WO2008019782A2 - Dispersionen von nanoharnstoffen. enthaltend wirkstoffe - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to dispersions of nanoureas containing active ingredients, a process for their preparation, and their use.
  • the equipment of a plastic with an active ingredient often fails because the active ingredient is incompatible with the plastic and therefore a homogeneous incorporation does not succeed.
  • the locally different concentration of active ingredient is a great disadvantage, as this creates areas that are free of active ingredient and thus ineffective.
  • the mechanical properties of the plastic can be very adversely affected inhomogeneous incorporation.
  • plastic is to be modified by dissolving the active ingredient and mixing it with the (optionally also dissolved) plastic
  • this method has the following disadvantages: on the one hand, solvents which are equally suitable for all active substances and plastics can not be found; On the other hand, the use of organic solvents is fundamentally disadvantageous, i.a. because residues of it can remain in the product, which would not be acceptable for medical devices, for example.
  • the equipment of plastics with active ingredients is particularly important in the field of medical technology.
  • the bacterial colonization of medical devices is a major problem because this is often the initial step for a subsequent serious infection of the patient being treated.
  • Numerous methods for antimicrobial finishing of catheters have therefore been proposed, whereby it is possible to equip the catheter material itself (eg, silicone, polyurethane, latex or PVC) as well as a coating with an antimicrobial material.
  • antimicrobial coatings it has been proposed, for example, to deposit a pure metal layer of doped silver (US 5,320,908, US 5,395,651 & US 5,965,204); however, the adhesion of these (brittle) coatings to the catheter material is poor.
  • DE-A 10 2004 030504 describes the use of pH-sensitive polymers for the coating of macroscopic oral dosage forms for selective release of active ingredient.
  • the applicability is limited to areas where a targeted change of the pH in the environment should cause a release of the active ingredients.
  • biodegradable polymers are used to coat active ingredients. Problem is the lack of stability of such compounds in aqueous systems due to their susceptibility to hydrolysis or microbial degradation.
  • EP 0429187 retard formulations of cross-linked polyvinylpyrrolidinones which include a certain type of steroids and can release delayed. The procedure described is limited to the use of a certain class of steroids.
  • the object of the present invention was therefore to provide a drug-compatible plastic matrix, from which both coatings and materials and moldings can be produced and which exhibits a so-called controlled release behavior, ie a controlled release characteristic which may be delayed over a period of time.
  • the present invention therefore provides a process for the preparation of active substance-containing, aqueous nanoheamate dispersions in which
  • active substances are defined as elements or chemical compounds which have an effect on living systems, in particular prions, viruses, bacteria, cells, fungi and organisms.
  • biocidal agents e.g. pesticidal, fungicidal, algicidal, insecticidal, herbicidal, spermicidal, parasiticidal, antibacterial (bactericidal), bacteriostatic, antibiotic, antifungal (fungi destroying); antiviral (virus destroying), virostatic and / or antimicrobial (microbe destroying) act.
  • active ingredients and the combination of, for example, with auxiliaries, binders, neutralizing agents or additives are possible.
  • Other active ingredients and combinations for example active substances from the field of human medicine or veterinary medicine can be used.
  • hydrophilicized polyisocyanates it is possible to use all NCO-group-containing compounds which are known to the person skilled in the art and which are nonionic, (potentially) anionic or (potentially) cationically hydrophilized.
  • the hydrophilized polyisocyanates preferably have at least one nonionically hydrophilizing structural unit.
  • the hydrophilization of the polyisocyanates is particularly preferably carried out exclusively by nonionically hydrophilicizing groups.
  • Such nonionic hydrophilicizing groups are preferably introduced into polyisocyanates by reaction with polyethers, these polyethers preferably being monofunctional with respect to NCO group-reactive groups contained therein.
  • NCO-reactive groups are hydroxy, thiol or amino functions. In principle, however, these can also have more than one NCO-reactive group.
  • polyethers of the abovementioned type used for the hydrophilicization are typically polyoxyalkylene ethers in which preferably from 30% by weight to 100% by weight of the oxyalkylene units are oxyethylene groups and up to 70% by weight oxypropylene units.
  • Such polyethers are accessible in a manner known per se by alkoxylation of suitable starter molecules (for example in Ullmanns Encyclopadie der ischen Chemie, 4th Edition, Volume 19, Verlag Chemie, Weinheim, pages 31-38).
  • Suitable starter molecules are, for example, saturated monoalcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, sec-butanol, the isomers pentanols, hexanols, octanols and nonanols, n-decanol, n-dodecanol, n-tetradecanol, n Hexadecanol, n-octadecanol, cyclohexanol, the isomeric methylcyclohexanols or hydroxymethylcyclohexane, 3-ethyl-3-hydroxymethyloxetane or tetrahydrofurfuryl alcohol, diethylene glycol monoalkyl ethers such as diethylene glycol monobutyl ether, unsaturated alcohols such as allyl alcohol, 1,1-dimethylallyl alcohol or
  • Alkylene oxides which are suitable for the alkoxylation reaction are, in particular, ethylene oxide and propylene oxide, which can be used in any desired order or else as a mixture in the alkoxylation reaction.
  • the hydrophilized polyisocyanates are based on those skilled in the art known aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic and aromatic polyisocyanates having more than one NCO group per molecule and an isocyanate content of 0.5 to 50, preferably 3 to 30, particularly preferably 5 to 25 wt. % or mixtures thereof.
  • polyisocyanates examples include butylene diisocyanate, tetramethylene diisocyanate, cyclohexane-1, 3- and 1,4-diisocyanate, hexamethylene diisocyanate (HDI), 1-isocanato-3,3,5-trimethyl-5-isocyanato-methylcyclohexane (isophorone diisocyanate, IPDI), 2,4,4
  • Trimethylhexamethylene diisocyanate isocyanatomethyl-1, 8-octane diisocyanate, methylene bis (4-isocyanatocyclohexane), tetramethylxylylene diisocyanate (TMXDI) or triisocyanatononane (TIN, 4-isocyanatomethyl-1 ⁇ -octane diisocyanate) and optionally also mixtures with other di- or polyisocyanates
  • aromatic polyisocyanates such as 1, 4-phenylene diisocyanate, 2,4- and / or 2,6-toluene diisocyanate (TDI), diphenylmethane-2,4 'and / or 4,4'-diisocyanate (MDI), triphenylmethane 4,4'-diisocyanate, naphthylene-1, 5-diisocyanate.
  • hydrophilized polyisocyanates of component A) are preferably based on polyisocyanates or polyisocyanate mixtures of the abovementioned type having exclusively aliphatically or cycloaliphatically bonded isocyanate groups or any desired mixtures thereof.
  • hydrophilized polyisocyanates are particularly preferably based on hexamethylene diisocyanate, isophorone diisocyanate or the isomeric bis (4,4'-isocyanatocyclohexyl) methanes, and also mixtures of the abovementioned diisocyanates.
  • Catalysts can be used to prepare the nanourea dispersions. Suitable examples are tertiary amines, tin, zinc or bismuth compounds or basic salts.
  • Suitable tertiary amines are triethylamine, tributylamine, dimethylbenzylamine, dicyclohexylmethylamine, dimethylcyclohexylamine, N, N, N ', N'-tetramethyl-diamino-diethyl ether, bis (dimethylaminopropyl) urea, N-methyl- and N-ethylmorpholine, N, respectively 1 N '
  • DMDEE Dimorpholinodiethyl ether
  • N-cyclohexylmorpholine N, N, N ', N'-
  • Tetramethylethylenediamine N, N, N ', N'-tetramethylbutanediamine, N, N, N', N'- Tetramethylhexanediamine-1,6-pentamethyldiethylenetriamine, dimethylpiperazine, N-dimethylaminoethylpiperidine, 1,2-dimethylimidazole, N-hydroxypropylimidazole, 1-azabicyclo- (2,2,0) -octane, 1,4-diazabicyclo- (2,2,2 ) octane (Dabco) and alkanolamine compounds such as triethanolamine, triisopropanolamine, N-methyl- and N-ethyl-diethanolamine, dimethyl-aminoethanol, 2- (N, N-dimethylaminoethoxy) ethanol, N 1 N ', N-Tris - (dialkylaminoalkyl) hexahydrotriazines, for example N, N,
  • tin salts such as tin dioctoate, tin diethylhexoate, dibutyltin dilaurate and / or dibutyldilauryltin mercaptide, 2,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidine, tetraalkylammonium hydroxides, such as tetramethylammonium hydroxide, alkali metal hydroxides, such as sodium hydroxide, Alkali alcoholates, such as sodium and potassium isopropoxide and / or alkali metal salts of long-chain fatty acids having 10 to 20 carbon atoms and optionally pendant OH groups.
