ES2211028T3 - Nuevos copolimeros tensioactivos basados en malonato de metilideno. - Google Patents

Nuevos copolimeros tensioactivos basados en malonato de metilideno.

Info

Publication number
ES2211028T3
ES2211028T3 ES99901660T ES99901660T ES2211028T3 ES 2211028 T3 ES2211028 T3 ES 2211028T3 ES 99901660 T ES99901660 T ES 99901660T ES 99901660 T ES99901660 T ES 99901660T ES 2211028 T3 ES2211028 T3 ES 2211028T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
copolymers
sequence
copolymers according
poly
hydrophobic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES99901660T
Other languages
English (en)
Inventor
Nicole Bru-Magniez
Virginie Larras
Gerard Riess
Pascal Breton
Patrick Couvreur
Claude Roques-Carmes
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Virsol SNC
Original Assignee
Virsol SNC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Virsol SNC filed Critical Virsol SNC
Application granted granted Critical
Publication of ES2211028T3 publication Critical patent/ES2211028T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G81/00—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers
    • C08G81/02—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers at least one of the polymers being obtained by reactions involving only carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • C08G81/024—Block or graft polymers containing sequences of polymers of C08C or C08F and of polymers of C08G
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F297/00—Macromolecular compounds obtained by successively polymerising different monomer systems using a catalyst of the ionic or coordination type without deactivating the intermediate polymer
    • C08F297/02—Macromolecular compounds obtained by successively polymerising different monomer systems using a catalyst of the ionic or coordination type without deactivating the intermediate polymer using a catalyst of the anionic type
    • C08F297/026—Macromolecular compounds obtained by successively polymerising different monomer systems using a catalyst of the ionic or coordination type without deactivating the intermediate polymer using a catalyst of the anionic type polymerising acrylic acid, methacrylic acid or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F290/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers modified by introduction of aliphatic unsaturated end or side groups
    • C08F290/02—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers modified by introduction of aliphatic unsaturated end or side groups on to polymers modified by introduction of unsaturated end groups
    • C08F290/06—Polymers provided for in subclass C08G
    • C08F290/062—Polyethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F297/00—Macromolecular compounds obtained by successively polymerising different monomer systems using a catalyst of the ionic or coordination type without deactivating the intermediate polymer
    • C08F297/02—Macromolecular compounds obtained by successively polymerising different monomer systems using a catalyst of the ionic or coordination type without deactivating the intermediate polymer using a catalyst of the anionic type
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G81/00—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers
    • C08G81/02—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers at least one of the polymers being obtained by reactions involving only carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • C08G81/024—Block or graft polymers containing sequences of polymers of C08C or C08F and of polymers of C08G
    • C08G81/025—Block or graft polymers containing sequences of polymers of C08C or C08F and of polymers of C08G containing polyether sequences
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
    • C09K23/00—Use of substances as emulsifying, wetting, dispersing, or foam-producing agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
    • C09K23/00—Use of substances as emulsifying, wetting, dispersing, or foam-producing agents
    • C09K23/34—Higher-molecular-weight carboxylic acid esters
    • C09K23/36—Esters of polycarboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Polyethers (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Graft Or Block Polymers (AREA)

Abstract

Copolímeros biocompatibles del tipo que comprende al menos una secuencia que presenta un carácter hidrófilo y al menos una secuencia que presenta un carácter hidrófobo, caracterizados porque dicha secuencia de carácter hidrófobo está formada: - bien por un homopolímero constituido por unidades repetitivas que responden a la **fórmula** siguiente: en la que: - R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo (CH2)m-COOR3 en el que m es un número entero comprendido entre 1 y 5, y R3 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; - R2 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y - n es un número entero comprendido entre 1 y 5; - bien por un copolímero estadístico constituido por unidades repetitivas diferentes que responden a la **fórmula** como la definida anteriormente; - bien, finalmente, un copolímero estadístico mayoritariamente constituido por unidades que responden a la **fórmula** como la definida anteriormente.

