DE69423526T3

DE69423526T3 - Elastomerische medizinische Vorrichtung

Info

Publication number: DE69423526T3
Application number: DE69423526T
Authority: DE
Inventors: Rao S. Bezwada; Angelo G. Scopelianos
Original assignee: Ethicon Inc
Current assignee: Ethicon Inc
Priority date: 1993-01-21
Filing date: 1994-01-20
Publication date: 2006-04-27
Anticipated expiration: 2014-01-21
Also published as: JPH06277274A; DK0608139T3; GR1002642B; AU662460B2; ES2143525T3; EP0608139B1; AU5385294A; EP0608139A1; DE69423526D1; ES2143525T5; DE69423526T2; EP0608139B2; US5468253A; DK0608139T4; US5713920A; CA2113792A1; PT608139E

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft medizinische Vorrichtungen oder Komponenten für derartige Vorrichtungen. Genauer gesagt betrifft sie biologisch absorbierbare Elastomere, die zu Vorrichtungen oder Komponenten für Vorrichtungen verarbeitet werden, die für medizinische Anwendungen geeignet sind.
Die Erwünschtheit elastomerer Materialien für medizinische Anwendungen ist gut etabliert. Zum Beispiel offenbart Thermoplast. Elastomers 3, Pap. Two-Day Semin., 3^rd, S. 68–71 (1991) die Herstellung von Filmen und Folien aus Copolyester-Elastomeren für medizinische Anwendungen. Diese Filme können als Transdermalpflaster zur Abgabe biologisch aktiver Agentien durch die Oberfläche der Haut, chirurgische Wundabdeckungen, Abdeckungen von I. V.-Stellen, Abdeckungen einer Ostomiestelle und Kleidungsstücke für den Operationssaal verwendet werden. Die Copolyester-Elastomere sind Polymere mit "harten" und "weichen" Segmenten. Ihre Eigenschaften, wie etwa Flexibilität, Elastizität und Kriechwiderstand, können durch Variation des Verhältnisses der harten und weichen Segmente im Copolyester eingestellt werden.
Zusätzlich zu bestimmten Copolyestern, die elastomere Eigenschaften besitzen, die für medizinische Anwendungen geeignet sind, haben Polyurethan-Elastomere für zahlreiche Anwendungen Akzeptanz innerhalb der medizinischen Gemeinde gefunden. Diese Akzeptanz hat zur Verfügbarkeit von Tecoflex^® Aliphatic Polyurethanes für Anwendungen bei medizinischen Vorrichtungen geführt. Diese elastomeren Polyurethane werden hergestellt durch Reaktion von Methylen-bis(cyclohexyl)-diisocyanat mit Poly(tetramethylenetherglykol). Einige der Vorrichtungen, die aus diesen Materialien hergestellt werden, sind primär zur Implantation in den Körper gedacht. Siehe die Werbebroschüre für TECOFLEX^® Medical Grade Aliphatic Thermoplastic Polyurethanes von Thermedics, Inc..
Obgleich die wirtschaftliche Einsetzbarkeit von elastomeren Polymeren für medizinische Anwendungen etabliert ist, besteht ein Bedürfnis im medizinischen Berufsstand nach bestimmten Eigenschaften, die von den oben beschriebenen elastomeren Polymeren nicht erfüllt worden sind. Für zahlreiche Anwendungen, insbesondere für diejenigen Anwendungen, die eine chirurgische Vorrichtung erfordern, die in Körpergewebe implantiert werden soll, muß das Polymer, aus dem die Vorrichtung hergestellt wird, biologisch absorbierbar sein. Mit anderen Worten muß die Vorrichtung sich zu kleinen, ungiftigen Segmenten zersetzen können, die metabolisiert oder ohne Schaden aus dem Körper eliminiert werden können.
Unglücklicherweise sind, obgleich die elastomeren Polymere, die in den vorstehenden Literaturstellen beschrieben sind, die erforderliche biologische Kompatibilität, Festigkeit und Verarbeitbarkeit zeigen, solche elastomeren Polymere für zahlreiche Anwendungen bei medizinischen Vorrichtungen nicht in Körpergewebe absorbierbar. Da diese Polymere in Körpergewebe nicht absorbierbar sind, würden chirurgische Implantate, die aus diesen elastomeren Polymeren hergestellt sind, unbegrenzt im Körpergewebe verbleiben, wobei sie möglicherweise nachteilige Gewebereaktion oder andere Komplikationen, die mit dem Einschluß von Fremdmaterial in Körpergewebe zusammenhängen, bewirken.
Ein umfangreicher Stand der Technik ist über viele Jahre geschaffen worden, der sich auf die Verwendung von biologisch absorbierbaren Polymeren für zahlreiche medizinische und chirurgische Anwendungen konzentriert. Als ein Beispiel hierfür kann der Leser die U.S.-Patente Nrn. 5,133,739, 4,788,979 und 4,605,730 studieren. Diese Patente lehren die Herstellung bestimmter Copolymer-Zusammensetzungen aus ε-Caprolacton und Glycolid für spezifische biologisch absorbierbare medizinische Anwendungen. Die Copolymer-Zusammensetzungen werden als besonders nützlich zur Herstellung von Elementarfäden, die zur Verwendung als Nahtmaterialien geeignet sind, und zur Verwendung als Beschichtungszusammensetzungen zur Beschichtung der Oberfläche von Nahtmaterialien beschrieben, um Abbindeeigenschaften zu verbessern. Obgleich die in diesen Literaturstellen beschriebenen Copolymer-Zusammensetzungen eine Kombination von herausragenden biologischen und physikalischen Eigenschaften zeigen, die derartige Polymer-Zusammensetzungen besonders gut angepaßt an zahlreiche chirurgische Anwendungen machen, zeigen derartige Polymer-Zusammensetzungen nicht den erwünschten Elastizitätsgrad. Daher wären diese Copolymere nicht zur Verwendung bei medizinischen Anwendungen wünschenswert, die elastomere Eigenschaften erfordern.
