KR20010040476A - 메틸리덴 말로네이트계 신규 계면활성제 공중합체 - Google Patents
메틸리덴 말로네이트계 신규 계면활성제 공중합체 Download PDFInfo
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Abstract
전반적으로, 본 발명은, 특히 약제학적 분야에서, 분산된 상태에서의 재료의 합성 그리고 재료 및 생체재료의 표면의 처리를 위한 폭넓은 범위의 용도를 갖는 새로운 부류의 생체적합성 계면활성제 공중합체에 관한 것이다. 상기 공중합체는 다음에 의해 구성된 소수성 배열을 포함하는 것을 특징으로 한다:
화학식 I
[화학식 I]
[식에서, R1은 C1-C6알킬기 또는 m이 1 내지 5의 정수인 (CH2)m-COOR3기를 나타내고, R3는 탄소수가 C1-C6알킬기를 나타내고; R2는 C1-C6알킬기를 나타내고; n은 1 내지 5의 정수이다.]의 반복 단위로 구성된 단독중합체; 또는
- 상기 화학식 I의 상이한 반복 단위로 구성된 통계적 공중합체; 또는
- 마지막으로, 상기 화학식 I의 단위로 주로 구성된 통계적 공중합체.
Description
1개 이상의 친수성 배열 및 1개 이상의 소수성 배열로부터 형성된 계면활성제 공중합체는 오랫동안 공지되어 왔다.
특히, 친수성 폴리옥시에틸렌 배열 및 소수성 폴리옥시프로필렌 배열로 구성되고, 상표명이 PLURONIC인 제품은 화장용 또는 약제학적 용도를 위한 조성물을 제조하기 위해 통상적으로 사용된다.
이러한 공중합체의 큰 단점은 생분해성 배열을 포함하지 않는다는 것이다.
생분해성 배열을 포함하는 계면활성제 공중합체는 이미, 예를 들면, 문헌 EP 583 955에 기재되어 있다. 이것은 에틸렌 옥시드 단위 그리고 소수성 배열로서의 아미노산으로부터 유도된 단위를 포함하는 블록 공중합체이다.
이러한 공지의 공중합체의 생분해성은 주 사슬의 균열을 수반한다.
전반적으로, 본 발명은, 특히 약제학적 분야에서, 분산된 상태에서의 재료의 합성 그리고 재료 및 생체재료의 표면의 처리를 위한 폭넓은 범위의 용도를 갖는 새로운 부류의 생체적합성 계면활성제 공중합체에 관한 것이다.
더욱 구체적으로는, 본 발명의 목적은 하기 화학식의 반복 단위 또는 비반복 단위로 주로 구성된 1개 이상의 소수성 배열을 포함하고, 특히 폴리(메틸리덴 말로네이트)를 형성하는 생체적합성 계면활성제 공중합체이다.
공중합체의 중합도를 현저하게 변화시키지 않는 생물학적 부식의 메커니즘에 의해 생분해가능한 새로운 부류의 생체적합성 계면활성제 공중합체가 발견되었고, 이것이 본 발명의 기초를 구성한다.
좀더 구체적으로는, 본 발명에 따르는 공중합체는 소수성 배열을 구성하는 측면 치환기의 균열에 의해 화학적으로 또는 생화학적으로 분해될 수 있고, 이 생물학적 부식은 계면활성제의 특징을 갖는 공중합체의 출발 중합체와 동일한 중합도를 갖는 완전히 친수성인 공중합체 내로의 통과를 수반하는 것이 이롭다.
본 발명에 따르는 공중합체는 이제가지 공지된 계면활성제 공중합체에 비해 매우 많은 이점을 갖고, 이러한 이점은 그 소수성 배열의 특정한 화학적 구조에 기인한다.
특히, 이러한 배열은 다양한 구조, 블록 구조 또는 그라프팅된 구조를 갖는 공중합체를 제공하는 것을 가능하게 하고, 예를 들면, 문헌 EP 583 955에 기재된 공중합체의 경우에는 후자의 구조는 사용가능하지 않다.
라디칼 중합에서뿐만 아니라 음이온성 중합에서, 이러한 소수성 배열을 제조하기 위해 사용되는 단량체의 높은 반응성으로 인해 이러한 배열들의 분자량을 조절하기가 용이해지고, 결과적으로 공중합체의 특성을 조절하기가 용이해진다.
마지막으로, 본 발명에 따르는 공중합체는, 그 소수성 배열의 화학적 구조에 따라서, 다양한 분해 동력학을 갖고, 따라서 폭넓은 용동 적합하다.
따라서, 제 1 태양에 따르면, 본 발명은 1개 이상의 친수성 배열 및 1개 이상의 소수성 배열을 포함하는 타입의 생체적합성 공중합체로서, 상기 소수성 배열이
- 다음의 화학식 I
[식에서,
- R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 m이 1 내지 5의 정수인 (CH2)m-COOR3기를 나타내고, R3는 탄소수가 1 내지 6인 알킬기를 나타내고;
- R2는 탄소수가 1 내지 6인 알킬기를 나타내고;
- n은 1 내지 5의 정수이다.]의 반복 단위로 구성된 단독중합체로부터 형성되거나; 또는
- 상기 화학식 I의 상이한 반복 단위로 구성된 랜덤 공중합체로부터 형성되거나; 또는
- 마지막으로, 상기 화학식 I의 단위로 주로 구성된 랜덤 공중합체로부터 형성되는 것을 특징으로 하는 생체적합성 공중합체를 다루는 것이다.
이롭게는, 상기 소수성 배열은 상기 화학식 I의 반복 단위로 구성된 단독중합체로부터 형성된다.
또한, 본 발명의 문맥에서 벗어나지 않는다면, 이러한 소수성 배열은 상기 화학식 I의 상이한 반복 단위로 구성된 랜덤 공중합체로부터 형성되거나, 또는 심지어는 상기 화학식 I의 단위로 주로 구성된, 즉 몰비율로 50% 이상의 이러한 단위로 구성된 랜덤 공중합체로부터 형성될 수 있는데, 다른 단위가 화학식 I의 메틸리덴 말로네이트와 공중합가능한 말론, 비닐 또는 아크릴 단량체로부터 형성되는 것이 가능하다.
