CN115778923A - 聚甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵作为凝胶贴膏剂膏体层黏附剂的用途 - Google Patents
聚甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵作为凝胶贴膏剂膏体层黏附剂的用途 Download PDFInfo
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Abstract
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,具体涉及聚甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵作为凝胶贴膏剂膏体层黏附剂的用途。
背景技术
经皮给药系统是指通过皮肤给药以达到局部或全身治疗目的的一种给药途径,它是继口服、注射之后的第三大给药系统,具有潜在巨大的市场前景。目前已上市的经皮给药制剂中主要有2类,压敏胶贴剂和凝胶贴膏剂。凝胶贴膏剂除具有经皮给药制剂的共性优点,如减少血药浓度波动、降低毒副作用、用药方便、患者顺应性好等优点外,与传统的经皮给药制剂相比,凝胶贴膏剂具有以下特点:不含有机溶剂等对皮肤刺激性大的成分,与皮肤的相容性好;载药量大;能改善角质层的水化作用,促进药物透过皮肤角质层,提高药物的生物利用度;使用方便,不污染衣物,可反复粘贴。
从2020年版《中国药典》对凝胶贴膏的定义可知,凝胶贴膏主要由原料药物、亲水性基质和背衬材料三部分组成,其中亲水性基质部分的特性不但能决定其透皮性、保湿性、黏附性、安全性及舒适性等优点,甚至能决定整个凝胶贴膏剂的质量优劣。亲水性基质主要由黏附剂、填充剂、保湿剂、透皮促进剂等组成。黏附剂不仅使膏体产生黏性,而且是支撑膏体内部分子形成网状立体结构,产生足够内聚力和弹性强度的主要物质,也是水分的主要承载者。作为凝胶贴膏剂的黏附剂,需具有适宜的粘附力,不但需要保证膏体稳定粘附于皮肤上,而且在剥离时要保证不会因粘附力太大而对皮肤造成损伤;同时,还需要与药物活性成分之间有良好的相容性,合理的缓释速率,确保预期药效的达成。
常用的黏附剂主要有合成及半合成的高分子聚合物(如聚丙烯酸钠、聚维酮、羧甲基纤维素钠、卡波姆等),以及天然高分子聚合物(如明胶、西黄芪胶、琼脂等)。目前研究较多的骨架材料主要以不同型号的聚丙烯酸钠(如NP700、NP800等)为主,也有将合成、半合成及天然高分子聚合物以适当比例混合使用的研究报道。
然而,以不同型号的聚丙烯酸钠(如NP700、NP800等)为骨架材料时,为解决提高基质构内聚强度,提高粘附力,避免膏体出现剥落、冷流等现象,还需在基质配方中增加交联剂及交联调节剂。这大大增加了制剂处方研究的难度,同时也使工业化生产控制变得更复杂,而且,交联剂的使用会一定程度上减弱药物的缓释效果。
因此,开发新的可作为凝胶贴膏剂的基质,使其在保证与药物具有良好的相容性的同时,兼具优异的粘附能力、药物缓释能力,具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种黏附性能优异,药物缓释表现好的新型布立西坦凝胶贴膏剂。
本发明提供了式I所示化合物的聚合物,或式I所示化合物作为单体与含碳碳双键的单体的共聚物作为凝胶贴膏剂膏体层的黏附剂的用途;
其中,R1、R2、R3、R4分别独立选自C1~3的烷基;Q-是一价负离子;n为1~6的整数。
进一步地,R1、R2、R3、R4均为甲基;和/或n为1。
更进一步地,上述聚合物的数均分子量为4×107~5×107;和/或所述聚合物的重均分子量为4×107~5×107;和/或所述聚合物的Z均相对分子质量为5.5×107~6×107。
更进一步地,上述聚合物由如下方法制备而成:
将所述单体与引发剂溶于水中,惰性气体保护下30~40℃反应2~4小时,再升温至45~55℃反应1~3小时。
进一步地,上述凝胶贴膏剂的膏体层由含有如下质量分数的原料和辅料的水溶液制成:
活性药物0.1~10%wt、黏附剂3~15%wt、透皮促进剂1~10%wt、保湿剂4~15%wt;所述水溶液的pH为5~6。
优选地,所述凝胶贴膏剂的膏体层由含有如下质量分数的原料和辅料的水溶液制成:
活性药物5%wt、黏附剂3~15%wt、透皮促进剂3%wt、保湿剂8%wt;
优选为:活性药物5%wt、黏附剂8~12%wt、透皮促进剂3%wt、保湿剂8%wt。