Description

Nuevos copolímeros tensioactivos basados en malonato de metilideno.
La presente invención trata generalmente de una nueva familia de copolímeros tensioactivos biocompatibles que presentan un amplio espectro de utilizaciones, particularmente en el campo farmacéutico y para la síntesis de materiales en estado disperso, así como para el tratamiento de superficie de materiales o biomateriales.
La invención tiene más particularmente por objeto los copolímeros tensioactivos biocompatibles que comprenden una o varias secuencias de carácter hidrófobo, constituidas mayoritariamente por unidades repetitivas o que no responden a la fórmula general definida a continuación, formando en particular un poli(malonato de metilideno).
Desde hace mucho tiempo se conocen copolímeros tensioactivos formados por una o varias secuencias que presentan un carácter hidrófilo y una o varias secuencias que presentan un carácter hidrófobo.
En particular, los productos constituidos por secuencias de polioxietileno de carácter hidrófilo y por secuencias de polioxipropileno de carácter hidrófobo y comercializados bajo la denominación PLURONIC®, se utilizan habitualmente para la preparación de composiciones de uso cosmético o farmacéutico.
El principal inconveniente de estos copolímeros procede del hecho de que no comprenden ninguna secuencia biodegradable.
Los copolímeros tensioactivos que comprenden secuencias biodegradables ya han sido descritos, por ejemplo, en el documento EP 583955. Se trata de copolímeros en bloque que contienen unidades de óxido de etileno y unidades derivadas de aminoácidos como secuencias hidrófobas.
La biodegradabilidad de estos copolímeros conocidos se acompaña de una ruptura de la cadena principal.
El documento WO-A-9625954 describe generalmente la utilización de poli(metilidenmalonato) para la preparación de microcápsulas que contienen un gas destinadas al diagnóstico por ultrasonidos.
Se ha descubierto, y constituye el fundamento de la presente invención, una nueva familia de copolímeros tensioactivos biocompatibles y biodegradables mediante un mecanismo de bioerosión que no modifica sensiblemente el grado de polimerización de dicho copolímero.
Más precisamente, los copolímeros según la invención son susceptibles de degradarse por vía química o bioquímica mediante ruptura de los sustituyentes laterales que constituyen las secuencias de carácter hidrófobo, y esta bioerosión se acompaña, ventajosamente, del paso de un copolímero que presenta las características de un tensioactivo a un copolímero completamente hidrófilo con el mismo grado de polimerización que el polímero de partida.
Los copolímeros según la presente invención presentan muy numerosas ventajas con respecto a los copolímeros tensioactivos conocidos hasta hoy, que resultan de la estructura química particular de sus secuencias de carácter hidrófobo.
Estas secuencias permiten particularmente proporcionar copolímeros que presentan estructuras variadas, en bloque o incorporadas, siendo estas últimas difícilmente accesibles en el caso de los copolímeros descritos, por ejemplo, en el documento EP 583955.
La gran reactividad, tanto en la polimerización aniónica como radicalaria, de los monómeros utilizados para realizar estas secuencias de carácter hidrófobo, facilita el ajuste de los pesos moleculares de estas secuencias y, por consiguiente, de las propiedades de los copolímeros.
Finalmente, los copolímeros según la presente invención presentan, según la estructura química de sus secuencias de carácter hidrófobo, cinéticas de degradación variadas y son adecuados, por tanto, en un amplio espectro de aplicaciones.
Así, según un primer aspecto, la presente solicitud pretende cubrir los copolímeros biocompatibles del tipo que comprenden al menos una secuencia que presenta un carácter hidrófilo y al menos una secuencia que presenta un carácter hidrófobo, caracterizados porque dicha secuencia de carácter hidrófobo está formada:
- bien por un homopolímero constituido por unidades repetitivas que responden a la fórmula general (I) siguiente:
---CH_{2}---
\melm{\delm{\para}{COO---(CH _{2} ) _{n} ---COOR _{2} }}{C}{\uelm{\para}{COOR _{1} }}
---
en la que:
-
R_{1} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo (CH_{2})_{m}-COOR_{3} en el que m es un número entero comprendido entre 1 y 5, y R_{3} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
-
R_{2} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y
-
n es un número entero comprendido entre 1 y 5;
- bien por un copolímero estadístico constituido por unidades repetitivas diferentes que responden a la fórmula (I) como la definida anteriormente;
- bien, finalmente, por un copolímero estadístico mayoritariamente constituido por unidades que responden a la fórmula (I) como la definida anteriormente.
Ventajosamente, la secuencia de carácter hidrófobo mencionada anteriormente estará formada por un homopolímero constituido por unidades repetitivas que respondan a la fórmula (I) como la definida anteriormente.
Sin salir del marco de la invención, esta secuencia de carácter hidrófobo puede estar formada igualmente por un copolímero estadístico constituido por unidades repetitivas diferentes que respondan a la fórmula (I) como la definida anteriormente, o bien incluso por un copolímero estadístico mayoritariamente constituido por unidades que respondan a la fórmula (I) como la definida anteriormente, es decir, constituido por al menos el 50%, expresado en proporción molar, de dichas unidades, pudiendo estar formadas las otras unidades por monómeros acrílicos, vinílicos, malónicos, copolimerizables con las unidades de malonato de metilideno de fórmula (I).
Según un modo de realización actualmente preferible de la invención, la secuencias de carácter hidrófobo mencionada anteriormente está constituida por unidades repetitivas que corresponden a la fórmula general (I) mencionada anteriormente, en la que:
R_{1} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R_{2} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y
n es un número igual a 1.
Según un modo de realización particularmente preferible de la invención, la secuencia de carácter hidrófobo mencionada anteriormente está formada por un homopolímero constituido por unidades repetitivas que responden a la fórmula:
---CH_{2}---
\melm{\delm{\para}{COO---CH _{2} ---COOCH _{2} CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{COOCH _{2} CH _{3} }}
---
Según una característica particular, la secuencia de carácter hidrófilo de los copolímeros biocompatibles según la presente invención se elige entre un poli(oxietileno), un poli(alcohol vinílico), una poli(vinilpirrolidona), un poli(N-2-hidroxipropilmetacrilamida), un poli(hidroxietilmetacrilato), un poli(aminoácido) hidrófilo tal como una polilisina, un polisacárido, y estará preferiblemente constituido por un poli(oxietileno).
Los copolímeros según la presente invención pueden presentar estructuras variadas, en bloque, preferiblemente di-bloque o tri-bloque, o incorporadas.
Estos copolímeros pueden caracterizarse de forma general:
-
por un contenido en peso de secuencias de carácter hidrófobo comprendido entre 5 y 95%, preferiblemente entre 10 y 90%;
-
por un peso molar total de las secuencias de carácter hidrófobo comprendido entre 1.000 y 80.000 g/mol, y preferiblemente entre 1.000 y 50.000 g/mol.
Los copolímeros según la presente invención pueden prepararse mediante las técnicas de polimerización clásicas bien conocidas por el experto en la materia.
Entre estas técnicas se utilizará preferiblemente la polimerización por vía aniónica, la polimerización por vía radicalaria, o incluso la técnica de acoplamiento de secuencias precursoras del copolímero, habiendo sido estas secuencias funcionalizadas de antemano al final de la cadena de forma adecuada.
La polimerización por vía aniónica es particularmente más conveniente para la preparación de copolímeros en bloque.
Comprende la adición secuencial de monómeros, y permite obtener copolímeros de estructura perfectamente definida, permitiendo las cantidades de iniciadores y de monómeros comprometidas controlar el grado de polimerización de cada una de las secuencias.
Un copolímero en bloque puede obtenerse así:
-
bien mediante polimerización aniónica de un primer monómero y reacción sobre la cadena en crecimiento de un segundo monómero;
-
bien mediante activación de un polímero precursor que servirá de iniciador de la polimerización de un segundo monómero.
Los agentes de iniciación susceptibles de ser utilizados en el marco de estas polimerizaciones por vía aniónica serán generalmente:
-
por un lado, los derivados organometálicos como el butil-litio, y en particular, el difenilhexil-litio;
-
por otro lado, los alcoholatos, y en particular los alcoholatos macromoleculares tales como un alcoholato de POE, que puede producirse mediante activación de una función hidroxi con la ayuda de cumilpotasio, de difenilmetilpotasio, de naftalenpotasio.
La polimerización por vía aniónica se realizará generalmente en un disolvente compatible con la diversas secuencias del copolímero.
En el caso de que la secuencia de carácter hidrófilo esté constituida por un poli(oxietileno), y la secuencia de carácter hidrófobo esté constituida por un poli(malonato de metilideno), los copolímeros en bloque según la invención se prepararán preferiblemente mediante polimerización aniónica sucesiva del óxido de etileno, y después del malonato de metilideno, o mediante activación de un precursor polioxietileno monohidroxilado comercial y subsiguiente polimerización aniónica de la secuencia poli(malonato de metilideno).
De una forma general, se utilizará preferiblemente el tetrahidrofurano como disolvente de polimerización, permitiendo este producto trabajar en medio homogéneno e influyendo favorablemente la cinética de polimerización.
