JP2002501953A

JP2002501953A - メチリデンマロネートをベースとした新規な界面活性コポリマー

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Publication number: JP2002501953A
Application number: JP2000529363A
Authority: JP
Inventors: ニコル・ブリュ−マニエズ; ララ・ヴィルジニ; ジェラール・リエス; パスカル・ブルトン; パトリック・クヴロール; クロード・ロック−カルメス
Original assignee: ヴィルソル
Priority date: 1998-01-29
Filing date: 1999-01-29
Publication date: 2002-01-22
Also published as: NO20003873D0; HK1034525A1; HUP0100238A2; FR2774096B1; EP1051436A1; FR2774096A1; BR9908537A; ES2211028T3; AU744995B2; NO20003873L; DE69912578D1; NZ505946A; RU2216551C2; CZ20002747A3; AR018536A1; SK11042000A3; CZ294928B6; AU2168899A; CA2318828A1; PL341934A1

Abstract

(57)【要約】本発明は一般に、特に製薬において、及び分散状態における物質の合成のために、及び物質又は生体物質の表面処理のために、広い使用範囲を有する、新規な一群の生体適合性界面活性コポリマーに関する。前記コポリマーは、一般式（Ｉ）：【化１】（式中、Ｒ₁ はＣ₁-Ｃ₆ のアルキル基又は（ＣＨ₂)m-ＣＯＯＲ₃ 基（ｍは１〜５の整数であり、Ｒ₃ はＣ₁-Ｃ₆ のアルキル基を示す）を示し；Ｒ₂ はＣ₁-Ｃ₆ のアルキル基を示し；ｎは１〜５の整数である）に対応する繰り返し単位からなるホモポリマーか；又は、上記のように定義された式（Ｉ）に対応する異なった繰り返し単位からなるランダムコポリマーか；又は、最後に、大部分が上記のように定義された式（Ｉ）に対応する単位からなるランダムコポリマーによって構成される疎水性配列を含有してなることを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は一般に、特に製薬分野において、そして、分散状態における物質の合成
のためにも、物質及び生体物質の表面を処理するためにも、広い使用範囲を有す
る、新規な一群の生体適合性界面活性コポリマーに関する。より特別には、本発明の目的は、以下に定義される一般式の繰り返し単位又は非
繰り返し単位から主に構成され、特にポリ（メチリデンマロネート）を形成する
、疎水性を有する１以上の配列を含有してなる界面活性生体適合性コポリマーで
ある。

【０００２】親水性を有する１以上の配列及び疎水性を有する１以上の配列から形成される界
面活性コポリマーは、長い間知られてきた。特に、親水性を有するポリオキシエチレン配列及び疎水性を有するポリオキシプ
ロピレン配列で構成され、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）の名称で販売されてい
る製品は、一般に、化粧品用途又は製薬用途の組成物を調製するために使用され
る。これらコポリマーの主な欠点は、これらが生分解性配列を含有しないということ
から生じる。

【０００３】生分解性配列を含有してなる界面活性コポリマーは、例えばヨーロッパ特許５８
３９５５公報に既に記載されている。これらは、エチレンオキサイド単位及びア
ミノ酸から誘導される単位を疎水性配列として含有するブロックコポリマーであ
る。これら公知のコポリマーの生分解性は、主鎖の開裂に伴う。

【０００４】このことが発見され、これは、本発明のベースである、新規な一群の生体適合性
界面活性コポリマーを構成し、当該コポリマーは、その重合度を著しく変えるこ
とはない生浸食（ｂｉｏ−ｅｒｏｓｉｏｎ）のメカニズムを経て生分解性となる
。より特別には、本発明に係るコポリマーは、疎水性を有する配列を構成する側鎖
置換基の開裂により、化学的又は生化学的に分解することができ、そして、界面
活性剤の性質を有するコポリマーの、出発ポリマーと同じ重合度の完全に親水性
のコポリマーへの移行によって、この生浸食（ｂｉｏ−ｅｒｏｓｉｏｎ）は有利
に起こる。

【０００５】本発明のコポリマーは、現在までに知られている界面活性コポリマーよりも極め
て多くの利点を有し、これらの利点は、疎水性を有する配列の特別な化学構造か
ら結果として得られる。これら配列は、特に、様々な構造、即ちブロック構造又はグラフト構造を有する
コポリマーを提供することを可能にするが、後者の構造は、例えばヨーロッパ特
許５８３９５５公報に記載されているコポリマーの場合に利用するのは難しい。
アニオン重合においても、ラジカル重合においても、疎水性を有するこれら配列
を調製するのに用いられるモノマーの高い反応性は、これら配列の分子質量の調
節を容易にし、従って、当該コポリマーの性質の調節を容易にする。最後に、本発明のコポリマーは、疎水性を有する配列の化学構造に応じて、様々
な分解速度を有し、そのため、広い範囲の適用に適切である。

【０００６】かくして、第一の形態によれば、本願は、少なくともひとつの親水性を有する配列と、少なくともひとつの疎水性を有する
配列とを含有してなる生体適合性コポリマーであって、前記疎水性を有する配列が、 −下記一般式（Ｉ）：

【０００７】

【化３】

【０００８】式中、Ｒ₁ は炭素数１〜６のアルキル基又は（ＣＨ₂)m-ＣＯＯＲ₃ 基（ｍは１〜
５の整数であり、Ｒ₃ は炭素数１〜６のアルキル基を示す）を示し；Ｒ₂ は炭素数１〜６のアルキル基を示し；及びｎは１〜５の整数である；の繰り返し単位から構成されるホモポリマーから形成されるか、 −又は、上記のように定義された式（Ｉ）の異なった繰り返し単位から構成され
るランダムコポリマーから形成されるか、 −又は、最後に、上記のように定義された式（Ｉ）の単位から主に構成されるラ
ンダムコポリマーから形成されることを特徴とする生体適合性コポリマーを得ることを目的とする。