Eine Teilantwort auf das Problem der Entwicklung elastomerer Copolymere, die biologisch kompatibel und biologisch absorbierbar in Körpergewebe sind, ist im Stand der Technik vorgeschlagen worden. Griipma et al., Polymer Bulletin 25, 327–333 (1991), beschreibt ein 50/50-Mol-pro-Mol-Copolymer aus L-Lactid und ε-Caprolacton. Von dem Copolymer ist gesagt, daß es elastomer ist, und es zersetzt sich zu ungiftigen Segmenten, so daß von ihm gesagt ist, daß es für biomedizinische Anwendungen, wie etwa Nervenleitungen, nützlich ist. In ähnlicher Weise beschreiben die U.S.-Patente Nr. 4,045,418 und 4,057,537 Copolymere, die aus 75–85 Gewichtsteilen D,L-Lactid und 25–15 Teilen ε-Caprolacton hergestellt sind. Die Copolymere werden als leicht formbare, thermoplastische Elastomere bezeichnet, die zu harmlosen Substanzen biologisch abbaubar sind. Zusätzlich können die Copolymere durch Ersetzen eines Teils des Lactids durch Glycolid und somit Herstellen eines Tertpolymers aus Lactid/Glycolid/ε-Caprolacton, das überwiegend Lactid enthält, modifiziert werden.
Obgleich die elastomeren Copolymere aus Lactid und ε-Caprolacton (fakultativ einschließlich Glycolid) die Bedürfnisse nach bestimmten Anwendungen für medizinische Vorrichtungen angegangen haben, haben derartige Copolymere einen wichtigen Nachteil, der ihre breite Anwendung verhindert hat. Obgleich die Copolymere im Wortsinn als "biologisch absorbierbar" interpretiert werden können, ist die Absorptionsgeschwindigkeit so langsam, daß sie die Copolymere für zahlreiche medizinische Anwendungen praktisch nutzlos macht. Dies beruht darauf, daß die überwiegende Komponente des Copolymers, die Polylactid ist, sehr langsam in Körpergewebe absorbiert. Die andere primäre Komponente des Copolymers, Polycaprolacton, absorbiert sogar noch langsamer. Zusätzlich polymerisiert Lactid schneller als ε-Caprolacton bei 110°C, so daß, wenn das Copolymer hergestellt wird, ein segmentiertes Copolymer hergestellt wird, das lange Segmente Polylactid in den Zwischenräumen zwischen Segmenten aus Polycaprolacton enthält. Die segmentierte Struktur des Copolymers senkt seine biologische Absorptionsgeschwindigkeit noch weiter. Alle diese Faktoren schaffen ein Copolymer, dessen Komponenten und Morphologie sich nicht für akzeptable biologische Absorptionsgeschwindigkeiten für zahlreiche medizinische Anwendungen anbietet.
Im Hinblick auf die Mängel des Standes der Technik wäre es höchst erwünscht, wenn medizinische Vorrichtungen oder Komponenten für diese Vorrichtungen aus biologisch kompatiblen Polymeren hergestellt werden könnten, die die hoch erwünschte Eigenschaft der Elastizität zeigen, ohne mechanische Eigenschaften zu opfern, und auch noch eine Geschwindigkeit der biologischen Absorbierbarkeit zeigen, die für zahlreiche Anwendungen bei medizinischen Vorrichtungen schnell genug ist.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft eine medizinische Vorrichtung oder ein Teil davon, hergestellt aus einem biologisch absorbierbaren Elastomer, wie definiert in Anspruch 1. Bevorzugte Merkmale der Erfindung sind in den abhängigen Ansprüchen angegeben.
Überraschenderweise zeigt das statistische Copolymer die Eigenschaften eines biologisch absorbierbaren Elastomers, wenn es weiterverarbeitet wird, um eine medizinische Vorrichtung oder eine Komponente einer medizinischen Vorrichtung zu bilden. Dieses Elastomer zeigt nicht nur herausragende physikalische Eigenschaften, die für elastomere Materialien hoch erwünscht sind, sondern auch biologische Absorbierbarkeit mit einer Rate, die im wesentlichen vollständige biologische Absorption innerhalb eines vernünftigen Zeitraums erreicht. Dies ist eine notwendige Eigenschaft für zahlreiche medizinische Anwendungen. In bevorzugten Ausführungsformen hat die medizinische Vorrichtung oder der Teil einer solchen Vorrichtung, die (der) aus dem biologisch absorbierbaren Elastomer hergestellt ist, eine hohe prozentuale Dehnung, einen niedrigen Modul und herausragende Zugfestigkeit. Diese Eigenschaften werden erreicht, ohne die biologische Absorbierkeit des elastomeren Polymers zu opfern.