본 발명의 현재 바람직한 구현예에 따르면, 상기 소수성 배열은 다음과 같은 상기 화학식 I의 반복 단위로 구성된다:
R1은 탄소수가 1 내지 6인 알킬기를 나타내고;
R2는 탄소수가 1 내지 6인 알킬기를 나타내고;
n은 1이다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에 따르면, 상기 소수성 배열은 다음의 화학식의 반복 단위로 구성된 단독중합체로부터 형성된다:
구체적인 특징에 따르면, 본 발명에 따르는 생체적합성 공중합체의 친수성 배열은 폴리(옥시에틸렌), 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐피롤리돈), 폴리(N-2 히드록시프로필 메타크릴아미드), 폴리(히드록시에틸 메타크릴레이트), 폴릴리신과 같은 소수성 폴리(아미노산), 다당류로부터 선택되고, 바람직하게는 폴리(옥시에틸렌)으로 구성된다.
본 발명에 따르는 공중합체는 다양한 구조, 블록 구조 또는 그라프팅돈 구조를 가질 수 있다.
일반적으로는, 이러한 공중합체는 다음을 특징으로 한다:
- 소수성 배열의 중량 단위 함량이 5 내지 95%, 바람직하게는 10 내지 90%이고;
- 소수성 배열의 전체 몰량이 1,000 내지 80,000 g/몰, 바람직하게는 1,000 내지 50,000 g/몰이다.
본 발명에 따르는 공중합체는 당업자에게 주지된 전통적인 중합 기법에 의해 제조될 수 있다.
이러한 기법 중에서, 음이온성 중합, 라디칼 중합, 또는 심지어는 공중합체의 전구체 배열의 커플링 기법이 바람직하게 사용되며, 이러한 배열은 사슬 말단 상에 미리 적합하게 관능화되어 있다.
특히, 음이온성 중합은 블록 공중합체를 제조하기에 좀더 적합하다.
음이온성 공중합은 단량체의 순차적인 부가를 포함하고, 완전하게 정의된 구조의 공중합체를 수득할 수 있도록 하고, 관련된 개시제 및 단량체의 양은 각각의 배열의 중합도를 제어하는 것을 가능하도록 한다.
따라서, 블록 공중합체는
- 제 1 단량체의 음이온성 중합 그리고 성장하는 사슬의 제 2 단량체와의 반응에 의해; 또는
- 제 2 단량체의 중합을 위한 개시제의 기능을 하는 전구체 중합체의 활성화에 의해
수득될 수 있다.
일반적으로는, 이러한 음이온성 중합의 문맥 내에서 사용될 수 있는 개시제는
- 한편으로는, 부틸리튬 그리고 특히 디페닐헥실리튬과 같은 유기금속 유도체;
- 다른 한편으로는, 알콕시드, 특히 쿠밀칼륨, 디페닐메틸칼륨, 또는 나프탈렌칼륨의 도움에 의한 히드록시 관능기의 활성화에 의해 생성될 수 있는, POE 알콕시드와 같은 고분자 알콕시드
일 수 있다.
일반적으로는, 음이온성 중합은 공중합체의 다양한 배열과 혼화성인 용매 중에서 수행된다.
친수성 배열이 폴리(옥시에틸렌)으로 구성되고, 소수성 배열이 폴리(메틸리덴 말로네이트)로 구성된 경우에는, 본 발명에 따르는 공중합체는 에틸렌 옥시드의 음이온성 중합에 이은 메틸리덴 말로네이트의 음이온성 중합, 또는 시판 모노히드록실화된 폴리옥시에틸렌화 전구체의 활성화에 이은 폴리(메틸리덴 말로네이트) 배열의 음이온성 중합에 의해 제조되는 것이 바람직하다.
일반적으로는, 테트라히드로푸란은 중합 용매로서 사용되는 것이 바람직하고, 이 생성물은 균질한 환경에서의 작업을 가능하게 하고, 유리하게는 중합 동력학에 영향을 미친다.
출발 단량체에 대해서는, 메틸리덴 말로네이트를, 예를 들면, 여기에 참고로 포함되어 있는, 미국특허 제 4,931,584 호 및 제 5,142,098 호에 해당되는 유럽특허 제 283 346 호에 기재되어 있는 다음의 방법에 의해 제조할 수 있고, 일반적으로는, 중합 억제제(SO2)를 제거하기 위하여 팔레트 펌프의 진공 하에서 일정 중량까지 메틸리덴 말로네이트를 탈가스화한다.
일반적으로는, 친수성 배열을 제조하기 위해 사용되는 단량체는 시판 제품이다.
또한, 커플링 기법은 더욱 구체적으로는 블록 공중합체를 제조하는데 적합하다.
일반적으로는, 이 반응은 커플링제의 존재 하에서, 그리고 임의적으로는 활성화제의 존재 하에서, 적합한 용매 중에서, 예비합성되고 관능화된 단독중합체로부터 수행된다.
이롭게는, 친수성 배열이 폴리(옥시에틸렌)으로 구성되고, 소수성 배열이 폴리(메틸리덴 말로네이트)로 구성되는, 본 발명에 따르는 바람직한 공중합체의 제조의 경우에는,-카르복시기-관능화된 폴리(옥시에틸렌) 단독중합체 및-히드록시기-관능화된 폴리(메틸리덴 말로네이트) 단독중합체가 사용된다.
예를 들면,-히드록시기-관능화된 폴리(옥시에틸렌)을 무수 숙신산으로 변형시킴으로써-카르복시기-관능화된 폴리(옥시에틸렌) 단독중합체를 수득할 수 있다.
수성 매질 중에서의 음이온성 합성에 의해 또는 중합 개시제로서 수산화나트륨 수용액을 사용하는 용매 중에서의 음이온성 합성에 의해-히드록시기-관능화된 폴리(메틸리덴 말로네이트) 단독중합체를 직접 수득할 수 있다.
이 중합에 특히 적합화된 커플링제로서 디시클로헥실카르보디이미드(DCCI)를 사용하는 것이 이롭다.
커플링 반응은 임의적으로는 염기성 촉매 작용에 의해 활성화될 수 있고, 일반적으로는, 본 발명의 바람직한 공중합체의 특정한 경우에는 디클로로메탄과 같은 단독중합체와 혼화성인 용매 중에서 발생할 수 있다.
라디칼 중합은 그라프팅된 공중합체를 제조하는데 좀더 특히 적합하다.
