CZ294928B6 - Nové povrchově aktivní kopolymery na bázi methylidenmalonátu - Google Patents
Nové povrchově aktivní kopolymery na bázi methylidenmalonátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294928B6 CZ294928B6 CZ20002747A CZ20002747A CZ294928B6 CZ 294928 B6 CZ294928 B6 CZ 294928B6 CZ 20002747 A CZ20002747 A CZ 20002747A CZ 20002747 A CZ20002747 A CZ 20002747A CZ 294928 B6 CZ294928 B6 CZ 294928B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- copolymers
- sequence
- poly
- carbon atoms
- alkyl group
- Prior art date
Links
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 title claims abstract description 107
- XJDDLMJULQGRLU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane-4,6-dione Chemical compound O=C1CC(=O)OCO1 XJDDLMJULQGRLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 18
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 30
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000012620 biological material Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 14
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 6
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 claims description 6
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 claims description 3
- 229920006301 statistical copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000012756 surface treatment agent Substances 0.000 claims description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920002187 poly[N-2-(hydroxypropyl) methacrylamide] polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims description 2
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 238000004381 surface treatment Methods 0.000 abstract description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 abstract 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 27
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 22
- -1 POE-alkoxides Chemical class 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 15
- 238000010539 anionic addition polymerization reaction Methods 0.000 description 14
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 11
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 9
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 8
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 8
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 8
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- DSZMPZRQIDKROL-UHFFFAOYSA-N lithium;1-phenylhexylbenzene Chemical compound [Li+].C=1C=CC=CC=1C(CCCC[CH2-])C1=CC=CC=C1 DSZMPZRQIDKROL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 5
- IRAPFUAOCHNONS-UHFFFAOYSA-N potassium;phenylmethylbenzene Chemical compound [K+].C=1C=CC=CC=1[CH-]C1=CC=CC=C1 IRAPFUAOCHNONS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 3
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003505 polymerization initiator Substances 0.000 description 2
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLKQHBOKULLWDQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromonaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CC=CC2=C1 DLKQHBOKULLWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTXWGMUMDPYXNN-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexan-1-olate;titanium(4+) Chemical compound [Ti+4].CCCCC(CC)C[O-].CCCCC(CC)C[O-].CCCCC(CC)C[O-].CCCCC(CC)C[O-] KTXWGMUMDPYXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000609762 Gallus gallus Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 241000446313 Lamella Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012683 anionic precursor Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- BWAZRYHIJDVFRR-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl hydroxy carbonate Chemical compound OOC(=O)OC1CCCCC1 BWAZRYHIJDVFRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001480 hydrophilic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 1
- VHRYZQNGTZXDNX-UHFFFAOYSA-N methacryloyl chloride Chemical compound CC(=C)C(Cl)=O VHRYZQNGTZXDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJJSYKQZFFGIEE-UHFFFAOYSA-N naphthalene;potassium Chemical compound [K].C1=CC=CC2=CC=CC=C21 IJJSYKQZFFGIEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G81/00—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers
- C08G81/02—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers at least one of the polymers being obtained by reactions involving only carbon-to-carbon unsaturated bonds
- C08G81/024—Block or graft polymers containing sequences of polymers of C08C or C08F and of polymers of C08G
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F297/00—Macromolecular compounds obtained by successively polymerising different monomer systems using a catalyst of the ionic or coordination type without deactivating the intermediate polymer
- C08F297/02—Macromolecular compounds obtained by successively polymerising different monomer systems using a catalyst of the ionic or coordination type without deactivating the intermediate polymer using a catalyst of the anionic type
- C08F297/026—Macromolecular compounds obtained by successively polymerising different monomer systems using a catalyst of the ionic or coordination type without deactivating the intermediate polymer using a catalyst of the anionic type polymerising acrylic acid, methacrylic acid or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F290/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers modified by introduction of aliphatic unsaturated end or side groups
- C08F290/02—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to polymers modified by introduction of aliphatic unsaturated end or side groups on to polymers modified by introduction of unsaturated end groups
- C08F290/06—Polymers provided for in subclass C08G
- C08F290/062—Polyethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F297/00—Macromolecular compounds obtained by successively polymerising different monomer systems using a catalyst of the ionic or coordination type without deactivating the intermediate polymer
- C08F297/02—Macromolecular compounds obtained by successively polymerising different monomer systems using a catalyst of the ionic or coordination type without deactivating the intermediate polymer using a catalyst of the anionic type
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G81/00—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers
- C08G81/02—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers at least one of the polymers being obtained by reactions involving only carbon-to-carbon unsaturated bonds
- C08G81/024—Block or graft polymers containing sequences of polymers of C08C or C08F and of polymers of C08G
- C08G81/025—Block or graft polymers containing sequences of polymers of C08C or C08F and of polymers of C08G containing polyether sequences
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K23/00—Use of substances as emulsifying, wetting, dispersing, or foam-producing agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K23/00—Use of substances as emulsifying, wetting, dispersing, or foam-producing agents
- C09K23/34—Higher-molecular-weight carboxylic acid esters
- C09K23/36—Esters of polycarboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Polyethers (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Graft Or Block Polymers (AREA)
Abstract
Nové skupiny biokompatibilních povrchově aktivních kopolymerů, majících široké spektrum použití, zejména ve farmaceutické oblasti a pro syntézu materiálu v dispergovaném stavu, jakož i pro úpravu povrchů materiálů a biologických materiálů. Tyto kopolymery obsahují sekvenci s hydrofobním charakterem, tvořenou buď homopolymerem, tvořeným opakujícími se strukturními jednotkami obecného vzorce I, ve kterém R.sub.1.n. znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinu (CH.sub.2.n.).sub.m.n.-COOR.sub.3.n., ve které m znamená celé číslo od 1 do 5 a R.sub.3.n. znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, R.sub.2.n. znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a n znamená celé číslo od 1 do 5, nebo statistickým kopolymerem, tvořeným různými opakujícími se strukturními jednotkami výše definovaného obecného vzorce I, nebo konečně statistickým kopolymerem, převážně tvořeným jednotkami výše uvedeného obecného vzorce I.ŕ
Description
(57) Anotace:
Nové skupiny biokompatibilních povrchově aktivních kopolymerů, majících široké spektrum použití, zejména ve farmaceutické oblasti a pro syntézu materiálu v dispergovaném stavu, jakož i pro úpravu povrchů materiálů a biologických materiálů. Tyto kopolymery obsahují sekvenci s hydrofobním charakterem, tvořenou buď homopolymerem, tvořeným opakujícími se strukturními jednotkami obecného vzorce I, ve kterém Rj znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinu (CH2)m-COOR3, ve které m znamená celé číslo od 1 do 5 a R3 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, R2 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a n znamená celé číslo od 1 do 5, nebo statistickým kopolymerem, tvořeným různými opakujícími se strukturními jednotkami výše definovaného obecného vzorce I, nebo konečně statistickým kopolymerem, převážně tvořeným jednotkami výše uvedeného obecného vzorce I.
COOR, —CH2 C
DOO—(CH2)n—COOR2
Nové povrchově aktivní kopolymery na bázi methylidenmalonátu
Oblast techniky
Vynález se obecně týká nové skupiny povrchově aktivních biokompatibilních kopolymerů, majících široké spektrum použití, zejména ve farmaceutické oblasti a pro syntézu látek v dispergovaném stavu, jakož i pro povrchovou úpravu biologických materiálů.
Vynález se zejména týká povrchově aktivních biokompatibilních kopolymerů, které mají jednu nebo několik sekvencí hydrofobního charakteru, tvořených převážně opakujícími se nebo neopakujícími se strukturními jednotkami dále uvedeného obecného vzorce, a které jsou zejména tvořeny poly(methylidenmalonát)em.
Dosavadní stav techniky
Již dlouho jsou známé povrchově aktivní kopolymery, tvořené jednou nebo několika sekvencemi, majícími hydrofilní charakter a jednou nebo několika sekvencemi, majícími hydrofobní charakter.
Takto jsou pro přípravu kompozic pro kosmetické nebo farmaceutické použití zejména používány produkty, tvořené póly oxy ethylenovým i sekvencemi hydrofobního charakteru, které byly uvedeny na trh pod označením Pluronic.
Hlavní nedostatek těchto kopolymerů pramení ze skutečnosti, že neobsahují žádnou biodegradovatelnou sekvenci.
Povrchově aktivní kopolymery, obsahující biologicky odbouratelné sekvence, již byly popsané například v patentovém dokumentu EP 583955. Jedná se o blokové kopolymery, obsahující jednotky ethylenoxidu a jednotky odvozené od aminokyselin ve funkci hydrofobních sekvencí.
Biologická odbouratelnost těchto známých kopolymerů je založena na štěpení hlavního řetězce.
Nyní bylo zjištěno, a toto zjištění tvoří podstatu vynálezu, že existuje nová skupina biokompatibilních a mechanizmem bioeroze biologicky odbouratelných povrchově aktivních kopolymerů, přičemž uvedená bioeroze významně nemodifikuje stupeň polymerace uvedeného kopolymerů.