  • tin salts such as tin dioctoate, tin diethylhexoate, dibutyltin dilaurate and / or dibutyldilauryltin mercaptide, 2,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydropyrimidine,
  • catalysts are tertiary amines, very particular preference is given to triethylamine, ethyldiisopropylamine and 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane.
  • These catalysts are typically used in amounts of 0.01 to 8 wt .-%, preferably from 0.05 to 5 wt .-%, particularly preferably from 0.1 to 3 wt .-%, based on the total solids content of the resulting dispersion used. It is also possible to add mixtures of the catalysts.
  • solvents such as N-methylpyrrolidone, N-ethylpyrrolidone, methoxypropyl acetate, dimethyl sulfoxide, methoxypropyl acetate, acetone and / or methyl ethyl ketone to the mixture.
  • volatile solvents such as acetone and / or methyl ethyl ketone can be removed by distillation. Preference is given to the preparation without solvent and the use of acetone or methyl ethyl ketone, the preparation without solvent being particularly preferred.
  • the above-described hydrophilicized polyisocyanates are dispersed in an aqueous medium, if appropriate in the presence of catalysts.
  • the dispersion and reaction are preferably carried out by mixing through an agitator or other types of mixing such as pumping, static mixer, spiked mixer, nozzle jet disperser, rotor and stator or under the influence of ultrasound.
  • an agitator or other types of mixing such as pumping, static mixer, spiked mixer, nozzle jet disperser, rotor and stator or under the influence of ultrasound.
  • the molecular ratio of NCO groups of the hydrophilized polyisocyanate to water is preferably 1: 100 to 1: 5, more preferably 1: 30 to 1: 10.
  • hydrophilized polyisocyanate in one portion into the water.
  • a continuous addition of the hydrophilized polyisocyanate for example over a period of 30 minutes to 20 hours is possible.
  • preference is given to a portionwise addition wherein the number of portions 2 to 50, preferably 3 to 20, particularly preferably 4 to 10, wherein the portions may be the same or different sizes.
  • the waiting time between the individual portions is typically 5 minutes to 12 hours, preferably 10 minutes to 8 hours, more preferably 30 minutes to 5 hours.
  • hydrophilized polyisocyanate distributed over a period of 1 hour to 24 hours, preferably 2 hours to 15 hours.
  • the boiler temperature is typically 10 to 80 0 C, preferably 20 to 70 0 C and particularly preferably 25 to 5O 0 C.
  • the evacuation takes place up to an internal pressure of 1 to 900 mbar, preferably 10 to 800 mbar, particularly preferably 100 to 400 mbar.
  • the duration of this subsequent to the actual reaction degassing is typically 1 minute to 24 hours, preferably 10 minutes to 8 hours. Degassing is also possible by increasing the temperature without evacuation.
  • the nanourea dispersion is mixed, e.g. by stirring.
  • the solids content of the present urea particles in the dispersion obtained according to A) is typically from 10 to 60% by weight, preferably from 20 to 50% by weight, particularly preferably from 30 to 45%.
  • the incorporation of the active ingredients can take place during or after particle production.
  • the active ingredients can already be present during the dispersion of the hydrophilized polyisocyanate or can be metered in parallel with them or added after the preparation of the particles. the. This results in at least partial absorption of the active ingredient into the particles. This uptake in the interior and / or on the surface of the particles leads to a time-distributed release characteristic of the active substance.
  • residual active ingredient may be separated by filtration, for example.
  • the dispersion can be freed, for example, by dialysis or ultrafiltration according to known methods of low molecular weight components.
  • the amount of active ingredient based on the solids content of the present urea particles 0.0001 to 50 wt .-%, preferably 1 to 20 wt .-%, particularly preferably 5 to 15 wt .-%.
  • the amount of active ingredients generally depends on the amount of the respective active ingredient required for the respective indication.
  • Active ingredients which are poorly soluble or not at all soluble in water are preferably mixed with the hydrophilized polyisocyanate, if appropriate with the aid of cosolvents, and then dispersed into the aqueous medium.
  • these active compounds preferably have no NCO-reactive groups or if they nevertheless have such groups, the conversion to urea must be designed in such a way that there is no appreciable reaction of the NCO groups with the active ingredient. If solvents are used for incorporation of active ingredients, they are preferably removed again by distillation after the incorporation.
  • temperatures of 25 to 100 0 C are usually chosen.
  • auxiliaries and additives such as, for example, stabilizers, surfactants, solubilizers, neutralizing agents, scavengers for reactive groups, leveling agents and / or radical scavengers.
  • Another object of the invention are the dispersions obtainable by the process according to the invention and the active ingredient-containing nanoscale urea particles contained therein.
  • nanourea particles have an average particle size of 10 to 300 nm, preferably 20 to 150 nm, determined by means of laser correlation spectroscopy.
  • active substance-containing nanoheamate dispersions can also be dried by methods which are conventional in the art, such as distillation, freeze-drying or spray-drying.
  • Both the dispersions obtained in accordance with the invention and the particles contained therein are valuable starting materials for the preparation of coatings containing active substances, materials and moldings which are preferably based on polyurethanes.
  • the drug-containing nanorubber dispersions can be used as such, especially if the coating formulation itself contains components dispersed in water such as e.g. contains the binder.
  • Preferred binders in such coating formulations are polyurethanes, poly (meth) acrylates, polyesters and silicones of all types. Particularly preferred are polyurethanes which can be used in the form of aqueous dispersions, solutions in organic solvents or also free from solvents. One- and two-component polyurethanes can be used in the same way.
  • This coating formulation can then be applied to an article in any manner, for example by spraying, spraying, brushing, dipping, flooding or by means of rollers and doctor blades.
  • Suitable substrates are, for example, metals, plastics, in particular polyethylene, polypropylene, polytetrafluoroethylene, polyurethanes, silicones, polyvinyl chloride, poly (meth) acrylates, polycarbonates, polyesters, wood, cloth, fabric or glass.
  • the application of the coating formulation and the drying and / or curing can be carried out before, during or after shaping of the article. The drying and / or curing takes place at room temperature or elevated temperatures, optionally under reduced pressure.
  • Materials and moldings which can be prepared with the aid of the particles and dispersions according to the invention or coated with coatings containing the particles according to the invention are all known utensils in which, for example by frequent contact a microbial load occurs (eg handles of any kind), but also Articles for storage, transport (eg pipes) or processing of liquid media can be understood hereunder.
  • articles from the field of medical technology such as, for example, catheters, tubes, vessels, accesses, implants, artificial organs (except semi and within the body), prostheses, vascular grafts (stents), optical aids (eg contact lenses), endoscopes and wound dressings.
  • the indicated viscosities were determined by means of rotational viscometry according to DIN 53019 at 23 ° C. with a rotational viscometer from Anton Paar Germany GmbH, Ostfildern, DE.
  • NCO contents were determined volumetrically in accordance with DIN-EN ISO 1 1909, unless expressly stated otherwise.
  • the indicated particle sizes were determined by means of laser correlation spectroscopy (device: Malvern Zetasizer 1000, Malver Inst. Limited).
  • the solids contents were determined according to DIN-EN ISO 3251.
  • Control for free NCO groups was performed by IR spectroscopy (band at 2260 cm -1 ).
  • the concentrations of the silver ions were determined spectroscopically in accordance with DIN ISO 17025.
  • Dialysis was carried out with Float-A-Lyzer® floating dialysis tubing from Spectra / Por®.
  • the tubing was cellulose ester membranes with a nominal cut-off of 25,000 g / mol.
  • the membranes were rinsed with deionized water before use and conditioned in a water bath.
  • Bayhydur ® VP LS 2336 hydrophilicized polyisocyanate based on hexamethylene carbonate, solvent-free, viscosity about 6800 mPa s, the isocyanate content of about 16.2%, Bayer Materials- cienceAG, Leverkusen, DE.
  • Impranil® DLN Anionically hydrophilicized, non-branched, aliphatic polyester-polyurethane dispersion in water with a solids content of approx. 40%) Bayer MaterialScience
  • Isofoam ® 16 defoamers, Petrofer chemistry, Hildesheim, DE.