Con respecto a los monómeros de partida, los malonatos de metilideno podrían prepararse, por ejemplo, siguiendo el procedimiento descrito en la patente EP 283364 correspondiente a las patentes US 4931584 y US 5142098, y generalmente se les extraerá el gas con una bomba de vacío de palas hasta peso constante, para eliminar el inhibidor de la polimerización (SO_{2}).
Los monómeros utilizados para la preparación de secuencias hidrófilas serán generalmente productos comerciales.
La técnica de acoplamiento es conveniente igualmente más particularmente para la preparación de copolímeros en bloque.
Esta reacción se realiza generalmente a partir de homopolímeros presintetizados y funcionalizados en presencia de un agente de acoplamiento y, eventualmente, de un agente de activación, en un disolvente adecuado.
En el caso de la preparación de los copolímeros preferibles según la invención, cuya secuencia hidrófila está constituida por poli(oxietileno) y cuya secuencia hidrófoba está constituida por un poli(malonato de metilideno), se utilizará ventajosamente un homopolímero de poli(oxietileno) funcionalizado por un agrupamiento \alpha-carboxi y un homopolímero de poli(malonato de metilideno) funcionalizado por un agrupamiento \alpha-hidroxi.
El homopolímero de poli(oxietileno) funcionalizado por un agrupamiento \alpha-carboxi puede obtenerse, por ejemplo, mediante transformación con anhídrido succínico de un poli(oxietileno) funcionalizado por un agrupamiento \alpha-hidroxi comercial.
El homopolímero de poli(malonato de metilideno) funcionalizado por un agrupamiento \alpha-hidroxi puede obtenerse directamente mediante síntesis aniónica en medio acuoso o mediante síntesis aniónica en un disolvente utilizando una disolución acuosa de soda como iniciador de la polimerización.
Como agente de acoplamiento particularmente adaptado a esta polimerización se utilizará ventajosamente diciclohexilcarbodiimida (DCCI).
La reacción de acoplamiento puede eventualmente activarse por catálisis básica, y se desarrollará generalmente en un disolvente compatible con los homopolímeros, tal como, en particular, diclorometano en el caso particular de los copolímeros preferibles de la invención.
La polimerización por vía radicalaria es conveniente más particularmente para la preparación de copolímeros incorporados.
Esta polimerización se realiza generalmente a partir de un macromonómero, es decir, de un oligómero que tiene en uno de sus extremos un agrupamiento etilénico polimerizable por vía radicalaria y susceptible de reaccionar con un monómero para formar un copolímero de estructura incorporada.
Esta polimerización se realizará generalmente en presencia de un iniciador en un disolvente adecuado.
En el caso de la preparación de copolímeros preferibles según la invención, cuya secuencia hidrófila está constituida por un poli(oxietileno), podrían utilizarse diversas macromoléculas funcionalizadas.
Se preferirá utilizar más particularmente un macromonómero de poli(oxietileno) funcionalizado por un agrupamiento metacriloílo.
Dicho producto puede ser comercial (Aldrich), y estará constituido, por ejemplo, por una cadena de poli(oxietileno) de peso molar comprendido entre 308 y 440 g/mol, o se preparará a partir de un poli(etilenglicol)monometil éter comercial, por acoplamiento con ácido metacrílico en el diclorometano para formar una función terminal metoxi.
Incluso se puede preparar dicho macromonómero mediante activación de un poli(oxietileno) y subsiguiente reacción sobre cloruro de metacriloílo.
Los copolímeros de estructura incorporada según la invención pueden prepararse igualmente mediante transesterificación de un poli(oxietileno)monometil éter sobre las cadenas laterales éster de un poli(malonato de metilideno) presintetizado.
Esta transesterificación se realizará generalmente con alcohol, en presencia de un catalizador a temperatura elevada.
De una forma general, los copolímeros según la presente invención tienen un amplio espectro de aplicaciones como tensioactivos.
Estos copolímeros permiten, en particular, reducir la tensión superficial del agua y la tensión interfacial de un sistema agua-disolvente orgánico no miscible con el agua.
Estos copolímeros permiten incluso preparar sistemas micelares en medio acuoso, especialmente útiles como vectores de principios activos.
Estos copolímeros permiten igualmente preparar o estabilizar emulsiones simples de tipo agua en aceite o aceite en agua.
Estos copolímeros permiten incluso encapsular sustancias activas variadas, en particular sustancias de uso terapéutico.
Los copolímeros según la presente invención encuentran una aplicación incluso como coloides protectores para la preparación o la estabilización de nanopartículas.
Serán particularmente útiles cuando estas partículas se formen a partir de polímeros que comprendan unidades repetitivas idénticas a las de sus secuencias de carácter hidrófobo, lo que como es comprensible facilita el anclaje del copolímero sobre las superficie de estas partículas, confiriéndoles un carácter biocompatible e hidrófilo por el hecho de la presencia en dicho copolímero de al menos una secuencia hidrófila biocompatible.
Los copolímeros según la invención pueden utilizarse igualmente como agentes de tratamiento de superficie de materiales o de biomateriales, en particular para conferir un carácter hidrófilo a las superficies tratadas mediante el anclaje de dichos copolímeros, o para minimizar la adhesión interfacial con tejidos animales, células o biomoléculas, cuando estos materiales o biomateriales son susceptibles de entrar en contacto con dichas células o biomoléculas.
Los copolímeros según la presente invención pueden utilizarse igualmente para la fabricación de partículas susceptibles de ser utilizadas como agentes de contraste.
Los copolímeros según la presente invención pueden utilizarse incluso como materiales biocompatibles, por ejemplo, en forma de láminas o de piezas moldeadas, así como para el tratamiento de superficies de estructuras implantadas y para minimizar o favorecer los mecanismos de adsorción interfaciales.
\newpage
La presente invención se va a ilustrar ahora mediante los ejemplos no limitativos siguientes. En estos ejemplos se han utilizado las abreviaturas siguientes:
OE: óxido de etileno
POE: poli(oxietileno)
MM 2.1.2: malonato de metilideno que responde a la fórmula:
1
denominado: 1-etoxicarbonil-1-etoxicarbonilmetilen-oxicarbonileteno
MM 2.3.2: malonato de metilideno que responde a la fórmula:
2
PMM 2.1.2: polímero constituido por unidades de monómeros repetitivas que responden a la fórmula:
---CH_{2}---
\melm{\delm{\para}{CO---O---CH _{2} ---COOCH _{2} CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{COOCH _{2} CH _{3} }}
---
PMM 2.3.2: polímero constituido por unidades de monómeros repetitivas que responden a la fórmula:
---CH_{2}---
\melm{\delm{\para}{CO---O---(CH _{2} ) _{3} ---COOCH _{2} CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{COOCH _{2} CH _{3} }}
---
THF: tetrahidrofurano
I.P.: índice de polimolecularidad
DCCI: diciclohexilcarbodiimida
DMAP: dimetilaminopiridina
PEG: polietilenglicol
Ejemplo 1 Preparación de un copolímero en bloque según la invención por vía aniónica
Se ha obtenido un copolímero en bloque POE-PMM 2.1.2 mediante polimerización sucesiva de dos monómeros, comenzando por la preparación del bloque POE poniendo en práctica el protocolo experimental siguiente.
El reactor en el que se realiza la polimerización (250 ml) está conectado con una rampa de vacío que permite trabajar a vacío forzado y liberarse de impurezas próticas.
El disolvente (THF, 150 ml), purificado de todo resto de humedad, es criodestilado en el reactor a -70ºC.
El iniciador (terbutanolato de potasio (0,1 N/THF); 10 ml) se añade a continuación con ayuda de una jeringa a través de un septo.
El óxido de etileno (5 g) se introduce entonces mediante criodestilación.
La polimerización se efectúa a temperatura ambiente durante 48 horas. Después, la toma de una muestra permite controlar, mediante cromatografía de permeación en gel, el peso molar (4.000 g/mol) y el índice de polimolecularidad (1,13) de la primera secuencia.
El MM 2.1.2 (0,5 ml) recientemente liberado de gas a vacío para eliminar el SO_{2} utilizado como inhibidor de la polimerización, se añade entonces rápidamente y de una sola vez, a temperatura ambiente.
Después de 5 horas el copolímero se desactiva añadiendo metanol, y precipita en el éter dietílico.
Se fijan 5 motivos derivados de MM 2.1.2 al POE, lo que corresponde a un peso molar para el PMM 2.1.2 de 1.150 g/mol.
El análisis térmico del copolímero revela una temperatura de transición vítrea de -16ºC, así como un pico de fusión de 45ºC (\DeltaH = 117 J/g).
Ejemplo 2 Preparación de copolímeros en bloque según la invención por vía aniónica
El protocolo experimental es el mismo que el descrito para el ejemplo 1.
Se han utilizado los reactivos siguientes:
Disolvente: THF, 100 ml
Óxido de etileno (OE): 3 g
Iniciador: difenilmetilpotasio (0,25 N/THF): 3 ml
MM 2.1.2: bien 2 ml o bien 3,2 ml
El POE sintetizado tiene un peso molar de 3.600 g/mol (I.P. = 1,12).
La adición de la segunda secuencia a temperatura ambiente condujo a un polímero de peso molar final de 5.900 g/mol (para 2 ml de monómero añadido) y 9.300 g/mol (para 3,2 ml de monómero añadido), es decir, habiendo incorporado respectivamente 10 y 25 motivos MM 2.1.2, lo que corresponde a un peso molar total para el PMM 2.1.2 de 2.300 y 5.750 g/mol respectivamente.
El análisis térmico del copolímero permite evidenciar la temperatura de transición vítrea del copolímero, que es respectivamente de -18ºC para el primer copolímero y de 6ºC para el segundo copolímero, así como el pico de fusión, a las temperaturas respectivas de 33ºC y 39ºC (\DeltaH de 53 y 63 J/g).
Ejemplo 2A