Im Gegensatz zu den elastomeren Copolymeren, die überwiegend Polylactid-Segmente enthalten, zeigen die statistischen Copolymere, die die medizinischen Vorrichtungen dieser Erfindung bilden, eine biologische Absorptionsrate, die für zahlreiche medizinische Anwendungen schnell genug ist. Dies steht im Gegensatz zu den Polylactid-Copolymeren, die mit einer so langsamen Rate absorbieren, die sie für eine Unzahl von Anwendungen für medizinische Vorrichtungen praktisch nutzlos macht.
Das biologisch absorbierbare Elastomer kann zu zahlreichen medizinischen und chirurgischen Vorrichtungen oder Komponenten für solche Vorrichtungen ausgeformt werden, wie angegeben in Anspruch 1. Die Elastomere können z.B. weiterverarbeitet werden, um Komponenten von chirurgischen Clips und Klammern zu bilden.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Für die Zwecke der Definition dieser Erfindung wird "Elastomer" als ein Material definiert, das bei Raumtemperatur wiederholt auf wenigstens das Zweifache seiner ursprünglichen Länge gedehnt werden kann und bei sofortiger Spannungsentlastung mit Kraft zu seiner ungefähren ursprünglichen Länge zurückkehren wird. Vorzugsweise zeigt das Elastomer eine hohe prozentuale Dehnung und einen niedrigen Modul, während es gute Zugfestigkeit und gute Wiederherstellungseigenschaften besitzt. In den bevorzugten Ausführungsformen dieser Erfindung hat das Elastomer, aus dem die medizinische Vorrichtung oder Komponente der Vorrichtung hergestellt wird, eine prozentuale Dehnung von mehr als etwa 500. Es wird auch einen Modul (Young'scher Modul) von weniger als etwa 275,8 × 10⁶ Pa (40.000 psi), vorzugsweise weniger als etwa 137,9 × 10⁶ Pa (20.000 psi) zeigen. Diese Eigenschaften, die den Elastizitätsgrad des biologisch absorbierbaren Elastomers messen, werden erreicht, während eine Zugfestigkeit von mehr als etwa 3,45 × 10⁶ Pa (500 psi), vorzugsweise mehr als etwa 6,89 × 10⁶ Pa (1.000 psi), und eine Reißfestigkeit von mehr als etwa 0,345 × 10⁶ Pa (50 lbs/inch), vorzugsweise mehr als etwa 0,552 × 19⁶ Pa (80 lbs/inch) erhalten bleibt.
Der Begriff "biologisch absorbierbar" wird als diejenige Klasse von Materialien definiert, die bei Einwirkung von Körpergewebe über einen relativ kurzen Zeitraum leicht reagiert oder sich enzymatisch abbaut, wodurch sie einen signifikanten Gewichtsverlust in diesem kurzen Zeitraum erfährt. Vollständige biologische Absorption sollte innerhalb von zwölf Monaten stattfinden, obgleich vorzugsweise biologische Absorption innerhalb von neun Monaten und am bevorzugtesten innerhalb von sechs Monaten abgeschlossen sein wird. Auf diese Weise kann das Elastomer zu medizinischen und chirurgischen Vorrichtungen verarbeitet werden, die für eine große Reihe von Anwendungen nützlich sind, die vollständige Absorption innerhalb der in dem vorstehenden Satz angegebenen relativ kurzen Zeiträume erfordern.
Die biologischen Eigenschaften des biologisch absorbierbaren Elastomers, das verwendet wird, um die Vorrichtung oder das Teil derselben zu bilden, gemessen als seine Absorptionsrate und seine in-vivo-Bruchfestigkeitsretention (BSR), kann variiert werden, um den Anforderungen der besonderen Anwendung zu genügen, für die hergestellte medizinische Vorrichtung oder Komponente gedacht ist. Dies kann geeigneterweise durch Variation des Verhältnisses der Komponenten des ausgewählten elastomeren Copolymers geschehen.
Das statistische Copolymer, das überraschenderweise die hoch erwünschten elastomeren Eigenschaften zeigt, kann gemäß den Beschreibungen hergestellt werden, die in den U.S.-Patenten Nrn. 5,133,739 und 4,605,730 vorgelegt sind, von denen jedes hierin durch Bezugnahme miteinbezogen wird, und gemäß der experimentellen Beschreibung, die in den folgenden Beispielen vorgelegt ist. Im Hinblick auf die Lehren dieser Patente beschreibt jedes Patent die Herstellung eines statistischen Copolymers aus ε-Caprolacton und Glycolid, als einer Zwischenstufe bei der Herstellung eines kristallinen segmentierten Copolymers, das für spezifische medizinische Anwendungen verwendet werden soll. Es ist die Weiterverarbeitung dieses statistischen Copolymers als Zwischenstufe, die zu der überraschenden Entdeckung geführt hat, daß das Zwischenstufen-Copolymer selbst die Kombination von herausragenden Eigenschaften besitzt, einschließlich seiner elastomeren Eigenschaften, die es für zahlreiche medizinische Anwendungen gut geeignet machen.
