とは、消化管、肝臓などでの分解率が高く、半減期が短く、有効血漿中'濃度が低いものである。このような薬物のほとんどは上記の性質を有しているので、その対策が必要である。

( e ) 皮膚からの透過、吸収の悪い水溶性薬物であっても、高効率に体内に徐放化が可能であることが必要である。これは特に吸収促進剤（enhan c e r) などを用いなくても可能であることが望ましい。近年、吸収促進剤の研究が盛んであるが、これ自体の毒性について調べる必要があるという難題を抱えることとなる。上記課題の解決法として、本発明者は特開昭 6 3 - 1 0 8 0 1 9号公報、特開昭 6 3 — 1 4 6 8 1 2号公報に記載の基剤ポリマーを開発した。即ち、熱感応性及び水感応性の両親媒性ポリマーであって、ポリマー分子一端に近いほど親水性度が大きぐなり、ポリマー分子他端に近いほど疎水性又は親油性が大きくなるようにブロックの連結が調整されたセグメント化ポリウレタンである。

この両親媒性高分子化合物は水、熱に感応して溶解又は溶融するように、分子の親水性、疎水性のバランスとセグメントの構成分子の分子量が調整されている _c そして、溶解 ·融解したときに親水性のセグメントは親水性の薬物を、疎水性 (親油性）のセグメントは疎水性（親油性）の薬物を可溶化する。一般に薬物もまた極性基、非極性基を有した構造であり、親水性、親油性あるいは両親媒性の性質を有するものであり、同種の媒体に溶解する。例外的に不溶性のものであつても薬は微小量の溶解でも薬効を発現するので、極めて低い溶解度の水準で検討すればよいのであるから、上記の親水性、親油性あるいは両親媒性のいずれかの分類に必ず帰属する。また、このポリマーによる可溶化は、分子レベルでの溶解、すなわち分子分散を可能にするものであるから、 1処方当たり数 gの微小量で薬効を発現するような生理活性物質の徐放に極めて有効である。換言するならば、微小量で薬効を発現する有効血漿中濃度の低い薬物の貯蔵と、そこからの放出のためには、分子レベルでの分散が不可欠である。かかる生理活性物質はまた、酸素、水、熱などにより容易に分解するものが多い。しかし、熱感応性という性質が意味するように 3 0 °C未満の常温で、固体の状態を保つので、薬物は固体中に安定に保持できる。しかるに、体表に貼付すると、体表の温度に敏感に感応して固体から液体に容易に変態する。また、体表から出た少量の水によって溶解する。そして、薬物はこの中を拡散 ·移行する。薬物は常温で液体のものもあるが、大半は固体である。固体の薬物を基剤中を拡散させて放出し、皮膚へ吸収させるには、基剤は液体であるか、ゲル状の物質でなければならないが、その条件を該ポリマ一は満たしており、多くの薬物に対して有効な経皮吸収製剤の基剤ポリマーとなるものであった。

しかしながら、その後の本発明者の研究により、薬物のうちで、皮膚に吸収 · 透過し難いような親水性の薬物に対しては、より親水性の高い熱感応性のポリマーが必要であることが分かってきた。また、かかる薬物を例えば決められた 2 4〜 4 8時間以内の短時間に高効率に放出するためには、溶 ·融解したポリマーがもっと低い粘性を有しており、より拡散し易い環境をつくることが必要である .ことも分かってきた。本発明はこのような要求に鑑みてなされたものである。発明の開示

本発明者が鋭意研究を重ねた結果、上記の要求は、

一般式

R - A - (U) - C - (U) 一 B - R'

〔但し、 A, Bはエチレンォキシド（E O) 、プロピレンォキシド（P O) 、テ ' トラメチレンォキシド（TMO) 、 1 , 2—ブチレンォキシド（B O) のポリマ一、或はこれらのランダム又はブロックコポリマ一であり、 R, R ' はこれらの末端の H, C H a. C ₂H ₅, C ₃H 7 , C ₄H ₈であり、 A = B又は A≠ B、 R = R ' 又は R≠R' であり、 Cはジイソシァネート化合物の 2つのイソシァネー卜基を除いた部分でる構成骨格を、（U) はウレタン結合を表す）で示され、 A, Bの少なくともどちらか一方が親水性であり、同時に少なくともどちらか一方がヒ卜の皮膚温度付近で溶融する性質を有する両親媒性セグメント化ポリゥレタンより成る本発明の経皮吸収製剤用基剤ポリマーによって満たされるという事実を見出した。