更进一步地,上述活性药物是布立西坦、酮咯酸氨丁三醇、氟比洛芬酯、布洛芬或酮洛芬,优选为布立西坦;
和/或所述透皮促进剂是月桂氮酮、丙二醇、含氧萜类如桉叶油、樟脑、桉叶油肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯、1-薄荷醇中的一种或多种的组合,优选为月桂氮卓酮和丙二醇的组合,更优选地,其中月桂氮卓酮和丙二醇的质量比为2:1;
和/或所述保湿剂为甘油、聚乙二醇、透明质酸、泛醇、山梨醇或海藻酸钠,优选为甘油。
进一步地,上述水溶液中还含有稳定剂和防腐剂,所述稳定剂是共轭酸和共轭碱组成的缓冲对;
优选的,所述稳定剂是磷酸氢钠和磷酸二氢钠的组合、醋酸与醋酸钠的组合、枸橼酸与枸橼酸钠的组合、酒石酸与酒石酸钠的组合;优选为磷酸氢钠和磷酸二氢钠的组合;
所述防腐剂是尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、苯甲醇或苯甲酸,优选为尼泊金甲酯。
更进一步地,上述稳定剂的用量为5~10%wt,所述防腐剂的用量为0.1~0.6%wt;优选地,所述稳定剂的用量为7.9%wt,所述防腐剂的用量为0.5%wt。
进一步地,上述凝胶贴膏剂的膏体层由如下质量分数的原料制备而成:
活性药物5%wt、黏附剂3~15%wt、透皮促进剂3%wt、保湿剂8%wt、稳定剂7.9%wt、防腐剂0.5%wt,余量为水;
优选地,所述凝胶贴膏剂的膏体层由如下质量分数的原料制备而成:活性药物5%wt、黏附剂8~12%wt、透皮促进剂3%wt、保湿剂8%wt、稳定剂7.9%wt、防腐剂0.5%wt,余量为水。
本发明的有益效果:本发明开发了布立西坦的一种新剂型:凝胶贴膏剂。以聚甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵作为凝胶贴膏剂中关键的黏附剂组分,制备的凝胶贴膏剂具有优异粘附力,与活性药物布立西坦相容性好,且有良好的药物缓释行为,具有广阔的应用前景。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1是本发明聚甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵的红外光谱图。
图2是本发明聚甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵的核磁1HNMR结果图。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品,通过购买市售产品所得。
本发明所用的聚甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵是发明人自制,示例方法如下:氮气保护下,将80%的DMC单体水溶液、过硫酸铵、乙二胺四乙酸四钠,于特定35℃引发反应并保温搅拌反应3h,再升至50℃熟化反应2h,将所得产物溶于水中、加入丙酮沉降,分离,重复纯化数次后,将所得絮状物烘干、粉碎得到PDMC粉末,所得产品特征黏度值为10.48dL/g,单体转化率为97.74%。反应式如下:
上述方法制得的产品的红外光谱如图1所示;从图中DMC的FTIR谱图中,947cm-1对应的是氮正离子的C-N伸缩振动峰,1164cm-1和1294cm-1对应的是C-O的弯曲振动,1713cm-1对应的是C=O的伸缩振动,1037cm-1和1632cm-1对应的是C=C的弯曲振动,3028、2108、1490cm-1对应的是C=C的伸缩振动。
从图中PDMC的FTIR谱图中可以明显发现,与双键C=C相关的3028、2108、1490cm-1已经大大减弱,这表明双键发生反应即DMC单体已经很好地聚合成PDMC,同时如1399cm-1处产生新的峰,为双键断裂后与双键碳相连的C-H弯曲振动。因为水峰也出现在1640cm-1附近,C=C也出现在1640cm-1附近,所从该处不能判断是否有双键存在。
上述方法制得的产品的核磁1HNMR结果如图2所示;图中DMC的HNMR谱图中,6.13处为C=C双键中与甲基处于反式位置上H原子的吸收峰,5.74处为C=C双键中与甲基处于顺式位置上H原子的吸收峰,1.91处为与C=C双键相连的甲基上H原子的吸收峰,4.60处为与O相连CH2上H原子的吸收峰,3.76处为与N相连的CH2上H原子的吸收峰,3.19为与N相连的三个甲基上H原子的吸收峰。PDMC的HNMR谱图中,4.71处为溶剂峰,4.46处为与O相连CH2上H原子的吸收峰,3.78处为与N相连的CH2上H原子的吸收峰,3.23处为与N相连的三个甲基上H原子的吸收峰,1.98处为C=C双键打开后的H原子的吸收峰,1.05处为与C=C双键相连的甲基上H原子的吸收峰,可W明显发现,与双键C=C相关的在6.13,5.74位置上H原子峰的强度己经大大减弱,这表明DMC单体己经很好地聚合成PDMC。