  • the other chemicals were purchased in the fine chemicals trade at Sigma-Ald ⁇ ch GmbH, Taufkirchen, DE
  • the resulting white dispersion had the following properties:
  • Viscosity (viscometer, 23 ° C): ⁇ 50 mPas
  • the resulting white dispersion had the following properties:
  • Viscosity (viscometer, 23 ° C): ⁇ 50 mPas
  • the resulting white dispersion had the following properties:
  • Viscosity (viscometer, 23 ° C): ⁇ 50 mPas
  • Staphylococcus epidermidis 498 cells and Bacillus subtilis 168 cells were plated on agar plates to form a visible cell lawn on the agar after overnight incubation at 37 ° C.
  • OD 600 O 1 I adjusted, 200 ⁇ l plated per plate, dried at room temperature for one hour.
  • One hole was punched out of each of the middle plates.
  • drug-containing nanourea dispersions 100 ul), which were prepared analogously to Example 2 and in which the active ingredient was contained exclusively in bound form, filled.
  • the active ingredient-loaded nanourea dispersions according to the invention have a controlled release profile based on the active substance contained therein in bound form. This can be seen from the proven antibacterial effect, since the dispersants used As a result of the previous dialysis, ions themselves no longer contained any free unbound active ingredient and the antibacterial effect can only occur if bound active ingredient has been released again.
  • Example 5 In an overnight culture of Staphylococcus epidermidis (ATC 14990) a test according to Example 5 was performed. The underlying active ingredient-loaded dispersions F to K were again prepared analogously to Example 2. As comparisons L to O, aqueous solutions containing various concentrations of ciprofloxacin (Cipro) were tested.
  • Example 1 900 g of the nanoheamate dispersion from Example 1 were mixed with 36 g of silver nitrate while stirring in a beaker. The dispersion was stirred for 24 hours at room temperature and then stored for 5 months in a sealed bottle.
  • the water was then exchanged for new deionized water after 3, 7 and 51 days (counted from the first water change) and the concentration of silver ions was analyzed in each case.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Dispersionen von Nanoharnstoffen enthaltend Wirkstoffe, ein Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung.

Description

Dispersionen von Nanoharnstoffen, enthaltend Wirkstoffe
Die vorliegende Erfindung betrifft Dispersionen von Nanoharnstoffen enthaltend Wirkstoffe, ein Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung.
Die Ausrüstung eines Kunststoffes mit einem Wirkstoff scheitert häufig daran, dass der Wirkstoff mit dem Kunststoff unverträglich ist und daher eine homogene Einarbeitung nicht gelingt. Die lokal unterschiedliche Wirkstoff-Konzentration ist von großem Nachteil, da hierdurch Bereiche entstehen, die frei von Wirkstoff und damit unwirksam sind. Darüber hinaus können die mechanischen Eigenschaften des Kunststoffes bei inhomogener Einarbeitung sehr nachteilig beeinflusst werden.
Soll der Kunststoff durch Auflösen des Wirkstoffs und Mischen mit dem (gegebenenfalls ebenso gelösten) Kunststoff modifiziert werden, so weist dieses Verfahren folgende Nachteile auf: einerseits können nicht für alle Wirkstoffe und Kunststoffe gleichermaßen geeignete Lösungsmittel gefunden werden; andererseits ist die Verwendung organischer Lösungsmittel grundsätzlich von Nachteil, u.a. deswegen, weil Reste davon im Produkt verbleiben können, was beispielsweise für Artikel der Medizintechnik nicht akzeptabel wäre.
Die Ausrüstung von Kunststoffen mit Wirkstoffen ist jedoch insbesondere im Bereich der Medizintechnik von Bedeutung. So ist beispielsweise die bakterielle Besiedlung medizintechnischer Artikel wie Katheter ein großes Problem, weil dies häufig der initiale Schritt für eine nachfolgende, schwerwiegende Infektion des behandelten Patienten ist. Es wurden daher zahlreiche Verfah- ren zur antimikrobiellen Ausrüstung von Kathetern vorgeschlagen, wobei sowohl die Ausrüstung des Kathetermaterials selbst (z.B. aus Silicon, Polyurethan, Latex oder PVC), als auch eine Be- schichtung mit einem antimikrobiell wirksamen Material möglich ist. Als antimikrobiell wirksame Beschichtungen wurde beispielsweise vorgeschlagen, eine reine Metallschicht aus dotiertem Silber abzuscheiden (US 5,320,908, US 5,395,651 & US 5,965,204); die Haftung dieser (spröden) Be- Schichtungen zum Kathetermaterial ist jedoch schlecht. Ein weiterer Vorschlag sind Beschichtungen aus speziellen anorganischen Gläsern, welche durch Hydrolyse des Glases Ag-, Cu- oder Zn- Ionen freisetzen (US 6,143,318). Weiterhin vorgeschlagen wurden Mischungen von Ag-Salzen mit Sulfonamiden (US 4,581,028) oder Triclosan (WO 2000/57933), sowie die Verwendung von Metallkolloiden. Neben den bereits beschriebenen Nachteilen weisen alle vorgenannten Beschichtun- gen jedoch überdies den Nachteil auf, dass die Freisetzung des Wirkstoffs, in den zitierten Beispielen Ag-Ionen, zeitlich nicht konstant ist, d.h. die Ag-Ionen werden am Anfang sehr rasch eluiert, danach verringert sich die Freisetzung erheblich und die antimikrobielle Wirksamkeit geht verloren. Ein Ausgleich des Effektes durch entsprechende Erhöhung der anfänglichen Wirkstoffkon- zentration ist nicht möglich, da hierdurch unerwünschte Nebenwirkungen auftreten können. Daher ist beispielsweise bei Kathetern ein häufiger Wechsel nötig, um die mikrobielle Kontamination zu reduzieren.
DE-A 697 34 168 beschreibt Implantate mit einem Hohlraum, der Wirkstoffe enthält und diese langsam freisetzt. Diese Form der Verkapselung ist sehr aufwendig und das Implantat muss durch einen chirurgischen Eingriff eingesetzt werden. Ein Transfer dieses Lösungsansatzes auf Beschich- tungen oder Kunststoffe ist mit einem derartigen makroskopischen „slow release"-System nicht möglich.
In DE-A 10 2004 030504 wird die Verwendung von pH-sensitiven Polymeren zur Umhüllung von makroskopischen, oralen Arzneiformen zur selektiven Wirkstofffreisetzung beschrieben. Die Anwendbarkeit beschränkt sich auf Gebiete, bei denen durch gezielte Änderung des pH-Wertes in der Umgebung eine Freisetzung der Wirkstoffe bewirkt werden soll.
In DE-A 698 19 145 werden bioabbaubare Polymere eingesetzt, um Wirkstoffe zu ummanteln. Problem ist die mangelnde Stabilität derartiger Verbindungen in wässrigen Systemen aufgrund ihrer Anfälligkeit gegen Hydrolyse oder mikrobiellen Abbau.
DE 4122591 beschreibt Mikropartikel aus wasserunlöslichen Polymeren, die in Wasser verteilt und mit einem Geliermittel verfestigt werden. Bei anschließender Trocknung erhält man Polymer- Pellets. Nachteile sind ein sehr aufwendiger Herstellprozess und die Unverträglichkeit der Mikropartikel mit vielen Additiven aus der Galenik wie Tensiden oder ionisch geladenen Polymeren.
DE 19930795 beschreibt die Einkapselung von Wirkstoffen durch Eindiffundierung in Polymer- Kugeln von 50 bis 2000 μm Durchmesser. Der Einsatz von Polylactaten führt wiederum zu einem in der Feuchtigkeit nicht lagerstabilen System und der Instabilität gegen Mikroorganismen.
In EP 0429187 sind Retardformulierungen aus vernetztem Polyvinylpyrrolidinonen beschrieben, die eine bestimmte Art von Steroiden beinhalten und verzögert freisetzen können. Das beschriebe- ne Verfahren beschränkt sich auf den Einsatz einer bestimmten Klasse Steroide.