일반적으로는, 이 중합은 고분자, 즉 말단 중 하나에 라디칼 중합성인 에틸렌 기를 갖고 단량체와 반응하여 그라프팅된 구조를 갖는 공중합체를 형성할 수 있는 올리고머로부터 수행된다.
이 중합은 일반적으로 적합한 용매 중에서 개시제의 존재 하에 수행된다.
친수성 배열이 폴리(옥시에틸렌)으로 구성되는, 본 발명의 바람직한 공중합체의 제조의 경우에 다양한 관능화된 고분자가 사용되는 것이 가능하다.
메타크릴로일기-관능화된 폴리(옥시에틸렌) 고분자를 사용하는 것이 좀더 특히 바람직하다.
이러한 제품은 시판 제품(Aldrich)일 수 있고, 예를 들면, 몰량이 308 내지 440 g/몰인 폴리(옥시에틸렌) 사슬에 의해 구성되거나, 또는 디클로로메탄 중의 메타크릴산에 의한 커플링에 의해 시판 폴리(에틸렌 글리콜) 모노메틸에테르로부터 제조되어 메톡시 말단 관능기를 형성한다.
폴리(옥시에틸렌)의 활성화에 이은 메타크릴로일 클로리드와의 반응에 의해 이러한 고분자를 제조할 수도 있다.
또한, 예비합성된 측면 에스테르 사슬에 의한 폴리(옥시에틸렌) 모노메틸에테르의 에스테르교환반응에 의해 본 발명에 따르는 그라프팅된 구조를 갖는 공중합체를 제조할 수도 있다.
일반적으로는, 이 에스테르교환반응은 고온에서 촉매의 존재 하에 알코올에 의해 수행된다.
일반적으로는, 본 발명에 따르는 공중합체는 계면활성제로서 넓은 범위의 용도를 갖는다.
특히, 이러한 공중합체로 인해 물의 표면장력 그리고 물/비수혼화성 유기 용매계의 계면장력을 감소시킬 수 있다.
이러한 공중합체로 인해 활성 주제용 벡터로서 특히 유용한 수성 매질 중에서 미셀계를 제조할 수도 있다.
또한, 이러한 공중합체로 인해 간단한 유중수 또는 수중유 타입 에멀션을 제조하거나 또는 안정화시킬 수 있다.
이러한 공중합체 인해 각종 활성 물질, 특히 치료적 용도의 물질을 캡슐화할 수 있다.
본 발명에 따르는 공중합체는 나노입자를 안정화시키기 위한 콜로이드 보호제로서의 용도도 갖는다.
이 공중합체는 이러한 입자가 소수성 배열과 동일한 반복 단위를 포함하는 중합체로부터 제조되는 경우에 특히 유용하고, 이로 인해, 이해되는 바와 같이, 생체적합성이면서 친수성인 배열 1개 이상의 상기 공중합체의 존재로 인해 생체적합성 및 소수성을 부여하는 동시에, 입자의 표면에 공중합체를 앵커링시키는 것을 용이하게 한다.
또한, 본 발명에 따르는 공중합체는 재료 또는 생체재료의 표면을 처리하기 위한, 특히 상기 공중합체의 앵커링에 의해 처리된 표면에 소수성을 부여하기 위한, 또는 이러한 재료 또는 생체재료가 세포 또는 유생분자와 접촉하기 쉬운 경우에 동물 조직, 세포 또는 유생분자와의 계면 접착성을 최소화하기 위한 약제로서 사용될 수도 있다.
또한, 본 발명에 따르는 공중합체는 대조제로서 사용될 수 있는 입자를 제조하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따르는 공중합체는, 예를 들면, 필름 또는 성형된 부품의 형태를 갖는 생체적합성 재료로서, 그리고 이식 구조물의 표면을 처리하기 위해 그리고 계면 흡착 메커니즘을 최소화하거나 또는 유리하게 하도록 하기 위해 사용될 수도 있다.
이제 다음의 비제한적인 실시예에 의해 본 발명을 예시할 것이다. 이 실시예에서, 다음의 약어를 사용한다:
EO : 에틸렌 옥시드
POE : 폴리(옥시에틸렌)
MM 2.1.2 : 다음의 화학식
의 메틸리덴 말로네이트(1-에톡시카르보닐-1-에톡시카르보닐메틸-에네옥시카르보닐-에텐으로도 표시됨)
MM 2.3.2 : 다음 화학식의 메틸리덴 말로네이트:
MM 3.3 : 다음 화학식의 메틸리덴 말로네이트:
PMM 2.1.2 : 다음 화학식의 반복 단량체 단위로 구성된 중합체:
PMM 2.3.2 : 다음의 화학식의 반복 단량체 단위로 구성된 중합체:
PMM 3.3 : 다음 화학식의 반복 단량체 단위로 구성된 중합체:
THF : 테트라히드로푸란
P.I. : 다분자성 지수
DCCI : 디시클로헥실카르보이미드
DMAP : 디메틸아미노피리딘
PEG : 폴리에틸렌 글리콜
실시예 1 : 음이온적인 본 발명에 따르는 블록 공중합체의 제조
다음의 실험 규약을 사용하여, POE 블록의 제조로 출발되는 2가지 단량체의 연속적인 중합에 의하여 POE-PMM 2.1.2 블록 공중합체를 수득하였다.
고진공 하에서의 작업을 가능하게 하고 양성자성 불순물을 제거하는 진공 라인에, 중합이 수행되는 반응기(250ml)를 연결한다.
모든 미량의 습기가 제거된 용매(THF, 150ml)를 -70℃의 반응기 내로 저온증류한다.
그리고나서, 개시제(칼륨 tert-부톡시드(0.1N/THF); 10ml)를 격막을 통하여 시린지의 도움으로 첨가한다.
그리고나서, 에틸렌 옥시드(5g)를 저온증류에 의해 도입한다.
중합을 주위 온도에서 48시간 동안 수행한다. 이 시간 이후에, 겔 투과 크로마토그래피에 의해, 샘플은 제 1 배열의 몰량(4,000 g/몰) 및 다분자성 지수(1.13)의 모니터링을 가능하게 한다.
그리고나서, 중합 개시제로서 사용된 SO2를 제거하기 위하여 진공 하에서 새롭게 탈가스화된 MM 2.1.2(0.5ml)를 주위 온도에서 1 배치로 신속하게 첨가한다.
