JPH0413618A

JPH0413618A - 経皮吸収製剤用粘着剤

Info

Publication number: JPH0413618A
Application number: JP2116606A
Authority: JP
Inventors: Yasuo Shikinami; 保夫敷波; Kunihiro Hata; 畑　邦広
Original assignee: Takiron Co Ltd
Current assignee: Takiron Co Ltd
Priority date: 1990-05-02
Filing date: 1990-05-02
Publication date: 1992-01-17
Anticipated expiration: 2015-04-17
Also published as: JP3032871B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、薬物、殊に広範囲の種類の常温で固体の薬物
に対して溶解性及び放出性をコントロールすることがで
きるセグメント化ポリウレタンより成る経皮吸収製剤用
粘着剤に関する。

［従来の技術］経皮吸収製剤は、人体の皮膚に貼付することにより薬物
を局所の患部や全身に向けて放出量をコントロールして
経皮吸収させるものであり、経口や注射による薬物投与
に比べると、副作用等の心配が少ないものである。その
ため、最近では経皮吸収製剤の研究が活発に行われてい
る。

このような経皮吸収製剤に用いる粘着剤は、般に以下の
基本的な条件を満たす必要がある。即ち、薬物を少なく
とも薬理学的有効量に放出率を乗じた量だけ含有できる
こと、しかも薬剤放出量のコントロールの観点から薬剤
を均一に含有できること（そのためには薬剤を均一に溶
解できることが最も望ましい）、また皮膚に対する密着
性が良く粘着剤と皮膚の界面が本質的に連続してスムー
ズに薬剤が溶解した状態で皮膚側に移行できること、更
に人体への安全性が高いこと等の諸条件を満たす必要が
ある。

ところで、従来より医療用の粘着剤としてはゴム系やア
クリル系のものが汎用されており、特殊な例としてシリ
コーン系のものが使用されている。

ゴム系粘着剤は、基材のゴム成分（例えばＮＲ。

ＩＲ，ＳＢＲ等）に粘着付与剤であるロジン系、クマロ
ン−インデン系、テルペン系などの樹脂と、軟化剤であ
るポリブテン、ポリインブチレン、ナフテン系オイルな
どの液状の低分子量のポリマを添加したものであり、ア
クリル系粘着剤は、同様に粘着剤として要求される粘着
成分（粘着性）、凝集成分（ｌ／ｉ集性、タンク性）、
改質成分の基本的三成分を各々（メタ）アクリル酸のア
ルキルエステルの構成により調整したものである。

また、含水性のゲル系の粘着剤として、カラヤゴム等の
天然高分子の多糖類ガム、アクリル酸（塩）グラフト化
デンプンや変性ポリビニルアルコール等の高吸水性樹脂
のヒドロゲルなどが検討されている。

けれども、これらの粘着剤を経皮吸収製剤用粘着剤とし
て使用する場合は、以下のような８題がある。

〔発明が解決しようとする課題〕

即ち、前記のゴム系粘着剤やアクリル系粘着剤の場合は
、これら粘着剤への薬物の溶解、殊に常温で固体の薬物
の溶解は、液状成分である軟化剤や粘着付与剤への溶解
が主たるものであり、薬剤の溶解と放出性のコントロー
ルを配慮した物質の構成というよりも、粘着剤としての
特性を配慮した組成に単に薬剤を混入したにすぎないも
のである。従って、薬物の溶解性、貯蔵性、及び放出性
が充分でないという問題が常に存在する。しかも、軟化
剤や粘着付与剤等の液状成分が同時に皮膚より吸収され
るという危惧があり、且つ、薬剤放出のコントロ一ルが
これらの液状成分の吸収特性に本質的に依存してしまう
という不可避の問題がある。

一方、多糖類ガムの場合は、粘着力が大きく人体への安
全性も高いという利点を有するが、その反面、人体から
汗を吸収すると粘着力が低下し、長期間保存すると雑菌
が発生し易い等の問題がある。

また、高吸水性樹脂のヒドロゲルは、乾燥により水分が
蒸発すると粘着性が消失するので真に実用的ではなく、
しかも疎水性の薬物を溶解させることが難しいという問
題がある。

本発明は上記の問題に鑑みてされたもので、その目的と
するところは、人体への安全性が高く、柔軟で皮膚に対
する粘着力や密着性に優れ、貼付したときの触感や馴染
感が良く、しかも薬物殊に常温で固体の広範囲の薬物に
対して溶解性及び放出性を非常によくコントロールする
ことができる経皮吸収製剤用粘着剤を提供することにあ
る。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、上記の目的は、（１）常温ないし体温付近で液状の親水性アルキレンオ
キサイド鎖と、常温ないし体温付近で液状の疎水性アル
キレンオキサイド鎖を有するセグメント化ポリウレタン
、（２）　＊水性部分と疎水性部分が混在する常温ないし
体温付近で液状のアルキレンオキサイド鎖のみを有する
セグメント化ポリウレタン、（３）親水性部分と疎水性部分が混在する常温ないし体
温付近で液状のアルキレンオキサイド鎖と、常温ナイし
体温付近で液状の親水性アルキレンオキサイド鎖及び／
又は疎水性アルキレンオキサイド鎖を有するセグメント
化ポリウレタン、のいずれかより成る経皮吸収製剤用粘
着剤によって達成されるという事実を見出し、本発明を
完成するに到った。

