DE69416235T2 - Triazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents

Triazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Triazinderivat oder ein Salz davon und eine Verwendung dafür. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neue Triazinderivate oder ein Salz davon, welche für eine Bekämpfung von parasitären Protozoen, insbesondere Kokzidia und dergleichen, brauchbar sind und eine Antiprotozoenzusammensetzung, die diese umfaßt.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Parasitäre Protozoen sind Parasiten für einen breiten Bereich von Tieren, einschließlich von Säugetieren, Vögeln, Fischen und Insekten. Die parasitären Protozoen nisten sich in den inneren Organen oder den äußeren Organen wie der Haut und dem Auge des Wirtstiers ein. Somit fügen die Parasiten den Wirten ernste Verletzungen zu und infizieren oft die produzierenden Landwirte von landwirtschaftlichen Tieren, Geflügel und Fisch, was einen großen wirtschaftlichen Schaden verursacht. Kokzidiose, welches eine der Krankheiten ist, die den größten wirtschaftlichen Schaden beim Züchten verursachen, wird hauptsächlich durch mehrere Arten von Protozoen der Gattung Eimeria verursacht, wie E. tenella, E. necatrix, E. acervulira, E. maxima, E. brunetti und E. mivati.
  • Zum Beispiel parasitiert E. tenella die Darminnenwände wie die des Blinddarms und fügt dem Wirt oft eine tödliche Schädigung zu. Die Infektion mit E. tenella erzeugt somit verschiedene Symptome wie eine extensive Erosion, Entzün dung und Blutung der Darmwände aufgrund der Entwicklung der Protozoen, zökale Blutretention und, somit Anämie, Verzögerung des Wachstums oder den Tod des Wirts. Endoparasitäre Protozoen werden für gewöhnlich oral übertragen und insbesondere wie im Fall der Kokzidiose versagt sogar eine intensive Desinfektion mit Kaliumdichromatlösung bei der Tötung der Oozysten. Da darüber hinaus deren Lebenszyklus so kurz wie ungefähr 7 Tage ist, steht man in der groß angelegten Tierhaltung einem Ausbrechen und Verbreiten der Krankheit ohne einer wirksamen Gegenmaßnahme gegenüber.
  • Insofern Fische betroffen sind, stellen ektoparasitäre Protozoen ernste Probleme dar. Deren parasitäres Verhalten schädigt Haut und Kiemen des Wirts, schwächt die Widerstandsfähigkeit des Wirtsfisches gegenüber Infektionen und kann gelegentlich zum Tod führen. Bei der groß angelegten Fischzucht verteilen sich parasitäre Protozoen unter der gesamten Fischpopulation in einer Zucht, und der resultierende wirtschaftliche Verlust ist zu groß, um überblickt zu werden.
  • Eine ähnliche Situation herrscht bei Insekten vor. Bei den Bienen zum Beispiel fügen parasitäre Protozoen, die durch Nosema apis vertreten werden, der Bienenzucht auf der ganzen Welt einen großen Schaden zu. Nosema apis zerstört die inneren Organe, um die Wirtsbiene zu schwächen, und der Wirt neigt aufgrund der verschlechterten Widerstandsfähigkeit dazu, an verschiedenen anderen Krankheiten zu erkranken.
  • Es wurden verschiedene Arzneimittel gegen parasitäre Protozoen vorgeschlagen, jedoch sind die meisten davon hinsichtlich der Indikation und des Spektrums der Aktivität eingeschränkt, und es sind bereits sogar Protozoen bekannt, die sich eine Widerstandsfähigkeit gegenüber bestimmten Arzneimitteln angeeignet haben. Darüber hinaus erfordert die geringe Aktivität dieser Arzneimittel massive Dosen, so daß keines davon aus sowohl wirtschaftlicher als auch ökologischer Sicht ausreichend zufriedenstellend ist. Daher erwartet man begierig die Entwicklung von Arzneimitteln, die in großem Umfang mit einer ausreichenden Wirksamkeit für eine Bekämpfung von solchen Parasiten in Tieren, Geflügel, Fischen und Insekten verwendet werden können.
  • Als solche Arzneimittel erwies sich bei 2-Phenyl-6- azauracil-Derivaten, daß sie eine antikokzidiale Aktivität besitzen [J. Med. Chem. 22, 1483 (1979)], und es wurde eine Vielzahl von 6-Azauracil-Derivaten synthetisiert und getestet. Es zeigte sich jedoch, daß diese Verbindungen teratogen waren und daher keine Anwendung auf dem Gebiet fanden. In einigen europäischen Ländern, Australien und Ungarn oder Südafrika sind als antikokzidiale Arzneimittel Verbindungen in Verwendung, die die Probleme im Zusammenhang mit der Teratogenizität überwinden. Da jedoch diese Verbindungen über einen langen Zeitraum im Körper verbleiben, ist deren Verwendung in einigen Ländern kritisch eingeschränkt und, einschließlich Japan, sogar verboten.
  • In Anbetracht des oben dargelegten Stands der Technik haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung geforscht und herausgefunden, daß eine Reihe von neuen Triazinderivaten eine ausgezeichnete Aktivität gegenüber parasitären Protozoen besitzen. Ferner führte intensive Forschung sie zu der Entdeckung, daß diese Reihe von Derivaten für die Bekämpfung eines breiten Spektrums von parasitären Protozoen geeignet ist, die beim Aufziehen und Züchten von Tieren wie Säugetieren, Vögeln, Fischen und. Insekten unter den üblichen landwirtschaftlichen und Zuchtbedingungen beteiligt sind, eine geringe Toxizität für Tiere besitzen und eine bemerkenswert hohe antiprotozoidale Aktivität gegenüber sogar Stämmen besitzen, die gegenüber den zuvor verfügbaren Arzneimitteln resistent sind. Diese Erfindung wurde auf Basis der oben erwähnten Entdeckungen vollbracht.
    • Die Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft:
  • (1) ein Triazinderivat der Formel
  • wobei der Ring A eine Phenyl- oder eine 5- oder 6-gliedrige ungesättigte heterocyclische Gruppe ist, welche substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (1) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, (2) C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl, (3) C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinyl, (4) C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, (5) C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl, (6) C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aralkyl, (7) Phenyl, (8) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, (9) Phenoxy, (10) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, (11) Benzoyl, (12) C&sub1;&submin;&sub6;- Alkanoyloxy, (13) Carboxyl, (14) C&sub2;&submin;&sub7;-Alkoxycarbonyl, (15) Carbamoyl, (16) N-Mono-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl, (17) N-Di- C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl, (18) Cycloaminocarbonyl, (19) Halogen, (20) Mono-, Di- oder Trihalo-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, (21) Oxo, (22) Amidino, (23) Imino, (24) Amino, welches mit einer Gruppe geschützt sein kann, ausgewählt aus (i) Formyl, (ii) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, welches mit Halogenatomen substituiert sein kann, (iii) C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbonyl, welches mit 1 bis 3 Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann, (iv) C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyloxycarbonyl, welches mit 1 bis 3 Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylcarbonyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann, (v) C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxycarbonyl, welche mit 1 bis 3 Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann, (vi) C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;-Aralkylcarbonyl, welches mit 1 bis 3 Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann, (vii) Trityl, welches mit 1 bis 3 Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann und (viii) Phthaloyl, welches mit 1 bis 3 Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann, (25) Mono-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, (26) Di- C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, (27) 3- bis 6-gliedrigem Cycloamino, welches 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, (28) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanamido, (29) Benzamido, (30) Carbamoylamino, (31) N-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoylamino, (32) N,N-Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoylamino, (33) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylendioxy, (34) -B(OH)&sub2;, (35) Hydroxy, (46) Epoxy, (37) Nitro, (38) Cyano, (39) Mercapto, (40) Sulfo, (41) Sulfino, (42) Phosphono, (43) Dihydroxypolyol, (44) Sulfamoyl, (45) Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfamoyl, (46) Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsulfamoyl, (47) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, (48) Phenylthio, (49) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl, (50) Phenylsulfinyl, (51) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, (52) Phenylsulfonyl und (53) einer 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, welche 1 bis 4 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, welche über eine oder zwei Atomketten gebunden sein kann, die Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff und Kohlenstoff enthalten, wobei jede Gruppe mit einer Kohlenstoffkette aus zwei oder mehr Kohlenstoffatomen oder einer cyclischen Gruppe ferner mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (a) Halogen, (b) Hydroxy, (c) Oxo, (d) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, (e) Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, (f) C&sub1;&submin;&sub4;- Halogenalkyl, (g) C&sub1;&submin;&sub4;-Acyl, (h) Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, (i) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, (j) Cyano, (k) Thioxo und (l) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, und wobei, wenn der oben erwähnte Substituent an zwei zueinander benachbarten ringbildenden Atomen vorhanden ist, sie miteinander verbunden sein können, um einen Ring zu bilden;
  • X gleich ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist;
  • R¹ und R&sup6; jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub7;-Acyl- oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe sind;
  • R² und R³ jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Phenylgruppe, welche über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden sein kann, sind;
  • R&sup4; und R&sup5; jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Phenylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe sind;
  • R¹ und R² oder R&sup5; und R&sup6; zusammen eine chemische Bindung bilden können, vorausgesetzt, daß wenn der Ring A eine Phenylgruppe mit mindestens einem Halogenatom in der Position 2 oder 4 ist und X ein Sauerstoffatom ist, R&sup5; und R&sup6; dann nicht miteinander unter Ausbildung einer chemischen Bindung verbunden sind;
  • oder ein Salz davon;
  • (2) eine Antiprotozoenzusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge des oben erwähnten (1) Triazinderivats oder eines Salzes davon und einen physiologisch akzeptablen Träger, Arzneimittelträger oder Verdünnungsmittel;
  • (3) einen Futtermittelzusatzstoff, umfassend die oben erwähnten Triazinderivate oder ein Salz davon; und
  • (4) ein Verfahren zur Herstellung der oben erwähnten (1) Triazinderivate.
  • Bezüglich der obigen Formel umfaßt die gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppe, Ring A, 5- oder 6-gliedrige homo- oder heteroaromatische Gruppen, die einen bis drei Substituenten besitzen können.
  • Der Kohlenstoffcyclus der gegebenenfalls substituierten homoaromatischen Gruppe kann zum Beispiel Benzol sein.
  • Die heteroaromatische Gruppe umfaßt 5- oder 6-gliedrige ungesättigte heterocyclische Gruppen, die zusätzlich zu mindestens einem Kohlenstoffatom 1 bis 4 aus Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff und dergleichen ausgewählte Heteroatome enthalten, zum Beispiel 5-gliedrige heterocyclische Gruppen, die zusätzlich zu mindestens einem Kohlenstoffatom 1 bis 4 aus Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff und dergleichen ausgewählte Heteroatome enthalten, wie 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 3- oder 5-(1,2,4- Oxadiazolyl), 1,3,4-Oxadiazolyl, 3- oder 5-(1,2,4-Thiadiazolyl), 1,3,4-Thiadiazolyl, 4- oder 5-(1,2,3-Thiadiazolyl), 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1H- oder 2H-Tetrazolyl usw., und 6-gliedrige heterocyclische Gruppen, die zusätzlich zu mindestens einem Kohlenstoffatom 1 bis 4 aus Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff und dergleichen ausgewählte Heteroatome enthalten, wie 2-, 3- oder 4-Pyridyl, N-Oxid-2-, -3- oder -4-pyridyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, N-Oxid-2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, Oxoimidazinyl, Dioxotriazinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, 1,4-Oxazinyl, 1,4-Thiazinyl, 1,3-Thiazinyl, Triazinyl, Oxotriazinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, N-Oxid-3- oder -4-pyridazinyl usw. Darunter sind 6-gliedrige heterocyclische Gruppen mit einem Heteroatom als einem Ringbestandteil bevorzugt und stickstoffhaltige heterocyclische Gruppen sind besonders wünschenswert.