Die statistischen Copolymere werden wünschenswerterweise durch Reaktion der Monomere mit einem Initiator hergestellt, wie etwa einem ein- oder mehrwertigen Alkohol, z.B. Diethylenglykol, Trimethylylpropan oder Pentaerythritol; oder einer Hydroxysäure, wie etwa Milch- oder Glykolsäure. Andere Initiatoren, die verwendet werden können, schließen Polyethylenglykole, wie etwa Triethylenglykol, und Polyhydroxyalkane, wie etwa Glycerin, Mannitol, Glucose und dergleichen ein.
Die Eigenviskosität des statistischen Copolymers ist höher als etwa 0,6, vorzugsweise in einem Bereich von 1,0 bis 2,0, gemessen in einer 0,1 g pro Deziliter (g/dl) Lösung des Polymers in Hexafluorisopropanol (HFIP) bei 25°C. Wenn die Eigenviskosität niedriger ist als etwa 0,6 dl/g, dann würden die Festigkeitseigenschaften die Copolymers höchstwahrscheinlich für zahlreiche Anwendungen für medizinische Vorrichtungen unzureichend sein. Wenn die Eigenviskosität höher wäre als etwa 4,0 dl/g, dann könnte man bei der Herstellung von chemischen Vorrichtungen oder Komponenten für solche Vorrichtungen aus den Copolymeren auf signifikante Verarbeitungsschwierigkeiten treffen. Dies könnte Lösungsgießtechniken erfordern, um brauchbare Produkte herzustellen. Zusätzlich ist die prozentuale Kristallinität des statistischen Copolymers, gemessen mit Röntgendiffraktion, vorteilhafterweise geringer als etwa 25 Prozent, vorzugsweise weniger als etwa 15 Prozent. Wenn die Kristallinität des Copolymers höher wäre als etwa 25 Prozent, dann wäre das Copolymer relativ starr und nicht-elastomer.
Vorzugsweise liegt der Bereich von ε-Caprolacton in der Comonomermischung, aus der das statistische Copolymer hergestellt wird, bei 35 bis 45 Gewichtsprozent.
Geringe Mengen Additive können zur Comonomermischung, aus der das statistische Copolymer hergestellt wird, zugesetzt werden, solange diese zusätzlichen Additive die elastomeren Eigenschaften des Copolymers oder seine Rate der biologischen Absorption nicht signifikant beeinflussen. Es könnte z.B. erwünscht sein, bestimmte Komponenten hinzuzufügen, um die Eigenschaften des Copolymers für spezifische Anwendungen zu modifizieren oder zu verstärken.
Überraschenderweise werden die Zugeigenschaften eines Copolymers aus ε-Caprolacton/Glycolid (PCL/PGA), 45/55 gewichtsbezogen, das von Trimethylylpropan oder Pentaerythritol initiiert ist, beträchtlich verstärkt, verglichen mit von Diethylenglykol initiiertem Copolymer derselben Zusammensetzung.
Medizinische Vorrichtungen und Komponenten dieser Vorrichtungen können aus biologisch absorbierbaren Elastomeren, die oben beschrieben sind, unter Verwendung zahlreicher aus dem Stand der Technik bekannter Techniken hergestellt werden. Elastomere können einer Schmelzverarbeitung unterzogen werden, z.B. durch Extrusion, um Elementarfäden oder Röhrenstrukturen herzustellen. Alternativ können die Copolymere mit Spritzgruß verarbeitet werden, um komplizierter konstruierte Teile herzustellen, oder durch Preßformung, um Filme herzustellen. Wegen der Details solcher Schmelzverarbeitungstechniken siehe z.B., F. Rodriguez "Principles of Polymer Systems" McGraw Hill, 1970, Chapter 12.
Die biologisch absorbierbaren Elastomere können auch durch Lösungsmittelguß verarbeitet werden, um dünne Filme herzustellen. Lösungsmittelguß kann unter Verwendung herkömmlicher Verfahren durchgeführt werden, wie etwa zunächst Lösen des Copolymers in einem geeigneten Lösungsmittel, um eine Lösung herzustellen, anschließend Gießen der Lösung auf eine Glasplatte, um einen Film herzustellen, und anschließend Verdampfen des Lösungsmittels aus dem gegossenen Film. In einem anderen Verarbeitungsschema können die Copolymere lyophilisiert werden, um Schäume herzustellen. Lyophilisation kann durchgeführt werden, indem das Copolymer zunächst in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird, die Lösung gefroren wird und anschließend das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt wird. Der Satz geeigneter Lösungsmittel schließt p-Dioxan ein. Lyophilisationstechniken, um Filme herzustellen, sind in Aspects Theoriques Et Industriels De La Lyophilization von Louis Rey, 1964, beschrieben.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung werden Röhrenstrukturen und Filme, die aus den Elastomeren hergestellt sind, verarbeitet, um eine Ausrichtung im Hinblick auf die Polymerketten des elastomeren Copolymers zu liefern. Uniaxiale oder biaxiale Ausrichtung der Polymerketten des Copolymers in diesen Röhrenstrukturen und Filmen kann durch Recken erreicht werden. Obgleich das Recken bei einer Vielzahl von Temperaturen durchgeführt werden kann, kann es im allgemeinen bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Alternativ können Filme mit radialer Ausrichtung durch Preßformung bereitgestellt werden.