一般に、液体の薬物は固体の基材樹脂に対して溶解する
系が見出し易く、その放出も比較的容易である。しかし
、常温で固体の薬物は固体では放出され難く、液体に溶
解した状態で放出する必要がある。そのために溶剤に溶
解した状態での放出系を考えざるを得ない。即ち、薬剤
を溶剤に溶解して溶剤と共に皮膚より吸収させるが、前
記のゴム系粘着剤やアクリル系粘着剤のように液状成分
であるタンク付与剤や軟化剤に溶解させる方法によるも
のである。しかし、これらの方法は、既述したように溶
剤や粘着剤の液状成分が同時に皮膚より吸収されるとい
う危惧と、放出のコントロルがこれらの物質の吸収特性
に本質的に依存してしまうという不可避の問題を有して
いる。

本発明はこの点に着目じ、その解決を図ったものである
。即ち、固体物質を放出するには、まず液状物質に溶解
させることが基本原則であるが、液状物質をセグメント
化ポリウレタンの液状セグメント、すなわち常温ないし
体温付近で液体状態にあるセグメントに委ねたところが
本発明の本質である。しかも、このセグメントは親水性
、疎水性のいずれも自由に選択できるので、溶解する薬
物の種類の広範囲に適用することができ、また、親水性
、疎水性セグメントのバランスの選択により、放出のコ
ントロールも容易に調整が可能である。

本発明のセグメント化ポリウレタンより成る経皮吸収製
剤用粘着剤は、例えば下記の構造式（１）〜（ＩＶ）で
示されるポリオール成分の一種又は二種以上と、下記の
構造式（Ｖ）〜（■）で示されるポリイソシアネート成
分の一種又は二種以上とを、無触媒下に、あるいは例え
ばジブチル錫ジラウレート等の触媒の存在下に反応させ
て得られる、粘着性を備えた貫入形（Ｉｎｔｅｒｐｅｎ
ｅｔｒａｔｅｄ　Ｎｅｔｗｏｒｋ）のセグメント化ポリ
ウレタンである。

０）Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　Ｑｌ（但し、
Ｌ、Ｒｚはアルキル化合物、脂環式化合物、芳香族化合
物のいずれかであり、（ＡＯ）はアルキレンオキサイド
鎮である。）構造式（ｎ）　　　　　　構造式（Ｉ［［）構造式（Ｖ
）（但し、（ＡＯ）はアルキレンオキサイド鎮であり、ｌ
は１又は４の整数である。）構造式（ＩＶ）ＲＯ−（ＡＯ）−）１（但し、（ＡＯ）はアルキレンオキサイド鎖であり、Ｒ
は水素原子、アルキル化合物、脂環式化合物、芳香族化
合物のいずれかである。）Ｃ）ｌ：１ｃＨ２ｃｃＨ２０ｃＮＲＮｃ０ＯＣＮＲＮＣ
ＯＨ２ＣＣＣＨ２ＣＨ３Ｃ）ＩｚＯＣＮＲＮＣＯ（ＡＯ）　　　　ＣＮＲＮＣＯ
ｆｂＣＯＣＮＲＮＣＯ−（ＡＯ）−ＣＮＲＮＣＯ（但シ
、構造式（Ｖ）〜（■）中、Ｒはアルキル基、脂環式化
合物、芳香族化合物のいずれかであり、（ＡＯ）はアル
キレンオキサイド鎖であり、ｌは１又は４の整数である
。）構造式（１）〜（ＩＶ）のポリオール成分かる説明する
と、構造式（１）−１，（１）−２はポリエーテルポリ
オールとジイソシアネートの連鎖の反応物であるポリウ
レタンポリオールプレポリマーであって、その両末端成
分がポリエーテルポリオールからなり、両末端は一〇Ｈ
基である。ここに使用されるジイソシアネート化合物は
、後述するポリウレタンポリイソシアネートプレポリマ
ーの中のそれと同じものであり、例えばフェニレンジイ
ソシアネート、２．４−）ルイレンジイソシアネート（
ＴＤＩ）　、４．　４　’−ジフェニルメタンジイソシ
アネート（ＭＤＩ）、ナフタリン１，５−ジイソシアネ
ート、ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＭＤＩ）、
テトラメチレンジイソシアネート（ＴＭＤＩ）、リジン
ジイソシアネート、キシリレンジイソシアネート（ＸＤ
Ｉ）　、水添加ＴＤＩ、水添加ＭＤＩ、ジシクロへキシ
ルジメチルメタンｐ、ｐ”−ジイソシアネート、ジエチ
ルフマレートジイソシアネート、イソホロンジイソシア
ネート（ＩＰＤＩ）等が任意に使用される。