本発明でいうジィソシァネート化合物の構成骨格とは、後述するジィソシァネート化合物の 2つのイソシァネート基（一 NC O) を除いた部分である。

本発明でいうヒトの皮膚温度とは、 3 0〜 3 7 °Cの温度領域を示し、ヒ卜の皮虜温度付近とは、 3 0〜4 0°Cの温度領域を示す。

本発明でいう A, Bにおける親水性とは、水に対して親和性を示す性質のことであり、静電的相互作用や水素結合により水分子と弱い結合をつくる原子団である一 OH (水酸基）、一 C OOH (カルボキシル基）、一 NH₂ (ァミノ基）、 > C 0 (カルボニル基）、一 S 0₃H (スルホ基）、 — 0— （エーテル）などの極性基や解離基を含む化合物がその性質を示し、生体適合性と安全性からすれば- 一 OH、 — 0—を含むものが、好ましい親水性を有するものである。

この一般式

R - A - (U) — C一 (U) - B -R' の具体的な構造例を以下の表 1に示す。

① R-COCH₂CH₂) -U^-C-(UHCH2CH20)7 R' =€'or ヰぞ'

③ R-(OCH2CH2 ^U)- C -(UHCH2CH2CH2CH₂0> n

C2H5

④ R-(OCH₂CH₂ -fU)- C-(UHCH₂CHO p- R'

⑤ R~(EO)ytUト C~(UHEO/PO^~Il^,

⑥ R-fEOPO)^-(U)- C-tUHEO/PO rR' q = q' or q.

H Π

⑦ R-(EO/PO^-fU)- C-fUHPO^R'

⑧ R-tEO/PO^-(U)- C-tUH MO†^R'

⑨ R-EOPO)q-(U)- C-fUHBOp-R'

R-(EO^— (U)-C-fUHEO/TMO^R'

QJ) R-iEOf -i h- C— (UHEO/BO—R'

R-fEO/PO^-iUHC-tUHEO/TMOt^-R'

R~(EO/PO^~(Uト C~fUHEO/BO)^R'

CH3

但し， EO;-OCH₂CH₂-,PO;— OCH₂CH-,TMO_;-CH₂CH2CH₂CH₂0 -，

C₂H₅

BO_;- CH2CHO -であり， EO/PO, EO/TMO, EO/BOはそれらのプロックあるいはランダム共重合体を表す。

-tU)-はウレタン結合、 Cはジイソシァネ一ト化合物の 2つのイソシァネート基 (- NCO)を除いた部分の骨格を示す。

i,f'm，n，p，q,q'r,s,tは正の整数である。

R , R'は H， CH₃ , C₂H₅ , C¾H₇， C₄HQである。ここで、 A , Bの少なくともどちらか一方が親水性である必要性は、親水性の薬物の薬効を発現する程度の低濃度水準（レベル）ではあるが、比較的多く溶解させるためである。なお、親水性の薬物とは、親油性薬物に対比するものであり、水に対して親和性を示す。基本的には水にいくらかの溶解性を持つ薬物のことで、本発明のポリマーと共に用いる薬剤の例としては、プロスタグランジン類、ニト口グリセリン、アト口ピン、スト口ファンチン、塩酸イソブロテレール、塩酸ォクスプレコール、カプトプリル等が挙げられる。

また、このセグメントは吸湿（水）性を付与し、体表の微量の水によって容易にポリマーが溶解するという水感応性の要因にもなる。なお、水感応性とは、自らが吸湿性を持ち、少量の水（湿気）を吸収して溶解し、更に自ら水を吸収することにより、固体から水を含んだ液体へと変態し、このとき溶融温度もまた低下するという、水に対する感応性が敏感である性質をいう。

親水性の根源となるのは分子鎖中のエーテル酸素（— 0—）と分子鎖末端の一 O Hである。メチレン鎖（一 C H ₂—）についている一 C H ₃ , — C ₂ H ₅は、エーテル酸素に水が接近するのに妨げとなるので、これらの側鎖をもたず、二つのメチレンに対して一つのエーテル酸素の割合で結合しているェチレンォキシド ( E 0 ) がこれらのうちで最も親水性である。側鎖のあるものはより疎水性であり、また、アルキル側鎖の大きいもの程より疎水性となる。また、末端は一 O H であれば親水性であるが、一 O C H ₃ , - 0 C ₂ H - 0 C ₃ H - 0 C H _B によりアルコキシ末端を形成すれば、ここに示したアルキル基の大きさの順に疎水性となる。従って、ゥレタン結合の両側のセグメン卜が E 0であるときなどは、アルコキシ末端とすることで疎水化することによって、親水性の度合を微妙に調整できる。