Přesněji specifikováno, jsou kopolymery podle vynálezu schopné odbourání chemickou nebo biologickou cestou štěpením bočních substituentů, tvořících sekvence hydrofobního charakteru a tato bioeroze výhodně vede k přechodu od kopolymerů, majícího charakteristiky povrchově aktivního činidla, ke zcela hydrofilnímu kopolymerů se stejným stupněm polymerace, jaký měl výchozí polymer.
Kopolymery podle vynálezu mají velký počet výhod oproti až dosud známým povrchově aktivním kopolymerům, přičemž tyto výhody jsou odvozeny od specifické chemické struktury jejich sekvencí s hydrofobním charakterem.
Tyto sekvence zejména umožňují poskytnout kopolymery, mající různou strukturu, tj. blokovou nebo roubovanou strukturu, přičemž kopolymery s posledně uvedenou strukturou jsou obtížně přístupné v případě kopolymerů, popsaných například v patentovém dokumentu EP 583 955.
Vysoká reaktivita jak při aniontové, tak i při radikálové polymeraci monomerů, použitých pro realizaci uvedených sekvencí hydrofobního charakteru, usnadňuje nastavení molekulové hmotnosti těchto sekvencí a tudíž i vlastnosti rezultujících kopolymerů.
-1 CZ 294928 B6
Konečně kopolymery podle vynálezu mají v závislosti na chemické struktuře jejich sekvencí s hydrofobním charakterem různé degradační kinetiky a jsou takto vhodné pro široké spektrum aplikací.
Podstata vynálezu
První předmět vynálezu se takto týká biokompatibilních kopolymerů typu, zahrnujícího alespoň jednu sekvenci, mající hydrofilní charakter a alespoň jednu sekvenci, mající hydrofobní charakter, přičemž podstata těchto kopolymerů spočívá v tom, že uvedená sekvence s hydrofobním charakterem je tvořena:
- buď homopolymerem, tvořeným opakujícími se strukturními jednotkami následujícího obecného vzorce I
COORn —ch2—cGOO—(CH2)n — CCOR2 (I), ve kterém
Ri znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinu (CH2)in-COOR3, kde m znamená celé číslo od 1 do 5 a R3 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
R2 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a n znamená celé číslo od 1 a 5,
- nebo statistickým kopolymerem, tvořeným různými opakujícími se strukturními jednotkami výše definovaného obecného vzorce I,
- nebo konečně statistickým kopolymerem, převážně tvořeným jednotkami výše definovaného obecného vzorce I.
Výhodně bude výše uvedená sekvence s hydrofobním charakterem tvořena homopolymerem, tvořeným opakujícími se strukturními jednotkami výše definovaného obecného vzorce.
V rámci vynálezu může být uvedená sekvence s hydrofobním charakterem rovněž tvořena statistickým kopolymerem, tvořeným různými opakujícími se strukturními jednotkami výše definovaného obecného vzorce I, nebo také statistickým kopolymerem, převážně tvořeným jednotkami výše definovaného vzorce I, tj. tvořeným alespoň 50 %, vyjádřeno jako molární množství, takových jednotek, přičemž ostatní jednotky mohou být tvořeny akrylovými, vinylovými nebo malonovými monomery, které jsou kopolymerovatelné s methylidenmalonátovými jednotkami obecného vzorce I.
V rámci aktuálně výhodného způsobu provedení vynálezu je výše uvedená sekvence s hydrofobním charakterem tvořena opakujícími se strukturními jednotkami výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém
-2CZ 294928 B6
R, znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
R2 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a n znamená celé číslo rovné 1.
V rámci obzvláště výhodného provedení vynálezu je výše uvedená sekvence s hydrofobním charakterem tvořena homopolymerem, tvořeným opakujícími se strukturními jednotkami vzorce cooch2ch3 —CH2 C coo —ch2—cooch2ch3
V rámci specifického provedení vynálezu je sekvence s hydrofílním charakterem biokompatibilních kopolymerů podle vynálezu zvolena z množiny, zahrnující poly(oxyethylen), poly(vinylalkohol), poly(vinylpyrrolidon), poly(N-2-hydroxypropylmethakrylamid), poly(hydroxyethylmethakrylát), hydrofilní poly(aminokyselinu), jakou je polylysin, a polysacharid, přičemž výhodné je uvedená sekvence tvořena poly(oxyethylen)em.
Kopolymery podle vynálezu mohou mít různé blokové nebo roubované struktury.
Tyto kopolymery mohou být obecně charakterizovány:
- hmotnostním obsahem sekvencí s hydrofobním charakterem mezi 5 a 95 %, výhodně mezi 10 a 90%,
- celkovou molární hmotností sekvencí s hydrofobním charakterem mezi 1000 a 80 000 g/mol, výhodně mezi 1000 a 50 000 g/mol.
Kopolymery podle vynálezu mohou být připraveny klasickými o sobě známými polymeračními technikami.
Z těchto technik lze výhodně použít aniontovou polymeraci, radikálovou polymeraci nebo také techniku kopulace prekurzorových sekvencí, přičemž tyto sekvence se předběžně adekvátním způsobem funkcionalizují na konci řetězce.
Aniontová polymerace je obzvláště vhodná pro přípravu blokových kopolymerů.
Tento typ polymerace zahrnuje sekvenční přidávání monomerů a umožňuje získat dokonale definovanou strukturu, přičemž použitá množství iniciátorů a monomerů umožňují regulovat stupeň polymerace každé ze sekvencí.
Blokový kopolymer může být takto získán:
- buď aniontovou polymeraci prvního monomeru a reakcí na růstovém řetězci druhého monomeru,
- nebo aktivací prekurzorového polymeru, který bude sloužit jako iniciátor při polymeraci druhého monomeru.
-3 CZ 294928 B6
Iniciační činidly schopnými použití v rámci uvedených aniontových polymerací obecně budou:
- jednak organokovové deriváty, jako například butyllithium a zejména difenylhexyllithium, a
- jednak alkoxidy a zejména makromolekulární alkoxidy, jako například POE-alkoxid, které mohou být získány aktivací hydroxy-funkce pomocí kumyldraslíku, difenylmethyldraslíku nebo naftalendraslíku.
Uvedená aniontová polymerace bude rovněž provedena v rozpouštědle, které je kompatibilní s různými sekvencemi kopolymeru.
V případě, kdy je sekvence s hydrofílním charakterem tvořena poly(oxyethylen)em a sekvence s hydrofobním charakterem je tvořena poly(methylidenmalonát)em, budou blokové kopolymery podle vynálezu výhodně připraveny postupnou aniontovou polymerací ethylenoxidu a potom methylidenmalonátu nebo aktivací komerčního monohydroxylovanéhopolyoxyethylenového prekurzoru a následnou aniontovou polymerací poly(methylidenmalonát)ové sekvence.
Obecně se jako polymerační rozpouštědlo výhodně použije tetrahydrofuran, přičemž toto rozpouštědlo umožňuje pracovat v homogenním prostředí, což příznivě ovlivňuje kinetiku polymerace.
Pokud jde o výchozí monomery, methylidenmalonáty mohou být připraveny například způsobem, popsaným v patentovém dokumentu EP 283346, odpovídajícímu patentům US 4 931 584 a US 5 142 098, přičemž takto získané produkty se odplyní za vakua lopatkového čerpadla až do konstantní hmotnosti za účelem odstranění polymeračního inhibitoru (SO2).
Monomery, použité pro přípravu uvedených hydrofílních sekvencí, jsou obecně komerčně dostupné produkty.
Technika kopulace je rovněž obzvláště vhodná pro přípravu blokových kopolymerů.
Tato reakce se obecně provádí za použití předběžně syntetizovaných a funkcionalizovaných homopolymerů v přítomnosti kopulačního činidla a případně aktivačního činidla a ve vhodném rozpouštědle.
V případě přípravy výhodných kopolymerů podle vynálezu, jejichž hydrofilní sekvence je tvořena poly(oxyethylen)em a jejich hydrofobní sekvence je tvořena poly(methylidenmalonát)em, se výhodně použije homopolymer poly(oxyethylen)u, funkcionalizovaného α-karboxy-skupinou, a homopolymer (poly(methylidenmalonát)u, funkcionalizovaného a-hydroxy-skupinou.
Homopolymer poly(oxyethylen)u, funkcionalizovaného α-karboxy-skupinou, může být například získán převedením komerčního poly(oxyethylen)u, funkcionalizovaného a-hydroxy-skupinou, za použití anhydridu kyseliny jantarové.
Homopolymer (poly(methylenmalonát)u, funkcionalizovaného α-hydroxy-skupinou, může být získán přímo aniontovou syntézou ve vodném prostředí nebo aniontovou syntézou v rozpouštědle za použití vodného roztoku hydroxidu sodného, jakožto polymeračního iniciátoru.
Jako kopulační činidlo, které je obzvláště vhodné pro uvedenou polymerací, lze výhodně použít dicyklohexylkarbodiimid (DCCI).
Uvedená kopulační reakce může být případně aktivována bazickou katalýzou a obecně probíhá v rozpouštědle, které je kompatibilní s uvedenými homopolymery, kterým je zejména dichlormethan ve specifickém případě výhodných kopolymerů podle vynálezu.