【０００９】上述の疎水性を有する配列は、上記で定義された式（Ｉ）の繰り返し単位から構
成されるホモポリマーから、有利に形成される。

【００１０】本発明の範囲を逸脱しない限り、この疎水性を有する配列は、上記で定義された
式（Ｉ）の異なった繰り返し単位から構成されるランダムコポリマーからも形成
されることができるか、又は、上記で定義された式（Ｉ）の単位から主に構成さ
れるランダムコポリマーからさえも形成されることができる。即ち、モル分率で
、このような単位の少なくとも５０％から構成され、他の単位が、式（Ｉ）のメ
チリデンマロネート単位と共重合可能なマロンモノマー、ビニルモノマー又はア
クリルモノマーから形成されることは可能である。

【００１１】本発明の一般に好ましい態様によれば、上述の疎水性を有する配列が、上述の一
般式（Ｉ）：式中、Ｒ₁ は炭素数１〜６のアルキル基を示し；Ｒ₂ は炭素数１〜６のアルキル基を示し；及びｎは１であるの繰り返し単位から構成される。

【００１２】本発明の特に好ましい態様によれば、上述の疎水性を有する配列が、式：

【００１３】

【化４】

【００１４】の繰り返し単位から構成されるホモポリマーから形成される。

【００１５】特に、本発明の生体適合性コポリマーの親水性を有する配列は、ポリ（オキシエ
チレン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（Ｎ−
２ヒドロキシプロピルメタクリルアミド）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリ
レート）、ポリリシン等の親水性ポリ（アミノ酸）、及び多糖類から選ばれ、好
ましくはポリ（オキシエチレン）から構成される。

【００１６】本発明のコポリマーは、様々な構造、即ちブロック構造又はグラフト構造を有す
ることができる。これらコポリマーは、 −疎水性を有する配列の含有量が５〜９５重量％、好ましくは１０〜９０重量％
であることによって； −疎水性を有する配列の全モル質量が１，０００〜８０，０００ｇ／ｍｏｌ、好
ましくは１，０００〜５０，０００ｇ／ｍｏｌであることによって、一般に特徴づけられうる。

【００１７】本発明のコポリマーは、当業者によく知られた従来の重合技術によって調製する
ことができる。これら配列は、あらかじめ鎖末端で適切に官能基化されるので、これら技術の中
でも、アニオン重合、ラジカル重合、又は当該コポリマーの前駆体配列のカップ
リング技術さえも好ましく用いられる。

【００１８】当該アニオン重合は、ブロックコポリマーの調製のために、より特別に適切であ
る。用いられる開始剤とモノマーの量が、それぞれの配列の重合度をコントロール可
能にするので、アニオン共重合は、当該モノマーを当該配列に付加することを含
んでなり、完全に決定された構造のコポリマーを得ることができる。

【００１９】かくして、 −第１のモノマーのアニオン重合及び第２のモノマーとの鎖成長反応によるか； −又は、第２のモノマーの重合のための開始剤として作用する前駆体ポリマーの
活性化によって、ブロックコポリマーが得られる。

【００２０】これらアニオン重合の環境下で用いることができる開始剤は、一般に： −一方では、ブチルリチウム、特にジフェニルヘキシルリチウムのような有機金
属誘導体； −他方では、クミルカリウム、ジフェニルメチルカリウム、又はナフタレンカリ
ウムを用いて水酸基を活性化させることによって得ることができるアルコキシド
、特にＰＯＥアルコキシドのような高分子アルコキシドである。アニオン重合は一般に、コポリマーの様々な配列に相溶性である溶媒中で行われ
る。

【００２１】親水性を有する配列がポリ（オキシエチレン）から構成され、疎水性を有する配
列がポリ（メチリデンマロネート）から構成される場合には、本発明のブロック
コポリマーは、エチレンオキサイド、次いでメチリデンマロネートの連続的なア
ニオン重合によって好ましく調製されるか、又は、市販のモノヒドロキシル化ポ
リオキシエチレン化前駆体の活性化、次いでポリ（メチリデンマロネート）配列
のアニオン重合によって好ましく調製される。テトラヒドロフランは均質な環境で働くことができ、重合速度に有利に影響を与
えることができるので、一般に、テトラヒドロフランは重合溶媒として好ましく
用いられる。

【００２２】出発モノマーに関しては、例えば、参考文献としてここに記載されているアメリ
カ特許４，９３１，５８４及びアメリカ特許５，１４２，０９８に対応するヨー
ロッパ特許２８３３４６に記載された方法に従って、メチリデンマロネートを調
製することは可能であり、当該メチリデンマロネートは、一般に、重合禁止剤（
ＳＯ₂ ）を取り除くために、パレットポンプを用いて真空下で、一定の重量にな
るまで脱気する。親水性配列を調製するために用いられるモノマーは、一般に市販の製品である。

【００２３】カップリング技術も、ブロックコポリマーを調製するために、より特別に適切で
ある。この反応は、一般に、適切な溶媒中、カップリング剤の存在下、及び任意に活性
化剤の存在下、前合成されて官能基化されたホモポリマーを用いて行われる。

【００２４】親水性配列がポリ（オキシエチレン）から構成され、疎水性配列がポリ（メチリ
デンマロネート）から構成された、本発明の好ましいコポリマーを調製する場合
には、α−カルボキシ基で官能基化されたポリ（オキシエチレン）ホモポリマー
とα−水酸基で官能基化されたポリ（メチリデンマロネート）ホモポリマーが、
有利に使用される。 α−カルボキシ基で官能基化されたポリ（オキシエチレン）ホモポリマーは、例
えば、市販のα−水酸基で官能基化されたポリ（オキシエチレン）を無水コハク
酸で変換することによって、得ることができる。 α−水酸基で官能基化されたポリ（メチリデンマロネート）ホモポリマーは、水
性媒体中でのアニオン合成によって、又は重合開始剤として水酸化ナトリウム水
溶液を用いた溶媒中でのアニオン合成によって、直接的に得ることができる。

【００２５】ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）は、この重合に特に適用されるカ
ップリング剤として有利に使用される。当該カップリング反応は、塩基性触媒によって任意に活性化されることができ、
本発明の好ましいコポリマーの特別な場合には、ジクロロメタンのような、ホモ
ポリマーと相溶性である溶媒中で一般に行われる。