Das Einbeziehen der Ausrichtung in die biologisch absorbieren Elastomere ist für bestimmte medizinische Vorrichtungen hoch wünschenswert, weil dies die Elastizität solcher Elastomere relativ zu denjenigen Elastomeren, die keine ausgerichteten Ketten besitzen, verbessert. Diese verbesserten Eigenschaften werden ohne merkbare Verringerung der herausragenden Festigkeitseigenschaften des Copolymers und folglich der medizinischen Vorrichtung, die aus dem Copolymer hergestellt wird, erreicht. Wegen einer Diskussion der bevorzugten Verfahren zur Bereitstellung einer Ausrichtung für Röhrenstrukturen und Filme, die für die hier beschriebenen Elastomeren anwendbar wäre, siehe Extrusion and Other Plastics Operations, herausgegeben von N. M. Bikales, John Wiley & Sons (1971).
In einer weiteren Ausführungsform dieser Erfindung werden die Elastomere mit einem Füllstoff verstärkt, um erwünschte Eigenschaften zu verbessern. Die Elastomere können z.B. mit absorbierbaren Fasern verstärkt werden, um ultraweiche Filme herzustellen, die hohe Reißfestigkeit zeigen. Die Fasern können wünschenswerterweise in der Form eines gestrickten oder nicht-gewebten Netzes vorliegen, z.B. eines Netzgestricks aus Vicryl^® (Polyglactin 910).
Die medizinischen Vorrichtungen oder Komponenten derselben, die innerhalb des Schutzumfanges dieser Anwendung ins Auge gefaßt sind, schließen Ligationsgummibänder für Blutgefäße, Arterien, Hämorrhoiden und andere Körperteile, die ligiert werden müssen; hochflexible Komponenten von Clips und Klammern; Filme für Medikamentenabgabe und Adhäsionsprävention; Dichtungen; Beschichtungen für Stents; elastomere Dichtungsmittel; Hülsen für anastomotische Kupplungsvorrichtungen; biologisch absorbierbare Gefäßtransplantate; Kanäle für Nervenregeneration; Wundabdeckungen und Klebestreifen; flexible Netze für zahlreiche Anwendungen, wie etwa Bruchreparatur; Schläuche zur Verwendung als Katheter und für die Drainage verschiedener Körperbereiche und Organe; Pfropfe; Pflaster; Polster; Bänder; Kontaktlinsen; oder Hornhautbandagelinsen ein.
Wenn das Elastomer mit Netzgestrick aus Vicryl^® (Polyglactin 910) verstärkt ist, kann das verstärkte Elastomer besonders geeignet sein zur Verwendung als ein Pericardpatch oder eine Adhäsionspräventionsschutzschicht in der Form eines dünnen Films.
Die vorliegende Erfindung wird nunmehr unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele, nur beispielhaft, beschrieben werden.
BEISPIEL 1
COPOLYMER AUS ε-CAPROLACTON/GLYCOLID MIT 45/55 MOLPROZENT
Ein flammgetrockneter 500-ml-Einhals-Rundkolben wird mit 102,73 g (0,90 mol) ε-Caprolacton, 127,68 g (1,10 mol) Glycolid, 0,228 ml (1,20 mmol/mol Gesamtmonomer) destilliertem Diethylenglykol und 0,135 ml Zinn(II)-octoat (0,33-molare Lösung in Toluol) be schickt. Der Kolben ist mit einem flammgetrockneten mechanischen Rührer und geeigneten Adaptern, um ein geschlossenes System bereitzustellen, versehen. Der Reaktor wird dreimal gespült, bevor er mit Stickstoff beaufschlagt wird. Die Reaktionsmischung wird unter Stickstoff auf 190°C erhitzt und bei dieser Temperatur für etwa 16 bis 18 Stunden gehalten. Das Copolymer wird isoliert, vermahlen und von flüchtigen Bestandteilen befreit (15 Stunden/110°C/0,1 mm Hg), um alle nicht-umgesetzten Monomere zu entfernen. Ein Gewichtsverlust von 2,6% wird beobachtet. Die Eigenviskosität (I. V.) des Copolymers beträgt 1,89 dl/g in Hexafluorisopropanol (HFIP) bei 25°C bei 0,1 g/dl. Das Molverhältnis von Polycaprolacton (PCL)/Polyglycolid (PGA) wird mit NMR zu 44/56 festgestellt. Dieses Copolymer hat eine Glasübergangstemperatur (Tg) von –11,9°C und einen Schmelzpunkt von 51,9°C nach DSC.
HERSTELLUNG VON FILMEN
Eine Vakuumpreßformmaschine wird verwendet, um bei etwa 120°C Filmproben mit einem kreisförmigen Durchmesser von 12,7 cm (5 inch) mit Dicken von etwa 0,30 cm (0,12 inch) herzustellen. Die Proben werden unter Druck auf Umgebungstemperatur abgekühlt und im Inneren eines Exsikkators unter Stickstoff gehalten. ASTM-Die-C-Zugproben werden aus den preßgeformten Filmen hergestellt.
Die Zugeigenschaften dieser fünf Filme, bezeichnet als Proben 1 bis 5, werden gemäß ASTM D412 gemessen, und die Daten sind in Tabelle 1 unten zusammengefaßt.
Tabelle 1: Zugeigenschaften von Probenfilmen
Wie die Daten aus Tabelle 1 zeigen, sind die Zugeigenschaften vergleichbar zu den meisten kommerziell verfügbaren elastomeren Materialien.