Pro přípravu roubovaných kopolymerů je obzvláště vhodná radikálová polymerace.
-4CZ 294928 B6
Tato polymerace se obecně provádí za použití makromonomeru ve funkci výchozího produktu, tj. oligomeru, nesoucího na jednom ze svých konců ethylenickou skupinu, která je radikálově polymerovatelná a která je schopna reagovat s monomerem za vzniku kopolymeru s roubovanou strukturou.
Tato polymerace bude obecně provedena v přítomnosti iniciátoru a ve vhodném rozpouštědle.
V případě přípravy roubovaných kopolymerů podle vynálezu, jejichž hydrofílní sekvence je tvořena poly(oxyethylen)em, mohou být použity různé funkcionalizované makromery.
Obzvláště výhodné je použití makromonomeru, funkcionalizovaného methakryloylovou skupinou.
Takový produkt může být komerčně dostupný (Aldrich) a bude tvořen například poly(oxyethylen)ovým řetězcem s molámí molekulovou hmotností mezi 308 a 440 g/mol, nebo bude připraven z komerčně dostupného poly(ethylenglykol)monomethyletheru kopulací s kyselinou methakrylovou v dichlormethanu za účelem vytvoření terminální methoxy-funkce.
Takový makromonomer může být rovněž připraven aktivací poly(oxyethylen)u a následnou reakcí s methakryloylchloridem.
Kopolymery s roubovanou strukturou podle vynálezu mohou být rovněž připraveny transesterifikací poly(oxyethylen)monomethyletheru v úrovni bočních esterových řetězců předběžně syntetizovaného poly(methylidenmalonát)u.
Tato transesterifikace bude obecně provedena za použití alkoholu, v přítomnosti katalyzátoru a při zvýšené teplotě.
Obecně mají kopolymery podle vynálezu široké spektrum použití ve funkci povrchově aktivních činidel.
Tyto kopolymery zejména umožňují snížit povrchové napětí vody a styčné napětí systému voda-organické rozpouštědlo, nemísitelné s vodou.
Tyto kopolymery také umožňují přípravu micelárních systémů ve vodném prostředí, které jsou použitelné jako nosiče účinných látek.
Tyto kopolymery dále umožňují přípravu nebo stabilizaci jednoduchých emulzí typu voda-voleji nebo olej-ve-vodě.
Tyto kopolymery také umožňují zapouzdření různých účinných látek, zejména látek určených pro terapeutické použití.
Kopolymery podle vynálezu nachází také použití jako ochranné koloidy pro stabilizaci nanočástic.
Tyto kopolymery budou obzvláště užitečné v případě, kdy se uvedené částice vytvoří z polymerů, které mají opakující se strukturní jednotky, které jsou identické s jednotkami jejich vlastních sekvencí s hydrofobním charakterem, což samozřejmě usnadňuje zakotvení kopolymeru na povrchu uvedených částic, přičemž se udělí tomuto povrchu biokompatibilní a hydrofílní charakter vzhledem k tomu, že v uvedeném kopolymeru je přítomna alespoň jedna biokompatibilní hydrofílní sekvence.
-5CZ 294928 B6
Kopolymery podle vynálezu mohou být rovněž použity jako činidla pro povrchovou úpravu biologických materiálů, prováděnou zejména za udělení hydrofílního charakteru povrchům, ošetřeným zakotvením uvedených polymerů, nebo snížení na minimum styčné adheze mezi těmito povrchy a živočišnými tkáněmi, buňkami nebo biologickými molekulami, když jsou uvedené materiály nebo biologické materiály určené pro uvedení do styku s uvedenými buňkami nebo biologickými molekulami.
Kopolymery podle vynálezu mohou být rovněž použity pro výrobu částic, schopných použití ve funkci kontrastních činidel.
Kopolymery podle vynálezu mohou být také použity jako biokompatibilní materiály, například ve formě fólií nebo tvářených dílů, jakož i pro povrchovou úpravu implantátových struktur a pro modifikaci mechanizmů mezilehlé adsorpce.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu. Zkratky, použité v těchto příkladech, mají následující významy:
OE: ethylenoxid,
POE: poly(oxyethylen),
MM2.1.2: methylidenmalonát následujícího vzorce:
který lze uvést jako: 1-ethoxykarbony 1-1,1 -ethoxykarbonylmethylenoxykarbonylethen,
MM2.3.2:
methylidenmalonát následujícího vzorce:
MM3.3: methylidenmalonát následujícího vzorce:
-6CZ 294928 B6
O
| ,c—och2ch2ch3 h2c=c och2ch2ch3 0 | |
| PMM2.1.2: | polymer, tvořený opakujícími se monomemími jednotkami následujícího vzorce: COOCH2CH3 —CH2 —n— CO—0—ch2--COOCH2CH3 |
| PMM2.3.2: | polymer, tvořený opakujícími se monomerními jednotkami následujícího vzorce: cooch2ch3 —ch2--j-- co—0—(CH2>-COOCH2CH3 |
| PMM3.3: | polymer, tvořený opakujícími se monomerními jednotkami následujícího vzorce: cooch2ch2ch3 Looch2ch2ch3 |
| THF: I.P.: | tetrahydrofuran, index polymolekularity, |
| DCCI: | dimethylaminopyridin, |
| PEG: | polyethylenglykol. |
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava blokového polymeru podle vynálezu aniontovou polymerací
Připraví se blokový kopolymer POE-PMM 2.1.2 postupnou polymerací obou monomerů, přičemž se začne přípravou bloku POE a příprava blokového kopolymeru se provede podle následujícího protokolu.
Reaktor, ve kterém se provádí polymerace (250 ml), je připojen k vakuovému čerpadlu, umožňujícímu pracovat za hlubokého vakua a zbavit se protických nečistot.
Rozpouštědlo (THF, 150 ml) zbavené stop vlhkosti se kryogenně destiluje v reaktoru při teplotě -70 °C.
Pomocí injekční stříkačky se skrze dělicí přepážku potom přidá terc.butoxid draselný (0,lN/THF), 10 ml.
Potom se prostřednictvím kryogenní destilace zavede ethylenoxid (5 g).
Polymerace se provádí při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Po uplynutí této doby se odebere vzorek, umožňující kontrolu (provedenou gelovou permeační chromatografíí) molekulové hmotnosti (4000 g/mol) a indexu polymolekularity (1,13) první sekvence.
Dále se rychle a najednou při teplotě místnosti přidá jako inhibitor polymerace MM 2.1.2 (0,5 ml), který je čerstvě odplyněn za vakua za účelem odstranění oxidu siřičitého.
Po 5 hodinách se kopolymer deaktivuje přidáním methanolu a vysráží v diethyletheru.
KPOE se připojilo 5 strukturních jednotek MM 2.1.2, což odpovídá molární hmotnosti pro PMM 2.1.2 rovné 1150 g/mol.
Termickou analýzou získaného kopolymeru byla stanovena teplota přechodu do skelného stavu -16 °C a pík teploty tání při 45 °C (ΔΗ = 117 J/g).
Příklad 2
Příprava blokových kopolymerů podle vynálezu aniontovou polymerací
Postupuje se podle stejného protokolu, jaký byl popsán v příkladu 1, přičemž byly použity následující reakční složky:
rozpouštědlo: THF, 100 ml, ethylenoxid (OE): 3 g, iniciátor: difenylmethyldraslík (0,25 N/THF), 3 ml, MM 2.1.2: buď 2 ml nebo 3,2 ml.
Syntetizovaný POE má molární hmotnost 3600 g/mol (I.P. = 1,12).
Přidání druhé sekvence při teplotě místnosti vede ke kopolymeru s finální molární hmotností 5900 g/mol (pro 2 ml přidaného monomeru) a 9300 g/mol (pro 3,2 ml přidaného monomeru), což znamená, že bylo zabudováno 10, respektive 15 strukturních jednotek MM 2.1.2, což odpovídá celkové molární hmotnosti 2300, respektive 5750 g/mol.
Termickou analýzou získaného kopolymeru byla stanovena teplota přechodu do skelného stavu prvního kopolymeru -18 °C a teplota přechodu do skelného stavu druhého kopolymeru 6 °C, přičemž píky teploty tání byly nalezeny u teploty 33 °C, respektive 39 °C (ΔΗ 53 respektive 63 J/g).
Příklad 2A
Příprava blokového kopolymeru podle vynálezu aniontovou polymerací
V rámci tohoto příkladu se připraví kopolymer podle vynálezu, jehož hydrofobní sekvence je tvořena statistickým kopolymerem, tvořeným různými jednotkami.
-8CZ 294928 B6
Postupuje se podle stejného protokolu, jaký byl použit v příkladech 1 a 2, přičemž se použije následující reakční složky:
rozpouštědlo: THF, 100 ml, ethylenoxid (OE): 4g, iniciátor: difenylmethyldraslík (0,35M/THF), 2,9 ml,
MM 2.1.2: 1,5 ml,
MM 3.3: 3 ml.