5시간 후에, 메탄올의 첨가에 의해 공중합체를 탈활성화하고, 디에틸 에테르 중에서 침전시킨다.
MM 2.1.2로부터 유도된 5개의 모티프를 POE 상에 고정하고, 이것은 1,150 g/몰의 PMM 2.1.2에 대한 몰량에 해당된다.
공중합체를 열분석한 바, 유리 전이 온도가 -16℃이고, 융점 피크가 45℃(△H=117J/g)라는 것을 알 수 있다.
실시예 2 : 음이온적인 본 발명에 따르는 블록 공중합체의 제조
실험 규약은 실시예 1에 대해 기재된 것과 동일하다.
다음의 시약이 사용된다:
용매: THF 100ml
에틸렌 옥시드(EO): 3g
개시제: 디페닐메틸칼륨(0.25N/THF): 3ml
MM 2.1.2: 2ml 또는 3.2ml
합성된 POE의 몰량은 3,600 g/몰(P.I.=1.12)
주위 온도에서 제 2 배열을 첨가함으로써 최종 몰량이 5,900 g/몰(첨가된 단량체 2ml에 대해) 및 9,300 g/몰(첨가된 단량체 3.2ml에 대해)인, 즉 10개 및 25개의 MM 2.1.2 모티프가 각각 혼입된 공중합체를 수득할 수 있고, 이것은 각각 PMM 2.1.2에 대한 2,300 및 5,750 g/몰의 전체 몰량에 해당된다.
공중합체를 열분석함으로써 공중합체의 유리 전이 온도가 각각 제 1 공중합체에 대해 -18℃, 제 2 공중합체에 대해 6℃이고, 33℃ 및 39℃의 온도에 대해 각각 용융 피크를 나타낸다는 것을 알 수 있다(53 및 63 J/g의 △H).
실시예 2A : 음이온적인 본 발명에 따르는 블록 공중합체의 제조
이 실시예에서는, 소수성 배열이 상이한 단위들로 구성된 랜덤 공중합체로부터 형성된 본 발명에 따르는 공중합체를 제조하였다.
실험 규약은 실시예 1 및 2에 대해 기술된 것과 동일하다.
다음의 시약을 사용하였다:
용매: THF, 100ml
에틸렌 옥시드(EO): 4g
개시제: 디페닐메틸칼륨(0.35M/THF): 2.9ml
MM 2.1.2: 1.5ml
MM 3.3: 3ml
상기 실시예들에서 이미 기술된 방식으로 합성된 POE의 몰량은 11,000 g/몰(P.I=1.11)이다.
그리고나서, 진공 하에서 새롭게 탈가스화된 2가지의 단량체(MM 2.1.2 및 MM 3.3)의 혼합물을 주위 온도에서 POE 블록의 알콕시드 관능기 상에 신속하게 첨가한다.
탈활성화 이후에, 공중합체를 디에틸 에테르 중에서 침전시킨다.
원심분리에 의해 에테르성 용액으로부터 분리한다.
NMR 및 GPC 분석 결과, 각각 MM 2.1.2(25개의 모티프)에 대해 23.6 중량%이고, MM 3.3(36개의 모티프)에 대해 30.6 중량%이다.
이 공중합체을 열분석한 바, POE의 융점이 58℃(△H=61 J/g)이고, 11℃에서 1개의 유일한 유리 전이 온도를 가진다는 것을 알 수 있다.
실시예 2B : 음이온적인 본 발명에 따르는 블록 공중합체의 제조
실험 규약은 실시예 2A에 대해 기술된 것과 유사하다.
다음의 시약을 사용하였다:
용매: THF, 150ml
에틸렌 옥시드(EO): 3g
개시제: 디페닐메틸칼륨(0.35M/THF): 3ml
소수성 단량체: MM 2.1.2: 2ml 및 MM 3.3: 1ml 또는 MM 2.1.2: 2ml 및 MM 3.3: 2ml
합성된 POE의 제 1 배열의 몰량은 9,500 g/몰(P.I=1.03)이다.
2가지 단량체의 혼합물을 POE의 알콕시드 관능기 상에 첨가한다.
공중합체의 침전 및 회수 이후에, 그 최종 조성을 NMR 분석에 의해 측정한다.
혼합물(MM 2.1.2/MM 3.3; 2/1)의 경우에는, 혼입된 MM 2.1.2의 중량 퍼센티지는 32.2 중량%(27개의 모티프)이고, MM 3.3은 19.4 중량%(19개의 모티프)이다.
혼합물(MM 2.1.2/MM 3.3; 2/2)의 경우에는, 혼입된 MM 2.1.2의 중량 퍼센티지는 29.6 중량%(29개의 모티프)이고, MM 3.3은 27.6 중량%(30개의 모티프)이다.
실시예 2C : 음이온적인 본 발명에 따르는 블록 공중합체의 제조
실험 규약은 실시예 1에 대해 기술된 것과 동일하다.
다음의 시약을 사용하였다:
용매: THF, 100ml
에틸렌 옥시드(EO): 3g
개시제: 디페닐메틸칼륨(0.32M/THF): 2.7ml
MM 2.3.2: 2ml
전통적인 방식으로 합성된 POE의 몰량은 3,500 g/몰(P.I.=1.10)이다.
그리고나서, 무수 THF 수 ml 중에서 희석된 제 2 단량체를 주위 온도에서 알콕시드에 신속하게 첨가하고, 이로써 1,290 g/몰의 PMM 2.3.2의 몰량에 해당되는 5개의 MM 2.3.2 모티프가 공중합체에 혼입된다.
실시예 2D : 음이온적인 본 발명에 따르는 블록 공중합체의 제조
실험 규약은 실시예 2A 및 2B에 대해 기술된 것과 동일하다.
다음의 시약을 사용하였다:
용매: THF, 100ml
에틸렌 옥시드(EO): 4g
개시제: 디페닐메틸칼륨(0.4M/THF): 2.5ml
MM 2.1.2: 1.5ml
MM 2.3.2: 2ml
상기 실시예들에서 이미 기술된 방식으로 합성된 POE의 몰량은 11,000 g/몰(P.I=1.11)이다.
그리고나서, 진공 하에서 새롭게 탈가스화된 2가지의 단량체(MM 2.1.2 및 MM 2.3.2)의 혼합물을 주위 온도에서 POE 블록의 알콕시드 관능기 상에 신속하게 첨가한다.