  • Eine solche homo- oder heteroaromatische Gruppe kann an 1 bis 3 substituierbaren Stellen durch die oben erwähnten Substituentengruppen (1) bis (53) substituiert sein. Beispiele für
  • (1) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl; für
  • (2) C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl sind Vinyl, 1-Methylvinyl, 1-Propenyl, Allyl; für
  • (3) C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinyl sind Ethinyl, 1-Propinyl, Propargyl; für
  • (4) C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl; für
  • (5) C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl sind Cyclopentenyl, Cyclohexenyl; für
  • (6) C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aralkyl sind Benzyl, α-Methylbenzyl, Phenethyl; für
  • (7) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy; für
  • (8) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl sind Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, iso-Butyryl; für
  • (9) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy sind Formyloxy, Acetyloxy, Propionyloxy, n-Butyryloxy, iso-Butyryloxy usw. und Benzoyloxy; für
  • (10) C&sub2;&submin;&sub7;-Alkoxycarbonyl sind Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, iso-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl; für
  • (11) N-Mono-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl sind N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N-Propylcarbamoyl, N-Isopropylcarbamoyl, N-Butylcarbamoyl; für
  • (12) N-Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl sind N,N-Dimethylcarbamoyl, N,N-Diethylcarbamoyl, N,N-Dipropylcarbamoyl, N,N-Dibutylcarbamoyl; für
  • (13) Cycloaminocarbonyl sind 1-Aziridinylcarbonyl, 1-Azetidinylcarbonyl, 1-Pyrrolidinylcarbonyl, 1-Piperidinylcarbonyl, N-Methylpiperazinylcarbonyl, Morpholinocarbonyl; für
  • (14) Halogene sind F, Cl, Br, I; für
  • (15) Mono-, Di- oder Trihalogen-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl sind Chlormethyl, Dichlormethyl, Trifluormethyl, Trifluorethyl; für
  • (16) Mono-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino sind Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino; für
  • (17) Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino sind Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Diisopropylamino, Dibutylamino; für
  • (18) 3- bis 6-gliedriges Cycloamino, welches zusätzlich zu mindestens einem Kohlenstoffatom und einem Stickstoffatom 1 bis 3 aus Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff usw. ausgewählte Heteroatome enthalten kann, sind Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Morpholino, Dihydropyridyl, Pyridyl, N-Methylpiperazinyl, N-Ethylpiperazinyl; für
  • (19) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanamido sind Formamido, Acetamido, Trifluoracetamido, Propionamido, Butyrylamido, iso-Butyrylamido; für
  • (20) N-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoylamino sind N-Methylcarbamoylamino, N-Ethylcarbamoylamino, N-Propylcarbamoylamino, N-Isopropylcarbamoylamino, N-Butylcarbamoylamino; für
  • (21) N-N-Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoylamino sind N,N-Dimethylcarbamoylamino, N,N-Diethylcarbamoylamino, N,N-Dipropylcarbamoylamino, N,N-Dibutylcarbamoylamino; für
  • (22) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylendioxy sind Methylendioxy, Ethylendioxy; für
  • (23) C&sub1;&submin;&sub6;-Monoalkylsulfamoyl sind N-Methylsulfamoyl, N-Ethylsulfamoyl, N-Propylsulfamoyl, N-Isopropylsulfamoyl, N-Butylsulfamoyl; für
  • (24) Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsulfamoyl sind N,N-Dimethylsulfamoyl, N,N-Diethylsulfamoyl, N,N-Dipropylsulfamoyl, N,N-Dibutylsulfamoyl; für
  • (25) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio sind Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, sec-Butylthio, tert-Butylthio; für
  • (26) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl sind Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Propylsulfinyl, Butylsulfinyl; für
  • (27) Phenylsulfinyl
  • (28) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl sind Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Butylsulfonyl, und für
  • (29) 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppen, die zusätzlich zu mindestens einem Kohlenstoffatom 1 bis 4 aus Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff ausgewählte Heteroatome enthalten, die über eine ein- oder zweiatomige Kette, die Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff, Kohlenstoff enthält, gebunden sein können, sind 2- oder 3- Thienyl, 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 3- oder 5-(1,2,4-Oxadiazolyl), 1,3,4-Oxadiazolyl, 3- oder 5-(1,2,4-Thiadiazolyl), 1,3,4-Thiadiazolyl, 4- oder 5-(1,2,3-Thiadiazolyl), 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1H- oder 2H-Tetrazolyl, N-Oxid-2-, -3- oder -4-pyridyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, N-Oxid-2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, Oxoimidazinyl, Dioxotriazinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, 1,4-Oxazinyl, 1,4-Thiazinyl, 1,3-Thiazinyl, Triazinyl, Oxotriazinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, N-Oxid-3- oder -4-pyridazinyl und so weiter.
  • Von den oben erwähnten Gruppen (1) bis (29) kann jede Gruppe mit einer Kohlenstoffkette von 2 oder mehr C-Atomen oder mit einer cyclischen Gruppe an 1 oder 2 substituierbaren Stellen weiter substituiert sein mit
  • (a) Halogenen, z. B. Cl, F,
  • (b) Hydroxy,
  • (c) Oxo,
  • (d) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, z. B. Methoxy, Ethoxy,
  • (e) Di-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, z. B. Dimethylamino, Diethylamino,
  • (f) C&sub1;&submin;&sub4;-Halogenalkyl, z. B. Chlormethyl, Trifluormethyl, Trifluorethyl,
  • (g) C&sub1;&submin;&sub4;-Acyl, z. B. Formyl, Acetyl,
  • (h) Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, z. B. Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl,
  • (i) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, z. B. Methoxymethyl, 2-Ethoxyethyl
  • (j) Cyano
  • (k) Thioxo und
  • (1) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, z. B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, sec-Butylthio, t-Butylthio.
  • Wenn ferner die Substitution an den zwei zueinander benachbarten ringbildenden Atomen vorkommt, können sie unter Ausbildung eines Ringes miteinander verbunden sein. Der somit gebildete kondensierte Ring ist ein 8- bis 10-gliedriger bicyclischer Ring, welcher eine bicyclische Arylgruppe wie 1- oder 2-Pentalenyl, 1- oder 2-Indenyl (1H- oder 2H-Indenyl) oder 1- oder 2-Naphthylyl einschließt, und ein bicyclischer heterocyclischer Ring, der zusätzlich zu mindestens einem Kohlenstoffatom 1 bis 4 aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählte Heteroatome enthält, wie Indolyl, Isoindolyl, Benzofuryl, Benzothiophenyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl, Triazolo[4,5-b]pyridazinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Indolidinyl, Chinolidinyl, 1,8-Naphthylidinyl, Purinyl, Putheridinyl, Dibenzofuranyl, Chromanyl, Benzoxazinyl oder dergleichen.
  • Unter den obigen beispielhaften Substituenten sind Halogenatom, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, insbesondere eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, Halogenalkylgruppe oder ein gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, insbesondere eine Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe, eine Phenyl- oder heterocyclische Gruppe, die über eine Atomkette mit 1 oder 2 Atomen gebunden sein kann, wie Phenoxy, Phenylthio, Benzoyl, Benzoyloxy, Phenylsulfonyl, Benzomid, und eine heterocyclische Gruppe, die gegebenenfalls über eine Atomkette von 1 oder 2 Atomen gebunden ist, bevorzugt.
  • Im Hinblick auf die Substitutionstopologie kann der Benzolring zum Beispiel bevorzugt an der Position 3 und/oder 5 substituiert sein, weiter bevorzugt an Position 4 zusätzlich zu der Substitution an 3 und/oder 5 substituiert sein, jedoch sind dies natürlich nicht die ausschließlichen Auswahlen.
  • X stellt ein Sauerstoff- oder Schwefelatom dar und ist vorzugsweise ein Sauerstoffatom.
  • R¹ und R&sup6; sind ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl oder eine C&sub1;&submin;&sub7;-Acylgruppe mit einer allgemeinen Formel von -CORa, wobei Ra eine C&sub1;&submin;&sub6;-Kohlenwasserstoffgruppe wie C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl usw.), C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe (z. B. Vinyl), C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylgruppe (z. B. Ethinyl), C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylgruppe (z. B. Cyclohexyl), C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkenylgruppe (z. B. Cyclohexenyl) oder Phenyl ist.
  • Die Gruppe R² und R³ umfassen ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl usw., oder Phenyl, welche über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden sein können.
  • Das Halogenatom kann zum Beispiel Chlor, Brom, Fluor oder Iod sein.
  • Die Gruppe R&sup4; und R&sup5; umfassen ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, oder Phenyl.
  • Das Halogen kann zum Beispiel Chlor, Brom, Fluor oder Iod sein.
  • Aus dem oben erwähnten sind Halogene und Alkyl- oder Phenylgruppen bevorzugt.
  • R¹ und R² oder R&sup5; und R&sup6; können sich unter Bildung einer chemischen Bindung miteinander verbinden, das heißt, einer Doppelbindung zwischen dem Kohlenstoffatom an der Position 5 und einem Stickstoffatom an der Position 4 oder zwischen dem Kohlenstoffatom an der Position 6 und einem Stickstoffatom an der Position 1 des Triazinrings. Die Doppelbindung zwischen den Positionen 4 und 5 und die zwischen den Positionen 1 und 6 können gleichzeitig vorkommen, es ist jedoch bevorzugt, daß lediglich eine davon vorkommt und es ist weiter bevorzugt, daß eine Doppelbindung zwischen den Positionen 1 und 6 vorhanden ist.
  • Wo der Triazinring tautomer ist sind die entsprechenden Tautomeren in dem Konzept des Triazinderivats dieser Erfindung ebenfalls subsumiert.
  • Unter den Triazinderivaten der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der folgenden Formel oder dessen Salz bevorzugt:
  • wobei
  • R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; dieselben Bedeutungen wie oben besitzen,
  • Ring B eine gegebenenfalls substituierte 5- oder 6-gliedrige cyclische Gruppe ist, die Heteroatome enthalten kann,
  • Ring C eine gegebenenfalls substituierte Phenylengruppe ist,
  • Y eine chemische Bindung, -O-, -S(O)m- oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylengruppe ist, welche substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, C&sub1;&submin;&sub4;-Halogenalkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Acyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, Thioxo und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, und m gleich 0, 1 oder 2 ist.
  • Gegebenenfalls substituierte 5- oder 6-gliedrige cyclische Gruppen, die durch Ring B dargestellt werden, umfassen Kohlenstoffringe wie Cycloalkyl wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl usw., Cycloalkenyl wie 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl usw., Phenyl oder heteroaromatische Gruppen, die zusätzlich zu mindestens einem Kohlenstoffatom 1 bis 4 aus Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff und dergleichen ausgewählte Heteroatome enthalten, zum Beispiel 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 3- oder 5-(1,2,4- Oxadiazolyl), 1,3,4-Oxadiazolyl, 3- oder 5-(1,2,4-Thiadiazolyl), 1,3,4-Thiadiazolyl, 4- oder 5-(1,2,3-Thiadiazolyl), 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 111- oder 2H-Tetrazolyl usw., N-Oxid-2-, -3- oder -4-pyridyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, N-Oxide-2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, Oxoimidazinyl, Dioxotriazinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, 1,4-Oxazinyl, 1,4-Thiazinyl, 1,3-Thiazinyl, Triazinyl, Oxotriazinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, N-Oxide-3- oder -4-pyridazinyl.
  • Darunter sind 6-gliedrige cyclische Gruppen insbesondere Phenyl bevorzugt und 6-gliedrige stickstoffhaltige heterocyclische Gruppen sind besonders wünschenswert, wenn Ring B eine heterocyclische Gruppe ist.
  • Eine solche cyclische Gruppe kann an 1 bis 3 substituierbaren Stellen mit den folgenden Substituentengruppen substituiert sein, unter anderem:
  • (1) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl,
  • (2) niederes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, s-Butoxy, t-Butoxy,
  • (3) Carboxy
  • (4) Carbamoyl
  • (5) Halogene, z. B. F, Cl, Br, I,
  • (6) Mono-, Di- oder Trihalogen-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl z. B. Chlormethyl, Dichlormethyl, Trifluormethyl, Trifluorethyl,
  • (7) Amino
  • (8) -B(OH)&sub2;
  • (9) Hydroxy
  • (10) Nitro
  • (11) Cyano
  • (12) Mercapto
  • (13) Sulfo
  • (14) Sulfino
  • (15) Phospho und
  • (16) C&sub1;&submin;&sub4;-Acyl z. B. Formyl, Acetyl.
  • Halogenatom oder Alkyl- oder Halogenalkylgruppe ist bevorzugt.
  • Wenn die Substitutionen an zwei zueinander benachbarten ringbildenden Atomen vorkommen, können sie unter Ausbildung eines Ringes, der mit dem Ring B kondensiert ist, miteinander verbunden sein.
  • Die durch den Ring C dargestellte, gegebenenfalls substituierte Phenylengruppe kann mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 2 Substituenten, die aus denen des Rings A ausgewählt sind, substituiert sein. Darunter ist ein Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Halogenalkylgruppe wünschenswert.
  • Die C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylengruppe von Y umfaßt Methylen, Ethylen, Propylen, Trimethylen oder Tetramethylen.
  • Diese C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylengruppe kann mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein, ausgewählt aus:
  • (1) Halogenen, z. B. Cl, F
  • (2) Hydroxy,
  • (3) Oxo,
  • (4) Cyano,
  • (5) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, z. B. Methoxy, Ethoxy
  • (6) Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, z. B. Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino
  • (7) C&sub1;&submin;&sub4;-Halogenalkyl, z. B. Fluormethyl, Fluorethyl, Chlormethyl, Chlorethyl, Brommethyl, Bromethyl, Trifluormethyl, Trifluorethyl, Chlorpropyl
  • (8) C&sub1;&submin;&sub4;-Acyl, z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl
  • (9) Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, z. B. Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, Hydroxypropyl
  • (10) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, z. B. Methoxymethyl, 2-Ethoxyethyl
  • (11) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl
  • (12) Thioxo und
  • (13) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, z. B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, sec-Butylthio, tert-Butylthio usw., und so weiter.
  • Darunter ist eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in einer geraden Kette, die die Ringe B und C verbindet, wie gegebenenfalls substituiertes Methylen und Ethylen bevorzugt.
  • Ferner ist eine C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylengruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 2 der oben erwähnten Substituenten substituiert sein kann, am meisten bevorzugt.
  • Eine solche bevorzugte Ausführungsform umfaßt zum Beispiel eine Methylengruppe, die gegebenenfalls mit Chlor, Fluor, Methyl, Monofluormethyl, Monochlormethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxy, Oxo (zu einer Carbonylgruppe), Thioxo (zu einer Thiocarbonylgruppe), Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Cyano oder dergleichen substituiert ist, eine Ethylengruppe, die gegebenenfalls an der Position 1 oder 2 unabhängig mit Chlor, Fluor, Methyl, Monofluormethyl, Monochlormethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxy, Cyano oder dergleichen substituiert ist, eine Propylengruppe, die gegebenenfalls an der Position 1, 2 oder 3 unabhängig mit Chlor, Fluor, Methyl, Monofluormethyl, Monochlormethyl, Trifluormethyl, Hydroxy Carboxy, Oxo (um z. B. Ethylidencarbonyl, Acetylethylen usw. zu bilden), Methoxy, Ethoxy, Methylthio, Ethylthio, Dimethylamino, Diethylamino oder dergleichen substituiert ist.