構造式（ＩＩ）はグリセロール（１＝１）又はソルビト
ール（１＝　４）にポリエーテルポリオールを付加（ａ
ｄｄｕｃｔ）　　したものであり、構造式（ＩＩＩ）は
トリメチロールプロパンにポリエーテルポリオールを付
加したものである。同様に、Ｌ　　２．６ＯＨ０１１０
ト１ＣＨ，ＯＨ／メチロールエタンＣＨｚ−Ｃ−ＣＨｚＯＨ、ペンタエリ
スリ＼ＣＯ，０）１ットＣ（Ｃ）ｌｚＯＨ）いポリグリセリンＦＩＯ−（Ｃ
Ｈｚ−Ｃ）ｌ−ＣＨｚＨ０）ｒＥｌ（但し、ｎは２〜３０の整数）やその部分エ
ステルなどの多価アルコールとポリエーテルポリオール
の付加物も使用できる。

構造式（ｆＶ）はアルキレンオキサイド鎖を有するポリ
エーテルポリオールであり、両末端が一〇Ｈ基の場合と
、片末端がアルキル基、芳香族基などで封鎖されている
場合がある。片末端が封鎖されたもの、例えばメチル基
で封鎖されたポリエチレングリコールモノメチルエーテ
ル（Ｍ−ＰＥＧ）等は、後述のようにタック付与剤とし
て作用する。

次にインシアネート成分について説明すると、構造式（
Ｖ）−１はトリメチロールプロパンにジインシアネート
を反応して得られるトリイソシアネートの２分子を（Ａ
Ｏ）の１分子で２量化した４官能のテトライソシアネー
トである。また、構造式（Ｖ）−２はトリメチロールプ
ロパンの代わりにグリセロールを用いて得られるテトラ
イソシアネートである。この種のテトライソシアネート
は、（ＡＯ）の２分子又は３分子でトリイソシアネート
が２量化され易いので反応を微妙に調節する必要がある
。そのため未反応のトリイソシアネートが混在するが、
ポリオール成分と反応したときにセグメント化ポリウレ
タン分子の大きさにバラツキが生じ、粘着性をコントロ
ールするのに都合のよい方に作用することもある。

構造式（ｒＶ）は構造式（Ｉ［）のポリオールにジイソ
シアネートを反応したもの、構造式（■）は構造式（Ｉ
ＩＩ）のポリオールにジイソシアネートを反応したもの
であり、共に３官能である。また、構造式（■）はポリ
エーテルポリオールとジイソシアネートの反応物で２官
能である。

以上のような構造式（１）〜（ＩＶ）のポリオル成分と
構造式（Ｖ）〜（■）のイソシアネート成分を反応させ
ると、（ＡＯ）で表記されるアルキレンオキサイド鎖を
セグメントとして有するセグメント化ポリウレタンが得
られるが、薬物の溶解性及び放出性、皮膚に対する粘着
力や密着性等が良好で経皮吸収製剤用粘着剤として好適
に使用できるセグメント化ポリウレタンを得るためには
、ポリオール成分の（ＡＯ）及びイソシアネート成分の
くＡＯ）がいずれも常温ないし体温付近で液状のアルキ
レンオキサイド鎖であることが必要であり、且つ、一方
の成分の（＾０）が親水性で他方の成分の（ＡＯ）が疎
水性であるか、又は双方の成分の（ＡＯ）が親水性部分
と疎水性部分の混在したものであるか、又は一方の成分
の（ＡＯ）が親水性もしくは疎水性で他方の成分の（Ａ
Ｏ）が親水性部分と疎水性部分の混在したものであるこ
とが必要になる。

セグメントの分子集合形態としては、一つのセグメント
がホモポリマーのように疎水性又は親水性の単一七ノマ
ーからなるものの集合である場合、一つのセグメントが
親水性鎖と疎水性鎖のプロ・２りの連結からなるものの
集合である場合、あるいはブロックの連結ではなく七ツ
マー単位で親水性、疎水性部分がランダム又は交互に結
合したものの集合である場合、およびこれらの混合系か
らなる場合がある。

アルキレンオキサイド鎖（ＡＯ）を構成する具体的な化
合物としては、ポリメチレングリコール、ポリエチレン
グリコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレン
グリコール、ポリテトラメチレングリコール、ポリペン
タメチレングリコール、ポリへキサメチレングリコール
、ポリへブタメチレングリコール等が挙げられるが、こ
のうち常温で液状物質として入手−易いポリエチレング
リコール（ＰＥＧ）　、ポリプロピレングリコール（Ｐ
ＰＧ）、低分子量のポリテトラメチレングリコール（Ｐ
ＴＭＧ）やポリブチレングリコール（ＰＢＧ）等が好適
に使用される。

また、これらの共重合体、例えばＣＨ３ＨＯ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、−（ＣＨ−ＣＨ２０）、、
−（Ｃ）１２ＣＨ２０）ｆｉ　−Ｈ１！（０−（ＣＨｚ
ＣＨｚＯ）Ｌ（Ｃ［１ｚＣ１ｌｚＣＨｚＣＨｚＯ）−（
ＣＨｚＣＨｚＯ）ｗ−Ｈ（但し、１．ｍ、１１は１以上
の整数である）で表されるブロック共重合体や、エチレ
ンオキサイド（ＥＯ）、プロピレンオキサイド（ＰＯ）
、テトラメチレンオキサイド（ＴＭＯ）等の２種以上が
ランダムに共重合したランダム共重合体も好適に使用さ
れる。ランダム共重合体は例えば−（ＰＯ−ＥＯ−ＥＯ
−ＰＯ）−ｉｉ−−（ＰＯ−ＰＯ−ＥＯ）　＝−１−（
ＥＯ−ＥＯ−ＰＯ）　、、−（ＥＯ−ＰＯ−ＥＯ−ＰＯ
）７　（交互共重合体）〔但し、ｍは１以上の整数であ
る）で示されるどのタイプのものでもよい。