アルコキシ末端のアルキル鎖長が長すぎると、分子全体の親水性に影響を及ぼし、また溶融温度も変わるので、セグメントの本来の性質を生かすためには好ましくない。末端は従来から使用されている非ィォン界面活性剤のように長鎖アルキル又は芳香族のカルボン酸とのエステル結合にすることも一つの方法である力く、エステル結合の凝集力のためにセグメン卜の中のエーテル結合と薬物との相互作用以外にエステル結合との相互作用が入り込むから、徐放性のコン卜ロールがより難解となる。また、長鎖アルキルのアルコキシ末端にした場合と同様に凝固点と両親媒性への影響が大きいと考えられるので、本発明の領域のような短鎖のァルキル鎖によるアルコキシ末端がよいわけである。

また、 E 0を含む上記の共重合体をセグメン卜にすることで E 0の比率に応じて親水性（疎水性）の度合を調節することもできる。かかる観点から、ジイソシァネート化合物の両側のセグメントの組み合わせが表 1の如く列挙できる。

ところで、生身のヒトの皮膚の表面温度付近で常温下の固体から融解して粘稠な液体に変態するという熱感応性は、 E O又はテトラメチレンォキシド（T M 0 ) の分子量によって調整できる。ただし、溶融時の粘度を考慮すると、特に E 0により調整するのが好ましい。他のアルキレンォキシドは常温で液体であり、熱感応性の要因にならない。むしろ、両親媒性の疎水性付与のセグメントとしての作用を期待するものであり、疎水性薬物との親和性の要因として働く。 E Oを含む共重合体の場合は、 E Oの比率とその分子量、共重合体の形式（ブロックであるかランダムであるか）とその中の E 0の分子量によって、熱により変態することへの要求を満たすものも存在するが、凝固 .融解温度が E 0単一重合体ほどに明瞭でないものが多い。また、結晶性の硬い固体でないので、薬物を長期に保存する安定な固体相として用いるにはやや危惧がある。さらに、このような共重合体は分子量が化学構造上の必然性から比較的大きくならざるを得ないので、溶融したときの粘度がかなり大きく、薬物の拡散の点からして好ましくないが、薬物（例えばより疎水性の薬物）によっては使用可能である。なお、本発明でいう常温とは 0 °C以上 3 0 °C未満の温度領域を示すものである。

ここで、少なくとも一方のセグメントに E 0単一重合体をもつ例について記述する。 E 0単一重合体であるポリエチレングリコールのうちで皮膚表面の温度付近 3 0〜 4 0 °Cで固体 ·液体の変態をする平均分子量はおよそ 8 0 0 ~ 1 2 0 0 であり、例えば平均分子量が 1 0 0 0のものの凝固点は 3 7 . 1 °C (日本薬局方、規格値 3 5〜3 9 °C ) であるので、この平均分子量 8 0 0 - 1 2 0 0のものが好適に選ばれる。なお、本明細書に記す平均分子量とは、特に断らない限り、すべて数平均分子量を示すものである。

表 1中の①の場合、どちらかに E 0セグメントの平均分子量 1 0 0 0を用いると、他方のそれは 2 0 0 ~ 1 0 0 0のものを用いればよい。末端は少なくともどちらか一方をアルキルエーテルとし、少なくともどちらか一方は一 0 Hのままでよい。両端が一 O Hの場合も使用可能であるが、薬物が親水性である場合にあまり親和性が高くて、放出率と放出パターンに問題が生ずることもあり得る。ここで注目すべきは、例えば両セグメントに凝固点が 3 7 . 1 °Cである 1 0 0 0のセグメントを用いたときの凝固点である。単に平均分子量 1 0 0 0のポリエチレングリコールをつなぎ合わせた場合の平均分子量 2 0 0 0のものの凝固点は約 4 5 °Cであるが、上記の場合の凝固点は平均分子量 1 0 0 0のそれとほとんど変わらない。また、末端のアルキル基によって約 1〜2 °C低下する程度である。これは両セグメントを連結して、その間に入っているウレタン結合がポリエチレングリコールの E O連鎖、分子の長さ、および末端基により生ずる分子間、分子内凝集力によって生ずる凝固点への影響を打ち消し、セグメントの固有の分子間、分子内運動を独立させているためであり、それゆえに平均分子量 1 0 0 0の凝固点が殆どそのまま発現するのである。この事実こそが、本発明の目的をもった分子を設計することの裏付けとなっている。つまり、総分子量が大きくなつても凝固点は構成セグメントのそれに近い温度であるので、一方のセグメントに他の機能を持たせることが可能である。