  • In dem gegebenenfalls geschützten Amino von A kann die Aminogruppe geschützt sein mit einer Gruppe, ausgewählt aus (1) Formyl
  • (2) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, z. B. Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Butylcarbonyl, die mit Halogenatomen, z. B. Cl, Br, F, substituiert sein können
  • (3) C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbonyl, z. B. Phenylcarbonyl, das substituiert sein kann mit 1 bis 3 Halogenatomen, z. B. Cl, Br, F, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, z. B. Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Butylcarbonyl, oder einer Nitrogruppe
  • (4) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl, z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonylr die substituiert sein können mit 1 bis 3 Halogenatomen, z. B. Cl, Br, F, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, z. B. Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Butylcarbonyl, oder einer Nitrogruppe
  • (5) C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxycarbony, z. B. Phenoxycarbony, das substituiert sein kann mit 1 bis 3 Halogenatomen, z. B. Cl, Br, F, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, z. B. Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Butylcarbonyl, oder einer Nitrogruppe
  • (6) C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;-Aralkylcarbonyl, z. B. Benzylcarbonyl, Phenylethylcarbonyl, die substituiert sein können mit 1 bis 3 Halogenatomen, z. B. Cl, Br, F, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, z. B. Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Butylcarbonyl, oder einer Nitrogruppe
  • (7) Trityl, das substituiert sein kann mit 1 bis 3 Halogenatomen, z. B. Cl, Br, F, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, z. B. Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Butylcarbonyl, oder einer Nitrogruppe und
  • (8) Phthaloyl, das substituiert sein kann mit 1 bis 3 Halogenatomen, z. B. Cl, Br, F, einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, z. B. Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Butylcarbonyl, oder einer Nitrogruppe.
  • Unter den zweiwertigen Gruppen, die durch Y, -O- oder -S- dargestellt werden, ist eine gegebenenfalls substituierte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylengruppe bevorzugt.
  • In der obigen Formel sind bevorzugte Ausführungsformen von R¹ und R&sup6; jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe.
  • Ferner ist als R¹ Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub7;-Acylgruppe (z. B. Acetyl, Benzyl usw.) oder ein Alkyl wie ein C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl am meisten bevorzugt.
  • In der obigen Formel sind R² und R³ vorzugsweise jeweils ausgewählt aus einem Wasserstoffatom, Halogenatom und einem Alkyl wie einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylthio, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, und sind weiter vorzugsweise jeweils ausgewählt aus Wasserstoffatom, Halogenatom und einer Alkylgruppe. Ferner kann mindestens eines, insbesondere beide von R² und R³ ein Wasserstoffatom sein.
  • In der obigen Formel sind R&sup4; und R&sup5; jeweils vorzugsweise ausgewählt aus Wasserstoffatom, Halogenatom und einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe und einer Phenylgruppe; weiter vorzugsweise ausgewählt aus Wasserstoff oder einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe. Von R&sup4; und R&sup5; können vorzugsweise, ferner mindestens eines, insbesondere beide, ein Wasserstoffatom sein.
  • R&sup6; ist vorzugsweise Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe wie C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Acyl.
  • Die Verbindungen, in denen R¹ und R² und/oder R&sup5; und R&sup6; miteinander verbunden sind, um eine chemische Bindung zu bilden, sind ebenfalls gewünscht.
  • Das Salz eines Triazinderivats gemäß dieser Erfindung ist vorzugsweise ein Salz, das für Tiere physiologisch akzeptabel ist und als solches Salze mit Alkalimetallen wie Natrium, Kalium usw., Salze mit Erdalkalimetallen wie Calcium usw., Salze mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw. und Salze mit organischen Säuren wie Essigsäure, Bernsteinsäure usw. umfaßt.
  • Das Triazinderivat dieser Erfindung kann unter anderem durch die folgenden Reaktionswege hergestellt werden. Reaktion a)
  • wobei Ring A, X, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; die zuvor definierten Bedeutungen besitzen; L Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Arylgruppe darstellt.
  • Die obige Reaktion a) ist auf eine Cyclisierung eines Hydrazinderivats (2) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (1) ausgerichtet.
  • Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels, gegebenenfalls in Gegenwart einer Lewis-Säure oder einer Lewis-Base durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen ungefähr 60 bis ungefähr 200ºC und vorzugsweise ungefähr 100 bis ungefähr 160ºC. Für diese Reaktion kann praktisch irgendein inertes organisches Lösungsmittel verwendet werden. Dieses kann somit irgendeines der Reaktionslösungsmittel sein, die allgemein in der organischen Chemie verwendet werden, zum Beispiel Benzol, Ligroin, Benzin, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol, Ether (z. B. Dibutylether, Glykoldimethylether, Diglykoldimethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan usw.), Ketone (z. B. Methylethylketon, Methylisopropylketon, Methylisobutylketon usw.), Ester (z. B. Ethylacetat usw.), Nitrile (z. B. Acetonitril, Propionitril usw.), Amide (z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphortriamid usw.), N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Tetramethylensulfon, Mercaptoessigsäure, Pyridin usw. Diese Reaktion kann durchgeführt werden, während das Nebenprodukt wie Alkohol oder Wasser entfernt wird. Reaktion b)
  • wobei Ring A, R¹ - R&sup4;, L und X dieselben wie zuvor definierten Bedeutungen besitzen.
  • Die obige Reaktion b) umfaßt das Umsetzen von Hydrazin (3) mit einem Carbonsäurederivat (4), um ein Hydrazonderivat (2a) zu ergeben, gefolgt von einer Reduktion, um ein Hydrazinderivat (2) zur Verfügung zu stellen.
  • Die Verbindung (2a), die durch Umsetzen der Verbindung (3) mit der Verbindung (4) in einem inerten organischen Lösungsmittel erhalten wurde, wird dann auf die herkömmliche Weise reduziert. Das inerte organische Lösungsmittel, das verwendet werden kann, umfaßt unter anderem Kohlenwasserstoffe, z. B. Nonan, Decan, Dodecan, Xylol, Toluol, Benzol usw.), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform, Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Dichlorethan usw.), Alkohole (z. B. Diethylenglykol usw.), Ether (z. B. Diethylenglykolmonobutylether, Diethylenglykoldibutylether usw.), Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Sulfoxide und Sulfone wie Dimethylsulfoxid, Tetramethylensulfon usw. Diese Reaktion kann auch in Gegenwart einer Lewis-Säure oder eines Dehydratisierungsmittels (z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol usw.) durchgeführt werden.
  • Diese Reaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur innerhalb des Bereichs von ungefähr -10ºC bis ungefähr 150ºC durchgeführt werden. Insbesondere ist der Temperaturbereich von ungefähr 10 bis ungefähr 20ºC bevorzugt, wenn ein Dehydratisierungsmittel verwendet wird, und in den anderen Fällen ist der Bereich von ungefähr 60 bis ungefähr 110ºC bevorzugt.
  • Die Reduktion der Verbindung (2a) kann durch Behandeln von (2a) in Gegenwart von ungefähr 1 bis ungefähr 10 Äquivalenten eines Katalysators (Palladium, NaBH&sub4;, LiAlH4 usw.) in Alkohol oder Wasser bei ungefähr 25 bis ungefähr 60ºC während ungefähr 0,5 bis ungefähr 10 Stunden erreicht werden.
  • Die Verbindung (4) kann durch das Verfahren von Tamejiro Hiyama et al. [Bull. Chem. Soc. Japan., 45, 1863- 1866 (1972)] synthetisiert werden. Reaktion c)
  • wobei Ring A, R¹, R², R³, R&sup4;, L und X dieselben zuvor definierten Bedeutungen besitzen; R&sup7; ein gegebenenfalls geschütztes Amino darstellt.
  • Die obige Reaktion c) ist auf eine Cyclisierung eines Semicarbazonderivats (5) ausgerichtet, um eine Verbindung der vorliegenden Erfindung zu synthetisieren. Die Cyclisierungsreaktion wird in einem inerten Lösungsmittel oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels, gegebenenfalls in Gegenwart einer Lewis-Säure oder einer Lewis-Base durchgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur innerhalb des Bereichs von ungefähr 0ºC bis ungefähr 200ºC durchgeführt. Insbesondere ist die Reaktionstemperatur von ungefähr 5 bis ungefähr 30ºC bevorzugt, wenn ein Hydroxyl- Aktivierungsmittel (z. B. Trifluoressigsäureanhydrid, Essigsäureanhydrid, Phosphoroxychlorid usw.) verwendet wird. Wo kein Hydroxyl-Aktivierungsmittel verwendet wird, wird die Reaktion bei ungefähr 100 bis ungefähr 200ºC, vorzugsweise bei ungefähr 140 bis ungefähr 180ºC durchgeführt. Als das Reaktionslösungsmittel kann praktisch irgendein inertes organisches Lösungsmittel verwendet werden. Solche Lösungsmittel umfassen somit aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Ligroin, Benzin, Toluol, Xylol usw.), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Dichlorethan, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol usw.), Ether (z. B. Dibutylether, Glykoldimethylether, Diglykoldimethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan usw.), Ketone (z. B. Methylethylketon, Methylisopropylketon, Methylisobutylketon usw.), Ester (z. B. Ethylacetat usw.), Nitrile (z. B. Acetonitril, Propionitril usw.), Amide (z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid usw.), N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Tetramethylensulfon, Mercaptoessigsäure, Pyridin usw. Zur Entfernung des restlichen Hydroxyl-Aktivierungsmittel nach der Umsetzung kann eine organische Base wie Pyridin, Triethylamin, Dimethylpyridin usw. oder eine anorganische Base wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid usw. verwendet werden.
  • Diese Reaktion kann in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol usw. durchgeführt werden.
  • Die somit erhaltene Tetrahydrotriazinverbindung (1a) kann auf die für Reaktion b) beschriebene Weise reduziert werden, um eine Hexahydrotriazinverbindung (1b) zu ergeben.
  • Wenn ferner das 3,3-disubstituierte Semicarbazidderivat (6) als ein Zwischenprodukt verwendet wird, kann es auf dieselbe Weise wie die Verbindung (5) wärmecyclisiert werden, um die Tetrahydrotriazinverbindung (1a) zu synthetisieren. Die Cyclisierungsreaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von ungefähr 60 bis ungefähr 160ºC, vorzugsweise ungefähr 80 bis ungefähr 120ºC durchgeführt. Diese Reaktion kann auch mit Hilfe eines Katalysators durchgeführt werden, d. h. in Gegenwart einer Lewis-Säure oder dergleichen (z. B. Trifluorboranetherat, Methansulfonsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure usw.). Bei dieser Reaktion ist die Schutzgruppe für das gegebenenfalls geschützte Amino, das durch R&sup7; dargestellt wird, irgendeine allgemein in der organischen Chemie verwendete Gruppe [vgl. Chinjikken Kagaku koza, Band 14, S. 2555, Herausgeber Nihon seikagakkai].
  • Die Verbindung (6), worin R&sup7; gleich Amino ist, kann durch ein Verfahren erhalten werden, umfassend das Auflösen eines N-Alkyl-N-(2,2-dialkoxyethyl)-N'-phenylharnstoffs in einem aprotischen Lösungsmittel (z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon usw.), Zugeben eines fein verteilten (ca. 50-100 um) Pulvers von Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid, dann Zugeben eines Aminierungsmittels (z. B. Hydroxyamino-O-sulfonsäure, 3-Chlor-2-Cyanopherethoxyamin usw.) in wenigen Portionen unter kräftigem Rühren bei ungefähr 0 bis ungefähr 10ºC, ferner Rühren der Reaktionsmischung bei ungefähr 25 bis ungefähr 30ºC während weiteren 2 Stunden, dessen Gießen in Eiswasser, Neutralisieren der Mischung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und deren Extrahieren mit Chloroform.
  • Der N-Alkyl-N-(2,2-dialkoxyethyl)-N'-phenylharnstoff kann durch die herkömmliche Reaktion zwischen Phenylisocyanat und N-2,2-Dialkoxyethylamin synthetisiert werden.
  • Die Verbindung (6), in der R&sup7; ein geschütztes Amino ist, kann durch die folgende Reaktion (c) erhalten werden. Reaktion d)
  • wobei A, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup7;, L und X dieselben zuvor definierten Bedeutungen besitzen; R&sup8; ein Halogenatom oder ein gegebenenfalls substituiertes C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy (z. B. C&sub1;&submin;&sub4;- Halogenalkyl usw.) oder Phenoxy ist, und Z ein Halogenatom ist.
  • Die obige Reaktion (d) ist auf eine Aminierung ausgerichtet, gefolgt von einer Acylierung eines Hydrazinderivats in Gegenwart einer Base, um die Verbindung (6) zur Verfügung zu stellen. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur innerhalb des Bereichs von ungefähr -5ºC bis ungefähr 40ºC, vorzugsweise ungefähr 5 bis ungefähr 10ºC durchgeführt. Die dabei verwendete Base umfaßt eine organische Base wie Pyridin, Triethylamin, DBU, Collidin, 1,1,3,3-Tetramethylguanizin und so weiter.
  • Als das Reaktionslösungsmittel kann praktisch irgendein inertes anorganisches Lösungsmittel verwendet werden. Ein solches Lösungsmittel umfaßt somit aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Ligroin, Benzin, Toluol, Xylol usw.), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Dichlorethan, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol usw.), Ether (z. B. Dibutylether, Glykoldimethylether, Diglykoldimethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan usw.), Ketone (z. B. Methylethylketon, Methylisopropylketon, Methylisobutylketon usw.), Ester (z. B. Ethylacetat usw.), Nitrile (z. B. Acetonitril, Propionitril usw.), Amide (z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid usw.), N- Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Tetramethylensulfon, Mercaptoessigsäure, Pyridin usw.
  • Von den Verbindungen dieser Erfindung können Spezies, bei denen Position-5 = S darstellt, erhalten werden durch einen Prozeß, umfassend das Erwärmen einer 1,2,4-Triazin- 1,3-dionverbindung (die gemäß der Weise synthetisiert werden kann, die von Max W. Miller et al., J. Med. Chem., 22, 1483, 1979 berichtet wird) mit einem Lawesson'schen Reagenz oder Phosphorpentasulfid in einem Lösungsmittel wie aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, die gegebenenfalls substituiert sein können (z. B. Benzol, Ligroin, Benzin, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Dichlorethan, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol usw.), Ethern (z. B. Dibutylether, Glykoldimethylether, Diglykoldimethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan usw.) und Ketonen (z. B. Methylethylketon usw.). Die somit synthetisierte 5-Thion(=S)-Verbindung kann mit Hilfe von Raney-Nickel reduziert werden, um die 5-Methylenverbindung zu ergeben.
