BRPI0718020A2

BRPI0718020A2 - Hidrogéis de novo tipo à base de pré-polímeros de nco alifáticos

Info

Publication number: BRPI0718020A2
Application number: BRPI0718020-9A
Authority: BR
Inventors: Burkhard Koehler; Michael Mager; Stefanie Eiden; Johan Kijlstra
Original assignee: Bayer Materialscience Ag
Priority date: 2006-10-27
Filing date: 2007-10-13
Publication date: 2013-11-12
Also published as: AU2007308443A1; KR20090082371A; US8133509B2; JP2010507693A; CA2667503A1; US20080102126A1; CN101528278A; EP2086597A1; RU2009119723A; MX2009004340A; WO2008049527A1; DE102006050793A1

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "HIDROGÉIS DE NOVO TIPO À BASE DE PRÉ-POLÍMEROS DE NCO ALIFÁTICOS".

A presente invenção refere-se a hidrogéis de novo tipo, que são obtidos por reação de pré-polímeros de isocianato alifáticos com polióis con- 5 tendo nitrogênio terciário, em água.

Como hidrogéis, são designados géis usualmente contendo á- gua (sistemas dispersos, dimensionalmente estáveis, levemente deformá- veis, ricos em líquidos e gases, a partir de pelo menos dois componentes, que consistem, na maioria das vezes, em um material sólido, dividido em 10 colóide, com partículas longas ou fortemente ramificadas e em um líquido (na maioria das vezes água), como agente de dispersão) à base de políme- ros hidrofílicos, porém insolúveis em água, que estão presentes como redes tridimensionais. Essas redes se intumescem em água sob substancial con- servação de forma até um volume de equilíbrio. A formação de rede ocorre, 15 preponderantemente, sob enlace químico das cadeias de polímero, contudo, são também possíveis interações físicas ou eletrostáticas, hidrofóbicas ou dipolo-dipolo entre segmentos individuais das cadeias de polímero. Por meio da escolha dos monômeros utilizados para a construção do polímero, o tipo da reticulação e a densidade de reticulação, podem ser ajustadobs de ma- 20 neira dirigida às propriedades desejadas dos hidrogéis. Usualmente, os hi- drogéis se baseiam em poli(ácidos (met)acrílicos), poli(met)acrilatos, poliure- tanos, polivinilpirrolidona ou poli(álcool vinílico). Em geral, eles são bem compatíveis com tecidos vivos e, portanto, são utilizados frequentemente como biomateriais, sobretudo no setor biomédico e farmacêutico.

Hidrogéis de poliuretano, preparados a partir de pré-polímeros

de NCO hidrofílicos, são em si conhecidos (EP-A 426 422, EP-A 455 324, WO 98/17215, WO 99/13923, W0/2002/060501). Eles servem ao tratamento médico de ferimentos e são empregados, por exemplo, como materiais de contato com ferimentos. Eles têm a vantagem de manter de maneira úmida 30 ferimentos (secos) de maneira controlada, o que atua de maneira favorável sobre a cicatrização do ferimento. Hidrogéis de poliuretano, via de regra, apresentam propriedades mecânicas muito boas. Hidrogéis de poliuretano, via de regra, são preparados a partir de um componente de isocianato e de polietilenoglicol, propilenoglicol ou glicerina, como poliol, parcialmente em presença de óxidos de oligoalquileno com grupos terminais de amino primários, como acelerador, e água para a 5 hidrólise. Independentemente, se se trabalha agora com ou sem acelerador, então, o componente de poliol é sempre empregado em excesso, de modo que os hidrogéis assim obtidos contêm ainda poliol em excesso e, eventual- mente, acelerador. Além disso, os tempos de reação, no caso da formação de gel, são muito longos. O ponto de gel, mesmo no caso das variantes con- 10 tendo acelerador, somente é alcançado em mais de 90 minutos, depois do que uma pós-reação ocorre durante muitas horas. Os hidrogéis são descri- tos com e sem substâncias ativas de maneira antimicrobiana.