【００２６】ラジカル重合は、グラフトコポリマーを調製するためにより特別に適切である。
この重合は、一般に、マクロモノマーを用いて行われ、当該マクロモノマーは、
その一端にラジカル重合されうるエチレン性基を有し、モノマーと反応してグラ
フト構造を有するコポリマーを形成することができるオリゴマーである。この重合は、一般に、適切な溶媒中、開始剤の存在下で行われる。

【００２７】親水性配列がポリ（オキシエチレン）から構成される、本発明の好ましいコポリ
マーを調製する場合には、様々な官能基化されたマクロモノマーを使用すること
ができる。メタクリロイル基で官能基化されたポリ（オキシエチレン）マクロモノマーを用
いるのが、より特別に好ましい。このような製品は市販（Ａｌｄｒｉｃｈ）されており、例えば３０８〜４４０ｇ
／ｍｏｌのモル質量を有するポリ（オキシエチレン）鎖によって構成されている
か、又は市販のポリ（エチレングリコール）モノメチルエーテルを、メトキシ末
端基を形成するためにジクロロメタン中で、メタクリル酸とカップリングするこ
とによって調製される。このようなマクロモノマーは、ポリ（オキシエチレン）の活性化、次いで塩化メ
タクリロイルとの反応によって調製することもできる。

【００２８】本発明のグラフト構造を有するコポリマーは、ポリ（オキシエチレン）モノメチ
ルエーテルを、前合成されたポリ（メチリデンマロネート）のエステル側鎖でエ
ステル交換反応することによって調製することも可能である。このエステル交換反応は、一般に、高温で触媒の存在下、アルコールを用いて行
われる。

【００２９】一般に、本発明のコポリマーは、界面活性剤としての広い適用範囲を有する。これらのコポリマーは、水の表面張力及び水／非水−非混和有機溶媒系の界面張
力を特に減少させることができる。これらのコポリマーは、活性素のためのベクターとして特に有用なミセラー（ｍ
ｉｃｅｌｌａｒ）システムを、水性媒体中で調製することさえできる。これらのコポリマーは、シンプルな油中水又は水中油型エマルジョンを調製する
こと又は安定化させることもできる。これらのコポリマーは、様々な活性物質、特に治療用途の物質をカプセル化する
ことさえもできる。本発明のコポリマーは、ナノ粒子を安定化させるためのコロイド保護剤としての
適用も見出されている。

【００３０】これら粒子が、疎水性を有する配列と同じ繰り返し単位を含有してなるポリマー
から調製される時、当該コポリマーは特に有用である。そして、理解されるよう
に、このことは、これら粒子の表面上に当該コポリマーが固定することを容易に
する。しかし、少なくともひとつの生体適合性親水性配列のコポリマーを存在さ
せることによって、同時に生体適合性及び親水性をそれら粒子に与える。

【００３１】本発明のコポリマーは、物質又は生体物質の表面を処理するための試剤、特に、
当該コポリマーを固定することによって、処理された表面に親水性を与えるため
の試剤、又は、物質又は生体物質が細胞又は生体分子と接触すると影響されやす
い場合に、当該動物組織、細胞又は生体分子との界面接着を最小にするための試
剤としても用いることができる。本発明のコポリマーは、コントラスト剤として使用されうる粒子を調製するため
にも用いることができる。本発明のコポリマーは、例えば、フィルム又は成形片の形態で、インプラント構
造の表面を処理するためにも、界面吸着のメカニズムを最小にするか又は好まし
いものにするためにも、生体適合性物質として用いることもできる。

【００３２】本発明を、以下の限定されない実施例によってここに説明する。これら実施例に
おいては、以下の略号を用いる。ＥＯ：エチレンオキサイドＰＯＥ：ポリ（オキシエチレン）ＭＭ2.1.2 ：下式のメチリデンマロネート：

【００３３】

【化５】

【００３４】また、１−エトキシカルボニル−１−エトキシカルボニルメチレンオキシカルボ
ニル−エテンとも名付けられる。ＭＭ2.3.2 ：下式のメチリデンマロネート：

【００３５】

【化６】

【００３６】ＭＭ3.3 ：下式のメチリデンマロネート：

【００３７】

【化７】

【００３８】ＰＭＭ2.1.2 ：下式の繰り返しモノマー単位から構成されるポリマー

【００３９】

【化８】

【００４０】ＰＭＭ2.3.2 ：下式の繰り返しモノマー単位から構成されるポリマー

【００４１】

【化９】

【００４２】ＰＭＭ3.3 ：下式の繰り返しモノマー単位から構成されるポリマー

【００４３】

【化１０】

【００４４】ＴＨＦ：テトラヒドロフランＰ．Ｉ．: ：分散度ＤＣＣＩ：ジシクロヘキシルカルボジイミドＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジンＰＥＧ：ポリエチレングリコール

【００４５】実施例１：本発明のブロックコポリマーのアニオン的な調製以下の実験手順を用いて、ＰＯＥブロックの調製を開始する２つのモノマーの連
続的な重合によって、ＰＯＥ−ＰＭＭ2.1.2 ブロックコポリマーを得た。当該重合が行われる反応器（２５０ｍｌ）を、高真空下で作動することができプ
ロトン性不純物を取り除く真空ラインに連結した。湿気をすべて取り除いた溶媒（ＴＨＦ，１５０ｍｌ）を、−７０℃で反応器中で
低温蒸留した。次いで、開始剤（カリウム第３級ブトキシド（０．１Ｎ／ＴＨＦ）；１０ｍｌ）
を、セプタムを介したシリンジを用いて加えた。次に、エチレンオキサイド（５ｇ）を低温蒸留によって導入した。重合は、周囲温度で４８時間行った。この後、ゲルパーミエーションクロマトグ
ラフィーによって、サンプルは、第１の配列のモル質量（４，０００ｇ／ｍｏｌ
）及び分散度（１．１３）を監視することができた。次に、重合禁止剤として用いられるＳＯ₂ を取り除くために、真空下で新たに脱
気したＭＭ2.1.2 （０．５ｍｌ）を、周囲温度で１バッチ中に素早く加えた。５時間後、メタノールを加えることによりコポリマーを失活させ、ジエチルエー
テルで沈澱させた。ＭＭ2.1.2 由来の５モチーフは、ＰＯＥ上に固定され、これは１，１５０ｇ／ｍ
ｏｌのＰＭＭ2.1.2 のモル質量に対応した。当該コポリマーの熱分析により、−１６℃のガラス転移点及び４５℃（ΔＨ＝１
１７Ｊ／ｇ）の溶融ピークを示した。