上述方法制得的产品的凝胶色谱GPC分析:
采用凝胶渗透色谱GPC-MALLS联机系统测定本品的平均相对分子质量(重均Mw、数均Mn。和Z均Mz),得出本次制备的PDMC重均相对分子质量为4.961×107、数均相对分子质量为4.684×107、Z均相对分子质量为5.468×107。
以上方法仅是作为合成PDMC的代表性方案,不构成对本发明保护范围的限定,本领域技术人员可以根据本领域常规技术手段和常识对上述方法进行调整更改,通过其他途径合成得到具有相同分子量的PDMC。
实施例1、本发明凝胶贴膏剂基质及相应的凝胶贴膏剂的制备
1)将3g聚甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵溶解适量纯化水中,控制水温在40℃~50℃,搅拌形成均匀的溶液。
3)将布立西坦缓慢加入步骤2)得到的溶液中,加入6.6g磷酸二氢钠,调节pH为约5.5左右,加水至100g,搅拌均匀得到溶液。
4)将步骤3)的溶液采用刮涂工艺,涂布在经过疏水化处理的无纺布上,与防黏纸复合后,置于60℃烘箱干燥1~3h,调节含水量至3%~8%,冷却后切割,密封即得布立西坦凝胶贴膏剂。
实施例2、本发明凝胶贴膏剂基质及相应的凝胶贴膏剂的制备
参照实施例1的制备方法,仅将步骤1)中聚甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵的用量提升到8g,其余方法步骤不变。
实施例3、本发明凝胶贴膏剂基质及相应的凝胶贴膏剂的制备
参照实施例1的制备方法,仅将步骤1)中聚甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵的用量提升到12g,其余方法步骤不变。
实施例4、本发明凝胶贴膏剂基质及相应的凝胶贴膏剂的制备
参照实施例1的制备方法,仅将步骤1)中聚甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵的用量提升到15g,其余方法步骤不变。
实施例1~4的处方组成如表1所示:
表1
对比例1、聚丙烯酸钠为黏附剂的布立西坦凝胶贴膏剂的制备
1)8g聚丙烯酸钠NP-700、0.3g甘羟铝和0.2g酒石酸分别分散在8g甘油中,超声搅拌20~30分钟,然后加入纯化水适量超声搅拌20~30分钟,形成均匀的溶液。
3)将含有布立西坦的溶液缓慢加入到步骤1)的溶液中,快速搅拌混合均匀;
4)再加入2g聚乙烯醇(PVA),快速搅拌至适当粘稠度,再加入6.6g磷酸氢二钠,调节pH为约5.5左右,搅拌均匀,得到溶液。
5)将步骤4)得到的溶液采用刮涂工艺,涂布在经过疏水化处理的无纺布上,与防黏纸复合后,置于60℃烘箱干燥1~3h,调节含水量至3%~8%,冷却后切割,密封即得布立西坦凝胶贴膏剂。
对比例2、聚丙烯酸钠为黏附剂的布立西坦凝胶贴膏剂的制备
参照对比例1的方法,仅将其中的聚丙烯酸钠NP-700换为聚丙烯酸钠NP-800,其余方法步骤不变。
对比例1~2的处方组成如表2所示
表2
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1、凝胶贴膏剂初黏力的测定
1、实验方法
根据中国药典2020年版四部通则0952粘附力测定法第一法(初黏力的测定)。初黏力采用滚球斜坡停止法测定,取实例1~4和对比例1~2各3片于18~25℃、相对湿度40%~70%条件下放置2h以上。用蘸有无水乙醇的擦拭材料擦洗倾斜板和不锈钢球表面,用干净的无尘布仔细擦干,反复清洗3次以上,直至倾斜板和不锈钢球表面经目测检查达到洁净为止。除去保护层,置于倾斜角为15°的倾斜板中央,凝胶面向上,斜面上部10cm及下部10cm用0.25mm厚的涤纶薄膜覆盖,中间留出5cm凝胶面。取不同直径的钢球,自斜面顶端自由滚下,根据胶面能粘住的最大钢球的球号,评价其初粘性的大小,试验结果如表3所示:
表3
样品 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 对比例1 | 对比例2 |
1 | 16 | 26 | 30 | 34 | 15 | 18 |