Tarefa da presente invenção, era, portanto, preparar hidrogéis de poliuretano de tipo novo, que se destacam por uma formação de gel aper- 15 feiçoada, assim como são livres de compostos de partida não reagidos, tais como isocianato, poliol e/ou aceleradores. Além disso, os hidrogéis devem poder ser preparados a partir do menor número possível de componentes e apresentar grupos não reativos com cianato, complexantes, a fim de possibi- litar uma incorporação de metais ou íons de metal como substâncias ativas 20 de maneira antimicrobiana.

Constatou-se, agora, que essa tarefa pode ser solucionada por um processo de preparação especial.

Objeto da invenção é um processo para a preparação de hidro- géis, assim como os próprios hidrogéis assim preparados, no qual são rea- gidos:

a) pré-polímeros de poli-isocianato, alifáticos e/ou cicloalifáticos, hidrofilizados não ionicamente, com um teor em di-isocianatos monoméricos de menos do que 1% em peso com

b) compostos, que apresentem pelo menos um grupo amino ter- ciário, assim como pelo menos três grupos hidróxi,

c) água e

d) eventualmente, sais de metal e/ou partículas de metal antimi- crobianamente ativos.

Em a), podem ser empregados todos os pré-polímeros de poli- isocianato em si conhecidos pelo técnico especializado no assunto, que a- presentem, na média estatística, 2 ou mais grupos NCO livres e, além disso, 5 que se baseiem em mono-, di- e/ou tri-isocianatos alifáticos e/ou cicloalifáti- cos, assim como que apresentem um ou mais grupos de oxietileno para a hidrofilização não iônica.

De preferência, os pré-polímeros de poli-isocianato empregados em a) apresentam unidades de polioxialquileno ligadas por meio de grupos uretano, sendo que, de preferência, 60% em peso, especialmente de prefe- rência, 70% em peso e, muitíssimo especialmente de preferência, 80% em peso das unidades de oxialquileno ali ligadas são unidades de oxietileno.

De preferência, as unidades de oxietileno estão ali contidas em

blocos.

Os pré-polímeros de poli-isocianato são obteníveis, de maneira

em si conhecida, por reação de polieterdióis com mono-, di- e/ou tri- isocianatos e/ou seus produtos derivados de elevados pesos moleculares com estruturas de uretdiona, isocianurato, alofanato, biureto, imino- oxadiazinodiona e/ou oxadiazinotriona. Eventualmente, também podem ser empregados para a construção ainda outros mono-, di- ou polióis.

Os isocianatos monoméricos que servem de base podem ser quaisquer isocianatos acessíveis por fosgenação ou de acordo com proces- sos livres de fosgênio, por exemplo, por clivagem térmica de uretano, com grupos isocianato ligados de maneira alifática, cicloalifática e/ou aralifática, tais como 1,4-di-isocianato-butano, 1,6-di-isocianato-hexano (HDI), 2-metil-

1,5-di-isocianato-pentano, 1,5-di-isocianato-2,2-dimetil-pentano, 2,2,4- ou 2,4,4-trimetil-1,6-di-isocianato-hexano, 1,10-di-isocianato-decano, 1,3-e 1,4- di-isocianato-ciclo-hexano, 1,3- e 1,4-bis (isocianato-metil) ciclo-hexano, 1- isocianato-3,3,5-trimetil-5-isocianato-metil-ciclo-hexano (di-isocianato de iso- 30 forona, IPDI), 4,4'-di-isocianato-diciclo-hexilmetano, 1-isocianato-1-metil-4(3) isocianato-metilciclo-hexano, bis (isocianato-metil) norbornano ou quaisquer de suas misturas. Os polieterdióis são obteníveis, de maneira em si conhecida, sob catálise com KOH ou com cianeto de metal duplo (DMC), por adição de éte- res cíclicos, tais como óxidos de alquileno em iniciadores com funcionalidade de OH ou de NH. A adição pode ocorrer em blocos ou de maneira estatísti- ca, sendo que é preferida uma adição em blocos.

Éteres cíclicos preferidos são óxidos de alquileno, especialmente de preferência, óxido de etileno e, eventualmente, óxido de propileno.