Zugfestigkeit der Filme wird auch gemäß ASTM D624 getestet. Die Probe riß nicht an der Verbindungsstelle, da kein Rißfortschritt auftrat. Die Probe brach jedoch bei etwa 2,00 × 10⁶ Pa (290 lbs/inch) mit einer Dehnung von bis zu 355%.
BEISPIEL 2
COPOLYMER AUS ε-CAPROLACTON/GLYCOLID MIT 40/60 MOLPROZENT
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird im wesentlichen reproduziert, indem 91,3 g (0,8 mol) ε-Caprolacton mit 139,3 g (1,2 mol) Glycolid umgesetzt werden. Ein Gewichtsverlust von 1,1% wird bei der Befreiung von flüchtigen Bestandteilen beobachtet. Die I. V. des Copolymers beträgt 1,83 dl/g in HFIP und das Molverhältnis von PCL/PGA zeigt sich nach NMR als 38,7/61,3.
Herstellung von Schaum durch Lyophilisation
Ein 500-ml-Einhals-Rundkolben, ausgestattet mit einem Magnetrührkern, wird mit 27,0 g des 40/60-ε-Caprolacton/Glycolid-Copolymers und 243 ml 1,4-Dioxan-Reagens beschickt. Der Kolben wird mit einem Rückflußkondensatorkühler und Stickstoffeinlaß versehen und auf Rückfluß erhitzt, um das Copolymer zu lösen. Das Copolymer löst sich in etwa drei Stunden vollständig auf, und die resultierende Polymerlösung läßt man unter Stickstoff bei Raumtemperatur über Nacht rühren.
Die Polymerlösung wird durch ein 20-Mikron-Nylonnetz druckfiltriert, um alle unlöslichen teilchenförmigen Substanzen zu entfernen, und 162 g der filtrierten Lösung werden in eine Backschale aus silanisiertem Pyrex mit einer Größe von 8 inch gegossen. Die Backschale wird mit perforierter Aluminiumfolie überdeckt und anschließend in einen Virtis^®-Lyophilisator mit großer Kapazität überführt, der mit einer Deckelgefrierkammer Modell Nr. 600, einer Bodenkondensatoreinheit 25SL und einer Sekundärglasvakuumfalle (mit 45/55-Verbindungsstücken), gekühlt mit einem Dewarkolben mit Trockeneis/Aceton, ausgerüstet ist.
Die Schale, die die Polymerlösung enthält, wird anschließend bei einer festgesetzten Temperatur von –40°C für 1 Stunde eingefroren. Der Druck in der Gefrierkammer wird anschließend verringert. Nach 0,25 Stunden bei einem Druck unter 13,33 Newton pro Quadratmeter (100 Millitorr) wird die festgesetzte Temperatur der Gefrierplatte auf –35°C erhöht. Gefriertrocknungstemperatur/Zeitschema der resultierenden Druckablesungen sind wie folgt:
In diesem Stadium wird die Vakuumleitung an einem Punkt unmittelbar vor der Sekundärfalle abgeklemmt. Die Vakuumpumpe wird ausgeschaltet und belüftet, während die Gefrierkammer und die Primärkondensationsfalle unter Vakuum bleiben. Die belüftete Sekundärfalle, die fast verstopft sein kann, wird dann schnell ersetzt. Die Vakuumpumpe wird dann erneut gestartet. Wenn die Druckablesung an der Pumpe erst einmal 50 Millitorr erreicht hat, werden die Kammer und die Primärfalle wieder bis zu vollem und kontinuierlichem Vakuum geöffnet. Die Lyophilisation setzt sich wie folgt fort:
Die Kondensatoren und die Vakuumpumpe werden dann abgeschaltet und die Einheit wird mit Stickstoff beaufschlagt. Der resultierende Schaum ist 3,2–4,0 mm dick, stark, weich und faltbar. Die NMR-Analyse zeigt, daß der Schaum keinen nachweisbaren Gehalt (> 1.000 ppm) 1,4-Dioxan aufweist. Die Schaumeigenschaften können durch Veränderung der Lösungskonzentration und/oder Zusammensetzung variiert werden.
BEISPIEL 3
COPOLYMER AUS ε-CAPROLACTON/GLYCOLID MIT 45/55 MOLPROZENT
Das Verfahren in Beispiel 1 wird im wesentlichen reproduziert, mit der Ausnahme, daß 0,22 g Trimethylolpropan (0,80 mmol/mol Gesamtmonomer) anstelle von Diethylenglykol verwendet werden. Ein Gewichtsverlust von 1,4% wird beobachtet, wenn das Polymer bei 110°C unter hohem Vakuum von flüchtigen Bestandteilen befreit wird. Die I. V. des Copolymers beträgt 1,98 dl/g in HFIP und das Molverhältnis von PCL/PGA wird mit NMR zu 43,8/56,2 bestimmt. Die Glasübergangstemperatur (Tg) und der Schmelpunkt (Tm) werde mit DSC zu –10°C bzw. 65°C bestimmt.
Die Zugeigenschaften der preßgeformten Filme aus diesem Elastomer sind unten zusammengefaßt:
Wie aus den Daten oben gezeigt, zeigt diese Zusammensetzung hervorragende Zugeigenschaften und hohe Dehnung bei Bruch. Die Zugeigenschaften werden mit Trimethylolpropan als einem Initiator, verglichen mit Diethylenglykol (siehe Beispiel 1), beträchtlich verstärkt.