  • Die Verbindung (1) und ein physiologisch akzeptables Salz der vorliegenden Erfindung sind für die Bekämpfung von parasitären Protozoen geeignet, die bei der Haustierhaltung und/oder Produktion von Tieren wie Säugetieren, Vögeln, Fischen oder Insekten beteiligt sind und zeigen eine Aktivität gegenüber einzelne oder alle Stadien des Wachstums solcher pathogenen parasitären Protozoen. Ferner zeigen diese Verbindungen eine ausreichend wirksame Aktivität innerhalb des gewöhnlichen Dosisbereichs gegen die Protozoen, die gegenüber den bekannten Arzneimitteln resistent sind. Als Folge davon wird die Morbidität und Sterblichkeit der Wirtstiere verringert und somit die Effizienz der Tierproduktion und Reproduktion (z. B. die Effizienz der Herstellung von Fleisch, Milch, Pelzen, Fellen und Häuten, Eiern, Honig usw. ebenso wie die Effizienz des Züchtens) erhöht. Darüber hinaus ermöglicht die Verwendung der Verbindung der vorliegenden Erfindung ein wirtschaftliches Züchten verschiedener Tiere mit einer guten Effizienz durch eine Verhinderung der Infektion mit Protozoen wie einer Infektion mit Kokzidien.
  • Die Protozoenkrankheiten, die durch die Verbindung dieser Erfindung bekämpft werden können, umfassen einen breiten Bereich. Die parasitären Protozoen, die bekämpft werden können, umfassen somit unter anderem Protozoen des Apicomplexa, insbesondere der Familie Eimeriidae, wie der Gattung Eimeria, z. B. E. acervulina, E. adenoides, E. alabamensis, E. arloinai, E. auburnensis, E. bovis, E. brunetti, E. canis, E. contorta, E. ellipsoidalis, E. falciformis, E. gallopavonis, E. hagani, E. intestinalis, E. maana, E. maxima, E. meleagridis, E. meleaurimitis, E. mitis, E. mivati, E. necatrix, E. ninakohlyakimovae, E. ovis, E. parva, E. pavonis, E. perforans, E. piriformis, E. praecox, E. stiedai, E. suis, E. tenella, E. truncata, E. zuernii usw., der Gattung Isospora wie I. belli, I. canis, I. felis, I. rivolta, I. suis usw., Toxoplasma gondii, und der Gattung Cryptosporidium, insbesondere Crvptosporidium s. p., der Familie Sarcocystidae, z. B. S. bovicanis, St bovihominis, S. ovicanis, S. ovifelis, S. suihominis usw., der Gattung Leucocytozoon, z. B. L. simondi, L. caulleryi usw., der Familie Plasmodiidae, z. B. P. berghei, P. falciparum, P. malariae, P. ovale, P. vivax usw., Protozoen der Unterklasse Piroglasmea, insbesondere der Gattung Babesia, z. B. B. araentina, B. bovis, B. canis usw., der Gattung Theileria, z. B. T. parva usw., Adeleina, Hepatozoon canis und so weiter.
  • Ferner können auch Protozoen, die taxonomisch zu Myxospora oder Microspora gehören, Protozoen der Gattung Glugea und solche der Gattung Nosema erwähnt werden.
  • Die Verbindung (1) und deren physiologisch akzeptables Salz kann sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch bei Protozoeninfektionen in Säugetieren (z. B. Rind, Pferd, Schwein, Schaf, Ziege, Kamel, Büffel, Esel, Hase, Hirsch, Rentier, Nerz, Chinchilla, Waschbär, Maus, Ratte, Meerschweinchen, Goldhamster, Hund, Katze usw.), Vögeln (z. B. Hühnchen, Wachtel, Gans, Truthahn, Ente, Wildente, Taube, Taube usw.), Frischwasser- und Seewasserfischen (z. B. Karpfen, Aal, Forelle, Stint, Lachs, Kaulbarsch, Seezunge, Plattfisch, Meerbrasse, Seebarsch, Katzenfisch usw.) und sogar in Insekten wie Honigbienen verwendet werden.
  • Die Verbindung (1) und deren physiologisch akzeptables Salz können irgendeinem der oben erwähnten Tiere entweder wie sie sind oder in verschiedenen Dosisformen gemäß dem Verabreichungsweg, der oral oder parenteral sein kann, sicher verabreicht werden. Die oben erwähnte Dosisform kann durch die als solches bekannten Verfahren hergestellt werden (z. B. Ungeprüfte Veröffentlichung der Japanischen Patentanmeldung Nr. H5-1047, die dem EP-A-476439 entspricht, Ungeprüfte Veröffentlichung der Japanischen Patentanmeldung Nr. H5-117250, die dem EP-A-457015 entspricht, Ungeprüfte Veröffentlichung der Japanischen Patentanmeldung Nr. H2-240003, die dem EP-A-383285 entspricht, Ungeprüfte Veröffentlichung der Japanischen Patentanmeldung Nr. S62-61972, die dem EP-A-215354 entspricht usw.).
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel (1) oder ein physiologisch akzeptables Salz davon in der vorliegenden Erfindung kanh zur Herstellung eines prophylaktischen und therapeutischen Mittels für eine Protozoenerkrankung verwendet werden, indem diese mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Additiven wie einem Verdünnungsmittel und einem pharmazeutischen Träger, falls notwendig, vermischt werden, um die antiprotozoidale Zusammensetzung gemäß einem bekannten pharmazeutischen Verfahren herzustellen, und kann dann zur Verabreichung in das Futter oder Trinkwasser eingebracht werden.
  • Das antiprotozoidale Mittel der vorliegenden Erfindung wird zum Beispiel hergestellt durch Verdünnen einer Verbindung der allgemeinen Formel (1) oder dessen physiologisch akzeptablen Salzes, unabhängig oder in einem Mischzustand, mit einem festen oder flüssigen Träger, indem diese nicht verdünnt werden oder indem diese durch Beschichten und dergleichen zur Ausbildung von Pulvern, Stäuben, Granalien, Tabletten, Lösungen, Emulsionen, Pasten, Kapseln, Vormischungen, Injektionen und dergleichen stabilisiert werden. Das antiprotozoidale Mittel der vorliegenden Erfindung wird auch hergestellt durch direktes Dispergieren der Verbindung der allgemeinen Formel (1) oder dessen physiologisch akzeptablen Salzes im Futter, Getränk und dergleichen oder durch das darin Einbringen nach einem Dispergieren in einen Träger. Der Träger kann ein beliebiger sein, solange er als solches physiologisch unbedenklich ist. Die Träger, die als Futter oder ein Futterbestandteil dienen, sind bevorzugt. Die festen Träger umfassen zum Beispiel Lactose, Sucrose, Stärke, Weizenmehl, Maismehl, Weizenkleie, Sojakuchen, extrahierte Reiskleie, Rapsölkuchen, Sojarohmehl, Cellulosehefe, Fischmehl, Erdnußmehl, Muschelpulver und Calciumcarbonat. Beispiele von flüssigen Trägern umfassen Wasser, physiologische Salzlösung und physiologisch akzeptable organische Lösungsmittel. Zusätzlich können andere geeignete Hilfsstoffe wie Emulgatoren, Dispersionsmittel, Suspensionshilfsstoffe, Netzmittel, Verdickungsmittel, gelbildende Mittel und Lösungsvermittler in geeigneten Mengen zugegeben werden. Es können ferner Konservie rungsmittel, Fungizide, Färbemittel, Aromen, antibakterielle Mittel, Antibiotika, Enzymzubereitungen, Lactobazilluszubereitungen, fieberlindernde Mittel, Analgetika, antiphlogistische Mittel usw. eingebracht werden, und es können auch andere Mittel für eine Protozoenerkrankung der Kombination zugemischt werden, solange sie im Hinblick auf den Wirkmechanismus von der Verbindung der vorliegenden Erfindung verschieden sind. Ferner können auch verschiedene Vitamine, Mineralstoffe und Aminosäuren eingebracht werden.
  • Die antiprotozoidalen Mittel der vorliegenden Erfindung werden Tieren wie Säugetieren, Vögeln, Fischen oder Insekten zum Zweck der Prophylaxe und/oder Behandlung einer Protozoenerkrankung verabreicht. Da bei der industriellen Tierhaltung domestizierte Tiere für gewöhnlich in Gruppen gezüchtet oder gehalten werden, ist im Umfang dieser Erfindung natürlich auch die Verabreichung der antiprotozoidalen Mittel der vorliegenden Erfindung an infizierte Individuen, die von der Gruppe isoliert sind, oder an die gesamte Gruppe durch das Futter, Trinkwasser und dergleichen eingeschlossen, wenn sich bestätigt hat, daß einige der Tiere in der Gruppe von einer protozoidalen Erkrankung angegriffen sind.
  • Die antiprotozoidale Zusammensetzung dieser Erfindung kann eine oder mehrere Spezies der Verbindung oder des Salzes dieser Erfindung enthalten. Ferner kann die Zusammensetzung andere Arzneimittel zur Verbesserung des Allgemeinzustands von Tieren oder Arzneimittel zur Prophylaxe oder Therapie der angezeigten Erkrankung enthalten. Sie kann in Kombination mit solchen Arzneimitteln verwendet werden, solange keine gegenteiligen Wechselwirkungen oder eine Verdünnung der Effizienz vorhersehbar ist.
  • Die antiprotozoidale Zusammensetzung dieser Erfindung sollte die Verbindung (I) oder ein physiologisch akzeptables Salz davon in einer Konzentration von ungefähr 0,01 ppm bis ungefähr 1%, vorzugsweise ungefähr 0,1 ppm bis ungefähr 0,1% enthalten. In dem Fall einer Herstellung einer nicht gebrauchsfertigen Verdünnung wird diese so zubereitet, daß sie das aktive Arzneimittel in einer Konzentration von ungefähr 0,01 bis ungefähr 90% oder vorzugsweise ungefähr 0,1 bis ungefähr 30% enthält.
  • Im allgemeinen kann die antiprotozoidale Zusammensetzung dieser Erfindung in einer täglichen Dosis von ungefähr 0,01 bis ungefähr 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise ungefähr 0,1 bis ungefähr 5 mg/kg Körpergewicht als Verbindung (I) oder ein Salz verabreicht werden. Zum Zweck der Veranschaulichung kann die antiprotozoidale Zusammensetzung dieser Erfindung der Ration oder der Nahrung des Tieres mit einem Gehalt der Verbindung (I) oder eines Salzes davon von ungefähr 0,01 bis ungefähr 100 ppm, vorzugsweise ungefähr 0,1 bis ungefähr 50 ppm zugemischt werden. Die resultierende Ration kann für sowohl therapeutische als auch prophylaktische Zwecke verwendet werden. Eine solche Ration kann im allgemeinen hergestellt werden durch Herstellen eines Konzentrats oder einer Vormischung, die ungefähr 0,5 bis ungefähr 30 Gew.-%, vorzugsweise ungefähr 1 bis ungefähr 20 Gew.-% der Verbindung (I) oder eines Salzes enthält, mit einem Nahrungsmittelträger und dessen Vermischen mit einem regulären Futter. Der soeben oben erwähnte Träger kann zum Beispiel ein Maismehl oder ein Mais-Soja-Mehl, das eine geringe Menge eines staubverhindernden Speiseöls wie Maisöl oder Sojaöl enthält, oder ein Mineralsalz sein. Die resultierende Vormischung wird zur Verabreichung gleichmäßig einer regulären Tiernahrung zugemischt.
  • Zur Behandlung oder Vorbeugung von Kokzidiose bei Geflügel, insbesondere bei Hühnchen, Wachteln, Enten, Wildenten, Gänsen und Truthähnen, werden im allgemeinen ungefähr 0,01 bis ungefähr 100 ppm, vorzugsweise ungefähr 0,1 bis ungefähr 50 ppm der Verbindung (I) oder eines Salzes in einer vorherigen Mischung mit geeigneten eßbaren Materialien wie Nahrungsmitteln verabreicht. Das Arzneimittel kann zur Ingestion dem Trinkwasser zugegeben werden.
  • Für die Behandlung von Tieren, z. B. für die Therapie von Kokzidiose oder Toxoplasmose, wird Verbindung (I) oder ein physiologisch akzeptables Salz davon in einer täglichen Dosis von ungefähr 0,5 bis ungefähr 100 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Abhängig von dem Körpergewicht der Tiere, der Therapie, der Tierspezies oder -züchtung, den individuellen Reaktionen auf das antiprotozoidale Arzneimittel, der Dosierungsform oder Zubereitung, dem Zeitpunkt und den Intervallen der Verabreichung usw. kann es beizeiten notwendig sein, von dem oben erwähnten Dosisbereich abzuweichen. Somit kann in einigen Fällen eine verringerte Dosis eine Wirkung aufzeigen, während in anderen Fällen eine erhöhte Dosis notwendig sein kann. Für eine massive Verabreichung kann die tägliche Dosis vorteilhafterweise in Teildosen verabreicht werden.
  • Die Behandlung von Fisch wird über den oralen Weg durchgeführt, wie durch das Futter oder durch das Verfahren des kurzzeitigen "Arzneimittelbads", welches das Überführen des Fisches von dem Zuchtbecken in einen Behälter, der mit einer Arzneimittellösung (Arzneimittelbad) gefüllt ist und dessen Halten darin während einer vorherbestimmten Zeit (im Bereich von wenigen Minuten bis einigen Stunden) umfaßt.
  • Es kann jedoch auch eine zeitweise oder permanente Behandlung des gesamten Umfelds (zum Beispiel eines Pools, Aquariums, Tanks oder Beckens) angezeigt sein.
  • In solchen Fällen wird die Verbindung (I) oder ein physiologisch akzeptables Salz in einer Form verabreicht, die für die spezielle Situation geeignet ist. Die Konzentration des antiprotozoidalen Mittels dieser Erfindung kann von ungefähr 1 ppm bis ungefähr 10% Gewicht pro Volumen reichen.