【００４６】実施例２：本発明のブロックコポリマーのアニオン的な調製実験手順は、実施例１で記載したものと同じ。以下の試薬を用いた：溶媒：ＴＨＦ１００ｍｌエチレンオキサイド（ＥＯ）：３ｇ開始剤：ジフェニルメチルカリウム（０．２５Ｎ／ＴＨＦ）：３ｍｌＭＭ2.1.2 ：２ｍｌ又は３．２ｍｌ。合成されたＰＯＥは３，６００ｇ／ｍｏｌ（Ｐ．Ｉ．＝１．１２）のモル質量を
有した。周囲温度で第２の配列を加えて、最終モル質量が５，９００ｇ／ｍｏｌ（２ｍｌ
のモノマー添加による）及び９，３００ｇ／ｍｏｌ（３．２ｍｌのモノマー添加
による）のコポリマー、即ち、それぞれ１０及び２５モチーフのＭＭ2.1.2 を有
するコポリマーを得、これはそれぞれ２，３００及び５，７５０ｇ／ｍｏｌのＰ
ＭＭ2.1.2 の全モル質量に対応した。当該コポリマーの熱分析により、第１のコポリマーでは−１８℃、第２のコポリ
マーでは６℃のガラス転移点をそれぞれ示し、また、それぞれ３３℃及び３９℃
（ΔＨは５３及び６３Ｊ／ｇ）で溶融ピークを示すことができた。

【００４７】実施例２Ａ：本発明のブロックコポリマーのアニオン的な調製この実施例においては、本発明のコポリマーが調製され、その疎水性配列は、異
なった単位から構成されるランダムコポリマーから形成された。実験手順は、実施例１及び２で記載したものと同じ。以下の試薬を用いた：溶媒：ＴＨＦ，１００ｍｌエチレンオキサイド（ＥＯ）：４ｇ開始剤：ジフェニルメチルカリウム（０．３５Ｍ／ＴＨＦ）：２．９ｍｌＭＭ2.1.2 ：１．５ｍｌＭＭ3.3 ：３ｍｌ。先行する実施例において既に記載された方法で合成されたＰＯＥは、１１，００
０ｇ／ｍｏｌ（Ｐ．Ｉ．＝１．１１）のモル質量を有した。次に、真空下で新たに脱気された２つのモノマー（ＭＭ2.1.2 及びＭＭ3.3 ）の
混合物を、周囲温度で素早く、ＰＯＥブロックのアルコキシド部分に加えた。失活させた後、当該コポリマーを、ジエチルエーテル中で沈澱させた。それは、遠心分離によって、エーテル性溶液から分離された。ＮＭＲ及びＧＰＣ分析により、２３．６重量％のＭＭ2.1.2 （２５モチーフ）及
び３０．６重量％のＭＭ3.3 （３６モチーフ）がそれぞれ示された。このコポリマーの熱分析により、５８℃（ΔＨ＝６１Ｊ／ｇ）でのＰＯＥの溶融
温度及び１１℃でのただひとつのガラス転移点を示した。

【００４８】実施例２Ｂ：本発明のブロックコポリマーのアニオン的な調製実験手順は、実施例２Ａで記載したものと同様。以下の試薬を用いた：溶媒：ＴＨＦ，１５０ｍｌエチレンオキサイド（ＥＯ）：３ｇ開始剤：ジフェニルメチルカリウム（０．３５Ｍ／ＴＨＦ）：３ｍｌ疎水性モノマー：ＭＭ2.1.2 ：２ｍｌ及びＭＭ3.3 ：１ｍｌ又はＭＭ2.1.2 ：２ｍｌ及びＭＭ3.3 ：２ｍｌ。合成された第１の配列であるＰＯＥは、９，５００ｇ／ｍｏｌ（Ｐ．Ｉ．＝１．
０３）のモル質量を有した。２つのモノマーの混合物を、ＰＯＥのアルコキシド部分に加えた。当該コポリマーの沈澱及び回収後、その最終組成物をＮＭＲ分析によって測定し
た。混合物（ＭＭ2.1.2 ／ＭＭ3.3 ；２／１）の場合、加えられたＭＭ2.1.2 の重量
％は３２．２％（２７モチーフ）であり、ＭＭ3.3 の重量％は１９．４％（１９
モチーフ）であった。混合物（ＭＭ2.1.2 ／ＭＭ3.3 ；２／２）の場合、加えられたＭＭ2.1.2 の重量
％は２９．６％（２９モチーフ）であり、ＭＭ3.3 では２７．６％（３０モチー
フ）であった。

【００４９】実施例２Ｃ：本発明のブロックコポリマーのアニオン的な調製実験手順は、実施例１及び２で記載したものと同じ。以下の試薬を用いた：溶媒：ＴＨＦ，１００ｍｌエチレンオキサイド（ＥＯ）：３ｇ開始剤：ジフェニルメチルカリウム（０．３２Ｍ／ＴＨＦ）：２．７ｍｌＭＭ2.3.2 ：２ｍｌ。従来方法で合成されたＰＯＥは、３，５００ｇ／ｍｏｌ（Ｐ．Ｉ．＝１．１０）
のモル質量を有した。次に、あらかじめ２、３ｍｌの無水ＴＨＦ中で希釈された第２のモノマーを、周
囲温度で素早くアルコキシドに加え、１，２９０ｇ／ｍｏｌのＰＭＭ2.3.2 のモ
ル質量に対応する、５モチーフのＭＭ2.3.2 が結合したコポリマーを得た。