A razão NCO/OH, por ocasião da preparação de pré-polímero, importa, de preferência, em 1,6 até 30:1, especialmente de preferência, 4:1 até 12:1, muitíssimo especialmente de preferência, 4:1 até 10:1.

Os pré-polímeros têm, de preferência, um teor em NCO de 1,5 até 3,5% em peso.

De preferência, os pré-polímeros empregados em a) apresentam um teor residual de 0,5% em peso, especialmente de preferência, de menos 15 do que 0,1% em peso, em di-isocianatos monoméricos. Isso é conseguido, usualmente, por preparação de pré-polímero em presença de um excesso do isocianato e subsequente remoção destilativa dos di-isocianatos não rea- gidos por meio de destilação em camada fina.

Fundamentalmente, no caso da preparação de pré-polímero, podem ser utilizados conjuntamente também os catalisadores em si conhe- cidos, tais como aminas ou compostos de estanho, assim como estabilizado- res, tais como cloreto de benzila, cloreto de isoftaloíla, fosfato de dibutila ou tosilato de metila.

De preferência, os compostos empregados em b) apresentam uma miscibilidade com água, a 25°C, de pelo menos 2% em peso, em rela- ção à mistura resultante. Especialmente preferidos são aqueles miscíveis, a 25°C, na respectiva proporção com água, sendo que é obtida uma mistura clara e homogênea.

Especialmente de preferência, são empregados, em b), compos- tos com as propriedades mencionadas previamente, que correspondem às fórmulas gerais (I) ou (II):

[H0-(-CHX-CHX-0-)n-CHX-CHX-]3N fórmula (I) [H0-(-CHX-CHX-0-)n-CHX-CHX-]2N-Y-N[CHX-CHX-(-0-CHX-CHX)n-0H]2 fórmula (II) nas quais:

n é um número natural de 0 até 10, de preferência, 0 até 2,

X pode ser hidrogênio ou metila, sendo, de preferência, é sem- pre hidrogênio ou hidrogênio ou metila que se alternam na cadeia e

Y é um radical de C2-C6-alquileno, de C5-C22-Cicloalquileno ou de C6-C12-arileno, de preferência, um radical etileno.

Exemplos de tais compostos do componente b) são amino- álcoois, tais como trietanolamina ou tripropanolamina, ou óxidos de polialqui- Ieno iniciados em amoníaco, di- ou poliaminas ou amino-álcoois.

O peso equivalente dos compostos dos componentes b), em re- lação aos grupos hidroxila, importa, de preferência, em 49,6666 até 150 g/eq.

Os componentes a) e b) são empregados, de preferência, em uma razão de NCO/OH de 2:1 até 0,7:1, especialmente de preferência, de 1,5:1 até 0,8:1.

A água empregada em c) é empregada em quantidades tais que seja conseguida uma formação de gel satisfatória. De preferência, são em- pregadabs, em relação à quantidade em peso dos compostos empregados em a) e b) (de maneira correspondente a uma fração em peso), 2 até 50 par- tes em peso, especialmente de preferência, 4 até 19 partes em peso de á- gua.

Caso desejado, podem ser empregados conjuntamente, por e- xemplo, para uma dotação antimicrobiana dos hidrogéis, sais de metais e/ou partículas de metal em forma de soluções ou sóis aquosas ou alcoólicas. De preferência, são adicionadas aos hidrogéis de poliuretano partículas de me- tal, por exemplo, a partir de Ag, Cu, Zn ou de ligas contendo esses metais.

A fim de possibilitar uma incorporação homogênea, essas partí- culas de metal são, de preferência, nanopartículas e têm um tamanho de partícula médio, determinado por meio de espectroscopia de correlação a laser, de 5 até 200 nm, de preferência, de 10 até 60 nm.

Tanto quanto sejam utilizadas conjuntamente partículas de me- tal, então, elas são utilizadas em quantidades de até 5 partes em peso, em relação à quantidade total dos compostos empregados nos componentes a) e b) (de maneira correspondente a 100 partes em peso).

Partículas de metal preferidas, do tipo previamente mencionado, são partículas de prata.