Preparación de un copolímero en bloque según la invención por vía aniónica
El protocolo experimental es el mismo que el descrito para los ejemplos 1 y 2.
Se han utilizado los reactivos siguientes:
Disolvente: THF, 100 ml
Óxido de etileno (OE): 3 g
Iniciador: difenilmetilpotasio (0,32 M/THF): 2,7 ml
MM 2.3.2: 2 ml
El POE, sintetizado de manera clásica, tiene un peso molar de 3.500 g/mol (I.P. = 1,10).
El segundo monómero, previamente diluido en algunos ml de THF anhidro, se añade entonces rápidamente sobre el alcoholato a temperatura ambiente, y condujo a un copolímero que incorporaba 5 motivos MM 2.3.2 correspondientes a un peso molar para el PMM 2.3.2 de 1.290 g/mol.
Ejemplo 2B
Preparación de copolímeros en bloque según la invención por vía aniónica
El protocolo experimental es el mismo que el descrito para el ejemplo 2A.
Se han utilizado los reactivos siguientes:
Disolvente: THF, 100 ml
Óxido de etileno (OE): 4 g
Iniciador: difenilmetilpotasio (0,4 M/THF): 2,5 ml
MM 2.1.2: 1,5 ml
MM 2.3.2: 2 ml
El POE sintetizado de la forma ya descrita en los ejemplos anteriores tiene un peso molar de 11.000 g/mol (I.P. = 1,11).
La mezcla de dos monómeros (MM 2.1.2 y MM 2.3.2) recientemente liberados de gases a vacío se añade entonces rápidamente a temperatura ambiente sobre la función alcoholato del bloque POE.
Tras la desactivación, el copolímero precipita en el éter dietílico.
Los análisis de RMN y GPC indican un porcentaje en peso respectivo del 7% para el MM 2.1.2 (4 motivos) y del 13% para el MM 2.3.2 (7 motivos).
Ejemplo 3 Preparación de un copolímero en bloque según la invención por vía aniónica
Se ha obtenido un copolímero POE-PMM 2.1.2 mediante reactivación de un precursor POE preformado de longitud determinada, y después mediante reacción del alcoholato obtenido sobre el malonato de metilideno, poniendo en práctica el protocolo siguiente:
Se seca a vacío forzado PEG monohidroxilado (PEG monometil éter, ALDRICH Mn = 2.000 g/mol: 1,2 g) en un reactor de polimerización conectado a la rampa de vacío.
Se criodestilan 100 ml de THF anhidro sobre el polímero mantenido a -70ºC.
Entonces se aumenta progresivamente la temperatura hasta 20ºC para permitir la solubilización del polímero.
Entonces se añade la cantidad exacta de derivado organometálico (difenilhexil-litio (0,056 M en THF): 10,7 ml) gota a gota a través de un septo en el reactor.
La disolución se decolora casi instantáneamente, y tras la adición, la disolución es de un amarillo pálido, y esto delata la presencia de aniones de alcoholatos.
Después de 3 horas de reacción el MM 2.1.2 (3,7 g) recientemente liberado de gases a vacío y diluido en 10 ml de THF anhidro se añade rápidamente al reactor a temperatura ambiente. El medio se decolora en algunos segundos.
Después de 5 horas de polimerización el copolímero es terminado mediante la adición de 5 ml de metanol. El medio de reacción se concentra y después se recupera el polímero tras una precipitación en éter, lavado con éter y secado a vacío.
Ejemplo 3A
Preparación de un copolímero en bloque según la invención por vía aniónica
Se ha obtenido un copolímero tribloque PMM 2.1.2-POE-PMM 2.1.2 mediante reactivación de un precursor POE dihidroxilado de peso molar predeterminado, y después mediante reacción del dialcoholato obtenido sobre el malonato de metilideno, poniendo en práctica un protocolo análogo al del ejemplo 3.
Se han utilizado los reactivos siguientes:
Disolvente: THF, 100 ml
POE dihidroxilado (Fluka) 2.000 g/mol: 2 g
Iniciador: difenilhexil-litio (0,145 M/THF): 13,8 ml
MM 2.1.2: 3 ml
La cantidad de organolitio añadida permite la metalación de dos extremos hidroxilados del POE, y a partir de esto, la iniciación y después la polimerización de la secuencia MM 2.1.2 por un lado, y por otro de la secuencia hidrófila.
5 horas después de la adición del MM 2.1.2 el copolímero es terminado mediante la introducción de 5 ml de metanol en el medio de reacción. Después de concentrar este último, el copolímero se recupera por precipitación en el éter.
La composición final en MM 2.1.2 es del 81,6% en peso en el copolímero, y es una sucesión de 19 motivos MM 2.1.2, 45 motivos OE y después de nuevo 19 motivos MM 2.1.2.
Ejemplo 4 Preparación de un copolímero en bloque según la invención por reacción de acoplamiento
Se ha obtenido un copolímero en bloque según la invención mediante reacción de acoplamiento entre un homopolímero oxietilenado funcionalizado en \alpha por un agrupamiento carboxi (Mn = 5.000 g/mol) y un homopolímero MM 2.1.2 funcionalizado en \alpha por un agrupamiento hidroxi.
La terminación OH de la secuencia PMM 2.1.2 \alpha-hidroxi funcionalizada puede obtenerse:
-
bien mediante síntesis del polímero en medio acuoso (véase Lescure, F. Y col.: Pharmaceutical Research, 11, 9, 1270-1276, 1994);
-
bien mediante la utilización de una disolución acuosa de soda como iniciador de la polimerización del MM 2.1.2 en medio THF o acetona.
Se solubiliza un equivalente de cada uno de los homopolímeros en diclorometano; a continuación se añade un equivalente de DCCI y 0,3 equivalentes de DMAP en disolución en el diclorometano.
Tras 10 horas de reacción a temperatura ambiente, la turbidez característica de la diciclohexilurea (DCHU) se elimina por filtración.
La mezcla se lava a continuación con ácido (eliminación de la DCHU residual y de la DMAP) y después se neutraliza con una disolución de carbonato sódico.
El copolímero se obtiene a continuación por precipitación en agua, no disolvente de la secuencia mayoritaria, a saber, el PMM 2.1.2.
Ejemplo 5 Preparación de un copolímero incorporado según la invención por vía radicalaria
Se ha obtenido un copolímero incorporado según la invención a partir de los dos homopolímeros siguientes:
- PEG monometil éter ALDRICH (Mn = 2.000 g/mol): 0,1 g
- PMM 2.1.2 (Mn = 30.000 g/mol): 0,27 g
siguiendo el protocolo experimental descrito a continuación.
Se disuelven los dos homopolímeros secos en el tolueno.
La mezcla se libera de gases bajo nitrógeno y se lleva a 60ºC.
El catalizador (sal de 1-hexanol, 2-etil, titanato (4+), Tyzor TOT (Du Pont)) diluido en un poco de tolueno se añade entonces al medio de reacción.
La síntesis se continúa durante 12 horas a 60ºC.
El bruto de reacción se concentra a continuación y después se precipita en agua para separar el copolímero y el PMM 2.1.2 no transesterificado del PEG no fijado.
Ejemplo 6 Preparación de un copolímero incorporado según la invención por vía radicalaria
Se ha obtenido un copolímero incorporado según la invención a partir de los dos productos siguientes:
- PEG metacrilato (macromonómero), Mn = 2.000 g/mol: 0,71 g
- MM 2.1.2: 0,62 g
En un matraz tricolor se introducen los dos comonómeros, así como el disolvente (THF, 30 ml).
El conjunto se calienta a 40ºC.
A continuación se introduce el iniciador (percarbonato de ciclohexilo (1% molar con respecto al total de monómeros implicados) en disolución de THF.
La síntesis se continúa durante 18 horas a 40ºC.
El disolvente de reacción se evapora y el copolímero formado está mezclado todavía con una fracción de macromonómero residual.
La obtención efectiva del copolímero puede evidenciarse mediante la técnica de cromatografía por permeación en gel y por la formación de micelas en medio acuoso.
Ejemplo 6A
Preparación de un copolímero incorporado según la invención por transesterificación
Se ha obtenido un copolímero de estructura incorporada PMM 2.1.2-POE por transesterificación de un poli(oxietileno)monometil éter sobre las cadenas laterales ésteres de un poli(malonato de metilideno) presintetizado.
Se han utilizado los reactivos siguientes:
Disolvente: THF, 150 ml
PMM 2.1.2 (Mn = 30.000 g/mol): 2 g
Iniciador: difenilhexil-litio (0,02 M/THF): 3,3 ml
POE monometil éter, Mn = 2.000 g/mol: 0,15 g
Se ha puesto en práctica el protocolo siguiente.
El THF se criodestila en el reactor de polimerización a -70ºC.
El difenilhexil-litio se introduce a continuación y se deja aumentar la temperatura hasta aproximadamente 15ºC.
Entonces se añade el POE monometil éter. La decoloración del iniciador, rojo oscuro al principio, es inmediata.
El PMM 2.1.2, sintetizado por vía aniónica en el THF a -70ºC y utilizando igualmente el difenilhexil-litio como iniciador, se introduce entonces en el reactor en el que se encuentra el alcoholato.
Después de 3 horas de reacción se para la polimerización añadiendo 1 ml de metanol, y el polímero se recupera tras una evaporación a vacío del disolvente de reacción.
Ejemplo 7 Utilización de los copolímeros según la invención para la obtención de micelas en agua
Obtención de micelas en agua tras dializar una disolución de copolímeros en una mezcla inicial THF/MeOH/H_{2}O de composición 2/1/1 en volumen.
Este ejemplo tiene por objeto evidenciar las propiedades tensioactivas de los copolímeros POE-PMM 2.1.2 en el agua, por formación de micelas que por ellas mismas pueden constituir vectores de principios activos.
La diálisis se realiza a través de una membrana (SPECTRA POR ref. 132638, porosidad 1.000 Daltons) que no permite más que un cambio de disolvente pero que evitan que el copolímero la atraviese. La diálisis conduce a un enriquecimiento progresivo en agua en el interior del volumen delimitado por la membrana.
El tamaño de las micelas obtenidas se da en la tabla siguiente:
Copolímeros (*) nb unidad Concentración de la Diámetro medio en unidad de peso
OE/nb unidad MM 212 disolución dializada (g/l) (Dw) y desviación estándar (SD)
(expresados en nm)
OE 84-MM 13 3,5 Dw = 36,5 \pm 0,4 SD=7
OE 84-MM 23 4,5 Dw = 40,6 \pm 0,1 SD=5
OE 114-MM 13 4,0 Dw = 33,8 \pm 1,4 SD=12
OE 114-MM 8 6,8 Dw = 80,2 \pm 3,2 SD=24
(*): los copolímeros se obtienen según el procedimiento descrito en los ejemplos 1 y 2. OEx.MMy =
copolímero que posee x motivos OE e y motivos MM 2.1.2.