  • Für die "Arzneimittelbad"-Behandlung oder die Behandlung des gesamten Umfelds (Poolbehandlung) von Fischen ist es bevorzugt, eine Lösung des antiprotozoidalen Arzneimittels dieser Erfindung in einem polaren Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung, die mit Wasser verdünnt oder suspendiert werden kann, zu verwenden.
  • Zur Heizstellung einer solchen Lösung wird die Verbindung (I) oder ein physiologisch akzeptables Salz in einem polaren wasserlöslichen Vehikel aufgelöst oder suspendiert. Es wird bevorzugt, daß nach einer Zugabe der Verbindung (I) und/oder eines physiologisch akzeptablen Salzes das Vehikel einen pH-Bereich von 7 bis 10, insbesondere ungefähr 8 bis 10 aufzeigt.
  • Da eine Verabreichung der Verbindung dieser Erfindung parasitäre Protozoen bekämpft, um dadurch das Auftreten der damit verbundenen Erkrankungen und Todesfälle zu verringern und die Verlangsamung des Wachstums und die verschlechterten allgemeinen Bedingungen zu verbessern, ist die Erfindung für eine Verhinderung der Abnahme der Ausbeuten bei der Herstellung von Fleisch, Milch, Pelzen, Eiern, Honig und so weiter brauchbar. Darüber hinaus trägt die Erfindung auch merklich zu einer sicheren Haltung von Ziertieren und Haustieren bei.
  • Die folgenden Beispiele, Testbeispiele und Formulierungsbeispiele beabsichtigen eine Beschreibung dieser Erfindung in weiteren Details und sollten keinesfalls als eine Definition des Umfangs der Erfindung aufgefaßt werden. Die chemische Struktur der in den folgenden Beispielen erhaltenen Verbindung ist in Tabelle 3 aufgezeigt.
    • Testbeispiel 1. Wirkung bei einem biologischen Test (1)
  • Der antikokzidiale Effekt der Verbindung dieser Erfindung wurde bei Hühnchen bestimmt. Bei Verwendung von männlichen weißen Leghorn-Hühnchen mit einem Alter von 9 Tagen in Gruppen von 3 wurden die Tiere in allen Gruppen, mit Ausnahme der nichtinfizierten, unbehandelten Kontrollgruppe, mit 5 · 10&sup4; an sporenbildenden Oozysten/Huhn des Laborstandardstamms von Eimeria tenella oral geimpft. Als das Arzneimittel wurde eine trockene zerstoßene Charge der Verbindung dieser Erfindung mit 31,3 ppm der Standardgrundration (SDL Nr. 1; Nippon Haigo Shiryo Co., Ltd.) zugemischt und es wurde den Hühnchen ein freier Zugang zu der resultierenden Nahrung während 9 aufeinanderfolgenden Tagen, die 24 Stunden vor der Infektion beginnen, bis zum Tag 8 nach der Infektion ermöglicht. Während der Periode des Zuführens wurde die Zunahme des Körpergewichts eines jeden Hühnchens bestimmt. Ferner wurde die Anzahl an blutigen Ausscheidungen gezählt und es wurde die Zahl an ausgeschiedenen Oozysten aufgenommen, um die antikokzidiale Wirkung des Arzneimittels zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgezeigt. In der Tabelle entspricht die Nummer der Verbindung der Nummer der Verbindung in Tabelle 3. Tabelle 1
  • 1)
  • Relativer Zuwachs an Körpergewicht = Mittlerer Zuwachs an Körperge- wicht in der behandelten Gruppe/Mittlerer Zuwachs an Körpergewicht in der nichtinfizierten Kontrollgruppe · 100
  • 2) Zahl der blutigen Ausscheidungen: Die Anzahl an blutigen Ausscheidungen pro Vogel, wie sie auf dem unter das Bodengitter gelegten Papier am Tag mit der größten Ausscheidung aus dem Darm des Vogels festgestellt wurde
  • 3) OPG: Die Anzahl an ausgeschiedenen Oozysten in 1 Gramm an Fäkalien (am Tag 7 nach der Infektion)
  • 4) ND: Nicht nachweisbar
  • Aus den Daten in Tabelle 1 ist offensichtlich, daß, im Vergleich mit der infizierten Gruppe, die mit der Verbindung dieser Erfindung behandelten Gruppen unverändert einen relativen Zuwachs des Körpergewichts aufzeigten, der anzeigte, daß die Verbindung dieser Erfindung eine ausgezeichnete antikokzidiale Wirkung besitzt.
    • Testbeispiel 2. Wirkung bei dem biologischen Test (2)
  • Die antikokzidiale Wirkung der Verbindung der Erfindung wurde entsprechend dem Verfahren im Testbeispiel 1 bestimmt, wobei die Standardration verabreicht wurde, die 4 ppm der Verbindung enthielt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgezeigt. Tabelle 2
    • Referenzbeispiel 1 3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-1-methoxycarbonyl)benzylnitrobenzol
  • In 100 ml Acetonitril wurden 4,00 g p-Chlorphenylacetat, 4,54 g 3,4,5-Trichlornitrobenzol und 2,60 g 1,1,3,3-Tetramethylguanidin aufgelöst, gefolgt von einem Halten unter Rückfluß während 8 Stunden, und bis zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde in 100 ml Toluol gelöst, mit 100 ml Eiswasser und 100 ml kaltem, Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert. Nach der Zugabe von Ethanol zu dem Konzentrat wurden 6,82 g der Titelverbindung als Kristalle filtriert.
  • Smp.: 92-93ºC
    • Referenzbeispiel 2 3,5-Dichlor-4-(4'-chlormethoxycarbonyl)benzylanilin
  • In 50 ml an Ethanol wurden 6,00 g 3,5-Dichlor-4-(4'- chlormethoxycarbonyl)benzylnitrobenzol, hergestellt gemäß Referenzbeispiel 1, gelöst, gefolgt von einer Zugabe einer 5-fachen molaren Menge an SnCl&sub2; und einem Halten unter Rückfluß während 2 Stunden wonach die Reaktionslösung konzentriert, in 1 l Eiswasser pulverisiert und mit 100 ml an Ethylacetat extrahiert wurde, wonach die Lösung durch Zugabe von 10% NaOH alkalisch gemacht wurde. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und mit Ethanol rekristallisiert, um 5,12 g der Titelverbindung zur Verfügung zu stellen.
  • Smp.: 151-152ºC
    • Referenzbeispiel 3 3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-1-methoxycarbonyl)benzylphenylhydrazin
  • In der Mischung aus 100 ml an Essigsäure und 30 ml an Chlorwasserstoff wurden 5,00 g an 3,5-Dichlor-4-(4'-chlor- 1-methoxycarbonyl)benzylanilin, hergestellt gemäß Referenzbeispiel 2, gelöst, gefolgt von einer tropfenweisen Zugabe von 10 ml einer 2-fachen molaren Natriumnitrat-Lösung unter Rühren bei 5-10ºC.
  • Nach Vollendung der Zugabe wurde die Lösung bei 10-20ºC während 2 Stunden umgesetzt und weiter bei 10-20ºC während 2 Stunden umgesetzt nach einer tropfenweisen Zugabe einer 5-fachen molaren Menge an SnCl&sub2;, das in 50 ml Chlorwasser stoff gelöst ist, unter Rühren bei 5-10ºC. Die auf diese Weise erhaltenen Kristalle wurden in Eiswasser suspendiert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über MgSO&sub4; getrocknet, konzentriert und rekristallisiert, um 4,20 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • Smp.: 113-114ºC
    • Referenzbeispiel 4 4-(4'-Chlor-1-methoxycarbonyl)benzyl-3-trifluormethylanilin
  • Ausgehend von 4-(4'-Chlor-1-methoxycarbonyl)benzyl-3- trifluormethylnitrobenzol, wurde die Titelverbindung auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 2 synthetisiert.
  • Smp.: 103-104ºC
    • Referenzbeispiel 5 4-(4'-Chlor-1-methoxycarbonyl)benzyl-3-trifluormethylphenylhydrazin
  • Ausgehend von 4-(4'-Chlor-1-methoxycarbonyl)benzyl-3- trifluormethylanilin, hergestellt gemäß Referenzbeispiel 4, auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 3.
  • Smp.: 95-97ºC
    • Beispiel 1 2-(3,5-Dichlorphenyl)-5-methoxy-2,3-dihydro-1,2,4-triazin- 3-on (Verbindung Nr. 16)
  • In THF wurde 2,77 g an 2-(3,5-Dichlorphenyl)-5-chlor- 2,3-dihydro-1,2,4-triazin-3-on gelöst, gefolgt von einer Zugabe von Natriummethoxid in einer äquimolaren Menge zu der Ausgangsverbindung, und die Mischung wurde bei Raumtem peratur während 1 Stunde gerührt. Nach dem Vollenden dieser Umsetzung wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert und es wurde Eiswasser zu dem Rückstand gegeben. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, getrocknet und in 100 ml an Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und mittels Säulenchromatographie (Merck Silicagel 60; Dichlormethan-Methanol = 10 : 1) gereinigt, um 0,4 g an weißen Kristallen (Smp.: 164ºC) zur Verfügung zu stellen.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub0;H&sub7;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2;
  • NMR [CDCl&sub3;] δ: 4,09 (s, 3H), 7,25-7,48 (m, 1H), 7,51-7,75 (m, 2H)
    • Beispiel 2 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-1-cyanobenzyl)phenyl]hexahydro- 1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 38)
  • Zu 50 ml an Dichlormethan wurden 2,07 g an 2-[3,5- Dichlor-4-(4'-chlor-1-cyanobenzyl)phenyl]-1-(2-hydroxyethyl)semicarbazid ebenso wie eine 2-fache molare Menge an Pyridin gegeben. Die Lösung wurde auf 0 bis 5ºC gekühlt und es wurde tropfenweise eine äquimolare Menge an Trifluoressigsäureanhydrid unter konstantem Rühren zugegeben. Nach der Vollendung der tropfenweisen Zugabe, wurde die Umsetzung unter denselben Bedingungen während einer Stunde fortgeführt. Das Dichlormethan wurde dann durch Konzentrieren entfernt und es wurden 50 ml an 1,4-Dioxan zu dem Konzentrat gegeben. Die Mischung wurde während 4 Stunden unter Rückfluß gehalten, wonach das Lösungsmittel abdestil liert und der Rückstand in Chloroform gelöst wurde. Die Chloroformlösung wurde mit Eiswasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Dieser Rückstand wurde ferner mittels Säulenchromatographie (Merck Silicagel 60; Chloroform) gereinigt, um 0,1 g der Titelverbindung als eine weiße bei 138-139ºC (Zers.) schmelzende Substanz zur Verfügung zu stellen.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub3;Cl&sub3;N&sub4;O
  • NMR [CDCl&sub3;] δ: 3,00-3,64 (m, 4H), 4,19 (t, J = 6 Hz, 1H), 5,69 (br, 1H), 6,09 (s, 1H), 7,29 (s, 4H), 7,92 (s, 2H)
    • Beispiel 3 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-1-cyanobenzyl)phenyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 41)
  • Ausgehend von 2,00 g an 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-1- cyanobenzyl)phenyl]-1-(2-hydroxymethylmethylidensemicarbazon wurden 0,38 g der weißen Titelverbindung auf ansonsten dieselbe Weise wie in Beispiel 2 synthetisiert.
  • Smp.: 166-167ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub1;Cl&sub3;N&sub4;O
  • NMR [CDCl&sub3;] δ: 4,00-4,20 (m, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,45 (br, 1H), 7,15 (br, 1H), 7,30 (s, 4H), 7,72 (s, 2H)
    • Beispiel 4 2-[3,5-Dichlor-4-(4-chlor-1'-cyanobenzyl)phenyl]-4-methylhexahydro-1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 40)
  • In 50 ml an Dimethylformamid wurden 1,18 g an 1-Methyl- 1-(2,2-diethoxyethyl)-2-[3,5-dichlor-4-(4'-chlor-1-cyanobenzyl)phenyl]semicarbazid gelöst und die Umsetzung wurde bei 140-145ºC unter Rühren während 2 Stunden durchgeführt. Die Reaktionsmischung wurde dann in 300 ml an Eiswasser gegossen und mit 200 ml an Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, bis zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde mit LiAlH&sub4; in THF reduziert und mittels Säulenchromatographie (Merck Silicagel 60; Chloroform) gereinigt, um 0,1 g der Titelverbindung zur Verfügung zu stellen.
  • Smp.: 137-138ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;Cl&sub3;N&sub4;O
  • NMR [CDCl&sub3;] δ: 3,00 (s, 3H), 3,20-3,60 (m, 4H), 4,25 (br, 1H), 6,08 (s, 1H), 7,28 (s, 4H), 7,89 (s, 2H)
    • Beispiel 5 (Referenzbeispiel) 2-(3,5-Dichlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3- on-5-thion (Verbindung Nr. 7)
  • Zu 100 ml an Toluol wurden 2,58 g der Ausgangsverbindung 3,5-dion ebenso wie 1/2 Äquivalent an Lawesson'schem Reagens gegeben und die Mischung wurde während 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde dann konzentriert und mittels Säulenchromatographie (Merck Silicagel 60; Chloroform) gereinigt, um 0,9 g an hellgelben Kristallen zur Verfügung zu stellen.
  • Smp.: 200-201ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub9;H&sub5;Cl&sub2;N&sub3;OS
  • NMR [CDCl&sub3;] δ: 7,67 (s, 3H), 7,84 (s, 1H), 13,80 (br, 1H)
    • Beispiel 6 2-(3,5-Dichlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 1)
  • In 50 ml an 70% Ethanol wurden 2,74 g der Verbindung Nr. 7, die in Beispiel 5 synthetisiert wurde, gelöst, gefolgt von einer Zugabe von 10 Äquivalenten an aktiviertem Raney-Nickel. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, wonach das unlösliche Material abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in 100 ml an Ethylacetat gelöst. Diese Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat dehydratisiert, konzentriert und das resultierende rotbraune Öl wurde mittels Säulenchromatographie (Merck Silicagel 60; Chloroform) gereinigt, um 1,0 g der Titelverbindung als eine hellgelbe Substanz zur Verfügung zu stellen.