BEISPIEL 4
COPOLYMER AUS ε-CAPROLACTON/GLYCOLID MIT 45/55 MOLPROZENT
Das Verfahren nach Beispiel 1 wird im wesentlichen reproduziert, mit der Ausnahme, daß 0,136 g Pentaerythritol (6,50 mmol/mol Gesamtmonomer) als ein Initiator verwendet wird. Ein Gewichtsverlust von 2,4% wird beobachtet, wenn das Polymer bei 110°C unter hohem Vakuum von flüchtigen Bestandteilen befreit wird. Die I. V. des Copolymers beträgt 1,96 dl/g in HFIP und das Molverhältnis von PCL/PGA wird mit NMR zu 41,7/58,3 bestimmt. Die Glasübergangstemperatur (Tg) und der Schmelzpunkt (Tm) dieses Polymers werden mit DSC zu –8°C bzw. 64°C bestimmt.
Die Zugeigenschaften der preßgeformten Filme aus diesem Elastomer sind unten zusammengefaßt:
Die Zugeigenschaften dieses Copolymers, das mit Pentaerythritol initiiert ist, sind äquivalent zu mit Trimethylolpropan initiiertem Copolymer (Beispiel 4) und besser als mit Diethylenglykol (Beispiel 1). Dieses Copolymer zeigt hervorragende elastomere Eigenschaften, verglichen mit kommerziellem nicht-absorbierbaren elastomeren Polyurethan (Tecoflex^®).
BEISPIEL 5
COPOLYMER AUS ε-CAPROLACTON/GLYCOLID MIT 40/60 MOLPROZENT
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird im wesentlichen reproduziert. Ein Gewichtsverlust von 0,9% wird bei Entfernung der flüchtigen Bestandteile beobachtet. Die I. V. des Copolymers beträgt 1,62 dl/g in HFIP und das Molverhältnis von PCL/PGA wird mit NMR zu 42,3/57,7 bestimmt.
Die Zugfestigkeiten der preßgeformten Filme aus diesem Elastomer sind unten zusammengefaßt:
Die Zugeigenschaften dieser Zusammensetzung zeigten hohe Zugfestigkeit und hohe Dehnung bei Bruch, die äquivalent zu vielen kommerziell verfügbaren nicht-absorbierbaren thermoplastischen Elastomeren mit medizinischer Qualität sind.
In-vitro-Eigenschaften werden bestimmt, indem die Zugeigenschaften nach der angegebenen Anzahl von Tagen in einem Phosphatpuffer mit einem pH von 7,27 bei 37°C gemessen werden.
BEISPIEL 6
COPOLYMER AUS ε-CAPROLACTON/GLYCOLID MIT 45/55 MOLPROZENT
Das Verfahren in Beispiel 1 wird im wesentlichen reproduziert. Ein Gewichtsverlust von 0,8% wird bei Entfernung der flüchtigen Bestandteile beobachtet. Die I. V. des Copolymers beträgt 1,49 dl/g in HFIP und das Molverhältnis von PCL/PGA wird mit NMR zu 44,3/55,7 bestimmt.
Die Zugeigenschaften der preßgeformten Filme aus dem Elastomer sind unten zusammengefaßt:
Diese Zusammensetzung zeigt ebenfalls hervorragende elastomere Eigenschaften.
DATEN FÜR DIE RECHTECKTORSION ABSORBIERBARER ELASTOMERE
Mehrere absorbierbare Elastomere mit variierenden Zusammensetzungen werden unter Verwendung eines Rheometrics RDA II Dynamic Mechanical Analyzers getestet, um die Auswirkung der Zusammensetzung auf den Zugmodul (Modul E') zu untersuchen. Preßgeformte Proben mit 1,27 cm (0,5'') × 3,81 cm (1,5'') × 0,15 cm (0,060'') werden für die Tests verwendet. Glasübergangstemperatur (Tg) und Niedrigbelastungs(0,5%)-Modul werden erhalten. Der Torsionsmodul wird unter Verwendung eines Poisson-Verhältnisses von 0,5 wie für einen idealen Kautschuk in den Zugmodul umgerechnet. Einige der Daten sind unten zusammengefaßt:
Die Zusammensetzung beeinflußt sowohl Tg als auch Modul in derselben Weise. Höhere Konzentrationen Glycolid erhöhen Tg und Modul.
BEISPIEL 7
COPOLYMER AUS ε-CAPROLACTON/GLYCOLID MIT 40/60 MOLPROZENT
Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird im wesentlichen reproduziert, mit der Ausnahme, daß 0,22 g Trimethylolpropan (0,80 mol/mol Gesamtmonomer) als ein Initiator verwendet wird. Ein Gewichtsverlust von 3,2% wird beobachtet, wenn das Polymer bei 110°C unter hohem Vakuum von flüchtigen Bestandteilen befreit wird. Die I. V. des Copolymers beträgt 2,04 dl/g in HFIP und das Molverhältnis von PCL/PGA wird mit NMR zu 39,3/60,7 bestimmt. Die Glasübergangstemperatur (Tg) und der Schmelzpunkt (Tm) dieses Copolymers werden mit DSC zu 1°C bzw. 56°C bestimmt.