Alle beschriebenen Systeme sind nur für spezifische Applikationssysteme und bestimmte Wirkstoffklassen geeignet. Es ist kein Verfahren beschrieben, mit der ein breites Spektrum an Wirkstoffen erfasst werden kann. Weiterhin ist die Herstellung der jeweiligen Systeme im allgemeinen aufwendig und ermöglicht teilweise nicht die vollständige Abtrennung verwendeter Lösemittel. Eine Einarbeitung in Kunststoffe bzw. Beschichtungen wird nicht beschrieben. Die Herstellung von wässrigen Nanohamstoff-Dispersionen mit Harnstoffpartikeln einer Größe von 10 bis 400 nm ist grundsätzlich bekannt und beispielsweise in WO 2005/063873 beschrieben. Dabei werden hydrophilierte Polyisocyanate gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators in Wasser gegeben, wodurch eine Quervernetzung innerhalb der im wesentlichen dispergierten Parti- kel durch Harnstoff-Bindungen stattfindet. Inwieweit solche Dispersionen mit Wirkstoffen kompatibel sind und/oder sich zur Modifizierung von Kunststoffen einsetzen lassen, die ein kontrolliertes Freisetzungsverhalten der darin enthaltenen Wirkstoffe zeigen, wird nicht beschrieben.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war daher die Bereitstellung einer wirkstoffkompatiblen Kunststoffmatrix, aus welcher sich sowohl Beschichtungen als auch Werkstoffe und Formkörper herstellen lassen und welche ein so genanntes Controlled Release Verhalten zeigt, also eine kontrollierte gegebenenfalls über einen Zeitraum verzögerte Freisetzungscharakteristik.
Es wurde nun gefunden, dass sich diese Aufgabe durch spezielle Nanohamstoff-Dispersionen lösen lässt, welche zur Freisetzung vorgesehene Wirkstoffe enthalten.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung wirkstoffhaltiger, wässriger Nanohamstoff-Dispersionen, bei dem
A) durch Umsetzung hydrophilierter Polyisocyanate in einem wässrigen Medien unter Ausbildung von Hamstoff-Strukturen-NH-C(O)-NH- Nanoharnstoffe gebildet werden, wobei
B) vor, während oder nach der Harnstoffbildung in A) mindestens ein Wirkstoff hinzugegeben wird.
Im Folgenden werden Wirkstoffe definiert als Elemente oder chemische Verbindungen, die eine Wirkung auf lebende Systeme, insbesondere Prionen, Viren, Bakterien, Zellen, Pilze und Organismen, haben.
Beispiele sind biozide Wirkstoffe, die z.B. pestizid, fungizid, algizid, insektizid, herbizid, Spermizid, parasitizid, antibakteriell (Bakterien vernichtend), bakteriostatisch, antibiotisch, antimykotisch (Pilze vernichtend); antiviral (Viren vernichtend), virostatisch und/oder antimikrobiell (Mikroben vernichtend) wirken. Auch Wirkstoffkombinationen und die Kombination beispielsweise mit Hilfsmitteln, Bindemitteln, Neutralisationsmitteln oder Additiven sind möglich. Auch andere Wirkstoffe und Kombinationen, beispielsweise Wirkstoffe aus dem Bereich der Humanmedizin bzw. Tiermedizin sind einsetzbar.
Als hydrophilierte Polyisocyanate können an sich alle dem Fachmann bekannten NCO- gruppenhaltigen Verbindungen eingesetzt werden, die nichtionisch, (potentiell) anionisch oder (potentiell) kationisch hydrophiliert sind. Bevorzugt weisen die hydrophilierten Polyisocyanate wenigstens eine nichtionisch hydrophilierende Struktureinheit auf. Besonders bevorzugt erfolgt die Hydrophilierung der Polyisocyanate ausschließlich durch nichtionisch hydrophilierende Gruppen.
Solche nichtionisch hydrophilierenden Gruppen werden in Polyisocyanate bevorzugt durch Um- Setzung mit Polyethern eingeführt, wobei diese Polyether bevorzugt monofunktionell in Bezug auf darin enthaltene gegenüber NCO-Gruppen reaktive Gruppen sind. Beispiele solcher NCO- reaktiven Gruppen sind Hydroxy-, Thiol- oder Aminofunktionen. Grundsätzlich können diese aber auch mehr als eine NCO-reaktive Gruppe aufweisen.
Die zur Hydrophilierung eingesetzten Polyether der vorstehend genannten Art sind typischerweise Polyoxyalkylenether, bei denen bevorzugt 30 Gew.-% bis 100 Gew.-% der Oxylalkyleneinheiten Oxyethylengruppen und bis zu 70 Gew.-% Oxypropyleneinheiten sind.
Besonders bevorzugt entsprechen sie der vorstehend genannten Art und besitzen im statistischen Mittel 5 bis 70, bevorzugt 7 bis 55 Oxyethylengruppen pro Molekül.
Solche Polyether sind in an sich bekannter Weise durch Alkoxylierung geeigneter Startermoleküle zugänglich sind (z.B. in Ullmanns Encyclopädie der technischen Chemie, 4. Auflage, Band 19, Verlag Chemie, Weinheim S. 31-38).
Geeignete Startermoleküle sind beispielsweise gesättigte Monoalkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, sec-Butanol, die Isomeren Pentanole, Hexanole, Octanole und Nonanole, n-Decanol, n-Dodecanol, n-Tetradecanol, n-Hexadecanol, n-Octadecanol, Cyclohexanol, die isomeren Methylcyclohexanole oder Hydroxymethylcyclohexan, 3-Ethyl-3- hydroxymethyloxetan oder Tetrahydrofurfurylalkohol, Diethylenglykol-monoalkylether wie beispielsweise Diethylenglykolmonobutylether, ungesättigte Alkohole wie Allylalkohol, 1,1-Di- methylallylalkohol oder Oleinalkohol, aromatische Alkohole wie Phenol, die isomeren Kresole oder Methoxyphenole, araliphatische Alkohole wie Benzylalkohol, Anisalkohol oder Zimtalkohol, sekundäre Monoamine wie Dimethylamin, Diethylamin, Dipropylamin, Diisopropylamin, Dibutyl- amin, Bis-(2-ethylhexyl)-amin, N-Methyl- und N-Ethylcyclohexylamin oder Dicyclohexylamin sowie heterocyclische sekundäre Amine wie Morpholin, Pyrrolidin, Piperidin oder 1H-Pyrazol. Bevorzugte Startermoleküle sind gesättigte Monoalkohole. Besonders bevorzugt wird Methanol, Butanol sowie Diethylenglykolmonobutylether als Startermolekül verwendet.
Für die Alkoxylierungsreaktion geeignete Alkylenoxide sind insbesondere Ethylenoxid und Propy- lenoxid, die in beliebiger Reihenfolge oder auch im Gemisch bei der Alkoxylierungsreaktion eingesetzt werden können. Die hydrophilierten Polyisocyanate basieren auf dem Fachmann an sich bekannten aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen und aromatischen Polyisocyanaten mit mehr als einer NCO- Gruppe pro Molekül und einem Isocyanatgehalt von 0,5 bis 50, bevorzugt 3 bis 30, besonders bevorzugt 5 bis 25 Gew.-% oder deren Gemische.
Beispiele geeigneter solcher Polyisocyanate sind Butylendiisocyanat, Tetramethylendiisocyanat, Cyclohexan-1 ,3- und 1 ,4-diisocyanat, Hexamethylendiisocyanat (HDI), l-Isocanato-3,3,5- trimethyl-5-isocyanato-methylcyclohexan (Isophorondiisocyanat, IPDI), 2,4,4-
Trimethylhexamethylendiisocyanat, Isocyanatomethyl-1 ,8-octandiisocyanat, Methylen-bis-(4-iso- cyanatocyclohexan), Tetramethylxylylendiisocyanat (TMXDI) oder Triisocyanatononan (TIN, 4- Isocyanatomethyl-ljδ-octandiisocyanat) und ggf. auch Mischungen mit anderen Di- oder Polyisocyanaten. Prinzipiell geeignet sind auch aromatische Polyisocyanate wie 1 ,4-Phenylendiisocyanat, 2,4- und/oder 2,6-Toluylendiisocyanat (TDI), Diphenylmethan-2, 4 '-und/oder 4,4'-diisocyanat (MDI), Triphenylmethan-4,4'-diisocyanat, Naphthylen-1 ,5-diisocyanat.