  • Smp.: 179-181ºC
  • Elementaranalyse für C&sub9;H&sub7;Cl&sub2;N&sub3;O
  • NMR [CDCl&sub3;] δ: 4,05-4,20 (m, 2H), 6,30-6,60 (br, 1H), 7,00-7,30 (m, 2H), 7,52 (d, J = 2 Hz, 2H)
    • Beispiel 7 2-(3,5-Dichlorphenyl)-5-phenyl-2,3-dihydro-1,2,4-triazin-3- on (Verbindung Nr. 27)
  • In 50 ml an Dioxan wurden 2,20 g an 2-(3,5-Dichlorphenyl)semicarbazid gelöst, gefolgt von einer Zugabe von 1,52 g an Phenylglyoxalmonohydrat, und die Mischung wurde während 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde dann konzentriert und der Rückstand wurde aus Acetonitril rekristallisiert, um 1,34 g der Titelverbindung zur Verfügung zu stellen.
  • Smp.: 160-161ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub9;Cl&sub2;N&sub3;O
  • NMR [CDCl&sub3;] δ: 7,38 (t, J = 2Hz, 1H), 7,45-7,70 (m, 3H), 7,75 (d, 3 = 2Hz, 2H), 8,05-8,30 (m, 2H), 8,48 (s, 1H)
    • Beispiel 8
  • Ausgehend von 2-(3,5-Dichlorphenyl)-1-(2-hydroxy-2- methylpropyliden)semicarbazon wurde Verbindung 2 auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 2 synthetisiert.
  • Smp.: 120-122ºC
    • Beispiel 9
  • Ausgehend von 2-(3,5-Dichlorphenyl)-1-(2-hydroxy-2- methylthioethyliden)semicarbazon wurde Verbindung 3 auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 2 synthetisiert.
  • Smp.: 115-116ºC
    • Beispiel 10
  • Ausgehend von 2-(3,5-Dichlorphenyl)-1-(2,2-dimethylthio-2-hydroxyethyl)semicarbazid wurde Verbindung 4 auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 2 synthetisiert.
  • Smp.: 151-152ºC
    • Beispiel 11
  • Ausgehend von Verbindung 1 wurde Verbindung 5 auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 4 synthetisiert.
  • Smp.: 148-149ºC
    • Beispiel 12
  • Ausgehend von 2-(3,5-Dichlorphenyl)-6-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on-5-thion wurde Verbindung 6 auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 6 synthetisiert.
  • Smp.: 164-165ºC
    • Beispiel 13 (Referenzbeispiel)
  • Ausgehend von 2-(3,5-Dichlorphenyl)-4-methylhexahydro- 1,2,4-triazin-3,5-dion wurde Verbindung 8 auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 5 synthetisiert.
  • Smp.: 149-150ºC
    • Beispiel 14 (Referenzbeispiel)
  • Ausgehend von 2-(3,5-Dichlorphenyl)-hexahydro-1,2,4- triazin-3,5-dion wurde Verbindung 9 auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 5 synthetisiert.
  • Smp.: 221-223ºC (Zers.)
    • Beispiel 15
  • Ausgehend von 2-(3,5-Dichlorphenyl)-1-(2-hydroxy-2- phenylethyl)semicarbazid wurde Verbindung 10 auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 2 synthetisiert.
  • Smp.: 164-165ºC
    • Beispiel 16
  • Ausgehend von 2-(3,5-Dichlorphenyl)-1-(2-hydroxy-2- phenylethyliden)semicarbazon wurde Verbindung 11 auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 2 synthetisiert.
  • Smp.: 139-140ºC
    • Beispiel 17
  • Ausgehend von Verbindung 8 wurde Verbindung 12 auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 6 synthetisiert.
  • Smp.: 210-211ºC
    • Beispiel 18
  • Ausgehend von 2-(3, 5-Dichlorphenyl)-6-methylhexahydro- 1,2,4-triazin-3-on-5-thion wird Verbindung 13 auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 6 synthetisiert.
    • Beispiel 19
  • Unter Verwendung von Methylmercaptan anstelle von Natriummethoxid wurde Verbindung 14 auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 1 synthetisiert.
  • Smp.: 190-191ºC
    • Beispiel 20 (Referenzbeispiel)
  • Unter Verwendung von Benzylmercaptan anstelle von Natriummethoxid wurde Verbindung 15 auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 1 synthetisiert.
  • Smp.: 152-153ºC
    • Beispiel 21 5-Chlor-2-(3,5-dichlorphenyl)-2,3-dihydro-1,2,4-triazin-3- on (Verbindung Nr. 17)
  • In 30 ml an Dichlormethan wurden 1,00 g an 2-(3,5- Dichlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3,5-dion suspendiert, gefolgt von einer Zugabe von jeweils einer 2-fachen molaren Menge an Kohlenstofftetrachlorid und Triphenylphosphin und einem Halten unter Rückfluß während 12 Stunden. Nach der Vollendung der Umsetzung, wurde die resultierende Lösung mittels Säulenchromatographie (Merck Silicagel 60 Dichlormethan-Kohlenstofftetrachlorid = 2 : 1) gereinigt.
  • Smp.: 148-149ºC
  • NMR [CDCl&sub3;] δ: 7,42(t,J = 2 Hz, 1H), 7,66(d,J = 2 Hz, 2H), 7,91(s, 1H)
    • Beispiel 22
  • Unter Verwendung von Kaliumfluorid anstelle von Natriummethoxid wurde Verbindung 18 auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 1 synthetisiert.
  • Smp.: 93-95ºC
    • Beispiel 23 (Referenzbeispiel)
  • Unter Verwendung von p-Chlorthiophenol anstelle von Natriummethoxid wurde Verbindung 19 auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 1 synthetisiert.
  • Smp.: 176-178ºC
    • Beispiel 24
  • Unter Verwendung von t-Butylmercaptan anstelle von Natriummethoxid wurde Verbindung 20 auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 1 synthetisiert.
  • Smp.: 97-99ºC
    • Beispiel 25
  • Unter Verwendung von t-Butoxid anstelle von Natriummethoxid wurde Verbindung 21 auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 1 synthetisiert.
  • Smp.: 91-92ºC
    • Beispiel 26
  • Unter Verwendung von Phenol anstelle von Natriummethoxid wurde Verbindung 22 auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 1 synthetisiert.
  • Smp.: 126-127ºC
    • Beispiel 27 (Referenzbeispiel)
  • Unter Verwendung von Cyclopropylmethanol anstelle von Natriummethoxid wurde Verbindung 23 auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 1 synthetisiert.
  • Smp.: 68-69ºC
    • Beispiel 28 (Referenzbeispiel)
  • Unter Verwendung von 2-Fluorethanol anstelle von Natriummethoxid wurde Verbindung 24 auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 1 synthetisiert.
  • Smp.: 110-111ºC
    • Beispiel 29 (Referenzbeispiel)
  • Unter Verwendung von 2,2,2-Trifluorethanol anstelle von Natriummethoxid wurde Verbindung 25 auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 1 synthetisiert.
  • Smp.: 80-81ºC
    • Beispiel 30 (Referenzbeispiel)
  • Unter Verwendung von 1,3-Dimercaptopropan anstelle von Natriummethoxid wurde Verbindung 26 auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 1 synthetisiert.
  • Smp.: 195-196ºC
    • Beispiel 31
  • Ausgehend von 2-(3,5-Dichlorphenyl)-5-chlor-2,3,4,5- tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on und unter Verwendung von Methylmercaptan anstelle von Natriummethoxid wurde Verbindung 3 auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 1 synthetisiert.
  • Smp.: 115-116ºC.
    • Beispiel 32
  • Unter Verwendung von 2-(3,5-Dichlorphenyl)-1-benzoylmethylidensemicarbazon wurde Verbindung 27 auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 2 synthetisiert.
  • Smp.: 160-161ºC
    • Beispiel 33
  • Unter Verwendung von 2-(3,5-Dichlorphenyl)-1-benzoyl-1- phenylmethylidensemicarbazon wurde Verbindung 28 auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 2 synthetisiert.
  • Smp.: 158-159ºC
    • Beispiel 34
  • Ausgehend von 2-(3,5-Dichlorphenyl)-5-chlor-1,2,3,6- tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on und unter Verwendung von Methylmercaptan anstelle von Natriummethoxid wurde Verbindung 29 auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 1 synthetisiert.
  • Smp.: 133-134ºC
    • Beispiel 35 (Referenzbeispiel)
  • Unter Verwendung von 2-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4- triazin-3,5-dion wurde Verbindung 30 auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 5 synthetisiert.
  • Smp.: 183-184ºC
    • Beispiel 36
  • Ausgehend von 2-Phenyl-5-chlor-2,3-dihydro-1,2,4-triazin-3-on und unter Verwendung von Methylmercaptan anstelle von Natriummethoxid wurde Verbindung 31 auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 1 synthetisiert.
  • Smp.: 115-116ºC
    • Beispiel 37
  • Ausgehend von 2-Phenyl-5-chlor-2,3-dihydro-1,2,4- triazin-3-on wurde Verbindung 32 auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 1 synthetisiert.
  • Smp.: 102-103ºC
    • Beispiel 38 (Referenzbeispiel)
  • Unter Verwendung von 2-(4-Chlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3,5-dion wurde Verbindung 33 auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 5 synthetisiert.
  • Smp.: 198-199ºC
    • Beispiel 39 (Referenzbeispiel)
  • Ausgehend von 2-(4-Chlorphenyl)-5-chlor-2,3-dihydro- 1,2,4-triazin-3-on und unter Verwendung von Methylmercaptan anstelle von Natriummethoxid wurde Verbindung 34 auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 1 synthetisiert.
  • Smp.: 168-169ºC
    • Beispiel 40 (Referenzbeispiel)
  • Unter Verwendung von 2-(4-Chlorphenyl)-5-chlor-2,3- dihydro-1,2,4-triazin-3-on wurde Verbindung 35 auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 1 synthetisiert.
  • Smp.: 151-152ºC
    • Beispiel 41 (Referenzbeispiel)
  • Unter Verwendung von 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-1- cyanobenzyl)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3,5- dion wurde Verbindung 36 auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 5 synthetisiert.
  • Smp.: 249-250ºC
    • Beispiel 42 (Referenzbeispiel)
  • Unter Verwendung von 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-1- cyanobenzyl)phenyl]hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dion wurde Verbindung 37 auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 5 synthetisiert.
  • Smp.: 215-216ºC (Zers.)
    • Beispiel 43
  • Unter Verwendung von 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-1- cyanobenzyl)phenyl]-4-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4- triazin-3-on-5-thion wurde Verbindung 40 auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 6 synthetisiert.
  • Smp.: 137-138ºC
    • Beispiel 44
  • Unter Verwendung von 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-1- cyanobenzyl)phenyl]-5-chlor-2,3-dihydro-1,2,4-triazin-3-on wurde Verbindung 42 auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 1 synthetisiert.
  • Smp.: 193-194ºC
    • Beispiel 45
  • Verbindung 36 wurde in THF gelöst und mit einer äquimolaren Menge an Methyliodid umgesetzt, um Verbindung 43 zur Verfügung zu stellen.
  • Smp.: 204-205ºC
    • Beispiel 46
  • Verbindung 43 wurde in Dichlormethan gelöst und mit Chlorgas umgesetzt, um Verbindung 44 zur Verfügung zu stellen.
  • Smp.: 184-185ºC
    • Beispiel 47 2-(3,5-Dichlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 1)
  • In 20 ml Acetonitril wurden 1,77 g an 3,5-Dichlorphenylhydrazin gelöst, gefolgt von einer tropfenweisen Zugabe von 1,10 g Benzaldehyd unter konstantem Rühren bei 10 bis 20ºC und wurde 2,70 g an Hydrazon erhalten. In 30 ml an Acetonitril wurden 1,33 g des Hydrazons gelöst, gefolgt von der Zugabe der 3-fachen Molmenge an Pyridin, und es wurde die 0,6-fache Molmenge an Trichlormethylchlorformiat unter konstantem Rühren bei 0 bis 10ºC tropfenweise zu der Mischung gegeben. Nach Vollendung der tropfenweisen Zugabe wurde die Mischung wurde währen 1 Stunde bei 20 bis 25ºC gerührt.
  • In 30 ml Acetonitril wurden 0,60 g an Aminoacetaldehyddimethylacetat gelöst, gefolgt von der Zugabe der oben hergestellten Reaktionslösung unter konstantem Rühren bei 5 bis 10ºC. Nach Vollendung der tropfenweisen Zugabe wurde die Reaktionslösung bei 20 bis 25ºC während 3 Stunden gerührt. Nach dem Konzentrieren der auf diese Weise erhaltenen Reaktionslösung wurde Eiswasser zugegeben und mit 50 ml an Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde der Extrakt konzentriert und mittels Säulenchromatographie (Merck Silicagel 60; Chloroform) gereinigt, um 1,54 g an 1-Benziliden-2-(3,5- dichlorphenyl)-4-(2,2-dimethoxyethyl)semicarbazon als weiße Kristalle (Smp.: 119-120ºC) zur Verfügung zu stellen.
  • In 20 ml Acetonitril wurden 1,00 g des auf diese Weise erhaltenen Semicarbazons gelöst, gefolgt von einer Umsetzung unter Wärme bei 50 bis 60ºC mit 0,1 ml konz. Chlorwasserstoff während 20 Minuten. Nach Vollendung der Umsetzung wurden die resultierenden Kristalle durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Die auf diese Weise erhaltenen Kristalle wurden aus Ethylacetat rekristallisiert, um 0,72 g der Titelverbindung zur Verfügung zu stellen.