表 1の②の構成は一方のセグメン卜にプロピレンォキシド（p 0 ) 鎖を導入した例であり、 P O鎖は側鎖にある— C H ₃ のためにかなり疎水性である。但し、分子量が数 1 0 0以下で末端が— 0 Hのままであれば、この水酸基の影響によつて親水性の性質もかなり残っている。従って、一方が E 0セグメントである②の場合は、 P 0セグメン卜の数平均分子量が約 1 0 0 0 ぐらいまで、好ましくは約 3 0 0〜約 1 0 0 0が用いられる。これは溶融粘度を考慮した長さの限定でもある o

表 1の③， ④は更に順次疎水性セグメントを一方に持つ場合であるが、この場合は疎水性の薬物に対して有用であり、それらのセグメン卜の分子量もまた②と同様の要因を考慮して、数平均分子量 1 5 0 0程度の大きさまでが、好ましくは約 3 0 0〜約 1 5 0 0が妥当である。

表 1の⑤は一方に E O Z P 0共重合体を用いた場合である。 E 0の比率とその分子量、共重合体の形式によって、親水、疎水の程度は異なるが、両セグメントが E 0重合体のときょりもより疎水性に調整でき、 ②の場合よりも親水性に調節できる。また、溶融粘度は①と②の間にある。共重合体は共通して単一重合体よりも結晶性が劣るので、一方に E 0重合体の結晶性セグメントを用いたときに、その熱感応性がより敏感に変わる。また、ランダム共重合体のときは、特にそのランダムに配列したランダム共重合体の分子単位の分子運動の小さなュニッ卜で活発に動く性質が薬物の拡散 ·放出に望ましい結果を与える。

また、 ⑤以降の E 0と他のアルキレンォキシドとの共重合体比率は、モル比で E 0が 1 0 ~ 9 0 %、好ましくは 3 0〜 7 0 %で適宜選択される。

以上のこれらの事実は表 1の⑥以下の組み合わせについても同様であり、薬物の特性と要求される放出のパターンを考慮して、これらの組合わせを選択すればよい。また、末端基の種類も同様に選択すればよい。

これらの構造式で表されるポリマーの総分子量は各々のセグメン卜の組合わせにより異なるが、およそ 1 0 0 0〜6 0 0 0である。好ましくは 1 2 0 0〜2 5 0 0程度である。

次に、前記一般式の中間に入る Cの骨格を有するジイソシァネートは、 p— フヱニレンジイソシァネート、 2 , 4 — トルイレンジイソシァネート（T D I ) 、 4 , 4 ' ージフエニルメタンジイソシァネート（M D I ) 、ナフタリンし 5— ジイソシァネート、へキサメチレンジイソシァネート、テトラメチレンジイソシァネート、リジンジイソシァネート、キシリレンジイソシァネート、水添加 T D I、水素化 M D I、ジシクロへキシルジメチルメタン p , p ' —ジイソシァネート、ィソホロンジィソシァネ一ト等の中から選択すればよい。但し、両セグメン卜が直線上で広がっている構造をとる方が熱感応性を敏感に発現し、溶融粘度も低い傾向があるので、直線的な構造のジイソシァネートの方が望ましく、また芳香族や脂環族のものよりも脂肪族の方が分子運動の容易さからすると望ましい。トリイソシァネー卜などのより多官能であるものでもよいが、溶融粘度が一般に高くなるので好ましくない。

このようなジイソシァネートとアルキレングリコールとの反応で生ずるウレタン結合（― N H— C O - 0 — ) の凝集力は 8 . 7 4 ( kca lZmo l )であり、アルキレンダリコールの構成単位分子の— C H 2— ； 0. 6 8、一 C H (C H₃) — ； 1. 3 6、一 CH₃ ; 1. 7 7、一 0— ； 1. 0 0などと比べると大きいので、溶融粘度の増大の方向に作用するから、薬物貯蔵層にとって良好な粘度を調整するのに都合が良い。事実、これらウレタン結合を介在した本発明のポリマ一は同分子量のアルキレングリコールよりも溶融粘度がやや高く、薬物の放出を微妙にコントロールするのに有効である。因みに溶融粘度が余りに低いと、ポリマーは皮膚から流れ落ちるので好ましくない。また、両側のセグメン卜の間のスぺーサ一として適度の分子長を有しており、各セグメン卜が独立した分子運動をするのに都合のよい作用をしている。

次に本発明のポリマーの製造方法を説明する。

本発明のポリマ一の製造方法としては、

一般式

R— A— (U) - C一（U) - B - R ' の A, Bに相当するセグメントを有するアルキレングリコールと、 Cの構成骨格を有するジィソシァネ一トを反応させる方法が挙げられる。

この反応において、 A, Bのセグメントを有するアルキレングリコールは、あらかじめ真空乾燥機等を用いて脱水 ·乾燥されていることが好ましい。このときの乾燥温度としては、 5 0 ~ 8 0 °Cであるのが好ましい。