【００５０】実施例２Ｄ：本発明のブロックコポリマーのアニオン的な調製実験手順は、実施例２Ａ及び２Ｂで記載したものと同じ。以下の試薬を用いた：溶媒：ＴＨＦ１００ｍｌエチレンオキサイド（ＥＯ）：４ｇ開始剤：ジフェニルメチルカリウム（０．４Ｍ／ＴＨＦ）：２．５ｍｌＭＭ2.1.2 ：１．５ｍｌＭＭ2.3.2 ：２ｍｌ。先行する実施例において既に記載された方法で合成されたＰＯＥは、１１，００
０ｇ／ｍｏｌ（Ｐ．Ｉ．＝１．１１）のモル質量を有した。次に、真空下で新たに脱気された２つのモノマー（ＭＭ2.1.2 及びＭＭ2.3.2 ）
の混合物を、周囲温度で素早く、ＰＯＥブロックのアルコキシド部分に加えた。
失活させた後、当該コポリマーを、ジエチルエーテル中で沈澱させた。ＮＭＲ及びＧＰＣ分析により、７重量％のＭＭ2.1.2 （４モチーフ）及び１３重
量％のＭＭ2.3.2 （７モチーフ）がそれぞれ示された。

【００５１】実施例３：本発明のブロックコポリマーのアニオン的な調製あらかじめ形成され、長さが測定されたＰＯＥ前駆体を再添加し、次に、得られ
たアルコキシドをメチリデンマロネートと反応させ、以下の手順の実行によって
、ＰＯＥ−ＰＭＭ2.1.2 ブロックコポリマーを得た：モノヒドロキシル化されたＰＥＧ（ＰＥＧモノメチルエーテルＡＬＤＲＩＣＨＭn ＝２，０００ｇ／ｍｏｌ：１．２ｇ）を、真空ラインに連結した重合器中
で、高真空下で乾燥した。１００ｍｌの無水ＴＨＦは、−７０℃で当該ポリマー上で低温蒸留した。次いで、ポリマーを溶解させるために、温度を徐々に２０℃まで上げた。さらに、オルガノリチウム（ジフェニルヘキシルリチウム（ＴＨＦ中０．０５６
Ｍ）：１０．７ｍｌ）の適当量を、セプタムを介して反応器中に滴下した。オルガノリチウムの添加後、当該溶液はほとんど瞬間的に脱色し、この溶液は淡
黄色になり、アルコキシドアニオンの存在を証明した。反応の３時間後、真空下で新たに脱気され、１０ｍｌの無水ＴＨＦ中で希釈され
たＭＭ2.1.2 （３．７ｇ）を、周囲温度でその反応器に素早く加えた。その媒体
は２、３秒で脱色した。重合の５時間後、５ｍｌのメタノールを添加して、当該コポリマーの重合を停止
した。当該反応媒体を濃縮し、次いで、当該ポリマーを、エーテル中で沈澱させ
、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥した後、回収した。

【００５２】実施例３Ａ：本発明のブロックコポリマーのアニオン的な調製実施例３と同様の手順を用いて、あらかじめ測定されたモル質量を有するジヒド
ロキシル化されたＰＯＥ前駆体を添加し、次に、得られたジアルコキシドをメチ
リデンマロネートと反応させることによって、トリブロックコポリマーＰＭＭ2.
1.2 −ＰＯＥ−ＰＭＭ2.1.2 を得た。以下の試薬を用いた：溶媒：ＴＨＦ，１００ｍｌジヒドロキシル化されたＰＯＥ（Ｆｌｕｋａ）２，０００ｇ／ｍｏｌ：２ｇ開始剤：ジフェニルヘキシルリチウム（０．１４５Ｍ／ＴＨＦ）：１３．８ｍｌ
ＭＭ2.1.2 ：３ｍｌ。添加されたオルガノリチウムの量は、ＰＯＥの２つの水酸基末端を金属化するこ
とができ、このことから、ＭＭ2.1.2 配列を添加し、次いで、当該親水性配列の
両末端でＭＭ2.1.2 配列を重合することができた。ＭＭ2.1.2 添加の５時間後、５ｍｌのメタノールを反応混合物に加えることによ
り、重合を停止した。反応媒体を濃縮後、当該コポリマーは、エーテル中で再沈
澱させることにより回収した。ＭＭ2.1.2 の最終組成物は、当該コポリマーの８１．６重量％を占め、このコポ
リマーは、連続した１９モチーフのＭＭ2.1.2 、４５モチーフのＥＯ、及び再び
１９モチーフのＭＭ2.1.2 であった。

【００５３】実施例４：本発明のブロックコポリマーのカップリング反応による調製本発明のブロックコポリマーは、α−カルボキシ基で官能基化されたオキシエチ
レン化ホモポリマー（Ｍn ＝５，０００ｇ／ｍｏｌ）及びα−水酸基で官能基化
されたＭＭ2.1.2 ホモポリマーとの間で、カップリング反応させることによって
得た。 α−水酸基で官能基化されたＰＭＭ2.1.2 配列のＯＨ末端は、 −水性媒体中でポリマーを合成する（ＬｅｓｃｕｒｅＦ．ら；Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，１１，９，１２７０−１２７６，１９９４
参照）ことによるか； −あるいは、ＴＨＦ又はアセトン媒体中で、ＭＭ2.1.2 の重合の開始剤として水
酸化ナトリウム水溶液を用いることにより、得ることができた。当該ホモポリマーのそれぞれ１当量をジクロロメタンに溶解し；次いで、ジクロ
ロメタンの溶液中に、ＤＣＣＩの１当量及びＤＭＡＰの０．３当量を加えた。周囲温度での反応の１０時間後、ジシクロヘキシルウレア（ＤＣＨＵ）の特徴的
な濁りを、濾過により取り除いた。次に、当該混合物を、酸で洗浄し（ＤＣＨＵ及びＤＭＡＰの残渣の除去）、さら
に炭酸ナトリウム溶液で中性化した。次いで、主配列、即ちＰＭＭ2.1.2 、の非溶媒である水中で沈澱させることによ
り、当該コポリマーを得た。