Získaný POE syntetizovaný způsobem, který již byl popsán v předcházejících příkladech, má molární hmotnost 11 000 (I.P. = 1,11). Potom se rychle přidá při teplotě místnosti k alkoxidové funkci bloku POE směs obou monomerů (MM 2.1.2 a MM 3.3), která je čerstvě odplyněna za vakua.
Po deaktivaci se získaný kopolymer vysráží v diethyletheru. Potom se kopolymer oddělí od etherového roztoku odstředěním.
Nukleární magneticko-rezonanční analýzou a analýzou provedenou gelovou permeační chromatografií byly stanoveny hmotnostní procentní podíly 23,6% pro MM 2.1.2 (25 strukturních jednotek) a 30,6 % pro MM 3.3 (36 strukturních jednotek).
Termickou analýzou získaného kopolymerů byla stanovena teplota tání POE 58 °C (ΔΗ = 61 J/g) a jediná teplota přechodu do skelného stavu rovná 11 °C.
Příklad 2B
Příprava blokových kopolymerů podle vynálezu aniontovou polymerací
V rámci tohoto příkladu se použije stejný protokol, jaký byl použit v příkladu 2A, přičemž se použijí následující reakční složky:
rozpouštědlo: THF, 150 ml, ethylenoxid (OE): 3 g, iniciátor: difenylmethyldraslík (0,35M/THF), 3 ml, hydrofobní monomery: MM 2.1.2, 2 ml a MM 3.3, 3,3 ml nebo
MM 2.1.2, 2 ml a MM 3,3, 2 ml.
První syntetizovaná sekvence, kterou je POE, má molekulovou hmotnost 9500 g/mol (I.P. = 1,03).
Potom se směs obou monomerů přidá s cílem připojení k alkoxidové funkci bloku POE.
Po vysrážení a izolaci kopolymerů se jeho finální složení stanoví nukleární magneticko-rezonanční analýzou.
V případě směsi MM 2.1.2 + MM 3.3, 2:2 činí hmotnostní procentní podíl zabudovaného MM 2.1.2 32,2 % (27 strukturních jednotek) a hmotnostní procentní podíl zabudovaného MM 3.3 činí 19,4 % (19 strukturních jednotek).
V případě směsi MM 2.1.2 + MM 3.3, 2:2 činí hmotnostní procentní podíl zabudovaného MM 2.1.2 29,6% (29 strukturního jednotek) a hmotnostní procentní podíl zabudovaného MM 3.3 činí 27,6 % (30 strukturních jednotek).
-9CZ 294928 B6
Příklad 2C
Příprava blokového kopolymeru podle vynálezu aniontovou polymerací
V rámci tohoto příkladu se použije experimentální protokol, který byl popsán pro příklady 1 a 2, přičemž se použijí následující reakční složky:
rozpouštědlo: THF, 100 ml, ethylenoxid (OE): 3 g, iniciátor: difenylmethyldraslík (0,32M/THF), 2,7 ml,
MM 2.3.2: 2 ml.
POE syntetizovaný klasickým způsobem má molámí hmotnost 3500g/mol (I.P. = 1,10).
K alkoxidu se při teplotě místnosti rychle přidá druhý monomer, který byl předběžně zředěn v několika mililitrech THF, což vede ke kopolymeru, ve kterém je zabudováno 5 strukturních jednotek MM 2.3.2, což odpovídá molární hmotnosti 1 290 g/mol pro PMM 2.3.2.
Příklad 2D
Příprava blokových kopolymerů podle vynálezu aniontovou polymerací
V rámci tohoto příkladu se použije experimentální protokol, který již byl popsán pro příklady 2A a 2B, přičemž se použijí následující reakční složky:
rozpouštědlo: THF, 100 ml, ethylenoxid (OE): 4 g, iniciátor: difenylmethyldraslík (0,4M/THF, 2,5 ml,
MM 2.1.2: 1,5 ml,
MM 2.3.2: 2 ml.
POE syntetizovaný způsobem, který byl již popsán v předcházejících příkladech, má molámí hmotnost 11 000 g/mol (I.P. = 1,11).
Potom se při teplotě místnosti rychle přidá k alkoxidové funkci bloku POE směs obou monomerů MM 2.1.2 + MM 2.3.2, která je čerstvě odplyněna za vakua.
Po deaktivaci se kopolymer vysráží v diethyletheru. Nukleární magnetickorezonanční analýzou a analýzou provedenou gelovou permeační chromatografíí se stanoví hmotnostní procentní podíly 7 % pro MM 2.1.2 (4 strukturní jednotky) a 13 % pro MM 2.3.2 (7 strukturních jednotek).
Příklad 3
Příprava blokového kopolymeru aniontovou polymerací
Kopolymer POE-PMM 2.1.2 byl získán opětovnou iniciací prekurzorů POE, který byl předběžně vytvořen s danou délkou řetězce, a potom reakcí získaného alkoxidu s methylidenmalonátem, přičemž byl použit následující experimentální protokol.
Monohydroxylovaný PEG (PEG-monomethylether, Aldrich, Mn = 2000 g/mol) se v polymeračním reaktoru, připojeném k vakuovému čerpadlu, vysuší za hlubokého vakua.
-10CZ 294928 B6
100 ml bezvodého THF se zavede kryogenní destilací k polymeru, nacházejícímu se při teplotě -70 °C. Teplota se potom postupně zvýší na 20 °C k umožnění solubilizace polymeru.
Prostřednictvím dělicí přepážky v reaktoru se po kapkách přidá stanovené množství organokovového derivátu (difenylhexyllithium (0,056 M v THF, 10,7 ml).
Roztok se skoro bezprostředně odbarví po uvedeném přídavku, přičemž bleděžluté reziduální zbarvení svědčí o přítomnosti alkoxidových aniontů.
Po 3 hodinách reakce se do reaktoru rychle přidá při teplotě místnosti MM 2.1.2 (3,7 g), který byl čerstvě odplyněn za vakua a zředěn v 10 ml THF. Reakční prostředí se odbarví v průběhu několika sekund.
Po 5 hodinách se polymerace ukončí přidáním 5 ml methanolu. Reakční prostředí se potom zahustí a polymer se izoluje vysrážením v etheru, promytím v etheru a vysušením za vakua.
Příklad 3A
Příprava blokového kopolymerů podle vynálezu aniontovou polymerací.
V rámci tohoto příkladu se připraví tříblokový kopolymer PMM 2.1.2-POE-PPM 2.1.2 opětovnou iniciací dihydroxylovaného prekurzoru POE s předem stanovenou molární hmotností, a potom reakcí dialkoxidu s methylidenmalonátem, přičemž byl použit experimentální protokol, který je analogický s protokolem, použitým v příkladu 3.
Byly použity následující reakční složky:
rozpouštědlo: THF, 100 ml, dihydroxylovaný POE (Fluka) 2000 g/mol: 2 g, iniciátor: difenylhexyllithium (0,145M/THF): 13,8 ml, MM 2.1.2: 3 ml.
Přidané množství organolithia umožňuje metalaci obou hydroxylovaných konců bloku POE a takto iniciaci a potom polymeraci sekvence MM 2.1.2 z jedné i druhé strany hydrofilní sekvence.
Po uplynutí 5 hodin od přídavku MM 2.1.2 se polymerace ukončí zavedením 5 ml methanolu do reakčního prostředí. Po zahuštění reakčního prostředí se kopolymer izoluje vysrážením v etheru.
Finální obsah MM 2.1.2 v kopolymerů činí 81,6% hmotnosti, což odpovídá posloupnosti 19 strukturních jednotek MM 2.1.2, 45 strukturním jednotkám OE a potom znovu 19 strukturním jednotkám MM 2.1.2.
Příklad 4
Příprava blokového kopolymerů podle vynálezu kopulační reakcí.
V rámci tohoto příkladu byl blokový kopolymer podle vynálezu získán kopulační reakcí homopolymeru, který je oxyethylován a funkcionalizován v poloze a karboxylovou skupinou (Mn= 5000 g/mol), s homopolymerem MM 2.1.2, který je funkcionalizován v poloze a hydroxy-skupinou.
Ukončení OH a-hydroxy-funkcionalizované sekvence PMM 2.1.2 může být dosaženo:
- 11 CZ 294928 B6
- buď syntézou polymeru ve vodném prostředí (o tom viz Lescure F. a kol., Pharmaceutical Research, 11,9, 1270-1276, 1994),
- nebo použitím vodného roztoku hydroxidu sodného jako iniciátoru polymerace MM 2.1.2 v prostředí THF nebo acetonu.
Ekvivalent každého z homopolymerů se rozpustí v dichlormethanu; potom se přidá ekvivalent DCCL a 0,3 ekvivalentu DMAP ve formě roztoku v dichlormethanu.
Po 10 hodinách reakce při teplotě místnosti se charakteristický zákal dicyklohexylmoěoviny (DCHU) odstraní filtrací.
Směs se potom promyje kyselinou (odstranění zbývajícího DCHU a DMAP) a následně neutralizuje roztokem uhličitanu sodného. Finální kopolymer se potom získá vysrážením ve vodě, která nerozpouští převažující sekvenci, kterou je PMM 2.1.2.