また A, B, Cの各成分を反応させる場合は、 N₂ ガス雰囲気中 5 0〜 8 0 °C で行うことが好ましい。

このときに使用する A, Bのセグメントを有するアルキレンダリコマルは末端に水酸基を持つものであり、従来公知の方法により製造することもでき、また、市販されているものを使用してもよい。

A, Bのセグメントを有するアルキレングリコールと反応させるジイソシァネートとしては、先述の物が挙げられる。ジイソシァネートは従来公知の方法によって製造したものを用いることができ、また、市販されているものを用いることもできる。

本発明のポリマーの、その他の製造方法としては、 A, Bのどちらか一方又は両方に、片末端にアルコキシ基を有するモノアルコキシアルキレングリコールを用いて、上記と同様に Cの構成骨格を有するジィソシァネ一トと反応させる方法が挙げられる。

本発明のポリマ一に薬剤を含ませる方法としては、 4 0〜 6 0 °Cに加温して溶融したポリマーに薬剤を混合し、分散、溶解させる方法が挙げられる。

作用

先述の分子設計の意図に基づいて設計した本発明の経皮吸収製剤用の基剤ポリマーは、以下のような作用 ·効果を生ずる。

( 1 ) 本発明の基材ポリマ一は、 3 0 °C未満の常温では、結晶性あるいはベースト状の固体であり、空気、水分、熱などにより容易に変質するような生物学的活性剤（堕胎剤、催眠薬、鎮静剤、精神安定剤、鎮痙剤、筋肉弛緩剤、抗パーキンソン病剤、鎮痛剤、解熱剤、抗炎症剤、局所麻酔薬、抗潰瘍剤、殺菌剤、ホルモン剤、アンドロゲンステロイド、エストロゲン、交感神経興奮剤、心臓血管剤、利尿剤、制（抗）癌剤、低血糖剤および栄養剤）であっても安定に保存でき、特に常温で固体の薬物は保存中の移行がない。

( 2 ) 生身の皮膚温度付近で容易に粘性の低い液体となり、水溶性および親水性と疎水性のセグメントが同時に存在した両親媒性の液体であるために、常温で固体の薬物の多くを薬効の発現する程度の比較的少量の薬量の範囲であれば溶解して、そのセグメントの親和性の高い部分に均一に分子分散できる。従ってポリマー中に溶解させるために溶媒を使用しなくて済む場合が多く、溶剤の完全揮散のための手段が必要でなく、また残留溶剤の毒性の危惧も避けられる。

( 3 ) 溶融した後の粘度はおよそ 2 0 0 0センチボイズ以下であり、これは先の特開昭 6 3 — 1 0 8 0 1 9号公報、特開昭 6 3 — 1 4 6 8 1 2号公報のポリマーの粘度がおよそ 5 0 0 0 ~ 1 0 0 0 0センチボイズであるのに比較して低い値である。なおここでいう粘度とは、ブルックフィールド型回転粘度計により、 4号ローダーを用いて毎分 6 0回転で測定した粘度を示す。従って、溶解した薬物がこの中を拡散して皮慮側に移行する割合が高い。殊に、この基剤ポリマーの層に接して、この基剤ポリマーと同じポリマーをミク口な相として埋込んだ状態にある相分離膜を密着させた系では、ポリマーが皮膚温度付近で液体となって流動化し、膜を抜け出して皮膚に移行するので、薬物の皮膚への到達効率が良くなる。このことは、基剤中に薬物が低濃度にしか含まれていないか、 1処方当たり数; tz g〜数 1 0 0 gの微小量しか含まれていないような生理活性物質の高放出率の経皮吸収製剤をつくるのに有効である。

ヒグチ（ジエイ. ソック. コスメテイクケミスッ， 11, 85 (I960)) CT. Higu chi (J. Soc. Cosmetic Chemists, 11, 85 (I960)) 〕によれば、溶液状態からの放出において、基剤からの放出過程のみが律速となる場合には、薬物の放出量はその初期過程において

Dv t χ½

M二 2Co( κ

但し Μ ；単 11面 ¾当たりの放出された案物量

Co；基剤中の案物の初期浚度

Dv；基剤中での案物の拡散係数

t ；時 0

の関係が成立する。つまり放出量は初期濃度、拡散係数、時間に比例する。 C o, tを一定とすると、拡散係数に放出率が依存する。そこで、拡散係数を大きくするために粘度を下げる本発明に意義のあることが分かる。

なお、ゥイルク（Wilke)の式（ゥイルク：ケェム. イング. プログラ. ， 45， 218 (1949) CWilke: Chem. Eng. Progr. , 45, 218 (1949)〕 ) によると、液相拡散係数は