アルキレンオキサイド１１（＾０）は常温ないし体温付
近で液状でなければならないことから、その分子量の上
限が規制される。また、常温ないし体温付近で液状でも
分子量が低すぎる場合は、架橋密度が高くなり、（ＡＯ
）の分子運動が抑制されて、薬物の溶解性及び放出性が
良好な粘着性に富むセグメント化ポリウレタンを得るこ
とが困難となるので、この点から分子量の下限が規制さ
れる。ＰＥＧの場合１よ分子量が大略１０００以上で固
体となり、大略１５０以下では架橋密度が高くなりすぎ
るので、分子量が大略１５０〜１０００、好ましくは大
略２００〜８００の範囲にあるものが使用される。かか
るＰＥＧはエーテル酸素の割合が多Ｇ１ので親水性のア
ルキレンオキサイド鎖を構成する。また、ＰＰＧの場合
は分子量が致方でも依然として液状であるが、分子量が
あまり大きいと、末端の官能基の比率が小さくなるため
反応の確立が低くなり、しかも長鎖であるため保型性の
良いセグメント化ポリウレタンが得られない。従って分
子量が大略２００〜３０００の範囲にあるＰＰＧが好ま
しく使用される。かかるＰＰＧは低分子量のものでも主
鎖が多数のメチル基を有し基本的に疎水性であるため、
疎水性のアルキレンオキサイド鎖を構成する。また、Ｐ
ＴＭＧやＰＢＧは重合度が大きいと固体となるか粘度が
高くなるので、分子量が大略２００〜１０００、好まし
くは大略４００〜８００の範囲にあるものが使用される
。これらはいずれも疎水性のアルキレンオキサイド鎖を
構成する。

一方、アルキレンオキサイドｆＪＩ（ＡＯ）を構成する
化合物が前記のようなブロック共重合体やランダム共重
合体の場合は、その共重合成分の配合比率や分子量など
により固体か液体の状態が決まる。

例えばＰＥＧ　とＰＰＧのブロック共重合体は、ＰＰＧ
のモル分率が高い場合には分子量が高くても液状となる
が、ＰＰＧのモル分率が低くてもＰＥＧの分子量が低い
場合にはやはり液状となる。従って、共重合体の場合は
液状となるように共重合成分の配合比率や分子量を適宜
調整したものを使用すればよいが、共重合体の全体の分
子量があまり高すぎたり低すぎたりすると、上記と同様
に、薬剤の溶解性及び放出性が良好で粘着性、保型性に
富むセグメント化ポリウレタンを得ることが困難となる
ので、全体の分子量を大略１５０〜数千以下、好ましく
は大略２００〜２０００の範囲に設定するのがよい。か
かるブロック共重合体やランダム共重合体は、共重合成
分としてＰＥＧやエチレンオキサイド（ＥＯ）を含む場
合はその部分が親水性、他の共重合成分の部分が疎水性
となり、これら親水性部分と疎水性部分が混在する（Ａ
Ｏ）を構成することになる。これに対し共重合成分とし
てＰＥＧやＥＯを含まない場合は、疎水性の（＾０）を
構成することになる。

なお、ポーリオールとポリイソシアネートの分子量の範
囲は、（ＡＯ）やイソシアネートの種類、分子形状など
によって広い範囲で変わるが、構造式（１）のポリウレ
タンポリオールプレポリマーで大略１４００〜１０００
０、構造式（ＩＩ）〜（ＩＶ）のポリオールで大略１５
０〜６０００、構造式％式％トプレボリマーで大略５００〜１００００であり、好ま
しくは各々大略１０００〜６０００．３００〜３０００
．１０００〜６０００の範囲で選択できる。

以上のことから、常温ないし体温付近で液状（以下、常
温液状と略記する）の親水性アルキレンオキサ、イド鎖
と、常温液状の疎水性アルキレンオキサイド鎖を有する
セグメント化ポリウレタンよりなる本発明の第一の経皮
吸収製剤用粘着剤を得る場合は、 ■（４０）が親水性で常温液状のＰＥＧよりなる構造式
（Ｉ’）〜（ｒＶ）のポリオール成分と、（６０）が疎
水性で常温液状のＰＰＧ等の前記ポリアルキレングリコ
ール、又はＰＥＧを共重合成分として含まないブロック
共重合体、又はＥＯを共重合成分として含まないランダ
ム共重合体のいずれかよりなる構造式（Ｖ）〜（■）の
イソシアネート成分を反応させるか、 ■（ＡＯ）が疎水性で常温液状のＰＰＧ等の前記ポリア
ルキレングリコール、又はＰＥＧを共重合成分として含
まないブロック共重合体、又はＥＯを共重合成分として
含まないランダム共重合体のいずれがよりなる構造式（
Ｉ）〜（ｒＶ）のポリオール成分と、（ＡＯ）が親水性
で常温液状のＰＥＧよりなる構造式（Ｖ）〜（■）のイ
ソシアネート成分を反応させればよい。