Se essas partículas de prata forem empregadas com um tama- nho de partícula médio de 10 até 60 nm, então, de fato, são obtidos hidro- géis levemente amarelos até laranja, contudo, mas, sempre transparentes.

Partículas de prata preferidas e forma de sóis aquosos contêm

0,05 até 5% em peso, de preferência, 0,08 até 2% em peso de prata.

Essas são obteníveis, de preferência, colocando-se previamente uma solução de nitrato de prata e adicionando-se a quantidade equimolar de NaOH dissolvida em água, sob adição de um auxiliar de dispersão, tal como polivinilpirrolidona. A redução subsequente ocorre por agente redutor, tal como formaldeído.

A preparação dos hidrogéis ocorre, de preferência, por mistura dos componentes b) e c), assim como, eventualmente, d). A seguir, o com- ponente a) é adicionado sob agitação.

A temperatura, na qual o processo de acordo com a invenção é realizado, importa, de preferência, em 5 até 50°C, especialmente de prefe- rência, em 10 até 45°C, muitíssimo especialmente de preferência, em 15 até 25°C.

Além dos componentes a) até d), podem ser adicionados outros

aditivos, tais como antibióticos, óleos etéricos e aromatizantes ou fungicidas, sendo que, de preferência, são incorporadas substâncias solúveis em água pela fase aquosa e substâncias solúveis em óleo são incorporadas pelo pré- polímero a).

Os hidrogéis de acordo com a invenção são adequados, de ma-

neira especial, como material de contato com ferimentos. Para essa finalida- de, eles podem ser colados a ou combinados com outros materiais, tais co- mo, por exemplo, folhas, sendo que os hidrogéis, de preferência, estão em contato direto com a pele ou o ferimento.

Exemplos

As viscosidades foram medidas com um viscosímetro de cone- 5 placa da firma Anton Parr ab 23°C.

Exemplo 1: Preparação de nanoprata Preparação de sementes de Ag?0

Foram preparadas uma solução 54 milimolar de nitrato de prata (9,17 g/L de AgNO3) como eduto 1 e uma solução 54 milimolar de NaOH (2,14 g/L) com uma concentração de agente auxiliar de dispersão de 10 g/l como eduto 2. Como solvente, foi empregada água desmineralizada (pro- cessada com Milli-Qplus, QPAK_2, Millipore Corporation). Como agente au- xiliar de dispersão, foi empregada a polivinilpirrolidona PVP K15 (Fluka Chemie GmbH, Alemanha). Em um bécher de vidro, foram previamente co- locados, à temperatura ambiente, 250 mL do eduto 1. Sob agitação contí- nua, foram adicionados dosadamente 250 mL do eduto 2 durante um inter- valo de tempo de 10 s, de maneira uniforme, à solução de reação. A propor- ção equivalente da base em relação ao sal de prata, na mistura de edutos, importa, por conseguinte, em 1,0. A batelada, então, foi posteriormente agi- tada ainda 10 minutos. Obteve-se um nanossol de Ag2O estável, quimica- mente coloidal colorido de cinza-preto.

Redução das sementes de Aq?Q para formar partículas de prata metálicas

Os 500 mL do nanossol de Ag2O, preparados no Exemplo 1, fo- ram misturados, sob agitação contínua, à temperatura ambiente, com 25 mL 25 de uma solução de formaldeído aquoso 2,33 molar (70 g/L), armazenados 30 minutos, a 60°C, e resfriados. É obtido um sol estável quimicamente co- loidal com nanopartículas de prata metálica e um teor em prata de 1,16%. A seguir, as partículas foram isoladas por meio de centrifugação (60 minutos a 30.000 rpm, Avanti J 30i, Rotor JA 30.50, Beckman Coulter GmbH) e redis- 30 persadas por aplicação de ultrassom (Branson Digital Sonifier) em 630 mL de água desmineralizada. Foi obtido um nanossol de Ag estável quimica- mente coloidal com um teor em sólidos de 0,92% em peso e um valor de pH de 7,4.

A investigação do tamanho de partículas por meio de espalha- mento de Iuz dinâmico resultou em partículas de Ag cristalinas com um diâ- metro hidrodinâmico efetivo de 46 nm.