但し DL；溶媒 ₂溶なる希薄溶 ¾中の温度 ΤΓ ]

における溶 ¾分子の拡散係数 [cm²/sec ]

Μ ₂ , ；溶媒の分子量と粘度 [centi poise]

X ；溶媒の会合度

V i ；溶 gの沸点分子容で示される。従って、この式から、拡散係数は溶媒の粘度が小さくなると、大きくなることが分かる。つまり、基剤の溶融後の粘度が小さくなるほど、薬物の拡散係数が大きくなつて、低濃度側の皮膚側への移動が多くなることが裏付けられる。

( 4 ) 親水性セグメントに Ε 0重合体を選んでおり、その結晶は敏感に熱感応して液化する。また、生体から発する水分により溶解しやすく、水に対する感応も敏感である。さらに親水性薬物を溶解しやすい。但し、他方に疎水性セグメントゃ末端基をアルキル鎖のアルコキシ基とすることにより、両親媒性とすることができるので、親水性薬物との親和の程度をコントロールでき、特に皮膚に吸収 •透過し難いような親水性の薬物の放出率を向上させることができる。

( 5 ) 本基剤ポリマーが溶融して皮膚表面に達して接触するような構造である経皮吸収製剤の場合は、該基剤ポリマーが両親媒性とすることができるので皮膚の脂質と良い親和性を示すので、難吸収性の薬物であっても、比較的効率良く皮慮から吸収される。そのため新たに吸収促進剤を使用する必要がない。

( 6 ) 本基剤ポリマーは、従来より使用されている薬剤や化粧品の添加剤であるポリアルキレングリコールと分子構造がほとんど類似している。それ故、皮膚刺激や毒性は認められず、安全である。また、アクリル系ポリマーなどのような残留モノマーも存在しないので安全である。

( 7 ) 溶融時の粘度は拡散に有利な程度に低いが、貼付時に流動して流れ落ちるほどではなく、皮膚の表面に適当に拡がる程度であり、薬物の皮膚からの吸収に都合が良い。このような溶融粘度の調整は、セグメントの種類とその分子量および総分子量を調整することによって行われたものである。図面の簡単な説明

図 1は本発明の実施例の No. 1の基剤ポリマーと、特開昭 6 3 — 1 4 6 8 1 2 号の実施例 2に記載のポリマーについて、それぞれの溶融粘度と温度との関係を示したグラフである。発明を実施するための最良の形態

以下、本発明の実施例を説明する。

No. 造凝固点（°C)

① H- R (400)-(U)-C -（10 - PE0U000) - H 34.9-35.6

② H- R (400)-(U)-C- (U)-PE0(1000)-CH₃ 35.7〜37. δ

③ H.- PPO (400) - (U) - C- (U) -PE0 ( 1000) -H 35.6~36.6

④ H- PB0(400)-(U)-C -(U)-PE0(1000)-C₂H₅ 36.2〜37.4

⑤ H₃ C-PB0(400)-(U) -C '- (U)-PEO(IOOO) - H 36.1〜37.2

⑥ H₃ C-PE0(400)-(U) -C '-(U)-PE0 (1000)-CH₃ 36.1〜37.9 但し、（）内の数字は数平均分子量を示し、 PE0はポリエチレンォキシド、 PP0はポリプロピレンォキシド、 Rはモル比のランダム共重合体、 Cはへキサメチレンジイソシァネー卜の骨格である- (CH₂) 、 C 'はキシリレンジイソシァネートの骨格である- CH₂- C_GH₄- CH₂-を、 -(U)- はウレタン結合を表す。表 2に示す 6種類の基剤用ポリマ一を全て以下の合成方法で合成し、得られたポリマーの凝固点を示差走査型熱量分析器（セイコー電子工業（株）製， D S C— 2 2 0 C) を用いて測定した。 (合成方法）

No. 1のポリマーを例にとって合成方法を記述すると、真空乾燥機を用いて、市販されている R (4 0 0) と P EG ( 1 0 0 0) を 6 0でで減圧下によく脱水 '乾燥した。これらのアルキレングリコールの OH価と、へキサメチレンジイソシァネート（HMD I ) の OH価と NC O価を測定した。

なお、 OH価の測定は日本薬局方の油脂試験法で規定される方法に従って行い、 N C 0価の測定は下記の方法で測定した。

三角フラスコに 0.5molのジー n—ブチルァミン . トルエン溶液 30mlを入れ、その中に正確に秤量した試料を溶解させた。その後、 2—プロべノール 100mlと指示薬としてブロムフユノ一ルブル一を数滴加え、 0.5Nの塩酸標準溶液で滴定した _c 以上の操作を 2つの試料について行い、次式により求めた。