また、親水性部分と疎水性部分がランダムに混在する常
温液状のアルキレンオキサイド鎖のみを有するセグメン
ト化ポリウレタンより成る本発明の第二の経皮吸収製剤
用粘着剤を得る場合は、（ＡＯ）が共重合成分としてＰ
ＥＧ又はＥＯを含む常温液状の前記ブロック共重合体又
はランダム共重合体よりなる構造式（１）〜（ＩＶ）の
ポリオール成分と、（ＡＯ）が同じく共重合成分として
ＰＥＧ又はＥＯを含む常温液状の前記ブロック共重合体
又はランダム共重合体よりなる構造式（Ｖ）〜（■）の
イソシアネート成分を反応させればよい。

また、親水性部分と疎水性部分が混在する常温液状のア
ルキレンオキサイド鎖と、常温液状の親水性アルキレン
オキサイド鎖及び／又は疎水性アルキレンオキサイド鎖
を有するセグメント化ポリウレタンより成る本発明の第
三の経皮吸収製剤用粘着剤を得る場合は、 ■（ＡＯ）がＰＥＧ又はＥＯを共重合成分として含む常
温液状の前記ブロック共重合体又はランダム共重合体よ
りなる構造式（１）〜（ＩＶ）のポリオール成分と、（
ＡＯ）が疎水性で常温液状のＰＰＧ等の前記ポリアルキ
レングリコール、共重合成分としてＰＥＧを含まないブ
ロック共重合体、共重合成分としてＥＯを含まないラン
ダム共重合体のいずれがよりなる構造式（Ｖ）〜（■）
のインシアネート成分、又は／及び（ＡＯ）が親水性で
常温液状のＰＥＧよりなる構造式（Ｖ）〜（■）のイン
シアネート成分を反応させるか、 ■（ＡＤ）が疎水性で常温液状のＰＰＧ等の前記ポリア
ルキレングリコール、共重合成分としてＰＥＧを含まな
いブロック共重合体、共重合成分としてＥＯを含まない
ランダム共重合体のいずれかよりなる構造式（Ｉ）〜（
ＩＶ）のポリオール成分、又は／及び親水性で常温液状
のＰＥＧよりなる構造式（Ｉ）〜（ＩＶ）のポリオール
成分と、（ＡＯ）が共重合成分としてＰＥＧ又はＥＯを
含む常温液状の前記ブロック共重合体又はランダム共重
合体よりなる構造式（Ｖ）〜（■）のイソシアネート成
分を反応させればよい。

次に、ポリオール成分とポリイソシアネート成分の反応
比について説明する。経験的に言えば、粘着性のセグメ
ント化ポリウレタンは、嵩高い分子構造をもち、且つ自
由に運動可能であるセグメント長、または直Ｍ　（ｌｉ
ｎｅａｒ）の末端分子を多（有していることが必要であ
る。従って、ポリオルとポリイソシアネートは各々が単
一化合物であれば一方が２官能で、他の一方が３官能以
上の化合物の組合わせとする必要がある。どちらかが１
官能であれば連鎖しないし、２官能間士では直鎖分子と
なり、プレポリマーに初めから分岐がなければ嵩高い分
子の集合とならず、適当でない。つまりどちらか一方が
２官能で他が３官能以上の多官能であるか、互いに３官
能以上の組合わせが良い。但し、いずれもあまり官能数
が大きすぎる反応物の場合は網目８４度が高すぎるので
、余程長いセグメントが存在しないと、弾性が粘性を上
回って好ましい粘着性は得みれ難い。良好な粘着性が得
やすい官能数は大略２〜４のそれぞれの組合わせである
と言える。その場合、粘着性の調整のために官能基か一
つのものを混合して嵩高さを増すことかできる。そのた
めに混合するのが、前記構造式（ＩＶ）においてＲがア
ルキル基であるポリエーテルポリオールであり、特にポ
リエチレングリコールモノメチルエーテル（Ｍ−ＰＥＧ
）等が好適に使用される。このものはタック付与剤とし
て作用するものであり、液状で粘着性を発現するに適し
た鎖長を有する必要があることから、その分子量が大略
１５０〜ｔｏｏｏ、望ましくは大略２００〜６００の範
囲にあるものが使用される。

ポリオールとポリイソシアネートの各々のプレポリマー
の反応比は、末端の官能基の比率、即ちＯＨ／ＮＧＯの
価によって規制できる。未反応の−ＮＧＯが残ると後反
応が生じるのでＯＲ／ＮＧＯは１以上でなければならな
い。経験的には、１≦叶／ＮＧＯ≦５で良好な粘着性を
有するセグメント化ポリウレタンが得られる。ＯＨ／Ｎ
ＧＯが１以上５以下の状態では嵩高い分子の集まりにお
いて末端にＯＨ基を有する直鎖セグメントが尾（ｔａｉ
ｌ）を出して自由に運動している状態であると想像でき
、５に近い程ｆ　ｒｅｅの尾が長くて多い状態となる。