Exemplo 2:

Procedeu-se como no Exemplo 1, sendo que, contudo, abriu-se mão de uma remoção por centrifugação e redispersão das partículas de Ag em água.

Exemplo 3:

Foi previamente colocada, a 80°C, uma mistura de 200 g de di-

isocianato de hexametileno (HDI) e 1 g de cloreto de benzoíla, foram a ela adicionados dosadamente, dentro de 2 horas, 400 g de um poli(óxido de eti- leno)-co-óxido de propileno iniciado em trimetilolpropano (TMP), com um teor em óxido de etileno de 63% e com um índice de OH de 36 mg de KOH/g 15 e deixou-se agitar ainda 1 hora a 80°C. O HDI em excesso foi removido por destilação em camada fina à 130°C e 66,7 Pa (0,5 Torr). Resultou em um pré-polímero com um teor em NCO de 2,4% em peso e com uma viscosida- de de 4.460 mPas.

Exemplo 4:

Foi previamente colocada, a 80°C, uma mistura de 200 g de

HDI, 1 g de cloreto de benzoíla e 1 g de tosilato de metila, foram a ela adi- cionados dosadamente, dentro de 2 horas, 400 g de um poli(óxido de etile- no)-co-óxido de propileno iniciado em TMP, com um teor em OE de 80% e com um índice de OH de 29 mg de KOH/g e deixou-se agitar ainda 1 hora. O 25 HDI em excesso foi removido por destilação em camada fina a 130°C e (0,5 Torr). Resultou em um pré-polímero com um teor em NCO de 2,3% em peso e com uma viscosidade de 6.070 mPas.

Exemplo 5:

Foi previamente colocada, a 80°C, uma mistura de 200 g de di- isocianato de isoforona (IPDI), 1 g de cloreto de benzoíla e 1 g de tosilato de metila, foram a ela adicionados dosadamente, dentro de 2 horas, 400 g de um poli(óxido de etileno)-co-óxido de propileno iniciado em TMP, com um teor em OE de 80% e com um índice de OH de 29 mg de KOH/g e deixou-se agitar ainda 1 hora. 0 IPDI em excesso foi removido por destilação em ca- mada fina a 130°C e 66,7 Pa (0,5 Torr). Resultou em um pré-polímero com um teor em NCO de 2,4% em peso e com uma viscosidade de 8.800 mPas.

Exemplo 6:

Foram misturados 7 g de água, 1 g de um sol de prata (prepara- do de acordo com o Exemplo 1; diluído em dez vezes o volume de com água desmineralizada) e 0,06 g de trietanolamina a foram adicionados a isto 2 g do pré-polímero de acordo com o Exemplo 3. Foi obtido, já depois de 3 mi- nutos, um hidrogel transparente, de cor laranja.

Exemplo 7:

Foram misturados 7 g de água, 1 g de um sol de prata (prepara- do de acordo com o Exemplo 1) e 0,06 g de trietanolamina a foram adiciona- dos a isto 2 g do pré-polímero de acordo com o Exemplo 3. Foi obtido, de- pois de 3 minutos, um hidrogel escuro, porém, transparente.

Exemplo 8:

Procedeu-se tal como descrito no Exemplo 6, sendo que, contu- do, foi utilizado o sol de prata diluído em dez vezes o volume com água desmineralizada de acordo com o Exemplo 2. Foi obtido, depois de 3 minu- tos, um hidrogel transparente, de cor laranja.

Exemplo 9:

Procedeu-se tal como descrito no Exemplo 8, sendo que, contu- do, foi utilizado o sol de prata de acordo com o Exemplo 2. Foi obtido, depois de 3 minutos, um hidrogel marrom-escuro, porém, transparente.

Exemplo 10:

Foram misturados 18 g de água e 0,12 g de poli(óxido de propi- leno) iniciado em etilenodiamina com um índice de OH de 468 e foram adi- cionados a isto 2 g do pré-polímero de acordo com o Exemplo 4. Depois de

4 minutos, foi obtido um hidrogel incolor, transparente. A proporção de NCO:OH importou em 1,10:1.