Příklad 5
Příprava roubovaného kopolymeru podle vynálezu radikálovou polymerací
V rámci tohoto příkladu byl roubovaný kopolymer získán z následujících homopolymerů:
- PEG-monomethylether Aldrich (Mn = 2000 g/mol): 0,1 g,
- PMM 2.1.2 (Mn = 30 000 g/mol): 0,27 g, a to podle následujícího experimentálního protokolu.
Oba vysušené homopolymery se rozpustí v toluenu. Získaná směs se odplyní pod dusíkovou atmosférou a zahřeje na teplotu 60 °C. Potom se k reakční směsi přidá katalyzátor (sůl l-hexanol-2-ethyltitanutu (4+), Tyzor TOT (Du Pont), zředěný v malém množství toluenu. Syntéza se provádí po dobu 12 hodin při teplotě 60 °C.
Surový reakční produkt se potom zahustí a následně vysráží ve vodě za účelem rozdělení kopolymeru a netransesterifikovaného PMM 2.1.2.
Příklad 6
Příprava roubovaného kopolymeru podle vynálezu radikálovou polymerací
Roubovaný kopolymer podle vynálezu byl získán z následující dvou produktů:
- PeG-methakrylát (makromonomer), Mn = 2000 g/mol: 0,71 g,
- MM 2.1.2: 0,62 g.
Do tříhrdlé baňky se zavedou oba uvedené komonomery stejně jako rozpouštědlo (THF, 30 ml). Získaná směs se zahřeje na teplotu 40 °C. Potom se přidá iniciátor (cyklohexylperoxokarbonát (1 mol. %, vztaženo na celkové množství použitých monomerů) ve formě roztoku v THF. Syntéza se provádí po dobu 18 hodin při 40 °C.
Reakční rozpouštědlo se odpaří a vytvořený kopolymer je ještě ve směsi se zbytkovou frakcí makromonomeru.
Skutečné získání kopolymeru může být prokázáno technikou gelové permeační chromatografie a tvorbou micel ve vodném prostředí.
- 12CZ 294928 B6
Příklad 6a
Příprava roubovaného kopolymeru podle vynálezu mechanizmem transesterifikace
Kopolymer šroubovanou strukturou PMM 2.1.2-POE byl získán transesterifikací poly(oxyethylen)monomethyletheru na bočních esterových řetězcích předběžně syntetizovaným poly(methylidenmalonát)em, přičemž byly použity následující reakční složky:
rozpouštědlo: THF, 150 ml,
PMM 2.1.2 (Mn = 30 000 g/mol): 2 g, iniciátor: difenylhexyllithium (0,02M/THF): 3,3 ml, POE-monomethylether, Mn = 2000 g/mol: 0,15 g.
Při přípravě uvedeného kopolymeru byl použit následující experimentální protokol.
Do polymeračního reaktoru se při teplotě -70 °C zavede čerstvě kryogenně destilovaný THF. Potom se do reaktoru zavede difenylhexyllithium a teplota se ponechá vystoupit na 15 °C. Potom se přidá POE-monomethylether. Následuje okamžité odbarvení výchozího tmavěčerveného zabarvení iniciátoru. Potom se do reaktoru, kde se nachází alkoxid, zavede PMM 2.1.2, syntetizovaný aniontovým mechanizmem v THF při teplotě -70 °C a rovněž za použití difenylhexyllithia jako iniciátoru. Po 3 hodinách reakce se polymerace zastaví přidáním 1 ml methanolu a polymer se izoluje po odpaření reakčního rozpouštědla za vakua.
Příklad 7
Použití kopolymerů podle vynálezu pro získání micel ve vodě
Získaní micel ve vodě po dialýze roztoku kopolymerů ve výchozí směsi THF/MeOH/H2O, mající objemový poměr uvedených složek 2:1:1.
Cílem tohoto příkladu je demonstrovat povrchově aktivní vlastnosti kopolymerů POE-PMM 2.1.2 ve vodě tvorbou micel, které zase samy o sobě mohou tvořit nosiče účinných látek.
Dialýza se provádí skrze membránu (Spektra POR. ref 132638, poréznost 1000 Daltonů), která umožňuje pouze průchod rozpouštědla, avšak nikoliv průchod kopolymeru. Uvedená dialýza vede k postupnému obohacení vodou uvnitř objemu, vymezeného membránou.
Velikost získaných micel je uvedena v následující tabulce.
| Kopolymery (*) | Koncentrace dialyzovaného roztoku (g/1) | Střední průměr v jednotkách hmotnosti (Dw) a standardní odchylka (SD) (vyjádřené v nm) |
| OE 84-MM 13 | 3,5 | Dw = 36,5 ± 0,4 SD = 7 |
| OE 84-MM 23 | 4,5 | Dw = 40,6 ±0,1 SD = 5 |
| OE 114-MM 15 | 4,0 | Dw = 33,8 ± 1,4 SD = 12 |
| OE 114-MM8 | 6,8 | Dw = 80,2 ± 3,2 SD = 24 |
(*): kopolymery jsou získané způsobem, popsaným vpříkladech 1 a 2,
OEx.MMy - kopolymer, mající x jednotek OE a y jednotek MM 2.1.2.
- 13 CZ 294928 B6
Příklad 8
Použití kopolymerů podle vynálezu pro stabilizaci emulze voda-v-oleji
Připraví se emulze přidáním 1 ml vody k roztoku 10 ml ethylacetátu, obsahujícího předem stanovené množství kopolymeru. Získaná směs se emulguje po dobu 5 minut za použití míchadla Ultra Turrax Janke a Kunkel při rychlosti otáčení 13 000 otáček za minutu. Stabilita emulzí se vyhodnotí vizuálně pomocí optického zařízení typu Turbiscan ΜΑ 1000.
Byl také proveden srovnávací pokus za použití polymeru typu Pluronic.
Charakteristiky emulzí jsou uvedeny v následující tabulce.
| Studované kopolymery | % hmotn. POE | HBL podle Griffína” | Doba sedimentace emulze (h) |
| Pluronic F68 | 80 | 16 | 24 |
| (srovnávací) | |||
| OE91-MM3 | 85,3 | 17 | 40 |
| OE 114-MM 10 | 68,5 | 14 | 50 |
| OE 114-MM 13 | 62,6 | 12,6 | 170 |
| OE 84-MM 13 | 55,3 | 11 | 400 |
| OE 84-MM 23 | 41,1 | 8 | >450 |
(**): empirický Griffinův vztah (1954): HBL= 20 (molekulová hmotnost hydrofilních funkcí)/(celková molekulová hmotnost).
(*): OEx.MMy = kopolymer, mající x jednotek OE a Y jednotek MM 2.1.2.
Příklad 9
Měření povrchového napětí vodného roztoku kopolymerů PPM212-POE
Za účelem ověření povrchově aktivního charakteru syntetizovaných kopolymerů byla provedena měření povrchového napětí vodných roztoků kopolymerů s koncentrací 10 g/1, získaných přímým rozpuštěním kopolymeru ve vodě. Roztoky se před vlastním měřením ponechají v klidu po dobu 12 hodin.
Uvedená měření byla provedena při teplotě 20 °C pomocí přístroje Tensimat n3 (Prolabo) za použití platinové lamely.
| Roztok | Povrchové napětí (mN/m) |
| Čistá voda | 72 |
| Pluronic F68 | 46 |
| OE 114-MM 13* | 44 |
| OE 84-MM 13* | 40 |
| OE 84-MM 23* | 41 |
(*): nb jednotek OE/nb jednotek MM212; kopolymery jsou získány způsobem, popsaným v příkladech 1 a 2.
Příklad 10
V rámci tohoto příkladu byly provedeny výpočty povrchových energií kopolymerních filmů, uložených na skleněné lamele na základě smáčivosti (metoda nanesené kapky) za použití zařízení
- 14CZ 294928 B6
NFT Communication (MONTS, Francie, přičemž byl měřen kontaktní úhel Θ kapalin (čistá voda, Prolabo, ethylenglykol, formamid, glycerol, dijodmethan a 1-bromnaftalen, Sigma-Aldrich) se známým povrchovým napětím.
Získané výsledky jsou srovnány s výsledky, získanými pro fólii hydrofobního materiálu, kterým je PMM 2.1.2.
| Materiál’ | γ disperzní (γ°) | γ polární (γ1*) |
| PMM 2.1.2 | 39 | 4,5 |
| OE 84-MM 13 | 39 | 11 |
| OE 114-MM 10 | 41 | 13 |
| OE91-MM3 | 42 | 13 |
(*): OEx-MMy: kopolymer, mající x jednotek OE a y jednotek MM 2.1.2.
Na základě výsledků, uvedených v předcházející tabulce, lze konstatovat, že složka povrchové energie, charakterizující hydrofilnost (γ1*), roste s procentním obsahem OE v různých kopolymerech.
Příklad 11
Za účelem ověření schopnosti kopolymerů podle vynálezu inhibovat adsorpci biologických molekul nebo buněk byly provedeny výpočty povrchové energie na základě smáčivosti (metoda nanesené kapky), měřené za použití zařízení NFT Communication (Monsts, Francie) suchých fólií samotných kopolymerů a potom, co byly tyto fólie uvedeny do styku s vodnými roztoky biologických molekul (albumin z kuřecího vajíčka, Aldrich).