そしてこのポリマー分子は粘着性を発現するに適した大
きさとなって集合している。同様に、片末端がアルキル
基等で閉塞された前記Ｍ−ＰＥＧ等のタック付与剤も分
岐鎖セグメントを構成して自由に運動している状態にあ
る。従って、この分岐度ＣＰ−ＯＨ／Ｍ−ＰＥＧ　）を
増減すれば粘着性を調節することができる。分岐度が小
さ過ぎると粘着性の向上に殆ど寄与せず、あまり大きす
ぎると未反応が残り却って粘着性の低下を招く傾向があ
るので、分岐度の範囲については直鎖状のポリオールに
対してＰ−ＯＨ／　Ｍ−ＰＥＧ　　（ＩＩＩ。

ｌ比）が約２／１〜２１５となるように調節することが
望ましい。

以上のようなセグメント化ポリウレタンより成る経皮吸
収製剤用粘着剤によって経皮吸収製剤を製造する場合は
、先ず、既述のポリオール又はポリイソシアネートに薬
物を溶解させ、両者に触媒を加えるか又は加えないで撹
拌混合する。従って、薬物を溶解するための溶剤や粘着
剤に含まれる遊離の液状成分が不必要であり、これらが
体表より吸収されるという問題が回避される。薬物とし
ては常温液状のアルキレンオキサイド鎖に溶解し得るも
のであれば全て使用可能であるためその範囲は極めて広
いが、イソシアネートとの反応性の高い薬物は避ける必
要がある。次いで、この混合液をポリエステルフィルム
等の基材フィルム上に流延してポリオールとポリイソシ
アネートを反応させることにより、薬物を含有するセグ
メント化ポリウレタンを得、その表面に離型紙を貼り合
わせればよい。

［作　用〕本発明のセグメント化ポリウレタンより成る経皮吸収製
剤用粘着剤は、いずれもセグメントが常温液状のアルキ
レンオキサイド鎖で構成されており、且つ、第一の発明
に係る粘着剤は親水性アルキレンオキサイド鎖と疎水性
アルキレンオキサイド鎖を有し、第二の発明に係る粘着
剤は親水性部分と疎水性部分が混在したアルキレンオキ
号イド鎖を有し、第三の発明に係る粘着剤は親水性部分
と疎水性部分が混在したアルキレンオキサイド鎖と親水
性アルキレンオキサイド鎖及び又は疎水性アルキレンオ
キサイド鎖を有するため、薬物の溶解性、殊に広範囲の
固体の薬物の溶解性、及び放出性が良好である。

即ち、上記のような常温液状のアルキレンオキサイドを
ウレタン結合により結束した分子集合形態のセグメント
化ポリウレタン粘着剤では、固体の薬物が液状セグメン
トの親和性の高いセグメント部分、つまりｓｐ値（Ｓｏ
ｌｕｂｉｌｉｔｙ　Ｐａｒａｍａｔｅｒ）の近い液状セ
グメント部分に均一に溶解される。

その場合、アルキレンオキサイド鎮がブロック共重合体
であれば、薬剤がプロ・ツク単位のセグメント長のユニ
ットで溶解される。またランダム共重合体や交互共重合
体であれば、隣接するモノマーユニットであるミクロな
単位で薬剤が会合し、あたかも低分子化合物の溶剤に会
合して溶解した様相を呈する。そして、場合によっては
、これらの連鎖の効果によるポリマー効果によって低分
子化合物の溶剤以上の溶解効果を示すことは驚くべき事
実である。このように溶解した薬剤は、溶解度のバラン
スにより、濃度の低い皮膚と粘着剤の界面から皮膚内に
徐々に移行する。生体皮膚は親水性成分と親油性成分の
両方を有する複雑な系であり、移行してきた薬剤の微量
を溶解吸収できるので、薬剤が生体内に取込まれる。

更に詳しく説明すると、常温で液状のアルキレンオキサ
イド鎖はその分子運動が活発で、低分子化合物の薬剤が
溶解し易い状態にあるが、アルキレンオキサイド鎖が全
て親水性である場合は、それとの親和性が低い疎水性の
薬物は殆ど溶解せず、逆にアルキレンオキサイド鎖が全
て疎水性である場合には親水性の薬物が殆ど溶解しない
。けれども、第一発明の粘着剤のように親水性と疎水性
の双方のアルキレンオキサイド鎖を有していたり、第二
発明の粘着剤のように親水性部分と疎水性部分が混在す
るアルキレンオキサイド鎖を有していたり、第三発明の
粘着剤のように親水性部分と疎水性部分が混在するアル
キレンオキサイド鎖と親水性及び／又は疎水性のアルキ
レンオキサイド鎖を有している場合は、薬物が親水性で
あっても疎水性であってもそれとの親和性が良いアルキ
レンオキサイド鎖又はアルキレンオキサイド鎖中の親水
性もしくは疎水性の部分に集中的に溶解し、部分的に濃
度勾配を生じた状態で薬物が粘着剤中に含有されること
になる。特に、親水性部分と疎水性部分が混在するラン
ダム共重合体よりなるアルキレンオキサイド鎖を有する
ものは、セグメント分子間の分子間力が作用するのを妨
げ、分子鎖の七ツマーユニットでミクロな自由回転運動
をするため凝集力が小さい。そのため、微細な濃度分布
を生じた状態で薬物をよく溶解させるのに好都合である
。また、アルキレンオキサイド鎖と薬物の溶解度係数（
ＳＰ値）が近似するようにアルキレンオキサイド鎖を予
め分子設計すれば、薬剤の溶解性は更に向上する。