Neben den vorstehend genannten Polyisocyanaten können auch höhermolekulare Folgeprodukte mit Uretdion-, Isocyanurat-, Urethan-, Allophanat-, Biuret-, Iminooxadiazindion- und/oder Oxadia- zintrionstruktur eingesetzt werden. Solche Folgeprodukte sind in an sich bekannter Weise aus den monomeren Diisocyanaten durch bekannte und beispielsweise in Laas et al., J. prakt. Chem., 336, 1994, 185 - 200 beschriebenen Modifizierungsreaktionen bekannt.
Bevorzugt liegen den hydrophilierten Polyisocyanaten der Komponente A) Polyisocyanate oder Polyisocyanatgemische der vorstehend genannten Art mit ausschließlich aliphatisch oder cycloa- liphatisch gebundenen Isocyanatgruppen oder deren beliebige Mischungen zugrunde.
Besonders bevorzugt basieren die hydrophilierten Polyisocyanate auf Hexamethylendiisocyanat, Isophorondiisocyanat oder die isomeren Bis-(4,4'-isocyanatocyclohexyl)methane sowie Mischungen der vorgenannten Diisocyanate.
Zur Herstellung der Nanoharnstoff-Dispersionen können Katalysatoren mitverwendte werden. Geeignet sind beispielsweise tertiäre Amine, Zinn-, Zink- oder Wismuthverbindungen oder basische Salze.
Geeignete tertiäre Amine sind Triethylamin, Tributylamin, Dimethylbenzylamin, Dicyclohexyl- methylamin, Dimethylcyclohexylamin, N,N,N',N'-Tetramethyl-diamino-diethylether, Bis- (dimethylaminopropyl)harnstoff, N-Methyl- bzw. N-Ethylmorpholin, N1N'-
Dimorpholinodiethylether (DMDEE), N-Cyclohexylmorpholin, N,N,N',N'-
Tetramethylethylendiamin, N,N,N',N'-Tetramethylbutandiamin, N,N,N',N'- Tetramethylhexandiamin- 1 ,6, Pentamethyldiethylentriamin, Dimethylpiperazin, N- Dimethylaminoethylpiperidin, 1 ,2-Dimethylimidazol, N-Hydroxypropylimidazol, 1 -Azabicyclo-(2, 2,0)-octan, l,4-Diazabicyclo-(2,2,2)-octan (Dabco) und Alkanolaminverbindungen, wie Triethano- lamin, Triisopropanolamin, N-Methyl- und N-Ethyl-diethanolamin, Dimethyl-aminoethanol, 2- (N,N-Dimethylaminoethoxy)ethanol, N1N', N-Tris-(dialkylaminoalkyl)hexahydrotriazine, z.B. N,N',N-Tris-(dimethylaminopropyl)- s-hexahydrotriazin, Eisen(II)-chlorid, Zinkchlorid oder Blei- octoat.
Bevorzugt sind tertiäre Amine der vorstehend genannten Art, Zinnsalze, wie Zinndioctoat, Zinn- diethylhexoat, Dibuthylzinndilaurat und/oder Dibutyldilaurylzinnmercaptid 2,3- Dimethyl-3,4,5,6- tetrahydropyrimidin, Tetraalkylammoniumhydroxide, wie Tetramethyl ammoniumhydroxid, Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid, Alkalialkoholate, wie Natriummethylat und Kaliumisopropylat und/oder Alkalisalze von langkettigen Fettsäuren mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls seitenständigen OH-Gruppen.
Besonders bevorzugte Katalysatoren sind tertiäre Amine, ganz besonders bevorzugt sind Triethy- lamin, Ethyldiisopropylamin und l,4-Diazabicyclo-[2,2,2]-octan.
Diese Katalysatoren werden typischerweise in Mengen von 0,01 bis 8 Gew.-%, bevorzugt von 0,05 bis 5 Gew.-%, besonders bevorzugt von 0,1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf den gesamten Festkörpergehalt der resultierenden Dispersion, eingesetzt. Es können auch Gemische der Katalysatoren zugesetzt werden.
Es ist möglich, Lösemittel wie beispielsweise N-Methylpyrrolidon, N-Ethylpyrrolidon, Metho- xypropyalcetat, Dimethylsulfoxid, Methyoxypropyacetat, Aceton und/oder Methylethylketon dem Gemisch zuzugeben. Nach Abschluss der Reaktion und Dispergierung können flüchtige Lösemittel wie Aceton und/oder Methylethylketon durch Destillation entfernt werden. Bevorzugt ist die Herstellung ohne Lösemittel und die Verwendung von Aceton oder Methylethylketon, besonders be- vorzugt ist die Herstellung ohne Lösemittel.
Zur Herstellung der Dispersionen werden die vorstehend beschriebenen hydrophilierten Polyisocy- anate in einem wässrigen Medium gegebenenfalls in Anwesenheit von Katalysatoren dispergiert.
Die Dispergierung und Reaktion erfolgt bevorzugt mittels Durchmischung durch ein Rührwerk oder andere Arten der Durchmischung wie Umpumpen, Statikmischer, Stachelmischer, Dü- senstrahldispergator, Rotor und Stator oder unter Einfluss von Ultraschall. Grundsätzlich kann während oder nach der Dispergierung noch eine Modifizierung von NCO- Gruppen mit isocyanatreaktiven Verbindungen wie primären oder sekundären Aminen und/oder (PoIy-) Alkoholen erfolgen.
Bevorzugt beträgt das molekulare Verhältnis von NCO-Gruppen des hydrophilierten Polyisocya- nats zu Wasser 1 zu 100 bis 1 zu 5, besonders bevorzugt 1 zu 30 bis 1 zu 10.
Grundsätzlich ist es möglich das hydrophilierte Polyisocyanat in einer Portion in das Wasser ein- zudispergieren. Auch eine kontinuierliche Zugabe des hydrophilierten Polyisocyanates, beispielsweise über einen Zeitraum von 30 Minuten bis 20 Stunden ist möglich. Bevorzugt ist allerdings eine portionsweise Zugabe, wobei die Anzahl der Portionen 2 bis 50, bevorzugt 3 bis 20, besonders bevorzugt 4 bis 10 beträgt, wobei die Portionen gleich oder auch unterschiedlich groß sein können.
Die Wartezeit zwischen den einzelnen Portionen beträgt typischerweise 5 Minuten bis 12 Stunden, bevorzugt 10 Minuten bis 8 Stunden, besonders bevorzugt 30 Minuten bis fünf Stunden.
Ebenfalls bevorzugt ist eine über einen Zeitraum von 1 Stunde bis 24 Stunden, bevorzugt 2 Stun- den bis 15 Stunden verteilte kontinuierliche Zugabe des hydrophilierten Polyisocyanats.
Bei der Hamstoffpartikelherstellung beträgt die Kesseltemperatur typischerweise 10 bis 800C, bevorzugt 20 bis 700C und besonders bevorzugt 25 bis 5O0C.
Bevorzugt wird im Anschluss an die Umsetzung von hydrophiliertem Polyisocyanat und Wasser der Reaktor bei Innentemperaturen von O0C bis 800C, bevorzugt 200C bis 600C und besonders bevorzugt 25°C bis 500C evakuiert. Die Evakuierung erfolgt bis zu einen Innendruck von 1 bis 900 mbar, bevorzugt 10 bis 800 mbar, besonders bevorzugt 100 bis 400 mbar. Die Dauer dieses sich an die eigentliche Reaktion anschließenden Entgasung beträgt typischerweise 1 Minute bis 24 Stunden, bevorzugt 10 Minuten bis 8 Stunden. Eine Entgasung ist auch durch Temperaturerhöhung ohne Evakuierung ist möglich.
Bevorzugt wird gleichzeitig mit der Evakuierung die Nanoharnstoff-Dispersion durchmischt, z.B. durch Rühren.
Der Festgehalt der vorliegenden Harnstoffpartikel in der nach A) erhaltenen Dispersion beträgt typischerweise 10 bis 60 Gew.-%, bevorzugt 20 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt 30 bis 45%.
Die Einarbeitung der Wirkstoffe kann während oder nach der Partikelherstellung erfolgen. Dazu können die Wirkstoffe bereits bei der Eindispergierung des hydrophilierten Polyisocyanats vorliegen oder parallel mit diesen dosiert werden oder nach der Herstellung der Partikel zugegeben wer- den. Dabei kommt es zu einer zumindest teilweisen Aufnahme des Wirkstoffs in die Partikel. Diese Aufnahme im Inneren und/oder auf der Oberfläche der Partikel führt zu einer zeitlich verteilten Freisetzungscharakteristik des Wirkstoffs.