Ejemplo 8 Utilización de los copolímeros según la invención para la estabilización de una emulsión de agua en aceite (A/O)
Se realizan emulsiones añadiendo 1 ml de agua en una disolución de 10 ml de acetato de etilo que contiene una cantidad predeterminada de copolímero.
La mezcla se emulsiona durante 5 minutos con ayuda de un Ultra Turrax JANKE & KUNKEL T25 a la velocidad de MA 13.000 rpm.
La estabilidad de las emulsiones se evalúa visualmente y con la ayuda de un dispositivo óptico de tipo TURBISCAN MA 1.000.
Se realiza un ejemplo comparativo utilizando un polímero de tipo PLURONIC®.
Las características de las emulsiones se recogen en la tabla a continuación:
Copolímeros* estudiados % POE en peso HLB según GRIFFIN^{**} Duración de la sedimentación
de la emulsión (horas)
PLURONIC F68 (ref) 80 16 24
OE 91 - MM 3 85,3 17 40
OE 114 - MM 10 68,5 14 50
OE 114 - MM 13 62,6 12,5 170
OE 84 - MM 13 55,3 11 400
OE 84 - MM 23 41,1 8 >450
(**): relación empírica de Griffin (1954): HLB = 20 (peso molecular de las funciones hidrófilas)/(peso
molecular total).
(*): OEx.MMy = copolímero que posee x motivos OE e y motivos MM 2.1.2.
Ejemplo 9 Medida de la tensión superficial de la disolución acuosa de copolímeros PMM 2.1.2-POE
Con objeto de verificar el carácter tensioactivo de los copolímeros sintetizados se realizan medidas de tensión superficial sobre disoluciones acuosas de copolímeros de concentración 10 g/l, obtenidas mediante disolución directa del copolímero en agua. Las disoluciones se dejan reposar 12 horas antes de ser estudiadas.
Las medidas se han realizado a 20ºC con la ayuda de un aparato TENSIMAT® n3 (Prolabo) utilizando una lámina de platino.
Disolución Tensión superficial (mN/m)
Agua pura 72
Pluronic F68 46
OE 114-MM 13* 44
OE 84-MM 13* 40
OE 84-MM 23* 41
(*): nb unidad OE/nb unidad MM212. Los copolímeros se obtienen según
el procedimiento descrito en los ejemplos 1 y 2.
Ejemplo 10
Se han realizado cálculos de energías superficiales de láminas de copolímeros depositadas sobre una lámina de vidrio mediante humectabilidad (método de la gota pendiente) con un aparato NFT Communication (MONTS, Francia), midiendo el ángulo de contacto O de líquidos (agua pura, Prolabo, etilenglicol, formamida, glicerol, diyodometano y bromo-1-naftaleno, Sigma-Aldrich) de tensión superficial conocida.
Los resultados obtenidos se comparan con los de una lámina de material hidrófobo, el PMM 2.1.2.
Material* \gamma dispersiva(\gamma^{D}) \gamma polar(\gamma^{D})
PMM 2.1.2 39 4,5
OE 84-MM 13 39 11
OE 114-MM 10 41 13
OE 91-MM 3 42 13
(*): OEx-MMy: copolímero que posee x motivos OE e y motivos MM 2.1.2.
Se puede constatar que la componente de energía superficial característica de la hidrofilia, \gamma^{D}, aumenta con el porcentaje en OE en los diferentes copolímeros.
Ejemplo 11
Con el objeto de verificar el carácter inhibidor de la adsorción de biomoléculas o de células de los copolímeros según la invención, se realizaron cálculos de energía superficial mediante humectabilidad (método de la gota pendiente) con un aparato NFT Communications (Monts, Francia) sobre láminas secas de copolímeros aislados y después de haber sido puestos en contacto con disoluciones acuosas de biomoléculas (ovoalbúmina de huevo de pollo, Aldrich).
Cada vez se realiza una comparación con un material hidrófobo, el PMM 2.1.2:
\newpage
Copolímeros aislados Copolímeros en presencia de ovoalbúmina
Material* \gamma dispersiva (\gamma^{D}) \gamma polar (\gamma^{D}) \gamma dispersiva \gamma polar
PMM 2.1.2 39 4,5 40 15
OE 84-MM 13 39 11 40 12
OE 114-MM 10 41 13 42 10
OE 91-MM 3 42 13 41 11
(*): OEx-MMy: copolímero que posee x motivos OE e y motivos MM 2.1.2.
Se constata que el aumento del porcentaje de óxido de etileno disminuye las variaciones de los valores de las componentes de la energía superficial medida en presencia y en ausencia de ovoalbúmina. La tasa de adsorción de las biomoléculas sobre la lámina de copolímero es, por tanto, más baja.
Ejemplo 12 Utilización de los copolímeros según la invención para la obtención de nanopartículas en agua
Las propiedades tensioactivas de los copolímeros según la invención se aprovechan aquí para permitir la estabilización de partículas de PMM 2.1.2 hidrófobas de dimensión nanométrica en medio acuoso. Las nanopartículas se obtienen mediante dispersión de 200 mg de polímero PMM 2.1.2 disueltos en 2 ml de acetona en un medio acuoso (10 ml, agua destilada) que contienen el copolímero POE-PMM 2.1.2 (36% en peso de MM 2.1.2) con agitación vigorosa.
Los diámetros medios de las partículas se determinan con la ayuda de un aparato Coultronics de tipo Coulter N4, a 20ºC.
Los resultados obtenidos son los siguientes:
% en PMM 2.1.2-POE* Diámetro medio de las partículas (nm)
0,5 161 \pm 40
1 220 \pm 60
2 240 \pm 70
(*): expresado en g por 100 ml de fase acuosa
Estos resultados muestran que los copolímeros según la invención presentan propiedades tensioactivas que les permiten estabilizar una suspensión de nanopartículas en agua en ausencia de cualquier otro tensioactivo o coloide protector.
Ejemplo 13A
Formulación de nanopartículas de PMM 2.1.2 estabilizadas mediante un copolímero PMM 2.1.2-POE según la invención cargadas con ciclosporina A
Se ha puesto en práctica el siguiente protocolo experimental:
Medio de polimerización: agua osmotizada pH 6,3 = 5 ml
Fase acetónica: - MM 2.1.2 = 50 mg
- PMM 2.1.2-POE = 100 mg
- Acetona = 1 ml
Ciclosporina A: 5 mg de ciclosporina no radiomarcada (fría)/600 \mul de etanol
y ciclosporina A tritiada (4,4 \muCi)
Se dispersa la fase acetónica en el agua con agitación magnética (1.000 rpm). 30 min después del comienzo de la polimerización se añade la mezcla de ciclosporina A fría/ciclosporina A caliente (radiomarcada). La duración de la polimerización es de 18 horas.
El diámetro medio de las partículas medido mediante un aparato Nanosizer (Coultronics, Francia) es de 206 nm \pm 41 nm (media de 3 medidas).
La determinación de la tasa de fijación de la ciclosporina A se realiza de la forma siguiente:
-
procedimiento: contaje en líquido de centelleo (contador Beckman LS 6000 TA)
-
líquido de centelleo: Ultima Gold* (Packard).
-
ultracentrifugación de 1 ml de la suspensión a 140.000 g durante 45 min.
-
medida de la radioactividad en 200 \mul de sobrenadante y 200 \mul de suspensión total.
La tasa de fijación de la cilosporina A así medida correspondiente al porcentaje de principio activo encontrado en las nanopartículas con respecto a la cantidad inicialmente introducida es de 50% \pm 3%.
Ejemplo 13B
Formulación de nanopartículas de PMM 2.1.2 estabilizadas mediante un copolímero PMM 2.1.2-POE según la invención cargadas con doxorrubicina
Se ha puesto en práctica el siguiente protocolo experimental:
Medio de polimerización: agua osmotizada pH 6,3 = 5 ml, doxorrubicina = 4 mg
Fase acetónica: - MM 2.1.2 = 50 mg
- PMM 2.1.2-POE = 100 mg
- Acetona = 1 ml
Se disuelve la doxorrubicina en el agua. A continuación se dispersa la fase acetónica en la fase acuosa con agitación magnética (1.000 rpm). La duración de la polimerización es de 18 horas.
El diámetro medio de las partículas medido mediante un aparato Nanosizer (Coultronics, Francia) es de 179 nm \pm 28 nm (media de 3 medidas).
La determinación de la tasa de encapsulación de la doxorrubicina se realiza de la forma siguiente:
-
procedimiento: HPLC; columna C18; fase móvil: metanol/acetato de etilo/ácido acético: 70:28,7:1,3.
-
ultracentrifugación de 1 ml de la suspensión a 140.000 g durante 45 min.
-
determinación de la concentración de doxorrubicina en la suspensión total y en el sobrenadante.
La tasa de encapsulación de la doxorrubicina así medida correspondiente al porcentaje de principio activo encontrado en las nanopartículas con respecto a la cantidad inicialmente introducida es de 43%.
Ejemplo 13C
Formulación de nanopartículas de PMM 2.1.2 estabilizadas mediante un copolímero PMM 2.1.2-POE según la invención cargadas con conjugado péptido V3/ovoalbúmina
Se ha puesto en práctica el siguiente protocolo experimental:
Medio de polimerización: agua osmotizada pH 6,3 = 5 ml
Péptido V3/ovoalbúmina = 1,15 mg y 0,6 mg
respectivamente
Fase acetónica: - MM 2.1.2 = 50 mg
- PMM 2.1.2-POE = 100 mg
- Acetona = 1 ml
El conjugado péptido V3/ovoalbúmina se recibe en forma de suspensión acuosa en PBS a una concentración de 2,3 mg de péptido y 1,2 mg de ovoalbúmina por ml de suspensión. La concentración de conjugado en la suspensión de nanopartículas es, por tanto, de 0,23 mg de péptido V3 y 0,12 mg de ovoalbúmina por ml.
Se adiciona la fase acetónica en la fase acuosa con agitación magnética (1.000 rpm). La duración de la polimerización es de 18 horas.
El diámetro medio de las partículas medido mediante un aparato Nanosizer (Coultronics, Francia) es de 161 nm \pm 19 nm (media de 3 medidas).
La determinación de la tasa de encapsulación del conjugado péptido V3/ovoalbúmina se realiza de la forma siguiente:
-
procedimiento: HPLC en gradiente sobre columna C18 tras la degradación de las nanopartículas y el análisis de aminoácidos; fase móvil A: CH_{3}COONa 0,05 M pH 5,1; fase móvil B: acetonitrilo/agua (60:40); detector UV: \lambda = 254 nm
-
ultracentrifugación de 1 ml de la suspensión a 140.000 g durante 45 min.
-
HPLC sobre el residuo de degradación de la suspensión total y del sobrenadante.
La tasa de encapsulación del conjugado péptido v3/ovoalbúmina así medida correspondiente al porcentaje de principio activo encontrado en las nanopartículas con respecto a la cantidad inicialmente introducida es de 48% \pm 3%.
Conclusión general
Las nanopartículas de PMM 2.1.2 pueden obtenerse así en agua osmotizada pH 6,3, estabilizada mediante un mínimo de 2% de copolímero PMM 2.1.2-POE. En estas condiciones operativas, los principios activos ensayados, que son la ciclosporina A, la doxorrubicina y el conjugado péptido v3/ovoalbúmina, han podido ser encapsulados.