Pokaždé se provede srovnání shydrofobním materiálem PMM 2.1.2.
| Materiál | Samotné kopolymery | Kopolymery v přítomnosti vaječného albuminu | ||
| γ-disper. (Y°) | γ-polár. (?) | |||
| γ-disper. (Y°) | γ-polár. (Ž) | |||
| PPM 2.1.2 | 39 | 4,5 | 40 | 15 |
| OE 84-MM 13 | 39 | 11 | 40 | 12 |
| OE 114-MM 10 | 41 | 13 | 42 | 10 |
| OE91-MM3 | 42 | 13 | 41 | 11 |
| (*): OEx-MMy: kopolymer, mající x jednotek OE a | y jednotek MM 2.1.2. |
Z výše uvedených výsledků lze učinit závěr, že se zvyšujícím se procentním obsahem ethylenoxidu se zmenšují změny hodnot složek povrchové energie, měřené v přítomnosti a v nepřítomnosti vaječného albuminu. Míra adsorpce biomolekul na fólii kopolymerů je tudíž nižší.
Příklad 12
Použití kopolymerů podle vynálezu pro získání nanočástic ve vodě
Povrchově aktivní vlastnosti kopolymerů podle vynálezu jsou v rámci tohoto příkladu využity k dosažení stability hydrofobních částic PMM 2.1.2 nanometrických rozměrů ve vodě. Tyto nanočástice se získají dispergováním 200 mg polymeru PMM 2.1.1, rozpuštěného ve 2 ml acetonu, ve vodném prostředí (10 ml, destilovaná voda obsahující POE-PMM 2.1.2 (38% hmotn. MM 2.1.2) za intenzivního míchání.
- 15 CZ 294928 B6
Střední průměry uvedených částic byly stanoveny za použití zařízení Coultronics typu Coulter N4, při teplotě 20 °C.
Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
| % PMM 2.1.2-POE’ | Střední průměr částic (nm) | |
| 0,5 | 161 ±40 | |
| 1 | 220 ± 60 | |
| 2 | 240 ± 70 |
(*): vyjádřeno v g na 100 ml vodné fáze.
Výše uvedené výsledky ukazují, že kopolymery podle vynálezu mají povrchově aktivní vlastnosti, které umožňují stabilizovat suspenzi nanočástic ve vodě v nepřítomnosti všech ostatních povrchově aktivních činidel nebo ochranných koloidů.
Příklad 13A
Formulace nanočástic PMM 2.1.2, stabilizovaných kopolymerem PMM 2.1.2-POE podle vynálezu a nesoucích cyklosporin A
V rámci tohoto příkladu byl použit následující protokol:
| polymerační prostředí: | osmózovaná voda, pH 6,3 = 5 ml, |
| acetonová fáze: | -MM 2.1.2 = 50 mg, - PMM 2.1.2-POE = 100 mg, - aceton = 1 ml, |
| cyklosporin A: | 5 mg radiačně neznačeného (chladného)/500 μΐ ethanolu a tritiovaný cyklosporin A (4,4 pCi). |
Acetonová fáze se disperguje ve vodě za míchání magnetickým míchadlem (1000 otáček za minutu). 30 minut od počátku polymerace se přidá směs chladného cyklosporinu A a horkého (radiačně značeného) cyklosporinu A. Doba polymerace činí 18 hodin.
Střední průměr částic, měřený pomocí zařízení Nanosizer (Coultronic, Francie), činí 206 nm ± 41 nm (průměrná hodnota ze tří měření).
Stanovení míry vázání cyklosporinu se provede následujícím způsobem.
- metoda: kapalné scintilační stanovení (Compteur Beckman LS 6000), scintilační kapalina: Ultima Gold (Packard), ultracentrifugace 1 ml suspenze při 140 000 g po dobu 45 minut, měření radioaktivity ve 200 μΐ supernatantu a 200 μΐ celkové suspenze.
Takto změřená míra vázání cyklosporinu A, odpovídající procentnímu podílu účinné látky, nalezené v nanočásticích, vztaženému k výchozímu zavedenému množství cyklosporinu A, činí 50 % ± 3 %.
Příklad 13B
Formulace nanočástic PMM 2.1.2, stabilizovaných kopolymerem PMM 2.1.2-POE podle vynálezu a nesoucích doxorubicin
-16CZ 294928 B6
V rámci tohoto příkladu byl použit následující experimentální protokol: polymerační prostředí: osmózovaná voda, pH 6,3 = 5 ml, doxorubicin = 4 mg, acetonová fáze: MM 2.1.2 = 50 mg,
PMM2.1.2-POE= 100 mg, aceton = 1 ml.
Doxorubicin se rozpustí ve vodě. Potom se acetonová fáze disperguje ve vodné fázi za míchání magnetickým míchadlem (1000 otáček za minutu). Doba polymerace činí 18 hodin.
Střední průměr částic, změřený pomocí zařízení Nanosizer (coultronics, Francie), činí 179 nm ± 28 nm (průměrná hodnota ze tří měření).
Stanovení míry zapouzdření doxorubicinu se provede následujícím způsobem:
metoda: vysoce výkonná kapalinová chromatografíe, sloupec Cl8, molární fáze: soustava tvořená směsí methanolu, ethylacetátu a kyseliny octové v objemovém poměru 70:28,7:1,3, ultracentrifugace 1 ml suspenze při 140 000 g po dobu 45 minut, stanovení koncentrace doxorubicinu v celkové suspenzi a v supernatantu.
Takto změřená míra zapouzdření doxorubicinu, odpovídající procentnímu podílu účinné látky, nalezené v nanočásticích, vztaženému k výchozímu zavedenému množství doxorubicinu, činí 43 %.
Příklad 13C
Formulace nanočástic PMM 2.1.2, stabilizovaných kopolymerem PMM 2.1.2-POE podle vynálezu a nesoucích konjugát peptid V3/vaječný albumin
V rámci tohoto příkladu se použije následující experimentální protokol:
polymerační prostředí: osmózovaná voda, pH 6,3 = 5 ml, peptid V3/vaječný albumin = 1,15 mg respektive 0,6 mg, acetonová fáze: MM2.1.2 = 50mg,
PMM 2.1.2-POE = 100 mg, aceton = 1 ml.
Konjugát peptid V3/vaječný albumin je získán ve formě vodné suspenze v PBS s koncentrací 2,3 mg peptidů a 1,2 mg vaječného albuminu na 1 ml suspenze. Koncentrace konjugátu v suspenzi nanočástic je tedy 0,23 mg peptidů a 0,12 mg vaječného albuminu na 1 ml.
Acetonová fáze se přidá za míchání (1000 otáček za minutu) do vodné fáze. Doba polymerace činí 18 hodin.
Střední průměr částic, měřený pomocí zařízení Nanosizer (Coultronics, Francie), činí 161 nm ± 19 nm (průměrná hodnota ze tří měření).
Stanovení míry zapouzdření konjugátu peptid V3/vaječný albumin se provede následujícím způsobem:
- 17CZ 294928 B6 metoda: gradientová vysoce výkonná kapalinová chromatografie na sloupci C18 po degradaci nanočástic a analýza aminokyselin, mobilní fáze A: octan sodný 0,05M, pH 5,1, mobilní fáze B: soustava, tvořená směsí acetonu a vody v objemovém poměru 60:40, detektor ultrafialového záření: λ = 254 nm, ultracentrifugace 1 ml suspenze při 140 000 g po dobu 45 minut, vysoce výkonná kapalinová chromatografie degradačního zbytku celkové suspenze a supernatantu.
Takto stanovená míra zapouzdření konjugátu V3/vaječný albumin, odpovídající procentnímu podílu účinné látky, nalezené v nanočásticích, vztaženému k výchozímu zavedenému množství, činí 48 % ± 3 %.
Obecný závěr
Takto mohou být získány nanočástice PMM 2.1.2 vosmózované vodě s pH 6,3, které jsou stabilizované alespoň 2 % kopolymeru PMM 2.1.2-POE. Za těchto podmínek mohou být testované účinné látky, kterými jsou cyklosporin A, doxorubicin a konjugát peptid V3/vaječný albumin, zapouzdřeny.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Biokompatibilní kopolymery typu, obsahujícího alespoň jednu sekvenci, mající hydrofilní charakter a alespoň jednu sekvenci, mající hydrofobní charakter, vyznačené tím, že uvedená sekvence s hydrofobním charakterem je tvořena:- buď homopolymerem, tvořeným opakujícími se strukturními jednotkami obecného vzorcelCOORtCH2--C-COO —(CK2)n —COOR2 ve kterémRi znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinu (CH2)m-COOR3, ve které m znamená celé číslo od 1 do 5 a R3 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,R2 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a n znamená celé číslo od 1 a 5,- nebo statistickým kopolymerem, tvořeným různými opakujícími se strukturními jednotkami výše definovaného obecného vzorce I,- nebo konečně statistickým kopolymerem, převážně tvořeným jednotkami výše definovaného obecného vzorce I.-18 CZ 294928 B6
- 2. Kopolymery podle nároku 1, vyznačené tím, že výše uvedená sekvence s hydrofobním charakterem je tvořena opakujícími se strukturními jednotkami výše definovaného obecného vzorce I, ve kterémRi znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,R2 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a n znamená celé číslo rovné 1.