탈활성화 이후에, 공중합체를 디에틸 에테르 중에서 침전시킨다.
NMR 및 GPC 분석 결과, 각각 MM 2.1.2(4개의 모티프)에 대해 7 중량%이고, MM 2.3.2(7개의 모티프)에 대해 13 중량%이다.
실시예 3 : 음이온적인 본 발명에 따르는 블록 공중합체의 제조
소정의 길이의 예비형성된 POE 전구체를 재개시하고나서, 수득된 알콕시드를 메틸리덴 말로네이트와 반응시키고, 다음의 규약을 수행함으로써 POE-PMM 2.1.2 공중합체를 수득하였다:
진공 라인에 연결된 중합 반응기 내에서 고진공 하에서 모노히드록실화된 PEG(PEG 모노메틸에테르 ALDRICH Mn=2,000g/몰: 1.2g)를 건조한다.
100ml의 무수 THF를 -70℃에 놓인 중합체 상에서 저온 증류한다.
그리고나서, 중합체가 용해되도록 하기 위하여 20℃까지 온도를 점진적으로 높인다.
그리고나서, 소량의 유기리튬(디페닐헥실리튬(THF 중에서 0.056M): 10.7ml)를 격막을 통하여 반응기 내로 적가한다.
용액은 거의 순간적으로 탈색되고, 첨가 이후에, 용액은 옅은 황색이이서, 알콕시드 음이온의 존재가 확인된다.
3시간의 반응 후에, 진공 하에서 새롭게 탈가스화되고 10ml의 무수 THF 중에서 희석된 MM 2.1.2(3.7g)을 주위 온도에서 반응기 내로 신속하게 첨가한다. 매질은 수초 내에 탈색되었다.
5시간의 중합 후에, 5ml의 메탄올을 첨가함으로써 공중합을 종결한다. 반응 매질을 농축하고나서, 중합체를 에테르 중에서 침전시키고, 에테르로 세척하고, 진공 하에서 건조한 후에 회수한다.
실시예 3A : 음이온적인 본 발명에 따르는 블록 공중합체의 제조
실시예 3과 유사한 규약을 사용하여, 소정 몰량의 디히드록실화된 POE 전구체를 개시하고나서, 수득된 디알콕시드를 메틸렌 말로네이트와 반응시킴으로써, 트리블록 공중합체 PMM 2.1.2-POE-PMM 2.1.2를 수득하였다.
다음의 시약을 사용하였다:
용매: THF, 100ml
디히드록실화된 POE(Fluka) 2,000 g/몰: 2g
개시제: 디페닐헥실리튬(0.145M/THF): 13.8ml
MM 2.1.2: 3ml
첨가된 유기리튬의 양으로 인해 POE의 2개의 히드록실화된 말단을 금속화할 수 있고, 이로 인해, 개시하고나서 친수성 배열의 양쪽 말단 상의 MM 2.1.2 배열을 중합하는 것이 가능하다.
MM 2.1.2를 첨가한지 5시간 후에, 5ml의 메탄올을 반응 혼합물 내로 도입함으로써 중합을 끝낸다. 반응 매질을 농축한 후에, 에테르 중에서의 예비침전에 의해 공중합체를 회수한다.
MM 2.1.2의 최종 조성은 공중합체 중에서 81.6 중량%, 즉 19개의 MM 2.1.2 모티프, 45개의 EO 모티프, 그리고나서 다시 19개의 MM 2.1.2 모티프의 연속이다.
실시예 4: 커플링 반응에 의한 본 발명에 따르는 블록 공중합체의 제조
-카르복시기-관능화된 옥시에틸렌화된 단독중합체(Mn=5,000g/몰)와-히드록시기-관능화된 MM 2.1.2 단독중합체 사이의 커플링 반응에 의해, 본 발명에 따르는 블록 공중합체를 수득하였다.
-히드록시 관능화된 PMM 2.1.2 배열의 OH 말단을 수득할 수 있다:
- 수성 매질 중에서의 중합체의 합성에 의해(Lescure F. et al; Pharmaceutical Research, 11, 9, 1270-1276, 1994 참조); 또는
- THF 또는 아세톤 매질 중에서의 MM 2.1.2의 중합의 개시제로서의 수산화나트륨 수용액의 용도.
각각의 단독중합체의 1당량을 디클로로메탄 중에 용해시키고나서; 디클로로메탄 중의 0.3 당량의 DMAP 및 1당량의 DCCI를 첨가한다.
주위 온도에서의 10시간의 반응 후에, 디시클로헥실우레아(DCHU)의 특징적인 구름 무늬를 여과에 의해 제거한다.
그리고나서, 혼합물을 산으로 세척하고나서(잔류 DCHU 및 DMAP의 제거), 탄산나트륨으로 중화한다.
그리고나서, 주 배열, 즉 PMM 2.1.2의 비용매인 물 중에서의 침전에 의해 공중합체를 수득한다.
실시예 5: 라디칼적인 본 발명에 따르는 그라프팅된 공중합체의 제조
다음의 2가지 단독중합체로부터 본 발명에 따르는 그라프팅된 공중합체를 수득하였다:
- PEG 모노메틸에테르 ALDRICH(Mn=2,000g/몰): 0.1g
- PMM 2.1.2(Mn=30,000g/몰): 0.27g
실험 규약은 하기와 같다.
2가지의 건조 단독중합체를 톨루엔 중에 용해시킨다.
혼합물을 질소 하에서 탈가스화하고, 60℃까지 가열한다.
그리고나서, 소량의 톨루엔 중에 희석된 촉매(1-헥산올, 2-에틸, 티타네이트(4+) 염, Tyzor TOT(Du Pont))를 반응 매질에 첨가한다.
합성은 60℃에서 12시간 동안 지속된다.
그리고나서, 미정제 반응물을 농축하고나서, 비고정된 PEG로부터 비에스테르교환된 PMM 2.1.2 및 공중합체를 분리하기 위하여 물 중에서 재침전시켰다.
실시예 6: 라디칼적인 본 발명에 따르는 그라프팅된 공중합체의 제조
본 발명에 따르는 그라프팅된 공중합체를 다음의 2가지 제품으로부터 수득하였다:
- PEG 메타크릴레이트(거대단량체), Mn=2,000g/몰: 0.71g
- MM 2.1.2: 0.62g
3구 플라스크 내에 2가지 공단량체 그리고 용매(THF, 30ml)를 도입한다.