Claims (10)

1. Copolímeros biocompatibles del tipo que comprende al menos una secuencia que presenta un carácter hidrófilo y al menos una secuencia que presenta un carácter hidrófobo, caracterizados porque dicha secuencia de carácter hidrófobo está formada:
- bien por un homopolímero constituido por unidades repetitivas que responden a la fórmula general (I) siguiente:
---CH_{2}---
\melm{\delm{\para}{COO---(CH _{2} ) _{n} ---COOR _{2} }}{C}{\uelm{\para}{COOR _{1} }}
---
en la que:
-
R_{1} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo (CH_{2})_{m}-COOR_{3} en el que m es un número entero comprendido entre 1 y 5, y R_{3} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
-
R_{2} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y
-
n es un número entero comprendido entre 1 y 5;
-
bien por un copolímero estadístico constituido por unidades repetitivas diferentes que responden a la fórmula (I) como la definida anteriormente;
-
bien, finalmente, un copolímero estadístico mayoritariamente constituido por unidades que responden a la fórmula (I) como la definida anteriormente.
2. Copolímeros según la reivindicación 1, caracterizados porque la secuencia de carácter hidrófobo mencionada anteriormente está constituida por unidades repetitivas que responden a la fórmula general (I) mencionada anteriormente en la que:
R_{1} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R_{2} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y
n es un número igual a 1.
3. Copolímeros según la reivindicación 1, caracterizados porque la secuencia de carácter hidrófobo mencionada anteriormente está constituida por unidades repetitivas que responden a la fórmula:
---CH_{2}---
\melm{\delm{\para}{COO---CH _{2} ---COOCH _{2} CH _{3} }}{C}{\uelm{\para}{COOCH _{2} CH _{3} }}
---
4. Copolímeros según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque la secuencia de carácter hidrófilo mencionada anteriormente se elige entre un poli(oxietileno), un poli(alcohol vinílico), una poli(vinilpirrolidona), un poli(N-2-hidroxipropilmetacrilamida), un poli(hidroxietilmetacrilato), un poli(aminoácido) hidrófilo tal como una polilisina, un polisacárido.
5. Copolímeros según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque presentan una estructura en bloque, preferentemente dibloque o tribloque, o una estructura incorporada.
6. Copolímeros según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque presentan un contenido en peso de secuencia de carácter hidrófobo comprendido entre 5 y 95%, preferiblemente entre 10 y 90%.
7. Copolímeros según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque el peso molar total de las secuencias de carácter hidrófobo está comprendido entre 1.000 y 80.000 g/mol, y preferiblemente entre 1.000 y 50.000 g/mol.
8. Utilización de los copolímeros según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de sistemas micelares, de emulsiones, para la preparación o estabilización de nanopartículas, o para la encapsulación de sustancias activas.
\newpage
9. Utilización de los copolímeros según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 como agentes de tratamiento de superficie de materiales o de biomateriales, en particular para conferir, mediante anclaje de dichos copolímeros, un carácter hidrófilo a las superficies tratadas.
10. Utilización de los copolímeros según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 como agentes de tratamiento de superficie de materiales o de biomateriales susceptibles de entrar en contacto con tejidos animales con células o biomoléculas, en particular para minimizar la adhesión interfacial con dichos tejidos animales, células o biomoléculas.
ES99901660T 1998-01-29 1999-01-29 Nuevos copolimeros tensioactivos basados en malonato de metilideno. Expired - Lifetime ES2211028T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9801001 1998-01-29
FR9801001A FR2774096B1 (fr) 1998-01-29 1998-01-29 Nouveaux copolymeres tensioactifs a base de methylidene malonate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2211028T3 true ES2211028T3 (es) 2004-07-01