- 3. Kopolymery podle nároku 1, vyznačené tím, že výše uvedená sekvence shydrofobním charakterem je tvořena opakujícími se strukturními jednotkami vzorceCOOCHjCHj —CH2--C-COO — CH2—COOCH2CH3
- 4. Kopolymery podle některého z nároků 1 až 3, vyznačené tím, že výše uvedená sekvence s hydrofilním charakterem je zvolena z množiny, zahrnující poly(oxyethylen), poly(vinylalkohol), poly(vinylpyrrolidon), poly(N-2-hydroxypropylmethakrylamid), poly(hydroxyethylmethakrylát), poly(aminokyselinu), jakou je polylysin, a polysacharid.
- 5. Kopolymery podle některého z nároků 1 až 4, vyznačené tím, že mají blokovou strukturu, výhodně dvoublokovou nebo tříblokovou strukturu, nebo roubovanou strukturu.
- 6. Kopolymery podle některého z nároků 1 až 5, v y z n a č e n é t í m , že mají hmotnostní obsah sekvence s hydrofobním charakterem mezi 5 a 95 %, výhodně mezi 10 a 90 %.
- 7. Kopolymery podle některého z nároků 1 až 6, vyznačené tím, že celková molární hmotnost sekvence s hydrofobním charakterem se pohybuje mezi 1000 a 80 000 g/mol, výhodně mezi 1000 a 50 000 g/mol.
- 8. Použití kopolymerů podle některého z nároků 1 až 7 pro přípravu micelárních systémů a emulzí, pro přípravu nebo stabilizaci nanočástic nebo pro zapouzdření účinných látek.
- 9. Použití kopolymerů podle některého z nároků 1 až 7 jako činidel pro úpravu povrchu materiálů nebo biologických materiálů, zejména zakotvením uvedených kopolymerů na úpravo váných površích a udělením hydrofilního charakteru těmto povrchům.
- 10. Použití kopolymerů podle některého z nároků 1 až 7 jako činidel pro úpravu povrchů materiálů nebo biologických materiálů, určených pro uvedení do styku s živočišnými tkáněmi, buňkami nebo biologickými molekulami, zejména za účelem snížení na minimum adheze na rozhraní s uvedenými živočišnými tkáněmi, buňkami nebo biologickými molekulami.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9801001A FR2774096B1 (fr) | 1998-01-29 | 1998-01-29 | Nouveaux copolymeres tensioactifs a base de methylidene malonate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002747A3 CZ20002747A3 (cs) | 2001-01-17 |
| CZ294928B6 true CZ294928B6 (cs) | 2005-04-13 |
Family
ID=9522340
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002747A CZ294928B6 (cs) | 1998-01-29 | 1999-01-29 | Nové povrchově aktivní kopolymery na bázi methylidenmalonátu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6750298B1 (cs) |
| EP (1) | EP1051436B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002501953A (cs) |
| KR (1) | KR20010040476A (cs) |
| CN (1) | CN1114633C (cs) |
| AR (1) | AR018536A1 (cs) |
| AT (1) | ATE253602T1 (cs) |
| AU (1) | AU744995B2 (cs) |
| BR (1) | BR9908537A (cs) |
| CA (1) | CA2318828A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ294928B6 (cs) |
| DE (1) | DE69912578T2 (cs) |
| ES (1) | ES2211028T3 (cs) |
| FR (1) | FR2774096B1 (cs) |
| HK (1) | HK1034525A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0100238A3 (cs) |
| IL (1) | IL137441A0 (cs) |
| NO (1) | NO20003873D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ505946A (cs) |
| PL (1) | PL341934A1 (cs) |
| RU (1) | RU2216551C2 (cs) |
| SK (1) | SK11042000A3 (cs) |
| WO (1) | WO1999038898A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA99721B (cs) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4786053B2 (ja) * | 2000-04-12 | 2011-10-05 | 中国塗料株式会社 | 防汚塗料組成物、防汚塗膜、該塗膜で被覆された基材、防汚方法 |
| JP4611561B2 (ja) * | 2000-04-12 | 2011-01-12 | Ｄｉｃ株式会社 | 新規なビニル系樹脂およびその製造方法 |
| CN1300270C (zh) * | 2000-04-12 | 2007-02-14 | 大日本油墨化学工业株式会社 | 防污涂料组合物和新型树脂 |
| KR100427725B1 (ko) * | 2001-03-22 | 2004-04-27 | 광주과학기술원 | 나노 입자와 고분자 물질을 이용한 나노 복합체 제조 방법 |
| WO2003050152A1 (en) * | 2001-12-07 | 2003-06-19 | Hercules Incorporated | Anionic copolymers prepared in an inverse emulsion matrix and their use in preparing cellulosic fiber compositions |
| JP3961312B2 (ja) | 2002-02-26 | 2007-08-22 | 株式会社デンソー | 内燃機関の制御装置 |
| DE10217439A1 (de) * | 2002-04-18 | 2003-10-30 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Polyamiden |
| WO2004043425A1 (de) * | 2002-11-14 | 2004-05-27 | Universität Duisburg-Essen | Implantat, therapeutisches mittel und micelle |
| CA2554335A1 (en) * | 2004-01-27 | 2005-08-04 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung | Use of statistical copolymers |
| DE102004004209A1 (de) * | 2004-01-27 | 2005-08-18 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von statistischen Copolymeren |
| ITRM20060682A1 (it) * | 2006-12-19 | 2008-06-20 | Sicit Chemitech S P A | Nuovi derivati polimerici biodegradabili |
| US8993795B2 (en) | 2009-05-07 | 2015-03-31 | Optmed Inc | Methylidene malonate process |
| US8106234B2 (en) * | 2009-05-07 | 2012-01-31 | OptMed, Inc | Methylidene malonate process |
| US8609885B2 (en) | 2010-10-20 | 2013-12-17 | Bioformix Inc. | Synthesis of methylene malonates substantially free of impurities |
| US9279022B1 (en) * | 2014-09-08 | 2016-03-08 | Sirrus, Inc. | Solution polymers including one or more 1,1-disubstituted alkene compounds, solution polymerization methods, and polymer compositions |
| US9249265B1 (en) * | 2014-09-08 | 2016-02-02 | Sirrus, Inc. | Emulsion polymers including one or more 1,1-disubstituted alkene compounds, emulsion methods, and polymer compositions |
| US9828324B2 (en) | 2010-10-20 | 2017-11-28 | Sirrus, Inc. | Methylene beta-diketone monomers, methods for making methylene beta-diketone monomers, polymerizable compositions and products formed therefrom |
| US10414839B2 (en) | 2010-10-20 | 2019-09-17 | Sirrus, Inc. | Polymers including a methylene beta-ketoester and products formed therefrom |
| FR2969619B1 (fr) * | 2010-12-23 | 2013-01-04 | Arkema France | Particules polymeriques filamenteuses et procede de preparation desdites particules par polymerisation radicalaire controlee en emulsion. |
| US9512058B2 (en) | 2011-10-19 | 2016-12-06 | Sirrus Inc. | Multifunctional monomers, methods for making multifunctional monomers, polymerizable compostions and products formed thereform |
| CA2869108A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Bioformix Inc. | Methods for activating polymerizable compositions, polymerizable systems, and products formed thereby |
| CA2869112A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Bioformix Inc. | Composite and laminate articles and polymerizable systems for producing the same |
| CA2869115A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Bioformix Inc. | Ink and coating formulations and polymerizable systems for producing the same |
| US10047192B2 (en) | 2012-06-01 | 2018-08-14 | Sirrus, Inc. | Optical material and articles formed therefrom |
| WO2014078689A1 (en) | 2012-11-16 | 2014-05-22 | Bioformix Inc. | Plastics bonding systems and methods |
| EP2926368B1 (en) | 2012-11-30 | 2020-04-08 | Sirrus, Inc. | Electronic assembly |
| CN105008321A (zh) | 2013-01-11 | 2015-10-28 | 瑟拉斯公司 | 经过双(羟甲基)丙二酸酯的途径获得亚甲基丙二酸酯的方法 |
| US9416091B1 (en) | 2015-02-04 | 2016-08-16 | Sirrus, Inc. | Catalytic transesterification of ester compounds with groups reactive under transesterification conditions |
| US9315597B2 (en) | 2014-09-08 | 2016-04-19 | Sirrus, Inc. | Compositions containing 1,1-disubstituted alkene compounds for preparing polymers having enhanced glass transition temperatures |
| US10501400B2 (en) | 2015-02-04 | 2019-12-10 | Sirrus, Inc. | Heterogeneous catalytic transesterification of ester compounds with groups reactive under transesterification conditions |
| US9334430B1 (en) * | 2015-05-29 | 2016-05-10 | Sirrus, Inc. | Encapsulated polymerization initiators, polymerization systems and methods using the same |
| US9217098B1 (en) | 2015-06-01 | 2015-12-22 | Sirrus, Inc. | Electroinitiated polymerization of compositions having a 1,1-disubstituted alkene compound |