  • Smp.: 179-181ºC
  • N
    • Beispiel 48 2-[3,5-Dichlor-4-(4-chlorphenylthio)phenyl]-6-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 45)
  • Nach dem Halten unter Rückfluß wurden 1,60 g an 3,5-Dichlor-4-(4-chlorphenylthio)phenylhydrazon und 0,9 g an N-Acetonylphenylcarbamat in 30 ml Toluol, 0,8 g an 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-7-undensen dazugegeben und während 2 weiteren Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach Vollendung der Umsetzung wurde die Lösung konzentriert, Eiswasser zugegeben und mit 50 ml an Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trockenen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde der Extrakt bis zur Trockene konzentriert und mittels Säulenchromatographie (Merck Silicagel 60; Chloroform) gereinigt, um 0,34 g der Titelverbindung als eine weiße Substanz zur Verfügung zu stellen.
  • Smp.: 258-259ºC
  • NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 2,04(s, 3H), 3,98(br-d, J = 2 Hz, 2H), 7,22(g, J = 8 Hz, 4H), 7,80(br, 1H), 7,88(s, 2H)
    • Beispiel 49 2-[3,5-Dichlor-4-(4-chlorbenzoyl)phenyl]-6-methyl-2,3,4,5- tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 46)
  • Ausgehend von 3,5-Dichlor-4-(4-chlorbenzoyl)phenylhydrazin wurde der Titelverbindung auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 48 synthetisiert.
  • Smp.: 257-259ºC
    • Beispiel 50 4-Acetyl-2-[3,5-dichlor-4-(4-chlorbenzyl)phenyl]-6-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 47)
  • Die Titelverbindung wurde erhalten durch Acetylieren der gemäß Beispiel 49 hergestellten Verbindung 46 mit Essigsäureanhydrid in Toluol.
  • Smp.: 101-102ºC
    • Beispiel 51 2-(3,5-Dichlorphenyl)-1-methylhexahydro-1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 49)
  • Kristalle, die durch Umsetzen von 1-Aminoacetyl-1- methyl-2-(3,5-dichlorphenyl)hydrazin mit Phenylchlorformiat in Gegenwart einer Base erhalten wurden, wurden in THF gelöst, gefolgt von einer Reduktion mit NaBH&sub4;, um die Titelverbindung zur Verfügung zu stellen.
  • Smp.: 150-151ºC.
    • Beispiel 52 6-Chlor-2-(3,5-dichlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4- triazin-3-thion (Verbindung Nr. 49)
  • In 30 ml Dichlormethan wurden 1,33 g an 1-(3,5-Dichlorphenyl)-2-benzyldenhydrazon und eine 5-fache molare Menge an Pyridin gelöst, gefolgt von einer tropfenweise Zugabe einer 2-fachen molaren Menge an Thiophosgen unter konstantem Rühren bei 5 bis 10ºC. Nach dem Vollenden der tropfenweisen Zugabe wurde die resultierende Lösung bei 20 bis 25 während 1 Stunde gerührt und es wurde das äquimolare Ethylglcinathydrochlorid-Salz unter Rühren bei 5 bis 10ºC zugegeben. Nach zwei Stunden der Umsetzung wurde die Reaktionslösung mit Wasser gewaschen und bis zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde in 30 ml an Acetonitril gelöst und mit 0,1 ml konz. Chlorwasserstoff bei 50 bis 60ºC während 20 Minuten umgesetzt, um 2-(3,5-Dichlorphenyl)hexahydro-1,2,4-triazin-6-on-3-thion zur Verfügung zu stellen. Die resultierende Verbindung wurde auf bekannte Weise chloriert, um die Titelverbindung zur Verfügung zu stellen.
  • Smp.: 207-208ºC
    • Beispiel 53 2-(3,5-Dichlorphenyl)-1,5-dimethylhexahydro-1,2,4-triazin- 3-on (Verbindung Nr. 50)
  • Umsetzen von 1-(2-Aminopropyl)-1-methyl-2-(3,5-dichlorphenyl)hydrazin mit Phenylchlorformiat in Gegenwart einer Base, um die Titelverbindung zur Verfügung zu stellen.
  • Smp.: 129-130ºC
    • Beispiel 54 2-(3,5-Dichlorphenyl)-1-methylhexahydro-1,2,4-triazin-3- thion (Verbindung Nr. 51)
  • Ausgehend von 1-(2-Aminoethyl)-2-(3,5-dichlorphenyl)- methylhydrazid und Thiophosgen wurde die Titelverbindung auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 52 synthetisiert.
  • Smp.: 240-241ºC
    • Beispiel 55 2-[3-Chlor-4-(4'-chlor-1-cyanobenzyl)-5-methylphenyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 52)
  • Ausgehend von 3-Chlor-4-(4'-chlor-1-cyanobenzyl)-5- methylphenylhydrazin wurde die Titelverbindung auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 47 synthetisiert.
  • Smp.: 192-193ºC
    • Beispiel 56 2-[3-Chlor-4-(4'-chlor-1-cyanobenzyl)-5-methylphenyl]- hexahydro-1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 53)
  • Reduzieren der gemäß Beispiel 55 hergestellten Verbindung 52 mit LiAlH&sub4; in THF, um die Titelverbindung zur Verfügung zu stellen.
  • Smp.: 201-202ºC
    • Beispiel 57 (Referenzbeispiel) 2-[3-Chlor-4-(4'-chlor-1-cyanobenzyl)-5-methylphenyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on-5-thion (Verbindung Nr. 54)
  • Ausgehend von 2-[3-Chlor-4-(4'-chlor-1-cyanobenzyl)-5- methylphenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3,5-dion wurde die Titelverbindung auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 5 synthetisiert.
  • Smp.: 234-236ºC
  • NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 2,41(s, 3H), 6,36(s, 1H), 7,17-7,70(m, 6H), 7,87(s, 1H), 13,86(br, 1H)
    • Beispiel 58 (Referenzbeispiel) 2-[3-Chlor-4-(4'-chlor-1-cyanobenzyl)-5-methylphenyl]hexahydro-1,2,4-triazin-3-on-5-thion (Verbindung Nr. 55)
  • Reduzieren der gemäß Beispiel 57 hergestellten Verbindung 54 mit LiAlH&sub4; in THF, um die Titelverbindung zur Verfügung zu stellen.
  • Smp.: 217-218ºC
    • Beispiel 59 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-1-benzoyl)phenyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 56)
  • Ausgehend von 3,5-Dichlor-4-(4'-chlorbenzoyl)phenylhydrazin wurde die Titelverbindung auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 47 synthetisiert.
  • Smp.: 212-213ºC
    • Beispiel 60 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-1-hydroxybenzyl)phenyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 57)
  • Reduzieren der gemäß Beispiel 59 hergestellten Verbindung 56 mit LiAlH&sub4; in THF, um die Titelverbindung zur Verfügung zu stellen.
  • Smp.: 115-116ºC
    • Beispiel 61 2-[3-Chlor-4-(4-chlorbenzoyl)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro- 1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 58)
  • Ausgehend von 3-Chlor-4-(4-chlorbenzoyl)phenylhydrazin wurde die Titelverbindung auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 47 synthetisiert.
  • Smp.: 158-159ºC
    • Beispiel 62 2-[3-Chlor-4-(4'-chlor-1-hydroxybenzyl)phenyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 59)
  • Die gemäß Beispiel 61 hergestellte Verbindung 58 wurde mit LiAlH&sub4; in THF reduziert, um die Titelverbindung zur Verfügung zu stellen.
  • Smp.: 135-136ºC
    • Beispiel 63 2-[3,5-Dichlor-4-(4-chlorphenylthio)phenyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 60)
  • Ausgehend von 3,5-Dichlor-4-(4-chlorphenylthio)phenylhydrazin wurde die Titelverbindung auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 47 synthetisiert.
  • Smp.: 224-225ºC
    • Beispiel 64 2-[4-(4-Chlorbenzyl)-3-chlorphenyl]-2,3,4,5-tetrahydro- 1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 61)
  • Ausgehend von 3-Chlor-4-(4-chlorbenzyl)phenylhydrazin wurde die Titelverbindung auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 47 synthetisiert.
  • Smp.: 196-197ºC
    • Beispiel 65 2-[3-Chlor-4-(2-chlorpyridin-5-yl-cyanomethyl)-5-methylphenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 62)
  • Ausgehend von 3-Chlor-4-(2-chlorpyridin-5-ylcyanomethyl)-5-methylphenylhydrazin wurde die Titelverbindung auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 47 synthetisiert.
  • Smp.: 211-212ºC
    • Beispiel 66 2-[3-Chlor-4-(2-chlorthiazol-5-yl-cyanomethyl)-5-methylphenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 63)
  • Ausgehend von 3-Chlor-4-(2-chlorthiazol-5-ylcyanomethyl)-5-methylphenylhydrazin wurde die Titelverbindung auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 47 synthetisiert.
  • Smp.: 238-239ºC
    • Beispiel 67 2-[3-Chlor-4-(1-methylimidazol-2-ylthio)-5-methylphenyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 64)
  • Ausgehend von 3-Chlor-4-(1-methylimidazol-2-ylthio)-5- methylphenylhydrazin wurde die Titelverbindung auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 47 synthetisiert.
  • Smp.: 173-174ºC
    • Beispiel 68 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-1-fluorbenzyl)phenyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 65)
  • In 20 ml Dichlormethan wurden 0,38 g der Verbindung 57 suspendiert, gefolgt von einer tropfenweisen Zugabe von 0,16 g an in 5 ml gelöstem Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) unter konstantem Rühren bei ungefähr -50ºC. Nach einem Umsetzen während 30 Minuten unter denselben Bedingungen wurde die Reaktionslösung bei 20-25ºC während 1 Stunde weiter umgesetzt und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Merck Silicagel 60; Chloroform) gereinigt, um 0,22 g der Titelverbindung zur Verfügung zu stellen.
  • Smp.: 182-183ºC
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 4,09(t, J = 2 Hz, 2H), 6,65(br, 1H), 7,12(t, J = 2 Hz, 1H), 7,22(d,J = 46 Hz, 1H), 7,30(s, 4H), 7,67(d, J = 2 Hz, 2H)
    • Beispiel 69 2-(3-Chlor-4-(4-chlor-1-fluorbenzyl)pheny]-2,3,4,5- tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 66)
  • Ausgehend von 2-[3-Chlor-4-(4'-chlor-1-hydroxybenzyl)- pheny]-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on wurde die Titelverbindung auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 68 synthetisiert.
  • Smp.: 124-125ºC
    • Beispiel 70 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-chlorbenzyl)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 67)
  • Ausgehend von 3,5-Dichlor-4-(4-chlorbenzyl)phenylhydrazin wurde die Titelverbindung auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 47 synthetisiert.
  • Smp.: 196-197ºC
    • Beispiel 71 2-[3,5-Dichlor-4-(4-chlorphenylthio)phenyl]hexahydro-1,2,4- triazin-3-on (Verbindung Nr. 68)
  • Die Verbindung 60 wurde mit LiAlH&sub4; in THF reduziert, um die Titelverbindung zur Verfügung zu stellen.
  • Smp.: 242-243ºC
    • Beispiel 72 2-[4-(4-Chlorbenzyl)-3-chlorphenyl]hexahydro-1,2,4-triazin- 3-an (Verbindung Nr. 69)
  • Die Verbindung 61 wurde mit LiAlH&sub4; in THF reduziert, um die Titelverbindung zur Verfügung zu stellen.
  • Smp.: 157-158ºC
    • Beispiel 73 2-(2-Chlor-4-trifluormethylpyridin-6-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 70)
  • Ausgehend von 2-Chlor-4-trifluormethylpyridin-6-ylhydrazin wurde die Titelverbindung auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 47 synthetisiert.
  • Smp.: 197-198ºC
    • Beispiel 74 2-(2-Chlor-4-trifluormethylpyridin-6-yl)hexahydro-1,2,4- triazin-3-on (Verbindung Nr. 71)
  • Die gemäß Beispiel 73 hergestellte Verbindung 70 wurde mit LiAlH&sub4; in THF reduziert, um die Titelverbindung zur Verfügung zu stellen.
  • Smp.: 191-192ºC
    • Beispiel 75 2-[3,5-Dichlor-4-[2-(4-chlorphenyl)-1-cyanoethyl)phenyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 72)
  • Ausgehend von 3,5-Dichlor-4-[2-(4-chlorphenyl)-1-cyanoethyl]phenylhydrazin wurde die Titelverbindung auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 47 synthetisiert.
  • Smp.: 213-213ºC
    • Beispiel 76 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-1-methoxycarbonylbenzyl)phenyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 73)
  • Ausgehend von 3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-1-methoxycarbonylbenzyl)phenylhydrazin wurde die Titelverbindung auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 47 synthetisiert.
  • Smp.: 206-207
    • Beispiel 77 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-1-hydroxymethylbenzyl)phenyl]- hexahydro-1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 88)
  • Die gemäß Beispiel 76 hergestellte Verbindung 73 wurde mit LiAlH&sub4; in THF reduziert, um die Titelverbindung zur Verfügung zu stellen.
  • Smp.: 108-109ºC
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 3,00-3,60(br,4H), 4,00-4,70(br-m,4H), 5,12(t,1H), 5,88(br-s,1H), 7,19(s,4H), 7,73(s,2H)
    • Beispiel 78 2-[3-Trifluormethyl-4-(4'-chlor-1-methoxycarbonylbenzyl)- phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 74)
  • Ausgehend von 3-Trifluormethyl-4-(4'-chlor-1-methoxycarbonylbenzyl)phenylhydrazin wurde die Titelverbindung auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 47 synthetisiert.
  • Smp.: 118-119ºC
    • Beispiel 79 2-[3-Chlor-4-(4-chlorbenzyl)-5-methylphenyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 89)
  • Ausgehend von 3-Chlor-4-(4-chlorbenzyl)-5-methylphenylhydrazin wurde die Titelverbindung auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 47 synthetisiert.
  • Smp.: 209-210ºC
    • Beispiel 80 2-[3-Chlor-4-(4-chlorbenzyl)-5-methylphenyl]hexahydro- 1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 90)
  • Die gemäß Beispiel 79 hergestellte Verbindung 89 wurde mit LiAlH&sub4; in THF reduziert, um die Titelverbindung zur Verfügung zu stellen.