【００５４】実施例５：本発明のグラフトコポリマーのラジカル的な調製本発明のグラフトコポリマーは、以下の２つのホモポリマー： −ＰＥＧモノメチルエーテルＡＬＤＲＩＣＨ（Ｍｎ＝２，０００ｇ／ｍｏｌ）
：０．１ｇ −ＰＭＭ2.1.2 （Ｍｎ＝３０，０００ｇ／ｍｏｌ）：０．２７ｇから、以下に記載した実験手順に従って得た。２つの乾燥ポリマーをトルエンに溶解させた。この混合物を窒素下で脱気し、６０℃まで加熱した。次に、少量のトルエンで希釈された触媒（１−ヘキサノール、２−エチル、チタ
ネート（４＋）塩、ＴｙｚｏｒＴＯＴ（ＤｕＰｏｎｔ））を、反応媒体に加え
た。この合成を６０℃で１２時間継続した。次いで、粗反応物を濃縮し、さらに、固定されていないＰＥＧから、コポリマー
及びエステル交換されていないＰＭＭ2.1.2 を分離するために、水中で再沈澱さ
せた。

【００５５】実施例６：本発明のグラフトコポリマーのラジカル的な調製本発明のグラフトコポリマーは、以下の２つの製品から得た： −ＰＥＧメタクリレート（マクロモノマー）、Ｍｎ＝２，０００ｇ／ｍｏｌ：０
．７１ｇ −ＭＭ2.1.2 ：０．６２ｇ。２つのコモノマーを、溶媒（ＴＨＦ，３０ｍｌ）とともに３つ口フラスコに加え
た。全体を４０℃まで加熱した。次いで、開始剤（シクロヘキシルパーカーボネート（使用された全モノマーに対
して１％モル））を、ＴＨＦの溶液中に加えた。この合成を４０℃で１８時間継続した。反応溶媒を留去し、形成されたコポリマーは、残渣のマクロモノマー部分とまだ
混ざっていた。コポリマーを効果的に得ることは、ゲルパーミエーションクロマトグラフィーの
技術によって、及び水性媒体中でのミセル形成によって、証明することができた
。

【００５６】実施例６Ａ：本発明のグラフトコポリマーのエステル交換による調製前合成されたポリ（メチリデンマロネート）のエステル側鎖で、ポリ（オキシエ
チレン）モノメチルエーテルをエステル交換することにより、グラフト構造のＰ
ＭＭ2.1.2 −ＰＯＥを有するコポリマーを得た。以下の試薬を用いた：溶媒：ＴＨＦ，１５０ｍｌＰＭＭ2.1.2 （Ｍｎ＝３０，０００ｇ／ｍｏｌ）：２ｇ開始剤：ジフェニルヘキシルリチウム（０．０２Ｍ／ＴＨＦ）：３．３ｍｌＰＯＥモノメチルエーテルＭｎ＝２，０００ｇ／ｍｏｌ：０．１５ｇ。以下の手順を用いた。ＴＨＦは新たに低温蒸留し、−７０℃で重合反応器に加えた。次いで、ジフェニルヘキシルリチウムを加え、温度を約１５℃まで上げた。さらに、ＰＯＥモノメチルエーテルを加えた。最初は暗赤色であったが、開始剤
の脱色はすぐに起こった。開始剤としてジフェニルヘキシルリチウムも用いて、−７０℃でＴＨＦ中でアニ
オン的に合成されたＰＭＭ2.1.2 を、次に、アルコキシドが存在する反応器中に
加えた。反応の３時間後、１ｍｌのメタノールを加えることによって重合を停止し、反応
溶媒の減圧留去後、当該ポリマーを回収した。

【００５７】実施例７：水中でミセルを得るための本発明のコポリマーの使用体積比２／１／１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ₂ Ｏ組成の最初の混合物における、コ
ポリマーの溶液の透析後に、水中でミセルを得た。本実施例の目的は、それ自身で活性素ベクターを構成することができるミセルを
形成することによって、水中でのＰＯＥ−ＰＭＭ2.1.2 コポリマーの界面活性特
性を証明することである。透析は、溶媒の交換のみ行いコポリマーの流出を防ぐ膜（ＳＰＥＣＴＲＡＰＯ
Ｒｒｅｆ１３２６３８，多孔性１，０００Ｄａｌｔｏｎｓ）を通して行う。当
該透析により、膜によって決定される体積内で、水が徐々に増加した。得られたミセルの大きさを以下の表に示す：

【００５８】

【表１】

【００５９】実施例８：油中水エマルジョン（Ｗ／Ｏ）を安定化させるための本発明のコポリマーの使用あらかじめ測定された量のコポリマーを含有する酢酸エチル１０ｍｌの溶液に、
水１ｍｌを加えて、エマルジョンを調製した。この混合物は、１３，０００ｒｐｍの速度でＵｌｔｒａＴｕｒｒａｘＪＡＮ
ＫＥ＆ＫＵＮＫＥＬＴ２５を用いて、５分間で乳状にした。当該エマルジョンの安定性は、ＴＵＲＢＩＳＣＡＮＭＡ１，０００型の光学装
置を用いて、視覚的に評価した。比較例は、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）型のポリマーを用いて行った。当該エマルジョンの性質を以下の表に示す：

【００６０】

【表２】

【００６１】実施例９：ＰＭＭ212 −ＰＯＥコポリマーの水性溶液の表面張力の測定合成されたコポリマーの界面活性特性を確かめる目的で、水中でのコポリマーの
直接的な分離によって得られた、濃度１０ｇ／ｌのコポリマーの水性溶液で、表
面張力の測定を行った。当該溶液は、実験前に１２時間放置した。測定は、プラチナブレードを用いたＴＥＮＳＩＭＡＴ（登録商標）ｎ３装置（Ｐ
ｒｏｌａｂｏ）を用いて、２０℃で行った。

【００６２】

【表３】

【００６３】実施例１０ガラスブレード上に置いたコポリマーフィルムの表面エネルギーの計算は、表面
張力が既知の液体（純水、プロラボ、エチレングリコール、ホルムアミド、グリ
セロール、ジヨードメタン、及び１−ブロモナフタレン、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒ
ｉｃｈ）の接触角Ｏを測定することによって、ＮＦＴＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉ
ｏｎ装置（ＭＯＮＴＳ、フランス）を用いた湿潤性（液滴形成法）によって行っ
た。得られた結果を、疎水性物質のＰＭＭ2.1.2 のフィルムの結果と比較した。