Falls der zugegebene Wirkstoff nicht vollständig gelöst bzw. in der Dispersion aufgenommen wird, kann restlicher Wirkstoff beispielsweise durch Filtration abgetrennt werden.
Um im Dispergierwasser gelöste, nicht an den Nanoharnstoff gebundene Wirkstoffe zu entfernen, kann die Dispersion beispielsweise durch Dialyse oder Ultrafiltration nach an sich bekannten Verfahren von niedermolekularen Bestandteilen befreit werden. Die jeweilige Ausschlussgrenze der Membran ist dabei entsprechend dem hydrodynamischen Volumen des gelösten Wirkstoffes zu wählen. Bevorzugte Auschlussgrenzen sind kleiner als 1000000 Dalton (= g/mol), besonders bevorzugt kleiner als 100000 Dalton (= g/mol).
Typischerweise beträgt die Menge an Wirkstoff bezogen auf den Festgehalt der vorliegenden Harnstoffpartikel 0,0001 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt 5 bis 15 Gew.-%. Die Menge der Wirkstoffe hängt im Allgemeinen von der für die jeweilige Indikation benötigten Menge des jeweiligen Wirkstoffes ab.
Wirkstoffe, die nur schlecht oder gar nicht in Wasser löslich sind, werden bevorzugt mit dem hydrophilierten Polyisocyanat gegebenenfalls unter Zuhilfenahme von Colösemitteln vermischt und anschließend in das wässrige Medium eindispergiert. Bevorzugt weisen diese Wirkstoffe jedoch keine NCO-reaktiven Gruppen auf oder falls sie doch solche Gruppen aufweisen, muss die Umsetzung zum Harnstoff so gestaltet werden, dass es nicht zu einer merklichen Umsetzung der NCO-Gruppen mit dem Wirkstoff kommt. Falls Lösemittel zur Einarbeitung von Wirkstoffen eingesetzt werden, werden sie bevorzugt im Anschluss an die Einarbeitung wieder destillativ entfernt.
Bei der Einarbeitung der Wirkstoffe werden üblicherweise Temperaturen von 25 bis 1000C gewählt.
Im erfindungsgemäßen Verfahren können selbstverständlich auch Hilfs- und Zusatzstoffe wie beispielsweise Stabilisatoren, Tenside, Löslichkeitsvermittler, Neutralisationsmittel, Abfangreagenzien für reaktive Gruppen, Verlaufshilfsmittel und/oder Radikalfänger mit verwendet werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Dispersionen sowie die darin enthaltenen wirkstoffhaltigen nanoskaligen Harnstoffteilchen.
Diese Nanoharnstoffpartikel haben eine mittels Laserkorrellationsspektroskopie bestimmte mittlere Teilchengröße von 10 bis 300 nm, bevorzugt 20 bis 150 nm. Diese wirkstoffhaltigen Nanohamstoff-Dispersionen können auch durch an sich in der Technik gängige Methoden wie Destillation, Gefriertrocknung oder Sprühtrocknung getrocknet werden.
Sowohl die erfindungsgemäß erhaltenen Dispersionen wie auch die darin enthaltenen Partikel sind wertvolle Ausgangsmaterialien zur Herstellung wirkstoffhaltiger Beschichtungen, Werkstoffe und Formkörper, welche bevorzugt auf Polyurethanen basieren.
Zur Einarbeitung in eine Beschichtungsformulierung können die wirkstoffhaltigen Nanohamstoff- Dispersionen als solche eingesetzt werden, insbesondere wenn die Beschichtungsformulierung selbst in Wasser dispergierte Bestandteile wie z.B. das Bindemittel enthält.
Es ist aber auch möglich, die Dispersionen zu trocknen und die wirkstoffhaltigen Nanoharnstoffe als Feststoff einzuarbeiten. Auch die Einarbeitung der Nanoharnstoffe mit Wirkstoffen in ein Lösemittel ist möglich.
Bevorzugte Bindemittel sind in solchen Beschichtungsformulierungen Polyurethane, Po- ly(meth)acrylate, Polyester und Silicone aller Art. Besonders bevorzugt sind Polyurethane, welche in Form von wässriger Dispersionen, Lösungen in organischen Lösungsmitteln oder auch frei von Lösemitteln eingesetzt werden können. Ein- und zweikomponentige Polyurethane können dabei gleicherart eingesetzt werden.
Diese Beschichtungsformulierung kann dann auf beliebige Weise auf einen Artikel aufgetragen werde, beispielsweise durch Spritzen, Sprühen, Streichen, Tauchen, Fluten oder mit Hilfe von Walzen und Rakeln. Geeignete Substrate sind beispielsweise Metalle, Kunststoffe, insbesondere Polyethylen, Polypropylen, Polytetrafluorethylen, Polyurethane, Silicone, Polyvinylchlorid, Po- ly(meth)acrylate, Polycarbonate, Polyester, Holz, Stoff, Gewebe oder Glas. Der Auftrag der Beschichtungsformulierung sowie die Trocknung und/oder Aushärtung kann vor, während oder nach Formgebung des Artikels erfolgen. Die Trocknung und/oder Aushärtung erfolgt bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen, gegebenenfalls unter vermindertem Druck.
Werkstoffe und Formkörper die unter zu Hilfenahme der erfindungsgemäßen Partikel und Dispersionen hergestellt bzw. mit Beschichtungen enthaltend die erfindungsgemäßen Partikel beschichtet werden können sind alle an sich bekannten Gebrauchsgegenstände, bei welchen beispielsweise durch häufigen Kontakt eine mikrobielle Belastung auftritt (z.B. Haltegriffe jeglicher Art), aber auch Artikel zur Lagerung, Transport (z.B. Rohre) oder Verarbeitung flüssiger Medien können hierunter verstanden werden. Bevorzugt sind jedoch Artikel aus dem Bereich der Medizintechnik wie beispielsweise Katheter, Schläuche, Gefäße, Zugänge, Implantate, künstliche Organe (außer- halb und innerhalb des Körpers), Prothesen, Gefäßprothesen (Stents), optische Hilfsmittel (z.B. Kontaktlinsen), Endoskope und Wundauflagen.
Beispiele
Sofern nicht abweichend vermerkt, beziehen sich alle Prozentangaben auf Gewichtsprozent.
Sofern nicht abweichend vermerkt, beziehen alle analytischen Messungen auf Temperaturen von 23°C.
Die angegebenen Viskositäten wurden mittels Rotationsviskosimetrie nach DIN 53019 bei 23°C mit einem Rotationsviskosimeter der Firma Anton Paar Germany GmbH, Ostfildern, DE bestimmt.
NCO-Gehalte wurden, wenn nicht ausdrücklich anders erwähnt, volumetrisch gemäß DIN-EN ISO 1 1909 bestimmt.
Die angegebenen Partikelgrößen wurden mittels Laserkorrellationsspektroskopie (Gerät: Malvern Zetasizer 1000, Malver Inst. Limited) bestimmt.
Die Bestimmung der Festkörpergehalte erfolgte nach DIN-EN ISO 3251.
Die Kontrolle auf freie NCO-Gruppen wurde mittels IR-Spektroskopie (Bande bei 2260 cm"1) durchgeführt.
Die Konzentrationen der Silberionen wurden spektroskopisch entsprechend DIN ISO 17025 ermit- telt.
Dialysen wurden durchgeführt mit den Schwimm-Dialyse-Schläuchen Float-A-Lyzer® der Firma Spectra/Por®. Das Schlauchmaterial waren Cellulose-Ester Membranen mit einer nominellen Ausschlussgrenze von 25000 g/mol. Die Membranen wurden vor Gebrauch mit entionisiertem Wasser gespült und in einem Wasserbad konditioniert.
Chemikalien
Bayhydur® VP LS 2336: hydrophiliertes Polyisocyanat auf Basis von Hexamethylendiisocya- nat, lösemittelfrei, Viskosität ca. 6800 mPa s, Isocyanat-Gehalt ca. 16,2%, Bayer MaterialS- cienceAG, Leverkusen, DE.
Impranil® DLN Anionisch hydrophilierte, nicht querverzweigte, aliphatische Polyesterpolyu- rethan-Dispersion in Wasser mit einem Feststoffgehalt von ca. 40 %) Bayer MaterialScience
AG, Leverkusen, DE.