전체를 40℃까지 가열한다.
그리고나서, 개시제(시클로헥실 퍼카보네이트(관련된 단량체 전체에 대해 1 몰%))를 THF 중의 용액에 도입한다.
합성은 40℃에서 18시간 동안 지속된다.
반응 용매를 증발시켜 제거하고, 형성된 공중합체는 잔류 거대단량체의 분율과 혼합되어 있다.
겔 투과 크로마토그래피 기법에 의해 그리고 수성 매질 중에서의 미셀의 형성에 의해 공중합체가 효과적으로 수득된다는 것을 증명할 수 있다.
실시예 6A: 에스테르교환반응에 의한 본 발명에 따르는 그라프트된 공중합체의 제조
예비합성된 폴리(메틸리덴 말로네이트)의 측면 에스테르 사슬을 갖는 폴리(옥시에틸렌) 모노메틸에테르의 에스테르교환반응에 의해, 그라프팅된 구조 PMM 2.1.2-POE를 갖는 공중합체를 수득하였다.
다음의 시약을 사용하였다:
용매: THF, 150ml
PMM 2.1.2(Mn=30,000g/몰): 2g
개시제: 디페닐헥실리튬(0.02M/THF): 3.3ml
POE 모노메틸에테르 Mn=2,000g/몰: 0.15g
다음의 규약을 사용한다.
THF를 -70℃에서 중합 반응기 내로 새롭게 저온 증류시킨다.
그리고나서, 디페닐헥실리튬을 도입하고, 온도를 약 15℃까지 승온시킨다.
그리고나서, POE 모노메틸에테르를 첨가한다. 처음에 진한 적색이었던 개시제가 즉시 탈색된다.
-70℃에서 THF 중에서 음이온적으로 그리고 또한 개시제로서 디페닐헥실리튬을 사용하여 합성된 PMM 2.1.2를 알콕시드가 발견된 반응기 내에 도입한다.
3시간의 반응 후에, 1ml의 메탄올을 첨가하여 중합을 중단시키고, 반응 용매의 진공 하에서의 증발 이후에 중합체를 회수한다.
실시예 7: 물 중의 미셀을 수득하기 위한 본 발명에 따르는 공중합체의 용도
부피 조성이 2/1/1인 THF/MeOH/H2O의 최초 혼합물 중에서의 공중합체의 용액의 투석 후에 물 중에서 미셀을 수득한다.
이 실시예의 목적은, 그 자체가 활성 주제 벡터를 구성할 수 있는 미셀의 형성에 의해, 물 중에서의 POE-PMM 2.1.2 공중합체의 계면활성제 특성을 증명하는 것이다.
용매의 교환만 허용하고 공중합체가 가로지르는 것을 방지하는 막(SPECTRA POR ref 132638, 다공도 1,000 달톤)을 가로질러 투석을 수행한다. 투석으로 인해 막에 의해 한정된 체적 내붕에서의 물의 점진적인 부화가 발생한다.
수득되는 미셀의 크기가 다음의 표에 제공된다:
공중합체(*)EO 단위 수/MM 212단위 수 | 투석된 용액의 농도(g/l) | 중량 단위에서의 평균 직경(Dw) 및 표준편차(SD) (nm로 표시됨) |
EO 84 - MM 13 | 3.5 | Dw = 36.5 ±0.4 SD = 7 |
EO 84 - MM 23 | 4.5 | Dw = 40.6 ±0.1 SD = 5 |
EO 114 - MM 13 | 4.0 | Dw = 33.8 ±1.4 SD = 12 |
EO 114 - MM 8 | 6.8 | Dw = 80.2 ±3.2 SD = 24 |
(*) : 공중합체는 실시예 1 및 2에 기재된 절차에 따라서 수득되고, EOx.MMy = x개의 EO 모티프 및 y개의 MM 2.1.2 모티프를 갖는 공중합체. |
실시예 8: 유중수 에멀션(W/O)을 안정화시키기 위한 본 발명에 따르는 공중합체의 용도
소정량의 공중합체를 함유하는 에틸 아세테이트 10ml의 용액 내에 물 1ml를 첨가함으로써 에멀션을 제조한다.
13,000rpm의 속력의 Ultra Turrax JANKE & KUNKEL T25의 도움으로 5분 동안 혼합물을 에멀션화한다.
TURBISCAN MA 1,000 타입의 광학 장치의 도움으로 에멀션의 안정성을 육안으로 평가한다.
PLURONIC타입의 중합체를 사용하여 비교예를 수행한다.
에멀션의 특징을 하기 표에 제공한다:
조사된 공중합체* | 중량% POE | GRIFFIN**에 따르는 HLB | 에멀션의 침전 시간(시간) |
PLURONIC F68(참조) | 80 | 16 | 24 |
EO 91 - MM*3 | 85.3 | 17 | 40 |
EO 114 - MM*10 | 68.5 | 14 | 50 |
EO 114 - MM*13 | 62.6 | 12.5 | 170 |
EO 84 - MM*13 | 55.3 | 11 | 400 |
EO 84 - MM*23 | 41.1 | 8 | 〉450 |
(**) : GRIFFIN(1954)의 경험적 관계 : HLB = 20(친수성 관능기의 분자량) / (전체 분자량).(*) : EOx.MMy = x개의 EO 모티프 및 y개의 MM 2.1.2 모티프를 갖는 공중합체, MM는 MM 2.1.2를 나타낸다. |
실시예 9: PMM212-POE 공중합체의 수용액의 표면장력의 측정
합성된 공중합체의 계면활성제 특징을 입증할 목적으로, 물 중에서의 공중합체의 직접 해리에 의해 수득된, 10g/l의 농도의 공중합체의 수용액에 대해 표면장력의 측정을 수행한다. 조사하기 전에 용액을 12시간 동안 정치한다.
백금 블레이드를 사용하는 TENSIMATRn3 장치(Prolabo)의 도움으로 측정을 20℃에서 수행한다.