2 | 17 | 27 | 29 | 35 | 15 | 19 |
3 | 16 | 27 | 28 | 34 | 16 | 19 |
试验结果显示实施列1~4样品的初黏力性能良好,不同用量聚甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵制备的凝胶贴膏剂初黏力不同,随着聚甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵用量的增加,初黏力增加;相同用量情况下不同凝胶基质种类初黏力比较,聚甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵制备的凝胶贴膏剂初黏力比聚丙烯酸钠(NP-700、NP-800)凝胶基质制备样品的初黏力好。
实验例2、凝胶贴膏剂黏着力的测定
根据中国药典2020年版四部通则0952粘附力测定法第四法(黏着力的测定),黏着力采用BLD-200N试验机进行,取实例1~4和对比例1~2凝胶贴膏剂各3片,于18~25℃、相对湿度40%~70%条件下放置2h以上,裁剪成50mm*70m,黏性面向上,置于上样模块上,对准刻度线,将两边的盖衬分别撕开少许,用压条分别压住两边露出的黏性面,小心除去盖衬,居中自然放置在夹具底板上,使供试品平整地贴合在底板上。将压板水平压下,用两侧螺栓固定底板和压板,使矩形条上的供试品黏性面均匀绷紧,放于仪器上,固定后设定压辊前行速度为600mm/min,后退速度为21mm/min进行测定,测定结果见表4:
表4
黏着力的试验结果均符合中国药典2020年版规定凝胶贴膏剂黏着力规定标准,即1000~200mN,实例1凝胶基质用量少,黏着力相对偏低;凝胶基质在8g~15g范围制备凝胶贴膏剂均显示有良好的黏着力;凝胶基质在相同的用量情况下,本发明聚甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵比聚丙烯酸钠(NP-700、NP-800)具有更好的黏着力。
实验例3、凝胶贴膏剂释放度的测定
取取实施例1~4和对比例1~2凝胶贴膏剂各1片,除去防粘层,用双面胶粘在网碟上,凝胶面朝上,照中国药典2020年版四部通则0931溶出度与释放度测定法第四法方法1,以pH4.5磷酸盐缓冲液作为溶出介质,分别于0、5min、10min、15min、30min、45min、1h、2h取样,并同时补充相同温度、相同体积的释放介质,取出的样品释放溶液用0.45μm微孔滤膜滤过,取滤液作为测试样品溶液。通过HPLC法测定布立西坦的累积释放度,色谱条件:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(如Ascentis Express 4.6×100mm,2.7μm),以0.1%磷酸水溶液作为流动相A;乙腈作为流动相B;检测波长为205nm;进样体积10μl;柱温为40℃;流速为每分钟1.0ml;进样体积10μl。
按下表进行梯度洗脱。
按外标法以峰面积计算每片贴剂的溶出量和累积溶出量,释放度试验结果见表5:
表5
由上述实验结果可知,本发明实施例1~4中得到的样品具有较好的溶出释放度,15min累积溶出量大于85%,即快速溶出,1h后达到溶出平衡,API基本全部溶解释放出来,保证用药的疗效;而对比处方1~2相同凝胶基质用量情况下,15min累积溶出量小于85%,前45min各时间点累积溶出量偏低,最后溶出平台的累积溶出量相对偏低,释放缓慢些。
综合初黏力、黏着力和释放度的测定结果,聚甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵用量范围在3%~15%内作为凝胶基质制备的贴剂基本满足贴剂的质量要求,其用量范围在8%~12%制备凝胶贴膏剂的质量为最优,释放效果最好;相同用量凝胶基质聚甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵比聚丙烯酸钠(NP-700、NP-800)制得凝胶贴膏剂的初黏力、黏着力和释放度均更好,用药效果更好。
实验例4、本发明凝胶基质与布立西坦的相容性
对于外用半固体制剂,目前无原辅料相容性的相关指导原则,参照固体制剂的原辅料相容性试验方法,考察单个原料和单个辅料+原料组合的相容性,即布立西坦、布立西坦+聚甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(1:1),按配比称取原辅料进行混合,并分成各4份置于干燥洁净的培养皿中,1份作为0天样品用,其余3份分别放置高温(60℃)、高湿(RH75%)、光照(1.2×106lx·hr,每小时照度约4500lx,近紫外能量约200W·hr/m2)条件下,分别于5天、10天或12天进行取样,考察外观性状、有关物质,试验结果见表6:
表6
备注:有关物质的色谱条件同含量测定项下,供试品溶液浓度为1mg/ml,对照品(2-(2-氧代-4-四氢丙基-1H-吡咯-1-基)丁酸,分子量为213.27,CAS:943986-67-2)溶液浓度为2μg/ml,外标法计算杂质含量。
由上述实验结果可知,单独的API和API+聚甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵,在高温和高湿条件下,有关物质均无明显变化,但聚甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵有引湿性,出现结块现象,性状发生改变;在光照条件均有新增未知杂质,但均低于报告限,两者变化趋势一致,聚甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵作为凝胶贴膏辅料,不会出现吸湿后结块的情况,说明API和聚甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵的相容性良好。
综上,本发明提供了一种布立西坦的新剂型:凝胶贴膏剂。本发明以聚甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵作为凝胶贴膏剂中关键的黏附剂组分,制备的凝胶贴膏剂具有优异粘附力,与活性药物布立西坦相容性好,且有良好的药物缓释行为,具有广阔的应用前景。
Claims (10)
2.如权利要求1所述的用途,其特征在于,R1、R2、R3、R4均为甲基;和/或n为1。
4.如权利要求3所述的用途,其特征在于,所述聚合物的数均分子量为4×107~5×107;和/或所述聚合物的重均分子量为4×107~5×107;和/或所述聚合物的Z均相对分子质量为5.5×107~6×107。
5.如权利要求4所述的用途,其特征在于,所述聚合物由如下方法制备而成:
将所述单体与引发剂溶于水中,惰性气体保护下30~40℃反应2~4小时,再升温至45~55℃反应1~3小时。
6.如权利要求1~5任一项所述的用途,其特征在于,所述凝胶贴膏剂的膏体层由含有如下质量分数的原料和辅料的水溶液制成:
活性药物0.1~10%wt、黏附剂3~15%wt、透皮促进剂1~10%wt、保湿剂4~15%wt;所述水溶液的pH为5~6。
优选地,所述凝胶贴膏剂的膏体层由含有如下质量分数的原料和辅料的水溶液制成:
活性药物5%wt、黏附剂3~15%wt、透皮促进剂3%wt、保湿剂8%wt;
优选为:活性药物5%wt、黏附剂8~12%wt、透皮促进剂3%wt、保湿剂8%wt。
8.如权利要求6所述的用途,其特征在于,所述水溶液中还含有稳定剂和防腐剂,所述稳定剂是共轭酸和共轭碱组成的缓冲对;
优选的,所述稳定剂是磷酸氢钠和磷酸二氢钠的组合、醋酸与醋酸钠的组合、枸橼酸与枸橼酸钠的组合、酒石酸与酒石酸钠的组合;优选为磷酸氢钠和磷酸二氢钠的组合;
所述防腐剂是尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、苯甲醇或苯甲酸,优选为尼泊金甲酯。
9.如权利要求8所述的用途,其特征在于,所述稳定剂的用量为5~10%wt,所述防腐剂的用量为0.1~0.6%wt;优选地,所述稳定剂的用量为7.9%wt,所述防腐剂的用量为0.5%wt。
10.如权利要求6~9任一项所述的用途,其特征在于,所述凝胶贴膏剂的膏体层由如下质量分数的原料制备而成:
活性药物5%wt、黏附剂3~15%wt、透皮促进剂3%wt、保湿剂8%wt、稳定剂7.9%wt、防腐剂0.5%wt,余量为水;
优选地,所述凝胶贴膏剂的膏体层由如下质量分数的原料制备而成:活性药物5%wt、黏附剂8~12%wt、透皮促进剂3%wt、保湿剂8%wt、稳定剂7.9%wt、防腐剂0.5%wt,余量为水。
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Legal Events
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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