Isofoam® 16: Entschäumer, Petrofer-Chemie, Hildesheim, DE. Die anderen Chemikalien wurden im Feinchemikalienhandel bei Sigma-Aldπch GmbH, Tauf- kirchen, DE bezogen
Wirkstoffe:
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Beispiel 1
Herstellung einer Nanoharnstoff-Dispersion ohne Wirkstoff
Zu einer Lösung von 20,72 g Triethylamin in 4952 g entionisiertem Wasser wurden bei 300C unter heftigem Rühren 820,20 g Bayhydur® VP LS 2336 und anschließend 0,32 g Isofoam® 16 gegeben und weiter gerührt. Nach 3, 6 und 9 Stunden wurden jeweils weitere 820,20 g Bayhydur® VP LS 2336 und je anschließend 0,32 g Isofoam 16 zugesetzt und anschließend bei 300C weitere 4 Stunden nachgerührt. Danach wurde bei 200 mbar Vakuum und 300C weiter 3 Stunden gerührt und die entstandene Dispersion abgefüllt.
Die erhaltene weiße Dispersion hatte folgende Eigenschaften:
Feststoffgehalt: 40%
Partikelgröße (LKS): 83 nm
Viskosität (Viskosimeter, 23°C): < 50 mPas
pH (23°C): 8,33
Ladungsbestimmung: Gesamtladung 57 ± 6 μeq/g, Oberflächenladung 15 ± 1 μeq/g
Zetapotential (pH = 81: 24,9 ± 1,0
Beispiel 2
Nachträgliche Beladung eines Nanoharnstoffes mit Wirkstoffen
Zur Herstellung wirkstoffhaltiger Nanoharnstoffdispersionen wurden jeweils 50 g der Nano- hamstoffdispersion aus Beispiel 1 jeweils mit so viel der Wirkstoffe 1 bis 21 versetzt, dass eine ca.
3 %ige Wirkstoffkonzentration bezogen auf den Festgehalt entstand. Die Mischung wurde mittels eines Magnetrührers über 18 Stunden heftig gerührt. Nach Filtration der resultierenden Dispersion wurden je 10 ml der erhaltenen Probe in einen Dialyseschlauch gefüllt und zwei mal gegen je ca. einen Liter entionisiertes Wasser dialysiert (insgesamt ca. 22 Stunden). Die Proben wurden mittels einer Pipette aus dem Dialyseschlauch entnommen und in den Wirkstofftest eingesetzt. Beispiel 3
Herstellung eines Nanohamstoffes in Gegenwart eines Wirkstoffes
In einem Reaktionsgefäß wurden unter Rühren 410 g Bayhydur® VP LS 2336 und 41 ,0 g Campher vermischt. Anschließend wurde die Mischung bei ca. 23°C unter heftigem Rühren durch Zugabe von 1058 g entionisiertem Wasser dispergiert und mit 0,04 g Isofoam 16 und 2,59 g Triethylamin versetzt. Unmittelbar danach wurde ein Vakuum von 200 mbar angelegt und ca. 10 Stunden gerührt, die Temperatur stieg dabei zwischenzeitlich bis ca. 30%C an. Die entstandene Dispersion wurde abgefüllt.
Die erhaltene weiße Dispersion hatte nachfolgenden Eigenschaften:
Feststoffgehalt: 27%
Partikelgröße (LKS): 93 ran
Viskosität (Viskosimeter, 23°C): < 50 mPas
" pH (23°C): " ' 6,98
Beispiel 4
Herstellung eines Nanohamstoffes in Gegenwart eines Wirkstoffs
Es wurde vorgegangen wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch wurde statt Campher racemisches Menthol eingesetzt.
Die erhaltene weiße Dispersion hatte nachfolgenden Eigenschaften:
Feststoffgehalt: 28%
Partikelgröße (LKS): 86 ran
Viskosität (Viskosimeter, 23°C): < 50 mPas
pH (23°C): 7,90 Beispiel 5
Test der wirkstoffbeladenen Nanoharnstoff-Dispersionen auf Wirkung gegen Bakterien
Zellen von Staphylococcus epidermidis 498 und Bacillus subtilis 168 sind auf Agarplatten ausplattiert worden, so dass sie nach Inkubation über Nacht bei 37°C einen sichtbaren Zellrasen auf dem Agar gebildet haben. Der Agar enthielt ein komplexes nährstoffreiches Medium (Müller-Hinton Medium, OD600=O1I eingestellt; 200 μl pro Platte ausplattiert, eine Stunde bei Raumtemperatur getrocknet). Li der Mitte der Platten wurde jeweils ein Loch ausgestanzt. In dieses Loch wurden wirkstoffhaltige Nanoharnstoff-Dispersionen (100 μl), die analog Beispiel 2 hergestellt wurden und in denen der Wirkstoff ausschließlich in gebundener Form enthalten war, eingefüllt. Nach Inkubation über Nacht wurde der Agar auf diffundierende antibiotische Wirkstoffe untersucht, indem die um das ausgestanzte Loch herum fehlende Zellrasen zu sehen ist (sog. Hemmhöfe). Diese Hemmhöfe wurden mit einer Agarplatte ohne weitere Zusätze und einer Agarplatte mit einer wirkstofffreien Nanoharnstoff-Dispersion verglichen.
Tabelle: Durchmesser der Hemmhöfe im Micrometern [abzüglich des Durchmessers des zum Wirkstoffauftrag ausgestanzten Lochs] (C bis E: Dispersionen aus Beispiel 2, B: Dispersion aus Beispiel 1)
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Es zeigte sich, dass im Vergleich zu den Kontrollversuchen A und B bei Einsatz von wirkstoffmodifizierten Nanoharnstoff-Dispersionen (C bis E) eine antimikrobielle Wirkung vorhanden ist.
Ferner besitzen die erfindungsgemäßen wirkstoffbeladenen Nanoharnstoffdispersionen ein kontrolliertes Freisetzungsprofil bezogen auf den darin in gebundener Form enthaltenen Wirkstoff. Dies ist anhand der nachgewiesenen antibakteriellen Wirkung zu erkennen, da die eingesetzten Disper- sionen aufgrund der vorangegangenen Dialyse selbst keinen freien ungebundenen Wirkstoff mehr enthielten und die antibakterielle Wirkung nur dadurch auftreten kann, dass gebundener Wirkstoff wieder freigesetzt wurde.
Beispiel 6
Test der wirkstoffbeladenen Nanoharnstoff-Dispersionen auf Wirkung gegen Bakterien
In einer Übernachtkultur von Staphylococcus epidermidis (ATC 14990) wurde ein Test entsprechend Beispiel 5 durchgeführt. Die zugrunde liegenden wirkstoffbeladenen Dispersionen F bis K wurden wiederum analog Beispiel 2 hergestellt. Als Vergleiche L bis O wurden wässrige Lösungen mit verschiedenen Konzentrationen an Ciprofloxacin (Cipro) mit getestet.
Figure imgf000018_0001
Beispiel 7
Test zur Ermittlung einer verzögerten Wirkstoff-Freisetzung (Slow-Release-Eigenschaften)
a) In einem Becherglas wurden je 900 g der Nanohamstoff-Dispersion aus Beispiel 1 unter Rühren versetzt mit 36 g Silbernitrat Die Dispersion wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 5 Monate in einer verschlossenen Flasche gelagert.
Von der Mischung wurden 1,04 g (entsprechend 0,04 g Silbernitrat) eingerührt in 40 g Im- pranil DLN (80 Minuten). Anschließend wird mit einem Rakel (Spalt: 210 um) ein Film auf eine Glasplatte aufgezogen und eine Stunde bei Raumtemperatur getrocknet. Der Film wurde abgelöst und aus der Mitte ein drei*drei cm großes Stück herausgeschnitten. Der ausgeschnittene Film wurde in einer Schraubflasche so in 10 ml entionisiertes Wasser eingelegt, dass der Film vollständig vom Wasser umspült wird. Nach 24 Stunden wurde das Wasser gewechselt, um oberflächlich angehaftete Silberionen abzutrennen.
Anschließend wurde das Wasser nach 3, 7 und 51 Tagen (gezählt ab dem ersten Wasser- Wechsel) gegen neues entionisiertes Wasser getauscht und jeweils die Konzentration an Silberionen analysiert.
b) Es wurde verfahren analog a), jedoch wurde die Mischung aus Silbernitrat und Nano- harnstoff-Dispersion frisch hergestellt und nach dem 24-stündigem Mischen direkt weiter eingesetzt.
c) (Vergleichsversuch) Es wurde verfahren analog a), jedoch wurden statt der Mischung aus Silbernitrat und Nanohamstoff-Dispersion direkt 0,04 g Silbernitrat in die Dispersion Im- pranil DLN eingemischt.