용액 | 표면장력(mN/m) |
순수 | 72 |
Pluronic F68 | 46 |
EO 114 - MM 13* | 44 |
EO 84 - MM 13* | 40 |
EO 84 - MM 23* | 41 |
(*) : EO 단위 수/MM 212 단위 수. 공중합체는 실시예 1 및 2에 기재된 방법에 따라서 수득된다. |
실시예 10
공지된 계면장력의 액체(순수, Prolabo, 에틸렌 글리콜, 포름아미드, 글리세롤, 디요오도메탄 및 1-브로모나프탈렌, Sigma-Aldrich)의 접촉각도 O를 측정함으로써, NFT 통신 장치(MONTS, 프랑스)에 의한 습윤성(포징된 낙하 방법)에 의해, 유리 블레이드 상에 부착된 공중합체 도막의 계면 에너지를 계산을 수행하였다.
얻은 결과를 소수성 재료인 PMM 2.1.2의 도막의 결과와 비교한다.
재료* | 분산성( D) | 극성( P) |
PMM 2.1.2 | 39 | 4.5 |
EO 84 - MM 13 | 39 | 11 |
EO 114 - MM 10 | 41 | 13 |
EO 91 - MM 3 | 42 | 13 |
(*) : EOx-MMy : x개의 EO 모티프 및 y개의 MM 2.1.2 모티프를 갖는 공중합체. |
다양한 공중합체에서의 EO의 퍼센티지와 함께 소수성의 계면 에너지 특징의 성분 P이 증가한다는 것을 알 수 있다.
실시예 11
본 발명에 따르는 공중합체의 생체분자- 또는 세포-흡착 저해 특성을 입증할 목적으로, NFT 통신 장치(MONTS, 프랑스)에 의한 습윤성(포징된 낙하 방법)에 의한 계면 에너지의 계산을, 단독으로 그리고 생체분자(계란 난알부민, Aldrich)의 수용액과 접촉된 후에, 건조 공중합체 도막 상에서 수행하였다.
각 회에, 소수성 재료 PMM 2.1.2와의 비교를 수행한다:
공중합체 단독 | 난알부민의 존재 하에서의 공중합체 | |||
재료* | 분산성( D) | 극성( P) | 분산성 | 극성 |
PMM 2.1.2 | 39 | 4.5 | 40 | 15 |
EO 84 - MM 13 | 39 | 11 | 40 | 12 |
EO 114 - MM 10 | 41 | 13 | 42 | 10 |
EO 91 - MM 3 | 42 | 13 | 41 | 11 |
(*) : EOx-MMy : x개의 EO 모티프 및 y개의 MM 2.1.2 모티프를 갖는 공중합체 |
에틸렌 옥시드의 퍼센티지가 증가되면 난알부민의 존재 하에서 그리고 부재 하에서 측정된 표면 에너지의 성분들의 값의 변화가 감소된다. 이로써, 공중합체 상에서의 생??분자의 흡수 수준은 더 낮다.
실시예 12: 물 중의 나노입자를 수득하기 위한 본 발명에 따르는 공중합체의 용도
여기에서는, 수성 매질 중에서의 소수성 PMM 2.1.2의 나노미터 단위의 입자를 안정화시킬 수 있도록 하기 위하여, 본 발명의 공중합체의 계면활성제 특성을 이용한다. 충분한 교반과 함께 POE-PMM 2.1.2 공중합체(36 중량%의 MM 2.1.2)를 함유하는 수성 매질(증류수 10ml) 중의 아세톤 2ml 중에 용해된 PMM 2.1.2 200mg의 분산에 의해 나노입자를 수득한다.
20℃에서, Coulter N4 타입의 Coultronics 장치의 도움으로 입자의 평균 입경을 측정하였다.
얻은 결과는 다음과 같다:
PMM 2.1.2 - POE*의 % | 입자의 평균 직경(nm) |
0.5 | 161 +/- 40 |
1 | 220 +/- 60 |
2 | 240 +/- 70 |
(*): 수상 100ml 당 g으로 표시됨. |
이 결과는 본 발명에 따르는 공중합체가 다른 어떠한 계면활성제 또는 콜로이드 보호제의 부재 하에서 물 중에서의 나노입자의 현탁액을 안정화하는 것을 가능하게 하는 계면활성제 특성을 갖는다는 것을 보여준다.
실시예 13A: 본 발명에 따르는 PMM 2.1.2 - POE 공중합체에 의해 안정화되고 시클로스포린 A가 적재된 PMM 2.1.2의 나노입자의 형성
다음의 실험 규약을 채용하였다:
중합 매질: 삼투된 물 pH 6.3 = 5ml
아세톤 상: -MM 2.1.2 = 50mg
-PMM 2.1.2-POE = 100mg
-아세톤 = 1 ml
시클로스포린 A: 5mg의 비방사선표지된 시클로스포린(차가움)/500㎕ 에탄올 및 적정된 시클로스포린 A(4.4μCi)
아세톤 상을 기계적 교반(1,000 rpm) 하에서 물 중에 분산시킨다. 중합 시작 30분 후에, 차가운 시클로스포린 A/뜨거운 (방사선표지된) 시클로스포린 A 혼합물을 첨가하였다. 중합 시간은 18시간이었다.
Nanosizer 장치(Coultronics, 프랑스)에 의해 측정된 입자의 평균 직경은 206 nm +/- 41 nm(3회 측정의 평균)이다.
시클로스포린 A의 고정 수준의 측정을 다음 방식으로 수행한다:
- 방법: 액체 섬광 계수(Beckman LS 6000 TA 계수기).
- 섬광 액체: Ultima Gold*(Packard).
- 45분 동안의 140,000g에서의 현탁액 1ml의 원심분리.
- 200㎕의 상청액 및 200㎕의 전체 현탁액 중에서의 방사선 측정.
이로써, 최초 도입된 양에 대해 나노입자 내에서 발견되는 활성 주제의 퍼센티지에 해당되는, 측정된 시클로스포린의 고정 수준은 50% +/- 3%이다.
실시예 13B: 본 발명에 따르는 PMM 2.1.2 - POE 공중합체에 의해 안정화되고 독소루비신이 적재된 PMM 2.1.2의 나노입자의 형성
다음의 실험 규약을 사용하였다:
중합 매질: 삼투된 물 pH 6.3 = 5ml
독소루비신 = 4mg
아세톤 상: -MM 2.1.2 = 50mg
-PMM 2.1.2-POE = 100mg
-아세톤 = 1 ml
독소루비신을 물 중에 용해시킨다. 그리고나서, 아세톤상을 자기적 교반(1,000 rpm) 하에서 수상 중에 분산시킨다. 중합 시간은 18시간이다.