Exemplo 11:

Foram misturados 19 g de água e 0,06 g de um poli(óxido de propileno) iniciado em etilenodiamina com um índice de OH de 468 e foi adi- cionado a isto 1 g do pré-polímero de acordo com o Exemplo 5, foi obtido um hidrogel incolor, transparente, depois de 5 minutos. A proporção de NCO:OH importou em 1,14:1.

5 Exemplo de Comparação 1 de acordo com WO 2002060501

Foram misturados, por um lado, 10 g do pré-polímero a partir do Exemplo 3 com 10 g de polietilenoglicol 400 (Mn = 400, Sigma-Aldrich, USA) e, por outro lado, 30 g de água desmineralizada com 10 g de propilenoglicol e 0,5 g de Jeffamine D400 (Mn = 400, difuncional, Huntsman, Bélgica). As 10 duas partes foram reunidas, sendo que foi obtido um hidrogel depois de 45 minutos. Pela proporção de NCO:OH de 32:1, depois da reação, estava pre- sente quase todo o propilenoglicol em forma não reagida e, por conseguinte, permaneceu como plastificante de baixo peso molecular, não ligado, em cer- ca de 16% em peso, no hidrogel.

Claims

1. Processo para a preparação de hidrogéis de poliuretano, no qual são reagidos: a) pré-polímeros de poli-isocianato, alifáticos e/ou cicloalifáticos, hidrofilizados não ionicamente, com um teor em di-isocianatos monoméricos de menos do que 1% em peso com b) compostos, que apresentem pelo menos um grupo amino ter- ciário, assim como pelo menos três grupos hidróxi, c) água e d) eventualmente, sais de metal e/ou partículas de metal antimi- crobianamente ativos.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que os pré-polímeros de poli-isocianato apresentam unidades de polioxialquleno ligadas por meio de grupos uretano, sendo que 80% das uni- dades de oxialquileno ali ligadas são unidades de oxietileno.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza- do pelo fato de que o teor em NCO dos pré-polímeros empregados em a) importa em 1,5 até 3,5% em peso.

4. Processo, de acordo com uma das reivindicações 1 até 3, ca- racterizado pelo fato de que os pré-polímeros empregados em a) apresen- tam um teor residual de menos do que 0,1% em peso em di-isocianatos mo- noméricos.

5. Processo, de acordo com uma das reivindicações 1 até 4, ca- racterizado pelo fato de que os compostos empregados em b) correspondem às fórmulas gerais (I) ou (II): [H0-(-CHX-CHX-0-)n-CHX-CHX-]3N fórmula (I) [H0-(-CHX-CHX-0-)n-CHX-CHX-]2N-Y-N[CHX-CHX-(-0-CHX-CHX)n-0H]2 fórmula (II) nas quais: n é um número natural de 0 até 10, X pode ser hidrogênio ou metila, sendo, de preferência, é sem pre hidrogênio ou hidrogênio ou metila que se alternam na cadeia e Y é um radical de C2-C6-alquileno, de C5-C22-cicloalquileno ou de C6-Ci2-arileno.

6. Processo, de acordo com uma das reivindicações 1 até 5, ca- racterizado pelo fato de que os componentes a) e b) são empregados em uma proporção de NCO/OH de 2:1 até 0,7:1.

7. Processo, de acordo com uma das reivindicações 1 até 6, ca- racterizado pelo fato de que, em relação à quantidade total dos compostos empregados em a) e b) (correspondendo a 1 parte em peso), são adiciona- das 4 até 19 partes em peso de água em c).

8. Processo, de acordo com uma das reivindicações 1 até 7, ca- racterizado pelo fato de que, em d), são adicionadas partículas de metal em forma de soluções ou sóis aquosos ou alcoólicos, que se baseiam em pelo menos um dos elementos Ag, Cu, Zn ou suas ligas.

9. Hidrogéis de poliuretano obteníveis de acordo com um pro- cesso como definido em uma das reivindicações 1 até 8.

10. Aplicação de hidrogéis de poliuretano como definidos na rei- vindicação 9, como material de contato com ferimentos.