42.02 X 0.5 X ( β - 1 ) X F X 100

N C 0価 =

1000 X S

A 本試験に要した塩酸標準溶液の量（ml)

B 空試験に要した塩酸標準溶液の量（ml)

F 0.5N塩酸標準溶液の力価

S 試験に供した試料の重量（g) アルキレングリコールの OH価と、へキサメチレンジイソシァネート（HMD

I ) の OH価と NCO価を測定した後、ジラウリン酸ジ一 n—ブチル錫の少量を触媒として用いて、モル比が R ( 4 0 0 ) ： P E G ( 1 0 0 0 ) ： HMD I =

1 ： 1 ： 1となるように混合して、 N₂ ガス雰囲気中 7 0でで反応させた。但し、ポリオ一ル中に HMD Iを滴下する方法で反応を進めた。そして I R吸収スぺク卜ルによって、イソシァネート基の吸収である 2 2 5 0 c m""¹が消失した時点を反応の終点とみなした。

(溶融粘度の比較）

下記の構造式で示される特開昭 6 3— 1 4 6 8 1 2号の実施例 2に記載のポリマー（以下、ポリマ一 Aという）と、本発明の No. 1のポリマーを溶融温度以上に昇温して、その粘度を B型粘度計（ローター No. 4 , 6 0 r p m) を用いて比較測定した。その結果を図 1に示す,

(但し、ポリ ε-カブロラクトンの平均分子量は 530、 PPGの

平均分子量は 400、 PEGの平均分子量は 1000、 Cは- (CH₂)6 - (U)はウレタン結合である。）図 1より明らかなように、ポリマ一 Aは融点付近の粘度が Ί 2 0 0センチボイズであり、温度の上昇によりかなり粘度が下がるという温度依存性がある。これに対し、本発明の No. 1のポリマ一は、融点付近の粘度が 2 0 0 0センチボイズであり、その温度依存性はあまりない。 1 0 0 °C以上で両者の粘度はほぼ同じになる。 7 2 0 0センチボイズは、薬物を溶解して拡散させるにはやや高い値と考えられるが、約 7 0 °C以上の 2 0 0 0センチボイズ以下の粘度であれば、溶解 · 拡散が比較的容易と考えられる。ポリマ一 Aはやや親油性のある薬物との親和性にかかわって、その両親媒性が有効に作用すれば、好ましい放出制御を有する薬物貯蔵層となるものである。一方、本発明の No. 1のポリマーは、低温でも 2 0 0 0センチボイズ以下であり、 5 5 °C以上では 1 0 0 0センチボイズ以下の低い粘度を示す。そのために、低温で薬物を溶媒なしに溶解することができる利点 (溶媒を用いて溶解した場合は、後に溶媒を飛散除去せしめる必要があり、残留溶媒の毒性に配慮を要し、また、沸点の高い溶媒の完全除去が困難である）をもっており、熱に弱い薬物に対して有効であることを示唆している。また、薬物の拡散もポリマー Aより大きく、濃度勾配による駆動力のみで薬物が高放出率で徐放される可能性を兼ね備えている。また、セグメントが親水性であるため、水感応性も高く、室内放置により数％の水分を吸収し、真空 ·加熱乾燥下では 0 . 3 %以下の水分率にまで乾燥できるという性質を有しており、皮膚表面の微量水分により薬物の溶解 ·拡散を増す。そのため親水性薬物に対する有効な貯蔵層および放出制御層となることを示唆している。以上は、本発明の目的の達成をよく裏付ける事実である。

(薬物の溶解性）

一般に薬物は本来の融点が常温より高いものが多い。つまり、常温で固体のものが多い。現在までに実用されている経皮吸収製剤の薬物も同様である。狭心症のためのニトログリセリン、硝酸イソソルビットは数少ない液体の例であり、皮膚又は粘膜への浸透性が強いので、体内に容易に吸収される。そのため吸収を放出制御膜でコントロールする必要があるが、このような性質の薬物を経皮吸収製剤とすることは容易である。むしろ、常温で固体であり、溶剤にも比較的溶け難く、皮膚への浸透の少ない薬物が大半である。但し、薬効を少量で発現する薬物の場合は、少量を皮膚吸収させればよいので、そのような水準の溶解度が基剤ポリマーにあればよい。本発明の基剤ポリマ一は溶融時にかかるレベルの溶解性、一般的には 1 ~ 1 0 0 m gオーダ一、特殊な例では 1〜 5 0 0 gオーダーの薬物をポリマー中に 0. 1〜6 %の薬物濃度で溶解する能力を有している。以下に二、三の溶解例を挙げる。

消炎鎮痛剤であるィンドメタシン（mp ： 1 5 5〜 1 6 2 °C) 、ケトプロフエン（m p ： 9 4 ~ 9 7 °C) 、フルルビプロフヱン（m p ： 1 1 3 ~ 1 1 6 °C) を実施例の No. 3の基剤ポリマーの融解液に溶解したところ、各々 1 0数％以上の溶解が容易であつた。各々の S P値（Solubility Parameter： c a 1 °· ⁵ c m - 1.