Nanosizer 장치(Coultronics, 프랑스)에 의해 측정된 입자의 평균 직경은 179 nm +/- 28 nm(3회 측정의 평균)이다.
독소루비신의 캡슐화 수준의 측정을 다음 방식으로 수행한다:
- 방법: HPLC; C18 컬럼; 이동상: 메탄올/에틸 아세테이트/ 아세트산: 70:28.7:1.3.
- 45분 동안의 140,000g에서의 현탁액 1ml의 초원심분리.
- 전체 현탁액 중의 그리고 상청액 중의 독소루비신의 농도의 측정.
이로써, 최초 도입된 양에 대해 나노입자 내에서 발견되는 활성 주제의 퍼센티지에 해당되는, 측정된 독소루비신의 캡슐화 수준은 43%이다.
실시예 13C: 본 발명에 따르는 PMM 2.1.2 - POE 공중합체에 의해 안정화되고 V3 펩티드/난알부민 접합체가 적재된 PMM 2.1.2의 나노입자의 형성
다음의 실험 규약을 사용한다:
중합 매질: 삼투된 물 pH 6.3 = 5ml
V3 펩티드/ 난알부민 = 각각 1.15mg 및 0.6mg
아세톤 상: -MM 2.1.2 = 50mg
-PMM 2.1.2-POE = 100mg
-아세톤 = 1 ml
V3 펩티드/난알부민 접합체를 현탁액의 ml당 2.3mg의 펩티드 농도 및 1.2mg의 난알부민 농도인 PBS 중의 수성 현탁액의 형태로 수득한다. 이로써, 나노입자의 현탁액 중의 접합체의 농도는 ml당 V3 펩티드 0.23mg 및 난알부민 0.12mg이다.
아세톤상을 자기적 교반(1,000 rpm) 하에서 수상 중에 분산시킨다. 중합 시간은 18시간이다.
Nanosizer 장치(Coultronics, 프랑스)에 의해 측정된 입자의 평균 직경은 161 nm +/- 19 nm(3회 측정의 평균)이다.
V3 펩티드/난알부민 접합체의 캡슐화 수준의 측정을 다음 방식으로 수행한다:
- 방법: 나노입자의 분해 및 아미노산의 분석 이후, C18 컬럼 상에서의 구배를 갖는 HPLC. 이동상 A: CH3COONa 0.05M pH 5.1; 이동상 B: 아세토니트릴/물(60:40); 검출기 UV: λ= 254nm.
- 45분 동안의 140,000g에서의 현탁액 1ml의 초원심분리.
- 전체 현탁액 및 상청액의 분해 잔류물에 대한 HPLC.
이로써, 최초 도입된 양에 대해 나노입자 내에서 발견되는 활성 주제의 퍼센티지에 해당되는, 측정된 V3 펩티드/난알부민 접합체의 고정 수준은 48% +/- 3%이다.
총괄적 결론
이로써, 2% 이상의 PMM 2.1.2-POE 공중합체에 의해 안정화되고, 삼투된 pH 6.3의 물 중의 PMM 2.1.2의 나노입자를 수득할 수 있다. 이러한 작업 조건 하에서, 시클로스포린 A, 독소루비신 및 V3 펩티드/난알부민 접합체인, 시험된 활성 주제를 캡슐화하는 것이 가능하였다.
Claims (10)
1개 이상의 친수성 배열 및 1개 이상의 소수성 배열을 포함하는 타입의 생체적합성 공중합체로서, 상기 소수성 배열이
- 다음의 화학식 I
[화학식 I]
[식에서,
- R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 m이 1 내지 5의 정수인 (CH2)m-COOR3기를 나타내고, R3는 탄소수가 1 내지 6인 알킬기를 나타내고;
- R2는 탄소수가 1 내지 6인 알킬기를 나타내고;
- n은 1 내지 5의 정수이다.]의 반복 단위로 구성된 단독중합체로부터 형성되거나; 또는
- 상기 화학식 I의 상이한 반복 단위로 구성된 랜덤 공중합체로부터 형성되거나; 또는
- 마지막으로, 상기 화학식 I의 단위로 주로 구성된 랜덤 공중합체로부터 형성되는 것을 특징으로 하는 생체적합성 공중합체.
제 1 항에 있어서, 상기 소수성 배열이 다음과 같은 상기 화학식 I의 반복 단위로 구성되는 것을 특징으로 하는 공중합체:
R1은 탄소수가 1 내지 6인 알킬기를 나타내고;
R2는 탄소수가 1 내지 6인 알킬기를 나타내고;
n은 1이다.
제 1 항에 있어서, 상기 소수성 배열이 다음의 화학식의 반복 단위로 구성된 단독중합체로부터 형성되는 것을 특징으로 하는 공중합체:
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친수성 배열이 폴리(옥시에틸렌), 폴리(비닐 알코올), 폴리(비닐피롤리돈), 폴리(N-2 히드록시프로필 메타크릴아미드), 폴리(히드록시에틸 메타크릴레이트), 폴릴리신과 같은 소수성 폴리(아미노산), 그리고 다당류로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 공중합체.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 블록 구조, 바람직하게는 디-블록 또는 트리-블록 구조, 또는 그라프팅된 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 공중합체.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 소수성 배열의 중량 단위 함량이 5 내지 95 중량%, 바람직하게는 10 내지 90 중량%인 것을 특징으로 하는 공중합체.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 소수성 배열의 전체 몰량이 1,000 내지 80,000 g/몰, 바람직하게는 1,000 내지 50,000 g/몰인 것을 특징으로 하는 공중합체.
미셀계 및 에멀션을 제조하기 위한, 나노입자를 제조하거나 또는 안정화하기 위한, 또는 활성 주제를 캡슐화하기 위한 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따르는 공중합체의 용도.
재료 또는 생체재료의 표면을 처리하기 위한, 특히 공중합체의 앵커링에 의해 처리된 표면에 친수성을 부여하기 위한 시약으로서의 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따르는 공중합체의 용도.
동물 조직, 세포 또는 생체분자와 접촉할 수 있는 재료 또는 생체재료의 표면을 처리하기 위한, 특히 상기 동물 조직, 세포 또는 생체분자와의 계면 점착성을 최소화하기 위한 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따르는 공중합체의 용도.
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