| US9518001B1 (en) | 2016-05-13 | 2016-12-13 | Sirrus, Inc. | High purity 1,1-dicarbonyl substituted-1-alkenes and methods for their preparation |
| US10428177B2 (en) * | 2016-06-03 | 2019-10-01 | Sirrus, Inc. | Water absorbing or water soluble polymers, intermediate compounds, and methods thereof |
| US9567475B1 (en) | 2016-06-03 | 2017-02-14 | Sirrus, Inc. | Coatings containing polyester macromers containing 1,1-dicarbonyl-substituted 1 alkenes |
| US10196481B2 (en) | 2016-06-03 | 2019-02-05 | Sirrus, Inc. | Polymer and other compounds functionalized with terminal 1,1-disubstituted alkene monomer(s) and methods thereof |
| JP2019522064A (ja) * | 2016-06-03 | 2019-08-08 | シラス・インコーポレイテッド | 吸水性または水溶性ポリマー、中間化合物、及びそれらの方法 |
| US9617377B1 (en) | 2016-06-03 | 2017-04-11 | Sirrus, Inc. | Polyester macromers containing 1,1-dicarbonyl-substituted 1 alkenes |
| EP3630857A1 (en) | 2017-06-02 | 2020-04-08 | Arkema France | Curable compositions and uses thereof |
| CN114127220B (zh) | 2019-07-19 | 2024-01-19 | 阿科玛法国公司 | 可用于获得非致敏性的固化产品的可固化组合物 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR940003548U (ko) * | 1992-08-14 | 1994-02-21 | 김형술 | 세탁물 건조기 |
| FR2722411B1 (fr) * | 1994-07-18 | 1996-10-04 | Union Pharma Scient Appl | Immunonanoparticules revetues d'anticorps monoclonaux anti-beta2 microglobuline et leur utilisation pour la prophylaxie et/ou le traitement de pathologies dues a une infection par le virus hiv |
| DE19508049C2 (de) * | 1995-02-23 | 1997-02-06 | Schering Ag | Verwendung von Methylenmalondiesterderivaten zur Herstellung von gasenthaltenden Mikropartikeln |
| FR2755136B1 (fr) * | 1996-10-25 | 1999-01-22 | Virsol | Procede de preparation de nanoparticules de methylidene malonate, nanoparticules contenant eventuellement une ou plusieurs molecules biologiquement actives et compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2789314B1 (fr) * | 1999-02-09 | 2001-04-27 | Virsol | Materiau de suture de plaies a base de methylidene malonate |
-
1998
- 1998-01-29 FR FR9801001A patent/FR2774096B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-01-29 CN CN99802494A patent/CN1114633C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-29 CZ CZ20002747A patent/CZ294928B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-01-29 EP EP99901660A patent/EP1051436B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-29 BR BR9908537-2A patent/BR9908537A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-01-29 NZ NZ505946A patent/NZ505946A/xx unknown
- 1999-01-29 JP JP2000529363A patent/JP2002501953A/ja active Pending
- 1999-01-29 KR KR1020007008331A patent/KR20010040476A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-01-29 AR ARP990100360A patent/AR018536A1/es unknown
- 1999-01-29 HU HU0100238A patent/HUP0100238A3/hu unknown
- 1999-01-29 ZA ZA9900721A patent/ZA99721B/xx unknown
- 1999-01-29 SK SK1104-2000A patent/SK11042000A3/sk unknown
- 1999-01-29 CA CA002318828A patent/CA2318828A1/en not_active Abandoned
- 1999-01-29 IL IL13744199A patent/IL137441A0/xx unknown
- 1999-01-29 AU AU21688/99A patent/AU744995B2/en not_active Ceased
- 1999-01-29 ES ES99901660T patent/ES2211028T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-29 RU RU2000122618/04A patent/RU2216551C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-01-29 PL PL99341934A patent/PL341934A1/xx unknown
- 1999-01-29 US US09/600,895 patent/US6750298B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-29 WO PCT/FR1999/000185 patent/WO1999038898A1/fr active IP Right Grant
- 1999-01-29 DE DE69912578T patent/DE69912578T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-29 AT AT99901660T patent/ATE253602T1/de not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-28 NO NO20003873A patent/NO20003873D0/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-07-20 HK HK01105092A patent/HK1034525A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR018536A1 (es) | 2001-11-28 |
| US6750298B1 (en) | 2004-06-15 |
| AU2168899A (en) | 1999-08-16 |
| JP2002501953A (ja) | 2002-01-22 |
| CA2318828A1 (en) | 1999-08-05 |
| HK1034525A1 (en) | 2001-10-26 |
| FR2774096B1 (fr) | 2000-04-07 |
| WO1999038898A1 (fr) | 1999-08-05 |
| CZ20002747A3 (cs) | 2001-01-17 |
| NO20003873L (no) | 2000-07-28 |
| EP1051436B1 (fr) | 2003-11-05 |
| FR2774096A1 (fr) | 1999-07-30 |
| IL137441A0 (en) | 2001-07-24 |
| ZA99721B (en) | 1999-07-29 |
| EP1051436A1 (fr) | 2000-11-15 |
| HUP0100238A3 (en) | 2002-02-28 |
| DE69912578D1 (de) | 2003-12-11 |
| ES2211028T3 (es) | 2004-07-01 |
| PL341934A1 (en) | 2001-05-07 |
| KR20010040476A (ko) | 2001-05-15 |
| CN1114633C (zh) | 2003-07-16 |
| RU2216551C2 (ru) | 2003-11-20 |
| CN1289347A (zh) | 2001-03-28 |
| BR9908537A (pt) | 2000-11-28 |
| DE69912578T2 (de) | 2004-09-30 |
| NZ505946A (en) | 2002-12-20 |
| NO20003873D0 (no) | 2000-07-28 |
| SK11042000A3 (sk) | 2001-04-09 |
| HUP0100238A2 (hu) | 2001-06-28 |
| AU744995B2 (en) | 2002-03-07 |
| ATE253602T1 (de) | 2003-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ294928B6 (cs) | Nové povrchově aktivní kopolymery na bázi methylidenmalonátu | |
| DE60310695T2 (de) | Amphiphile diblock-, triblock- und sternblockcopolymere und und diese enthaltende arzneimittel | |
| Lele et al. | Synthesis of novel amphiphilic star-shaped poly (ε-caprolactone)-block-poly (N-(2-hydroxypropyl) methacrylamide) by combination of ring-opening and chain transfer polymerization | |
| JP2002513042A (ja) | 新規ポリメチリデンマロネート微小球、調製方法、及び、それらを含む医薬組成物 | |
| SK26096A3 (en) | Contrasting agent, method of manufacture thereof and application | |
| Lu et al. | Acetals moiety contained pH-sensitive amphiphilic copolymer self-assembly used for drug carrier | |
| WO2007109584A1 (en) | Temperature-and ph-responsive polymer compositions | |
| US5990263A (en) | Contrast agents | |
| Wang et al. | CO 2-induced reversible morphology transition from giant worms to polymersomes assembled from a block-random segmented copolymer | |
| Van Butsele et al. | Synthesis and pH-dependent micellization of diblock copolymer mixtures | |
| Sponchioni et al. | Poly (HPMA)-based copolymers with biodegradable side chains able to self assemble into nanoparticles | |
| Jiang et al. | Aqueous solution behaviour of novel water-soluble amphiphilic copolymers with elevated hydrophobic unit content | |
| Menon et al. | A photoresponsive fluorescent glycopolymer | |
| CN109535345B (zh) | 基于半连续加料法制备聚合物的方法 | |
| Falireas et al. | Synthesis, aqueous solution behavior and self-assembly of a dual pH/thermo-responsive fluorinated diblock terpolymer | |
| Duong et al. | Micelles with surface conjugated RGD peptide and crosslinked polyurea core via RAFT polymerization | |
| Patrickios et al. | Synthesis and characterization of amphiphilic diblock copolymers of methyl tri (ethylene glycol) vinyl ether and isobutyl vinyl ether | |
| Li et al. | Thermogels based on biocompatible OEGMA-MEGMA diblock copolymers | |
| WO2005097857A1 (ja) | ブラシ状交互共重合体及びその製造方法 | |
| Hong et al. | Drug release behavior of poly (ε-caprolactone)-b-Poly (acrylic acid) Shell Crosslinked Micelles below the Critical Micelle Concentration | |
| Brown et al. | Steric stabilization by grafting and copolymerization of water‐soluble oligomers and polymers | |
| Li et al. | Synthesis and comparative studies on the surface-active and biological properties of linear poly (glycidol) esters | |
| Alaimo et al. | A photocleavable stabilizer for the preparation of PHEMA nanogels by dispersion polymerization in supercritical carbon dioxide | |
| Chen et al. | Self-assembly and drug delivery behaviors of a novel thermo-sensitive block glycopolymer | |
| GB2339202A (en) | Hyperbranched hybrid block copolymers |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19990129 |