Family

ID=9522340

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES99901660T Expired - Lifetime ES2211028T3 (es) 1998-01-29 1999-01-29 Nuevos copolimeros tensioactivos basados en malonato de metilideno.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6750298B1 (es)
EP (1) EP1051436B1 (es)
JP (1) JP2002501953A (es)
KR (1) KR20010040476A (es)
CN (1) CN1114633C (es)
AR (1) AR018536A1 (es)
AT (1) ATE253602T1 (es)
AU (1) AU744995B2 (es)
BR (1) BR9908537A (es)
CA (1) CA2318828A1 (es)
CZ (1) CZ294928B6 (es)
DE (1) DE69912578T2 (es)
ES (1) ES2211028T3 (es)
FR (1) FR2774096B1 (es)
HK (1) HK1034525A1 (es)
HU (1) HUP0100238A3 (es)
IL (1) IL137441A0 (es)
NO (1) NO20003873D0 (es)
NZ (1) NZ505946A (es)
PL (1) PL341934A1 (es)
RU (1) RU2216551C2 (es)
SK (1) SK11042000A3 (es)
WO (1) WO1999038898A1 (es)
ZA (1) ZA99721B (es)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4611561B2 (ja) * 2000-04-12 2011-01-12 Ｄｉｃ株式会社 新規なビニル系樹脂およびその製造方法
CN1300270C (zh) * 2000-04-12 2007-02-14 大日本油墨化学工业株式会社 防污涂料组合物和新型树脂
JP4786053B2 (ja) * 2000-04-12 2011-10-05 中国塗料株式会社 防汚塗料組成物、防汚塗膜、該塗膜で被覆された基材、防汚方法
KR100427725B1 (ko) * 2001-03-22 2004-04-27 광주과학기술원 나노 입자와 고분자 물질을 이용한 나노 복합체 제조 방법
WO2003050152A1 (en) * 2001-12-07 2003-06-19 Hercules Incorporated Anionic copolymers prepared in an inverse emulsion matrix and their use in preparing cellulosic fiber compositions
JP3961312B2 (ja) 2002-02-26 2007-08-22 株式会社デンソー 内燃機関の制御装置
DE10217439A1 (de) * 2002-04-18 2003-10-30 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Polyamiden
US20060039948A1 (en) * 2002-11-14 2006-02-23 Gunther Schmid Implant, therapeutic agent and micelle
DE102004004209A1 (de) * 2004-01-27 2005-08-18 Merck Patent Gmbh Verwendung von statistischen Copolymeren
KR20070004599A (ko) * 2004-01-27 2007-01-09 메르크 파텐트 게엠베하 통계적 공중합체의 용도
ITRM20060682A1 (it) * 2006-12-19 2008-06-20 Sicit Chemitech S P A Nuovi derivati polimerici biodegradabili
US8106234B2 (en) * 2009-05-07 2012-01-31 OptMed, Inc Methylidene malonate process
US8993795B2 (en) * 2009-05-07 2015-03-31 Optmed Inc Methylidene malonate process
EP2630191A4 (en) 2010-10-20 2015-05-20 Sirrus Inc SYNTHESIS SUBSTANTIALLY CLEANING METHYLENE MALONATES
US9828324B2 (en) 2010-10-20 2017-11-28 Sirrus, Inc. Methylene beta-diketone monomers, methods for making methylene beta-diketone monomers, polymerizable compositions and products formed therefrom
US9249265B1 (en) 2014-09-08 2016-02-02 Sirrus, Inc. Emulsion polymers including one or more 1,1-disubstituted alkene compounds, emulsion methods, and polymer compositions
US9279022B1 (en) * 2014-09-08 2016-03-08 Sirrus, Inc. Solution polymers including one or more 1,1-disubstituted alkene compounds, solution polymerization methods, and polymer compositions
US10414839B2 (en) 2010-10-20 2019-09-17 Sirrus, Inc. Polymers including a methylene beta-ketoester and products formed therefrom
FR2969619B1 (fr) * 2010-12-23 2013-01-04 Arkema France Particules polymeriques filamenteuses et procede de preparation desdites particules par polymerisation radicalaire controlee en emulsion.
WO2013059473A2 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Bioformix Inc. Multifunctional monomers, methods for making multifunctional monomers, polymerizable compositions and products formed therefrom
EP3848402A1 (en) 2012-03-30 2021-07-14 Sirrus, Inc. Ink and coating formulations and polymerizable systems for producing the same
EP2831125B1 (en) 2012-03-30 2016-10-05 Sirrus, Inc. Methods for activating polymerizable compositions, polymerizable systems, and products formed thereby
JP6553505B2 (ja) 2012-03-30 2019-07-31 シラス・インコーポレイテッド 複合材およびラミネート物品ならびにこれらを作製するための重合系
WO2013181600A2 (en) 2012-06-01 2013-12-05 Bioformix Inc. Optical material and articles formed therefrom
WO2014078689A1 (en) 2012-11-16 2014-05-22 Bioformix Inc. Plastics bonding systems and methods
JP6549038B2 (ja) 2012-11-30 2019-07-24 シラス・インコーポレイテッド エレクトロニクス適用のための複合組成物
CN110204441A (zh) 2013-01-11 2019-09-06 瑟拉斯公司 经过双(羟甲基)丙二酸酯的途径获得亚甲基丙二酸酯的方法
US9315597B2 (en) 2014-09-08 2016-04-19 Sirrus, Inc. Compositions containing 1,1-disubstituted alkene compounds for preparing polymers having enhanced glass transition temperatures
US9416091B1 (en) 2015-02-04 2016-08-16 Sirrus, Inc. Catalytic transesterification of ester compounds with groups reactive under transesterification conditions
US10501400B2 (en) 2015-02-04 2019-12-10 Sirrus, Inc. Heterogeneous catalytic transesterification of ester compounds with groups reactive under transesterification conditions
US9334430B1 (en) * 2015-05-29 2016-05-10 Sirrus, Inc. Encapsulated polymerization initiators, polymerization systems and methods using the same
US9217098B1 (en) 2015-06-01 2015-12-22 Sirrus, Inc. Electroinitiated polymerization of compositions having a 1,1-disubstituted alkene compound
US9518001B1 (en) 2016-05-13 2016-12-13 Sirrus, Inc. High purity 1,1-dicarbonyl substituted-1-alkenes and methods for their preparation
US9567475B1 (en) 2016-06-03 2017-02-14 Sirrus, Inc. Coatings containing polyester macromers containing 1,1-dicarbonyl-substituted 1 alkenes
US10428177B2 (en) * 2016-06-03 2019-10-01 Sirrus, Inc. Water absorbing or water soluble polymers, intermediate compounds, and methods thereof
US9617377B1 (en) 2016-06-03 2017-04-11 Sirrus, Inc. Polyester macromers containing 1,1-dicarbonyl-substituted 1 alkenes
US10196481B2 (en) 2016-06-03 2019-02-05 Sirrus, Inc. Polymer and other compounds functionalized with terminal 1,1-disubstituted alkene monomer(s) and methods thereof
CN109153866A (zh) * 2016-06-03 2019-01-04 赛鲁斯股份有限公司 吸水性或水溶性聚合物、中间化合物及其方法
EP3630857A1 (en) 2017-06-02 2020-04-08 Arkema France Curable compositions and uses thereof
US20220411561A1 (en) 2019-07-19 2022-12-29 Arkema France Curable compositions useful for obtaining non-sensitizing cured products