Die Zugeigenschaften der preßgeformten Filme aus diesem Elastomer sind unten zusammengefaßt:
Die Zugeigenschaften dieses Copolymers, das mit Trimethylolpropan initiiert ist, sind äquivalent zu dem mit Diethylenglykol initiierten Copolymer (Beispiel 7).
BEISPIEL 8
COPOLYMER AUS ε-CAPROLACTON/GLYCOLID MIT 40/60 MOLPROZENT
Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wird im wesentlichen reproduziert, mit der Ausnahme, daß 0,136 g Pentaerythritol (0,50 mmol/mol Gesamtmonomer) als ein Initiator verwendet werden. Ein Gewichtsverlust von 4,6% wird beobachtet, wenn das Polymer bei 110°C unter hohem Vakuum von flüchtigen Substanzen befreit wird. Die I. V. des Copolymers beträgt 2,26 dl/g in HFIP und das Molverhältnis von PCL/PGA wird mit NMR zu 34,1/65,9 bestimmt. Die Glasübergangstemperatur (Tg) und der Schmelzpunkt (Tm) dieses Copolymers werden mit DSC zu 0°C bzw. 55°C bestimmt.
Die Zugeigenschaften der preßgeformten Filme aus diesem Elastomer sind unten zusammengefaßt:
Die Zugeigenschaften dieses Copolymers, das mit Pentaerythritol initiiert ist, sind leicht geringer als bei mit Diethylenglykol initiiertem Copolymer (Beispiel 7). Die endgültige Zusammensetzung dieses Copolymers ist nahe zu PCL/PLA mit 35/65 nach Mol-%.
BEISPIEL 9
ABSORPTION VON ε-CAPROLACTON/GLYCOLID-ELASTOMER
Die Absorptionsrate von ε-Caprolacton/Glycolid-Elastomeren wird durch die Rate des in-vitro-Gewichtsverlustes bei 50°C in Phosphatpufferlösung mit pH 7,27 gemessen. Einige der Gewichtsverlustdaten der ε-Caprolacton/Glycolid-Elastomere, 40/60, 45/55 und 50/50, sind unten angegeben:
Die Daten aus dieser Tabelle zeigen, daß die Absorption dieser Elastomere sehr schnell ist. Das Ausmaß des Gewichtsverlustes ist ein Maß der in-vivo-Absorption, da synthetische Polymere sich über Hydrolyse zersetzen.

Claims

Medizinische Vorrichtung oder Teil davon, hergestellt aus einem biologisch absorbierbaren Elastomer, wobei: das Elastomer eine prozentuale Dehnung von mehr als 200 und eine Eigenviskosität von 0,6 dl/g bis 4,0 dl/g, gemessen in einer Lösung des Elastomers in Hexafluorisopropanol von 0,1 Gramm pro Deziliter, zeigt; das Elastomer ein statistisches Copolymer aus a) von 35 bis 45 Gewichtsprozent ε-Caprolacton, und b) dem Rest Glycolid ist; und die medizinische Vorrichtung oder das Teil davon ausgewählt ist aus Komponenten von chirurgischen Clips und Klammern; einer Vorrichtung zur Medikamentenabgabe; einem Schlauch; einem Schaum; Ligationsgummibändern; Filmen für Medikamentenabgabe und Adhäsionsprävention; Dichtungen; Beschichtungen für Stents; elastomeren Dichtungsmitteln; Hülsen für anastomotische Kupplungsvorrichtungen; Gefäßtransplantaten; Kanälen für Nervenregeneration; Wundabdeckungen und Klebestreifen; flexiblen Netzen; Schläuchen zur Verwendung als Katheter und für die Drainage verschiedener Körperbereiche und Organe; Propfen; Pflastern; Polstern; Bändern; Kontaktlinse; und Hornhautbandagelinse.
Vorrichtung oder Teil nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das biologisch absorbierbare Elastomer eine prozentuale Kristallinität von weniger als 25% zeigt.
Vorrichtung oder Teil nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das biologisch absorbierbare Elastomer eine Eigenviskosität von 1,0 dl/g bis 2,0 dl/g, ge messen in einer Lösung des Copolymers in Hexafluorisopropanol von 0,1 Gramm pro Deziliter, zeigt.
Vorrichtung oder Teil nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das biologisch absorbierbare Elastomer eine prozentuale Dehnung von mehr als 500 zeigt.
Vorrichtung oder Teil nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das biologisch absorbierbare Elastomer einen Modul von weniger als 275,8 × 10⁶ Pa (40.000 psi), vorzugsweise weniger als 137,9 × 10⁶ Pa (20.000 psi) zeigt.
Vorrichtung oder Teil nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das biologisch absorbierbare Elastomer vollständige biologische Absorption innerhalb eines Jahres, vorzugsweise innerhalb von 6 Monaten zeigt.
Vorrichtung oder Teil nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das biologisch absorbierbare Elastomer ausgebildet ist zu: einer Komponente für einen chirurgischen Clip oder Klammer; einer Vorrichtung zur Medikamentenabgabe; einem Schlauch; oder einem Schaum.
Vorrichtung oder Teil nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das statistische Copolymer hergestellt ist durch Polymerisieren der monomeren Komponenten a) und b) in der Gegenwart eines Initiators, der einen ein- oder mehrwertigen Alkohol oder eine Hydroxysäure umfaßt.