【００６４】

【表４】

【００６５】親水性の表面エネルギー特性の成分であるγ^P は、様々なコポリマーにおけるＥ
Ｏの百分率に応じて増加することが言及できる。

【００６６】実施例１１本発明のコポリマーの、生体分子又は細胞の吸着抑制特性を確かめる目的で、生
体分子（鶏卵オボアルブミン、Ａｌｄｒｉｃｈ）の水性溶液に接触させた後、乾
燥コポリマーフィルム単独上で、ＮＦＴＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ装置（Ｍ
ＯＮＴＳ、フランス）を用いた湿潤性（液滴形成法）による表面エネルギーの計
算を行った。それぞれの場合に、疎水性物質のＰＭＭ2.1.2 との比較を行った。

【００６７】

【表５】

【００６８】エチレンオキサイドの百分率の増加により、オボアルブミンの存在下及び非存在
下において測定された表面エネルギーの成分の値の変動が減少することが、言及
される。当該コポリマーフィルム上の生体分子の吸着レベルは、このようにより
低い。

【００６９】実施例１２：水中でナノ粒子を得るための本発明のコポリマーの使用本発明のコポリマーの界面活性特性は、水性媒体中でのナノメートルの大きさの
疎水性ＰＭＭ2.1.2 粒子を安定化することを可能とするために、ここでは有利と
なる。当該ナノ粒子は、ＰＯＥ−ＰＭＭ2.1.2 コポリマー（３６重量％のＭＭ2.
1.2 ）を含有する水性媒体（蒸留水１０ｍｌ）中に、アセトン２ｍｌに溶解され
たＰＭＭ2.1.2 ポリマー２００ｍｇを、よく攪拌しながら分散させることによっ
て得られた。当該粒子の平均直径は、２０℃で、ＣｏｕｌｔｅｒＮ４型のＣｏｕｌｔｒｏｎ
ｉｃｓ装置を用いて測定した。得られた結果は以下のとおり：

【００７０】

【表６】

【００７１】これらの結果は、本発明のコポリマーが、他の界面活性剤又はコロイド保護剤が
存在しなくても水中でナノ粒子の懸濁を安定化することを可能にする、界面活性
特性を有することを示した。

【００７２】実施例１３Ａ：本発明のＰＭＭ2.1.2 −ＰＯＥコポリマーによって安定化され、シクロスポリンＡを充填した、ＰＭＭ2.1.2 のナノ粒子の形成以下の実験手順を用いた：重合媒体：浸透水ｐＨ６．３＝５ｍｌアセトン相：−ＭＭ2.1.2 ＝５０ｍｇ −ＰＭＭ2.1.2 −ＰＯＥ＝１００ｍｇ −アセトン＝１ｍｌシクロスポリンＡ：放射能でラベルされていないシクロスポリン（ｃｏｌｄ）５
ｍｇ／エタノール５００μｌ及びトリチウム化シクロスポリンＡ（４．４μＣｉ
）。当該アセトン相を、機械的攪拌（１，０００ｒｐｍ）の下、水中に分散させた。
重合開始３０分後、当該シクロスポリンＡ（ｃｏｌｄ）／（放射能でラベルされ
た）シクロスポリンＡ（ｈｏｔ）の混合物を加えた。重合の継続時間は１８時間
であった。Ｎａｎｏｓｉｚｅｒ装置（Ｃｏｕｌｔｒｏｎｉｃｓ、フランス）を用いて測定し
た当該粒子の平均直径は、２０６ｎｍ＋／−４１ｎｍ（３測定値の平均）であっ
た。シクロスポリンＡの固定レベルの測定は、以下の方法で行った： −方法：液体シンチレーション計数（ＢｅｃｋｍａｎＬＳ６０００ＴＡカウン
ター）。 −シンチレーション液体：ＵｌｔｉｍａＧｏｌｄ^* （Ｐａｃｋａｒｄ）。 −１４０，０００ｇで４５分間、懸濁液１ｍｌの超遠心分離。 −上澄み液２００μｌ及び全懸濁液２００μｌにおける放射能の測定。ナノ粒子中に見いだされた活性素の、最初の導入量に対する百分率に相当する、
このように測定されたシクロスポリンの固定レベルは、５０％＋／−３％であっ
た。

【００７３】実施例１３Ｂ：本発明のＰＭＭ2.1.2 −ＰＯＥコポリマーによって安定化され、ドクソルビシンを充填した、ＰＭＭ2.1.2 のナノ粒子の形成以下の実験手順を用いた：重合媒体：浸透水ｐＨ６．３＝５ｍｌドクソルビシン＝４ｍｇアセトン相：−ＭＭ2.1.2 ＝５０ｍｇ −ＰＭＭ2.1.2 −ＰＯＥ＝１００ｍｇ −アセトン＝１ｍｌ。ドクソルビシンを水に溶解させた。次いで、磁石で攪拌（１，０００ｒｐｍ）下
、アセトン相を水相に分散させた。重合の継続時間は１８時間であった。Ｎａｎｏｓｉｚｅｒ装置（Ｃｏｕｌｔｒｏｎｉｃｓ、フランス）を用いて測定し
た当該粒子の平均直径は、１７９ｎｍ＋／−２８ｎｍ（３測定値の平均）であっ
た。ドクソルビシンのカプセル化レベルの測定は、以下の方法で行った： −方法：ＨＰＬＣ；Ｃ１８カラム；可動相：メタノール／酢酸エチル／酢酸：７
０：２８．７：１．３ −１４０，０００ｇで４５分間、懸濁液１ｍｌの超遠心分離。 −全懸濁液及び上澄み液におけるドクソルビシン濃度の測定。ナノ粒子中に見いだされた活性素の、最初の導入量に対する百分率に相当する、
このように測定されたドクソルビシンのカプセル化レベルは、４３％であった。