⁵) は 1 2. 9、 1 1. 6、 1 2. 0で比較的近似している。 E Oは 9. 4、 P 0は 8. 7であり、これらの値と離れている。しかし、ウレタン結合（ 1 8. 5 ) と末端の一 OH (2 6. 7 ) が影響して、これらの溶解が容易であるものと考えられ、セグメントとの非親和性はむしろ、これらの薬物の放出に有効に働くと考えられる。また、血糖降下剤である難溶性のグリベンクラミド（mp ： 1 6 8〜 1 7 3 °C) は本発明の No. 1の基剤ポリマーにおよそ 1 %溶解することができた。さらに、痛風の特効薬であるコルヒチン（m p ： 1 7 6〜 1 7 9 °C) は数％以上溶解できた。また、極めて少量で薬効のあるプロス夕グランジン E 1 ( m p ： 1 1 9〜 1 2 1 °C ) もまた、 No. 1〜No. 6の基剤ポリマーに対して 2 ~ 3 %溶解した。

(安全性、安定性）

これらの基剤ポリマーのセグメントを形成する各々のアルキレンォキシドは、市販されているポリマーの中で最も純度の高いものの一つであり、既に医薬、医療用として使用実績がある。本基剤ポリマ一は皮膚刺激がほとんどなく、貼付剤として適合するものである。

また、各々の凝固点は生身の皮膚の温度と近似しており、それ以下の温度では安定なペーストないし結晶性の固体であるので、薬物の長期安定保存が可能であると同時に、液体の貯蔵層のような薬物のプリ一ドアウトもないので、長期の濃度変化もほとんど認められなかった。産業上の利用可能性

以上の説明から明らかなように、本発明の経皮吸収製剤用基剤ポリマ一は常温で固体であり、ヒ卜の皮膚の温度付近で液体となり、且つ親水性のセグメントを有し、かつ熱感応性、水感応性の性質を備えている。また、溶融時の粘度は低く、薬物の溶解と拡散に都合の良い性質を備えている。従って、本発明の基剤ポリマ一は、従来から経皮投与の製剤をつくるのが容易でなかった薬物、つまり、常温で固体であり、水溶性の難皮膚吸収性であり、少量で薬効を発現し、半減期が短く分解しやすい薬物などを、長期に安定に保存して、高放出率に、しかも徐放的に、皮膚への刺激も少なく、経皮投与できるといった顕著な効果を奏し、極めて実用的な基剤ポリマ一である。

Claims

請求の範囲

1. —般式 R - A - (U) - C - (U) - B -R'

(但し、 A, Bはエチレンォキシド、プロピレンォキシド、テトラメチレンォキシド、 1 , 2—ブチレンォキシドのポリマー、或はこれらのランダム又はブロックコポリマーであり、 R, R ' はこれらの末端の H, C H 3 , C ₂H 5 , C ₃H 7 , C₄H₈であり、 A = B又は A≠ B、 R = R ' 又は R≠ R ' であり、 Cはジイソシァネ一ト化合物の 2つのイソシァネート基を除いた部分である構成骨格を-

(U) はウレタン結合を表す）で示され、 A, Bの少なくともどちらか一方が親水性であり、同時に少なくともどちらか一方がヒ卜の皮膚温度付近では溶融する性質を有する熱感応性のセグメント化ポリウレタンより成る経皮吸収製剤用基剤ポリマー。

2. A, Bの少なくとも一方が、エチレンォキシドボリマ一である請求の範囲第 1項に記載の経皮吸収製剤用基剤ポリマー。

3. ェチレンォキシドポリマーの数平均分子量が 8 0 0〜 1 2 0 0である請求の範囲第 2項に記載の経皮吸収製剤用基剤ポリマー。

4. Rおよび R ' の少なくとも一方が、 C H ₃ , C ₂H 5 , C ₃H 7 , および C ₄H 8から選ばれるものである請求の範囲第 1項に記載の経皮吸収製剤用基剤ポリマ—。

5. 総分子量が数平均分子量 1 0 0 0〜 6 0 0 0である請求の範囲第 1項に記載の経皮吸収製剤用基剤ポリマー。