Tabelle: Extraktionsprofi 1 der Silberionen ermittelt aus der Konzentration an Silberionen [mg Ag+ pro kg der Extraktionslösung, dividiert durch die Anzahl der Tage der jeweiligen der Extraktionsdauer]
Figure imgf000019_0001
Es zeigte sich, dass bei gleicher Menge an eingemischten Silberionen bei dem Vergleichsversuch c) ohne Zusatz von Nanoharnstoffen die Menge an freigesetzten Silberionen deutlich schneller abnimmt als bei Zusatz der Nanoharnstoffe. In der Zeit zwischen 7 und 51 Tagen wird bei dem Vergleichsversuch c) im Vergleich zu den Versuchen a) und b) nur ca. ein Drittel der Silberionen freigesetzt. Dies zeigt, dass die antimikrobielle Wirkung bei dem Vergleichsversuch c) im Vergleich zu den Versuchen a) und b) erheblich verkürzt ist. Bei den Versuchen a) und b) ist die gewünschte verzögerte Freisetzung der Silbernitrat-Ionen realisiert.

Claims

Patentansprücbe
1. Verfahren zur Herstellung wirkstoffhaltiger, wässriger Nanoharnstoff-Dispersionen, bei dem
A) durch Umsetzung hydrophilierter Polyisocyanate in einem wässrigen Medien unter Ausbildung von Harnstoff-Strukturen-NH-C(O)-NH- Nanoharnstoffe gebildet werden, wobei
B) vor, während oder nach der Harnstoffbildung in A) mindestens ein Wirkstoff hinzu gegeben wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das wässrige Medium in A) ein wasserhaltiges Gemisch mit wenigstens 95 Gew.-% Wasser ist.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das hydrophilierte Polyi- socyanat ein nichtionisch hydrophiliertes Polyisocyanat ist.
4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass hydrophilierte Polyisocyanat auf Polyisocyanaten mit ausschließlich aliphatisch oder cycloaliphatisch gebun- denen
Figure imgf000021_0001
5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass zur Harnstoff- bildung Katalysatoren mitverwendet werden.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Katalysatoren tertiäre Amine sind.
7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das molare Verhältnis von NCO-Gruppen der hydrophilierten Polyisocyanate zu Wasser 1 zu 30 bis 1 zu 10 beträgt.
8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass in A) die hydrophilierten Polyisocyanate portionsweise in das wässrige Medium eingebracht werden.
9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass im Anschluss nicht von der Dispersion gebundener Wirkstoff aus der Dispersion entfernt wird.
10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffmenge so bemessen ist, dass in der wirkstoffbeladenen Dispersion ein Anteil von 5 bis 15 Gew.-% an gebundenem Wirkstoff bezogen auf den gesamten Festgehalt der Dispersion resultiert.
1 1. Dispersionen erhältlich nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10.
12. Nanoharnstoffpartikel mit einer gemäß Laserkorrellationsspektroskopie bestimmten mittleren Partikelgröße von 10 bis 300 nm, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Wirkstoff umfassen.
13. Nanoharnstoffpartikel gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Wirkstoff- konzentration von 5 bis 15 Gew.-% aufweisen.
14. Beschichtungsformulierungen, Beschichtungen, Werkstoffe und Formkörper erhältlich unter Verwendung von Dispersionen gemäß Anspruch 11 oder Partikeln gemäß Anspruch 12 oder 13.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006038940A1 (de) * 2006-08-18 2008-02-21 Bayer Materialscience Ag Dispersionen von Nanoharnstoffen, enthaltend Wirkstoffe
EP2103316A1 (de) * 2008-03-20 2009-09-23 Bayer MaterialScience AG Hydrophile Polyurethandispersionen
EP2108383A1 (de) * 2008-04-08 2009-10-14 Bayer MaterialScience AG Medizinische Geräte mit einer antibakteriellen Polyurethanharnstoffbeschichtung
EP2108382A1 (de) * 2008-04-08 2009-10-14 Bayer MaterialScience AG Silberhaltige Polyurethanharnstofflösung
DE102008025613A1 (de) * 2008-05-28 2009-12-03 Bayer Materialscience Ag Hydrophile Polyurethanbeschichtungen
TWI392697B (zh) * 2008-05-30 2013-04-11 Univ Nat Chunghsing The silver particle-containing aqueous polyurethane pot synthesis of
EP2331156B1 (de) 2008-09-04 2012-02-29 Bayer MaterialScience AG Tcd-basierte hydrophile polyurethanlösungen
EP2687552A1 (de) * 2012-07-17 2014-01-22 Huntsman International Llc Verwendung von Polyharnstoff-Nanopartikeln als Leistungsmodifikatoren in Polyurethanmaterialien

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1264812A2 (de) * 2001-06-05 2002-12-11 COMPO GmbH &amp; Co.KG Düngemittel mit verzögerter Freisetzung und Verfahren zu dessen Herstellung.
WO2003082459A1 (fr) * 2002-03-28 2003-10-09 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Capsules composites biocompatibles
US6875448B1 (en) * 1999-09-03 2005-04-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method of intracellular sustained-release of drug and preparations

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2627073C2 (de) * 1976-06-16 1983-12-29 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von stabilen Dispersionen
GB1598451A (en) * 1977-01-17 1981-09-23 Netherlands Central Org Scient Antifungal and/or antibacterial organotin compounds there preparation and uses
US4581028A (en) * 1984-04-30 1986-04-08 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Infection-resistant materials and method of making same through use of sulfonamides
US5320908A (en) * 1989-05-04 1994-06-14 Ad Tech Holdings Limited Deposition of an extremely thin silver layer on a nonconducting substrate
FI95816C (fi) * 1989-05-04 1996-03-25 Ad Tech Holdings Ltd Antimikrobinen esine ja menetelmä sen valmistamiseksi
JPH0859770A (ja) * 1994-08-15 1996-03-05 Dainippon Ink & Chem Inc ポリウレタンポリ尿素架橋微粒子分散体及びその製造方法
GB9502253D0 (en) * 1995-02-06 1995-03-29 Giltech Ltd The effects of antibacterial agents on the behaviour of mouse fibroblasts in vitro
US6132420A (en) * 1996-02-02 2000-10-17 Alza Corporation Osmotic delivery system and method for enhancing start-up and performance of osmotic delivery systems
JP4176832B2 (ja) * 1996-02-02 2008-11-05 インターシア セラピューティクス， インコーポレイティド 移植可能な系を用いる活性剤の持続投与
US6395292B2 (en) * 1996-02-02 2002-05-28 Alza Corporation Sustained delivery of an active agent using an implantable system
US6020004A (en) * 1997-04-17 2000-02-01 Amgen Inc. Biodegradable microparticles for the sustained delivery of therapeutic drugs
US6224579B1 (en) * 1999-03-31 2001-05-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Triclosan and silver compound containing medical devices
KR20030048376A (ko) * 2000-05-16 2003-06-19 다우 글로벌 테크놀로지스 인크. 폴리우레탄 분산액 및 이를 사용하여 제조한 필름
US7357949B2 (en) * 2001-12-21 2008-04-15 Agion Technologies Inc. Encapsulated inorganic antimicrobial additive for controlled release
DE10226932A1 (de) * 2002-06-17 2003-12-24 Bayer Ag Strahlenhärtende Beschichtungsmittel
DE10360368A1 (de) * 2003-12-22 2005-07-21 Bayer Materialscience Ag Dispersionen
DE102006038940A1 (de) * 2006-08-18 2008-02-21 Bayer Materialscience Ag Dispersionen von Nanoharnstoffen, enthaltend Wirkstoffe

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6875448B1 (en) * 1999-09-03 2005-04-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method of intracellular sustained-release of drug and preparations
EP1264812A2 (de) * 2001-06-05 2002-12-11 COMPO GmbH &amp; Co.KG Düngemittel mit verzögerter Freisetzung und Verfahren zu dessen Herstellung.
WO2003082459A1 (fr) * 2002-03-28 2003-10-09 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Capsules composites biocompatibles

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