このように部分的な濃度勾配を生じた状態で粘着剤に含
有された薬物は、アルキレンオキサイド鎖が液状で活発
に分子運動しているため移動し易い状態にあり、そのた
め濃度の高い部分から低い部分へ、或いは親和性の低い
部分から高い部分へ移動しながら、濃度の低い粘着剤の
表面へ速やかに移行して皮膚内に放出される。特に、ア
ルキレンオキサイド鎮がブロック共重合体である場合は
ブロックごとに活発に運動しているため、薬物の移動が
マクロな範囲で行われ、更にアルキレンオキサイド鎖が
ランダム共重合体である場合は、より細かい単位で活発
に運動しているため、ある主の薬剤に対しては低分子の
溶剤より大きな溶解力を示すことが見出されたのは驚く
べき事実である。

そして、このようなランダム共重合体では薬物の移動が
より一層容易である。従って、ブロック共重合体やラン
ダム共重合体よりなる常温液状のアルキレンオキサイド
鎖を有する粘着剤は、薬物の放出性が極めて良好である
。

また、常温液状のアルキレンオキサイド鎖をセグメント
として有するセグメント化ポリウレタンは粘性のある柔
軟なゲル状物であり、皮膚に対する良好な粘着性、密着
性を発揮する。特に、ポリオールとポリイソシアネート
の反応比を調節して、末端ＯＨ基がある直鎖セグメント
の自由に運動する尾を多くしたものや、Ｍ−ＰＥＧ等の
自由に運動する分岐鎖セグメントを冑するものは、優れ
た粘着力と密着性を発揮する。この密着性の良さは、粘
着剤表面から皮膚へ薬物がスムーズに移行するために不
可欠の条件である。皮膚の角質層は内部にタンパク質水
溶液である細胞質を含む親水性が極めて高い角質細胞と
、それらの細胞の間隙に存在するトリグリセライドを多
量に含む極めて疎水性の高い脂質とにより形成されてい
るが、本発明の粘着剤は親水性の部分（Ｉｔ水性アルキ
レンオキサイド鎖又はアルキレンオキサイド鎖中の親水
性部分）と疎水性の部分（１！’水性アルキレンオキサ
イド鎖又はアルキレンオキサイド鎖中の疎水性部分）が
共存するため、皮膚角質層の親水性、疎水性という性質
の異なる２成分に対して、親水性の部分と疎水性の部分
ががそれぞれ互いに適度に影響し合い、全体として良好
な粘着挙動を示すため、薬剤の皮膚内への移行がスムー
ズに行われる。

また、本発明の粘着剤は、既述したような人体に無毒の
ポリオール成分とイソシアネート成分を反応させた基本
的に一成分の液状セグメントからなる粘着剤であり、ブ
リードアウトする遊離成分がなく、人体に対する安全性
が極めて高いものであり、皮膚への刺激性は極めて少な
くマイルドな材料である。このことは、セグメント化ポ
リウレタンが人工心臓にも使用されており、また生体適
合性材料として非常に盛んに研究されている物質である
ことからも明らかである。

〔実施例〕

次に実施例を挙げる。

（実施例１）ポリプロピレングリコール（Ｐ　Ｐ　Ｇ、　分子ｉｔ　
：１２００）の両端にポリエチレングリコール（ＰＥＧ
、分子１：２００）が結合Ｌ　タＰ　Ｅ　Ｇ　−Ｐ　Ｐ
Ｇ−ＰＥＧブロック共重合体１００部（重量部、以下同
様）とポリエチレングリコールモノメチルエーテル（Ｍ
−ＰＥＧ、分子量：４００）６０部のそれぞれ常温で液
体のポリエーテルポリオールに対して、ＰＰＧをグリセ
リンに付加した化合物にキシリレンジイソシアネート（
ＸＤＩ）を反応させて得られた常温で液体のアルキレン
オキサイド鎖をセグメントに有するトリイソシアネート
（分子量：１６５０）８５部と触媒としてのジブチル錫
ジラウレート０．１部を加え、よく撹拌して混合した。

次いで、これを減圧下に脱泡した後、ポリエステルフィ
ルム上に流延し、６０℃で一昼夜放置することにより、
厚み１００μのセグメント化ポリウレタンより成る経皮
吸収製剤用粘着剤を得た。

この表面に離型紙を貼合わせた後、１０ｃｍ２の大きさ
に打ち抜き、試験用貼付剤を作製した。

この貼付剤の離型紙を取去り、皮膚に貼付して貼付試験
を行った。試験の結果、本発明のセグメント化ポリウレ
タンより成る経皮吸収製剤用粘着剤は皮膚に対して極め
て良好な粘着性を示し、密着性が優れており、柔軟性が
あり、貼付時の違和感が嵩かった。一定時間貼付後、試
験用貼付剤を剥がして皮膚の状態を調べたところ、かぶ
れ等の変化が全く見られなかった。