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR940003548U (ko) * 1992-08-14 1994-02-21 김형술 세탁물 건조기
FR2722411B1 (fr) * 1994-07-18 1996-10-04 Union Pharma Scient Appl Immunonanoparticules revetues d'anticorps monoclonaux anti-beta2 microglobuline et leur utilisation pour la prophylaxie et/ou le traitement de pathologies dues a une infection par le virus hiv
DE19508049C2 (de) * 1995-02-23 1997-02-06 Schering Ag Verwendung von Methylenmalondiesterderivaten zur Herstellung von gasenthaltenden Mikropartikeln
FR2755136B1 (fr) * 1996-10-25 1999-01-22 Virsol Procede de preparation de nanoparticules de methylidene malonate, nanoparticules contenant eventuellement une ou plusieurs molecules biologiquement actives et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2789314B1 (fr) * 1999-02-09 2001-04-27 Virsol Materiau de suture de plaies a base de methylidene malonate

Also Published As

Publication number Publication date
FR2774096B1 (fr) 2000-04-07
JP2002501953A (ja) 2002-01-22
CN1289347A (zh) 2001-03-28
DE69912578T2 (de) 2004-09-30
KR20010040476A (ko) 2001-05-15
CZ20002747A3 (cs) 2001-01-17
PL341934A1 (en) 2001-05-07
RU2216551C2 (ru) 2003-11-20
ZA99721B (en) 1999-07-29
DE69912578D1 (de) 2003-12-11
CZ294928B6 (cs) 2005-04-13
US6750298B1 (en) 2004-06-15
NZ505946A (en) 2002-12-20
NO20003873L (no) 2000-07-28
SK11042000A3 (sk) 2001-04-09
EP1051436B1 (fr) 2003-11-05
ATE253602T1 (de) 2003-11-15
EP1051436A1 (fr) 2000-11-15
AU2168899A (en) 1999-08-16
FR2774096A1 (fr) 1999-07-30
WO1999038898A1 (fr) 1999-08-05
HK1034525A1 (en) 2001-10-26
IL137441A0 (en) 2001-07-24
HUP0100238A3 (en) 2002-02-28
NO20003873D0 (no) 2000-07-28
CN1114633C (zh) 2003-07-16
CA2318828A1 (en) 1999-08-05
HUP0100238A2 (hu) 2001-06-28
AR018536A1 (es) 2001-11-28
BR9908537A (pt) 2000-11-28
AU744995B2 (en) 2002-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2211028T3 (es) Nuevos copolimeros tensioactivos basados en malonato de metilideno.
TWI306869B (en) Amphiphilic block copolymers and nano particles comprising the same
EP2363424B1 (en) Block copolymers for multifunctional self-assembled systems
Yan et al. Photo-cross-linked mPEG-poly (γ-cinnamyl-l-glutamate) micelles as stable drug carriers
EP2222754B1 (en) Thermoresponsive arginine-based hydrogels as biologic carriers
Liu et al. Thermally responsive polymeric micellar nanoparticles self-assembled from cholesteryl end-capped random poly (N-isopropylacrylamide-co-N, N-dimethylacrylamide): synthesis, temperature-sensitivity, and morphologies
JPH09286921A (ja) 疎水性基で修飾された生物学的接着性を有する高分子電解質およびそれに関連する方法
JPH05295120A (ja) 化学的に固定されたミセル
JP2004534879A (ja) 水溶性安定性の自己集合体高分子電解質
JPH09503202A (ja) ポリマー界面活性剤でカプセル封入された微小気泡および超音波画像形成でのその使用
Wang et al. CO 2-induced reversible morphology transition from giant worms to polymersomes assembled from a block-random segmented copolymer
CN102030898A (zh) Abc型两亲性生物降解聚酯三嵌段共聚物及制备方法和应用
He et al. Synthesis and physicochemical characterization of biodegradable and pH‐responsive hydrogels based on polyphosphoester for protein delivery
Zhang et al. Sustained release of ibuprofen from polymeric micelles with a high loading capacity of ibuprofen in media simulating gastrointestinal tract fluids
EP2346914B1 (en) Polymer particles prepared from polymerisable alkylene glycol (meth) acrylate monomers
Gautier et al. Amphiphilic copolymers of ε-caprolactone and γ-substituted ε-caprolactone. Synthesis and functionalization of poly (D, L-lactide) nanoparticles
Sang et al. Preparation and controlled drug release ability of the poly [N-isopropylacryamide-co-allyl poly (ethylene glycol)]-b-poly (γ-benzyl-l-glutamate) polymeric micelles
ES2307027T3 (es) Procedimiento de dispersion de sustancias hidrosolubles o hidrofilas en un fluido a presion supercritica.
Zhu et al. Preparation of a thermosensitive and biodegradable microgel via polymerization of macromonomers based on diacrylated Pluronic/oligoester copolymers
Brotherton et al. Aldehyde-functional diblock copolymer nano-objects via RAFT aqueous dispersion polymerization
AU2003301690B2 (en) Tri-block polymers for nanosphere-based drug or gene delivery
CN100389140C (zh) 由聚肽-b-聚四氢呋喃-b-聚肽三嵌段共聚物制备纳米及微米级自组装体的方法
Slomkowski Controlled polymerization of ϵ‐caprolactone‐from macromolecules to microspheres
Karanikolopoulos et al. Poly {dl‐lactide‐b‐[oligo (ethylene glycol) methyl ether (meth) acrylate)]} block copolymers. Synthesis, characterization, micellization behavior in aqueous solutions and encapsulation of model hydrophobic compounds
Li et al. Thermogels based on biocompatible OEGMA-MEGMA diblock copolymers