【００７４】実施例１３Ｃ：本発明のＰＭＭ2.1.2 −ＰＯＥコポリマーによって安定化され、Ｖ３ペプチド／オボアルブミン複合体を充填した、ＰＭＭ2.1.2 のナノ粒子の形成以下の実験手順を用いた：重合媒体：浸透水ｐＨ６．３＝５ｍｌＶ３ペプチド／オボアルブミン＝それぞれ１．１５ｍｇ及び０．６ｍｇアセトン相：−ＭＭ2.1.2 ＝５０ｍｇ −ＰＭＭ2.1.2 −ＰＯＥ＝１００ｍｇ −アセトン＝１ｍｌ。Ｖ３ペプチド／オボアルブミン複合体は、懸濁液１ｍｌあたりペプチド２．３ｍ
ｇ及びオボアルブミン１．２ｍｇの濃度で、ＰＢＳ中の水性懸濁液の形態で得た
。ナノ粒子の懸濁液中の当該複合体の濃度は、このように１ｍｌあたりＶ３ペプ
チド０．２３ｍｇ及びオボアルブミン０．１２ｍｇであった。磁石で攪拌（１，０００ｒｐｍ）下、アセトン相を水相に加えた。重合の継続時
間は１８時間であった。Ｎａｎｏｓｉｚｅｒ装置（Ｃｏｕｌｔｒｏｎｉｃｓ、フランス）を用いて測定し
た当該粒子の平均直径は、１６１ｎｍ＋／−１９ｎｍ（３測定値の平均）であっ
た。Ｖ３ペプチド／オボアルブミン複合体のカプセル化レベルの測定は、以下の方法
で行った： −方法：ナノ粒子の分解及びアミノ酸分析後における、Ｃ１８カラムのグラディ
エントを用いたＨＰＬＣ。可動相Ａ：０．０５ＭのＣＨ₃ ＣＯＯＮａ、ｐＨ５．
１；可動相Ｂ：アセトニトリル／水（６０：４０）；ＵＶ検出器：λ＝２５４ｎ
ｍ。 −１４０，０００ｇで４５分間、懸濁液１ｍｌの超遠心分離。 −全懸濁液及び上澄み液の分解残渣におけるＨＰＬＣ。ナノ粒子中に見いだされた活性素の、最初の導入量に対する百分率に相当する、
このように測定されたＶ３ペプチド／オボアルブミン複合体のカプセル化レベル
は、４８％＋／−３％であった。

【００７５】一般的結論ＰＭＭ2.1.2 のナノ粒子は、このようにして、ｐＨ６．３の浸透水中で得ること
ができ、少なくとも２％のＰＭＭ2.1.2 −ＰＯＥコポリマーによって安定化され
ることができた。これら実験条件下で、試験された活性素、即ち、シクロスポリ
ンＡ、ドクソルビシン及びＶ３ペプチド／オボアルブミン複合体が、カプセル化
されることは可能であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者パスカル・ブルトンフランス国 45510 ティジーラタイユオート，アール・デ 13 (72)発明者パトリック・クヴロールフランス国 91140 ヴィルボンシュールイヴェト１ビスリュドュラクレマン (72)発明者クロード・ロック−カルメスフランス国 25000 ブザンソン３，シュマンドラバールオシェボーＦターム(参考） 4J026 BA36 HD10 HD11 HD12 HD19 HE01 HE02 HE04

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】少なくともひとつの親水性を有する配列と、少なくともひとつの
疎水性を有する配列とを含有してなる生体適合性コポリマーであって、前記疎水性を有する配列が、 −下記一般式：【化１】式中、Ｒ₁ は炭素数１〜６のアルキル基又は（ＣＨ₂)m-ＣＯＯＲ₃ 基（ｍは１〜
５の整数であり、Ｒ₃ は炭素数１〜６のアルキル基を示す）を示し；Ｒ₂ は炭素数１〜６のアルキル基を示し；及びｎは１〜５の整数である；の繰り返し単位から構成されるホモポリマーから形成されるか、 −又は、上記のように定義された式（Ｉ）の異なった繰り返し単位から構成され
るランダムコポリマーから形成されるか、 −又は、最後に、上記のように定義された式（Ｉ）の単位から主に構成されるラ
ンダムコポリマーから形成されることを特徴とする生体適合性コポリマー。
【請求項２】前記疎水性を有する配列が、前記一般式（Ｉ）：式中、Ｒ₁ は炭素数１〜６のアルキル基を示し；Ｒ₂ は炭素数１〜６のアルキル基を示し；及びｎは１であるの繰り返し単位から構成されることを特徴とする請求項１記載のコポリマー。
【請求項３】前記疎水性を有する配列が、式：【化２】の繰り返し単位から構成されることを特徴とする請求項１記載のコポリマー。
【請求項４】前記親水性を有する配列が、ポリ（オキシエチレン）、ポリ（ビ
ニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（Ｎ−２ヒドロキシプロ
ピルメタクリルアミド）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリリシ
ン等の親水性ポリ（アミノ酸）、及び、多糖類から選ばれることを特徴とする請
求項１〜３のいずれかひとつに記載のコポリマー。
【請求項５】ブロック構造、好ましくはジブロック構造若しくはトリブロック
構造、又は、グラフト構造を有することを特徴とする請求項１〜４のいずれかひ
とつに記載のコポリマー。
【請求項６】疎水性を有する配列の含有量が５〜９５重量％、好ましくは１０
〜９０重量％であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかひとつに記載のコ
ポリマー。
【請求項７】疎水性を有する配列の全モル質量が１，０００〜８０，０００ｇ
／ｍｏｌ、好ましくは１，０００〜５０，０００ｇ／ｍｏｌであることを特徴と
する請求項１〜６のいずれかひとつに記載のコポリマー。
【請求項８】ミセラー（ｍｉｃｅｌｌａｒ）システム、エマルジョンを調製す
るための、ナノ粒子を調製若しくは安定化するための、又は、活性物質をカプセ
ル化するための、請求項１〜７のいずれかひとつに記載のコポリマーの使用。
【請求項９】物質又は生体物質の表面を処理するための試剤、特に前記コポリ
マーを固定することによって処理表面に親水性を与えるための試剤としての、請
求項１〜７のいずれかひとつに記載のコポリマーの使用。
【請求項１０】動物組織、細胞若しくは生体分子に接触しうる物質又は生体物
質の表面を処理するための試剤、特に動物組織、細胞又は生体分子との界面接着
を最小にするための試剤としての、請求項１〜７のいずれかひとつに記載のコポ
リマーの使用。