（実施例２）ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ、分子量工１２００
）の両端にポリエチレングリコール（ＰＥＧ、分子１２
００）が結合したｐＥｃ−ｐｐＧ−ＰＥＧブロック共重
合体１００部とポリエチレングリコールモノメチルエー
テル（Ｍ　−Ｐ　Ｅ　Ｇ、分子量：４００）６０部のそ
れぞれ常温で液体のポリエーテルポリオールに対して、
イブプロフェン２０部を溶解させた後、ＰＰＧをグリセ
リンに付加した化合物にキシリレンジイソシアネート（
ＸＤＩ）を反応させて得られた常温で液体のアルキレン
オキサイド鎖をセグメントに有するトリイソシアネート
（分子量：１６５０）８５部と触媒としてのジブチル錫
ジラウレー）０．１部を加え、よく撹拌して混合した。

次いで、これを減圧下に脱泡した後、ポリエステルフィ
ルム上に流延し、６０　’Ｃで一昼夜放置することによ
り、イブプロフェンを含有する厚み１００μのセグメン
ト化ポリウレタンを得た。そしてこの表面に離型紙を貼
合わせた後、５０ｃｍ２の大きさに打ち抜き、約４０ｍ
ｇのイブプロフェンを含有する経皮吸収製剤を作製した
。

この経皮吸収製剤の離型紙を取り去り、う、７トの腹部
に貼付してイブプロフェンの放出性の良否を調べたとこ
ろ、充分満足し得る良好な放出性能を有することが判っ
た。

（実施例３）ＰＥＧ−ＰＰＧランダム共重合体く分子量：１８００）
１００部に対してメチルテストステロン６部を溶解させ
た後、ＰＥＧ−ＰＰＧランダム共重合体をグリセリンに
付加した化合物にヘキサメチレンジイソシアネート（Ｈ
ＭＤＩ）を反応させて得られた常温で液体のアルキレン
オキサイド鎖をセグメントに有するトリイソシアネート
（分子量：１３００）７０部と触媒としてのジブチル錫
ジラウレート０．１部を加え、よく撹拌して混合した。

次いで、これを減圧下に脱泡した後、ポリエステルフィ
ルム上に流延し、６０℃で一昼夜放置することにより、
メチルテストステロンを含有する厚み８０μのセグメン
ト化ポリウレタンを得た。

そし、この表面に離型紙を貼り合わせた後、２５０ｍ２
の大きさに打ち抜き、約５ｍｇのメチルテストステロン
を含有する経皮吸収製剤を作製した。

この経皮吸収製剤の離型紙を取り去り、ラットの腹部に
貼付してメチルテストステロンの放出性の良否を調べた
ところ、充分満足し得る良好な放出性能を有することが
判った。

（実施例４）ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ、分子量：１０００
）のＷｉ端にポリエチレングリコール（ＰＥＧ、分子量
：３３５）が結合したＰＥＧ−ＰＰＧ−ＰＥＧブロック
共重合体１００部とポリエチレングリコールモノメチル
エーテル（Ｍ−ＰＥＧ。

分子量：４００）３４部のそれぞれ常温で液体のポリエ
ーテルポリオールに対して、ベタメタシン１５部を溶解
させた後、ＰＰＧ−ＰＥＧランダム共重合体をグリセリ
ンに付加した化合物にヘキサメチレンジイソシアネー）
　（ＨＭＤｒ）を反応させて得られた常温で液体のアル
キレンオキサイド鎖をセグメントに有するトリイソシア
ネート　（分子量：３１００）１２０部と触媒としての
ジブチル錫ジラウレート０．１部を加え、よく撹拌して
混合した。

次いで、これを減圧下に脱泡した後、ポリエステルフィ
ルム上に流延し、６０℃で一昼夜放置することにより、
ベタメタシンを含有する厚み８５μのセグメント化ポリ
ウレタンを得た。そして、この表面に離型紙を貼合わせ
た後、１０ｃｍ”の大きさに打ち抜き、薬５ｍｇのベタ
メタシンを含有する経皮吸収製剤を作製した。

〔発明の効果〕

以上の説明から明らかなように、本発明の経皮吸収製剤
用粘着剤は、薬物、殊に固体の薬物の熔解性及び放出性
が良好であり、人体への安全性が高く、柔軟で皮膚に対
する密着性や粘着力に優れ、貼付したときの触感や馴染
感が良いといった顕著な効果を奏し、実用性の極めて高
いものである。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）常温ないし体温付近で液状の親水性アルキレンオ
キサイド鎖と、常温ないし体温付近で液状の疎水性アル
キレンオキサイド鎖を有するセグメント化ポリウレタン
より成る経皮吸収製剤用粘着剤。
（２）親水性部分と疎水性部分が混在する常温ないし体
温付近で液状のアルキレンオキサイド鎖のみを有するセ
グメント化ポリウレタンより成る経皮吸収製剤用粘着剤
。
（３）親水性部分と疎水性部分が混在する常温ないし体
温付近で液状のアルキレンオキサイド鎖と、常温ないし
体温付近で液状の親水性アルキレンオキサイド鎖及び／
又は疎水性アルキレンオキサイド鎖を有するセグメント
化ポリウレタンより成る経皮吸収製剤用粘着剤。