  • Smp.: 197-198ºC
    • Beispiel 81 2-[3-Chlor-4-(4'-chlor-1-fluorbenzyl)-5-methylphenyl]- hexahydro-1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 91)
  • Ausgehend von 3-Chlor-4-(4'-chlor-1-fluorbenzyl)-5- methylphenylhydrazin wurde die Titelverbindung auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 47 synthetisiert.
  • Smp.: 160-161ºC (Zers.)
    • Beispiel 82 2-[3-Chlor-4-{4'-chlorphenoxy)-5-methylphenyl]hexahydro- 1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 92)
  • Ausgehend von 3-Chlor-4-(4'-chlorphenoxy)-5-methylphenylhydrazin wurde die Titelverbindung auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 47 synthetisiert und mit LiAlH&sub4; in THF reduziert.
  • Smp.: 188-189ºC
    • Beispiel 83 (Referenzbeispiel) 2-[3-Chlor-4-(4'-chlorbenzylthio)-5-methylphenyl]hexahydro- 1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 93)
  • Ausgehend von 3-Chlor-4-(4'-chlorbenzylthio)-5-methylphenylhydrazin wurde die Titelverbindung auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 82 synthetisiert.
  • Smp.: 165-167ºC
    • Beispiel 84 (Referenzbeispiel) 2-{3-Chlor-4-[2-(4'-chlorphenyl)-2-cyanovinylen]-5- methylphenyl}-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 94)
  • Ausgehend von 3-Chlor-4-[2-(4'-chlorphenyl)-2-cyanovinylen]-5-methylphenylhydrazin wurde die Titelverbindung auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 47 synthetisiert.
  • Smp.: 250-251ºC
    • Beispiel 85 2-[3-Trifluormethyl-4-(4'-chlor-1-hydroxymethylbenzyl) - phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 95)
  • Die wie in Beispiel 78 hergestellte Verbindung 74 wurde mit LiAlH&sub4; in THF reduziert, um die Titelverbindung zur Verfügung zu stellen.
  • Smp.: 76-77ºC
  • Eine weitere Reduktion der Titelverbindung in THF mit LiAlH&sub4; ergab 2-(3-Trifluormethyl-4-(4'-chlor-1-hydroxymethylbenzyl)phenyl]hexahydro-1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 77).
  • Smp.: 87-88ºC
    • Beispiel 86 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-1-cyanobenzyl)phenyl]-6-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 39)
  • Ausgehend von 3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-1-cyanobenzyl)- phenylhydrazin wird in Toluol gelöst und mit Acetonylamin während zwei Stunden erwärmt. Nach einer äquimolaren Zugabe von Phenylchlorformiat wurde die resultierende Lösung während weiteren zwei Stunden erwärmt. Nach Vollendung der Umsetzung wird die Reaktionslösung gekühlt und filtriert, um die Titelverbindung als Kristalle zur Verfügung zu stellen.
    • Beispiel 87 2-[3-Trifluormethyl-4-(4'-chlor-1-fluormethylbenzyl)- phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 75)
  • Ausgehend von Verbindung 77 wurde die Titelverbindung auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 68 synthetisiert.
  • Smp.: 163-164ºC
    • Beispiel 88 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-1-methylthiomethylbenzyl)- phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 96)
  • In Methanol wird 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-1-chlormethylbenzyl)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on mit Natriumthiomethoxid umgesetzt, um die Titelverbindung zur Verfügung zu stellen.
    • Beispiel 89 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-1-dimethylaminomethylbenzyl)- phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 97)
  • In Dimethylformamid wird 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-1- chlormethylbenzyl)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin- 3-on mit Dimethylaminlösung umgesetzt.
    • Beispiel 90 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-1-trifluormethylbenzyl)phenyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 98)
  • Ausgehend von 3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-1-trifluormethylbenzyl)phenylhydrazin wird die Titelverbindung auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 47 synthetisiert.
    • Beispiel 91 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-1-hydroxymethylbenzyl)phenyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on (Verbindung 99)
  • Ausgehend von 3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-1-hydroxymethylbenzyl)phenylhydrazin wird die Titelverbindung auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 47 synthetisiert.
    • Beispiel 92 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-1-fluormethylbenzyl)phenyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 100)
  • Ausgehend von 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-1-hydroxymethylbenzyl)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on wird die Titelverbindung auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 68 synthetisiert.
    • Beispiel 93 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-1-chlormethylbenzyl)phenyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 101)
  • In Toluol wird 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-1-hydroxymethylbenzyl)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on mit Thionylchlorid erwärmt und mittels einer Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • Beispiel 94 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-1-methylbenzyl)phenyl]-2,3,4,5- tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 102)
  • 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-1-chlormethylbenzyl)phenyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on wird in Essigsäure gelöst und mit einer 5-fachen molaren Menge an Zinkpulver während 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Konzentrieren wird Eiswasser zu den Resultaten gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mittels MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert und mittels einer Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung zur Verfügung zu stellen.
    • Beispiel 95 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-1-methoxymethylbenzyl)phenyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 103)
  • In Methanol wird 2-[3,5-Dichlor-4-(4'-chlor-1-chlormethylbenzyl)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on mit Natriummethoxid umgesetzt, um die Titelverbindung zur Verfügung zu stellen.
    • Beispiel 96 2-[3-Trifluormethyl-4-(4'-chlor-1-methylbenzyl)phenyl]- 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on (Verbindung Nr. 104)
  • In Essigsäure wird 2-[3-Trifluormethyl-4-(4'-chlor-1- methylbenzyl)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on gelöst, gefolgt von einer Zugabe einer 5-fachen molaren Menge an Zinkpulver, und während 3 Stunden unter Erwärmen unter Rückfluß gehalten. Nach dem Zugeben von Eiswasser wird die Reaktionslösung mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit MgSO&sub4; getrocknet, konzentriert und einer Reinigung mittels Säulenchromatographie unterzogen, um die Titelverbindung zur Verfügung zu stellen.
    • Beispiel 97 (Referenzbeispiel) 2-{4-[2-(4-Chlorphenyl)-1-cyanovinyl]-3,5-dichlorphenyl}- 4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on (Verbindung Nr. 87)
  • Ausgehend von 4-[2-(4-Chlorphenyl)-1-cyanovinyl]-3,5- dichlorphenylhydrazin wurde die Titelverbindung auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 47 synthetisiert.
  • Smp.: 83-85ºC
  • H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 4,12-4,17(2H, J = 2,1 Hz, t), 5,83- 5,86(1H, J = 2,5 Hz, d), 7,07-7,89(8H, m)
    • Beispiel 98 2-[3,5-Dichlor-4-(5-trifluormethyl-1,2,4-oxadiazol-3-ylmethyl)phenyl]-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-an (Verbindung Nr. 86)
  • Ausgehend von 3,5-Dichlor-4-(5-trifluormethyl-1,2,4- oxadiazol-3-ylmethyl)phenylhydrazin wurde die Titelver bindung auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 47 synthetisiert.
  • Smp.: 164-165ºC
    • Beispiel 99 2-[4-(4-Chlor-α-chlormethylbenzyl)-3-trifluormethylphenyl]- 4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on (Verbindung Nr. 76)
  • Ausgehend von Verbindung Nr. 95 wurde die Titelverbindung auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 68 synthetisiert.
  • Smp.: 157-158ºC
    • Beispiel 100 2-[3-Chlor-4-(4-chlor-α-fluorbenzyl)-5-methylphenyl]-4,5- dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on (Verbindung Nr. 78)
  • Ausgehend von Verbindung Nr. 79 wurde die Titelverbindung auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 68 synthetisiert.
  • Smp.: 141-142ºC (Zers.)
    • Beispiel 101 2-[3-Chlor-4-(4-chlor-α-hydroxybenzyl)-5-methylphenyl]- 1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on (Verbindung Nr. 80)
  • Ausgehend von Verbindung Nr. 81 wurde Verbindung Nr. 79 auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 60 synthetisiert, gefolgt von einer Zugabe eines Überschusses an Natriumborat, um Verbindung Nr. 80 zu synthetisieren.
  • Smp.: 146-147ºC
    • Beispiel 102 2-[3-Chlor-4-(4-chlorbenzoyl)-5-methylphenyl]-4,5-dihydro- 1,2,4-triazin-3(2H)-on (Verbindung Nr. 81)
  • Ausgehend von 3-Chlor-4-(4-chlorbenzoyl)-5-methylphenylhydrazin wurde die Titelverbindung auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 47 synthetisiert.
  • Smp.: 171-172ºC
    • Beispiel 103 (Referenzbeispiel) 2-[3-Chlor-4-(4-chlorbenzoyl)-5-methylphenyl]-1,2,4- triazin-3(2H)-on-5(4H)-thion (Verbindung Nr. 82)
  • Ausgehend von 2-[3-Chlor-4-(4-chlorbenzoyl)-5-methylphenyl]-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion wurde die Titelverbindung auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 5 synthetisiert.
  • Smp.: 104-106ºC
  • H'-NMR[d&sub6;-DMSO] δ: 2,16(3H, s), 7,60-7,89 (7H, m), 13,89(1H, br-s).
    • Beispiel 104 2-[(3-Chlor-5-methyl-4-phenyl)phenyl]-4,5-dihydro-1,2,4- triazin-3(2H)-on (Verbindung Nr. 83)
  • Ausgehend von (3-Chlor-5-methyl-4-phenyl)phenylhydrazin wurde die Titelverbindung auf eine ansonsten ähnliche Weise wie in Beispiel 47 synthetisiert.
  • Smp.: 175-176ºC Tabelle 3 Tabelle Tabelle Tabelle Tabelle Tabelle Tabelle Tabelle Tabelle Tabelle Tabelle Tabelle
    • Zubereitungsbeispiel 1
  • 2-(3,5-Dichlorphenyl)-5-methoxy-2,3-dihydro-1,2,4- triazin-3-on (Verbindung Nr. 18), 25 g, wurde pulverisiert, um ein 355 um Sieb zu passieren, und gleichmäßig mit 975 g an entfetteter Reiskleie (1 : 1) vermischt.
    • Zubereitungsbeispiel 1
  • 2-(3,5-Dichlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin- 3-on (Verbindung Nr. 1), 5,0 g, wurde in 10 cm³ an Methanol gelöst, gefolgt von einer Zugabe von 100 g an Sojabohnen. Nach einem Rühren wurde die Mischung im Vakuum bei 50ºC während 10 Stunden getrocknet. Diese Mischung wurde zerkleinert, um vollständig ein 500 um Sieb zu passieren, und gleichmäßig mit 895 g an Sojamehl vermischt, um eine Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen.

Claims (37)

1. Verbindung der Formel
wobei der Ring A eine Phenyl- oder eine 5- oder 6- gliedrige ungesättigte heterocyclische Gruppe ist, welche substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (1) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, (2) C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl, (3) C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinyl, (4) C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, (5) C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl, (6) C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aralkyl, (7) Phenyl, (8) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, (9) Phenoxy, (10) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, (11) Benzoyl, (12) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy, (13) Carboxyl, (14) C&sub2;&submin;&sub7;-Alkoxycarbonyl, (15) Carbamoyl, (16) N-Mono-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl, (17) N-Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl, (18) Cycloaminocarbonyl, (19) Halogen, (20) Mono-, Di- oder Tri-halo-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, (21) Oxo, (22) Amidino, (23) Imino, (24) Amino, welches mit einer Gruppe geschützt sein kann, ausgewählt aus (i) Formyl, (ii) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, welches mit Halogenatomen substituiert sein kann, (iii) C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbonyl, welches mit 1 bis 3 Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann, (iv) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl, welches mit 1 bis 3 Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann, (v) C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxycarbonyl, welche mit 1 bis 3 Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann, (vi) C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;- Aralkylcarbonyl, welches mit 1 bis 3 Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann, (vii) Trityl, welches mit 1 bis 3 Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann und (viii) Phthaloyl, welches mit 1 bis 3 Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann, (25) Mono-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, (26) Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, (27) 3- bis 6-gliedrigem Cycloamino, welches 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, (28) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanamido, (29) Benzamido, (30) Carbamoylamino, (31) N-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoylamino, (32) N,N-Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoylamino, (33) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylendioxy, (34) -B(OH)&sub2;, (35) Hydroxy, (36) Epoxy, (37) Nitro, (38) Cyano, (39) Mercapto, (40) Sulfo, (41) Sulfino, (42) Phosphono, (43) Dihydroxypolyol, (44) Sulfamoyl, (45) Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfamoyl, (46) Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsulfamoyl, (47) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, (48) Phenylthio, (49) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl, (50) Phenylsulfinyl, (51) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, (52) Phenylsulfonyl und (53) einer 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, welche 1 bis 4 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, welche über eine oder zwei Atomketten gebunden sein kann, die Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff und Kohlenstoff enthalten, wobei jede Gruppe mit einer Kohlenstoffkette aus zwei oder mehr Kohlenstoffatomen oder einer cyclischen Gruppe ferner mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (a) Halogen, (b) Hydroxy, (c) Oxo, (d) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, (e) Di-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylamino, (f) Halo-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, (g) C&sub1;&submin;&sub4;-Acyl, (h) Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, (i) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, (j) Cyano, (k) Thioxo und (1) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, und wobei, wenn der oben erwähnte Substituent an zwei zueinander benachbarten ringbildenden Atomen vorhanden ist, sie miteinander verbunden sein können, um einen Ring zu bilden;
X gleich Sauerstoff oder Schwefel ist;
R¹ und R&sup6; jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub7;- Acyl- oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe sind;
R² und R³ jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder eine Phenylgruppe, welche über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden sein kann, sind;
R&sup4; und R&sup5; jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Phenylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe sind;
R¹ und R² oder R&sup5; und R&sup6; zusammen eine chemische Bindung bilden können, vorausgesetzt, daß wenn der Ring A eine Phenylgruppe mit mindestens einem Halogenatom in der Position 2 oder 4 besitzt und X ein Sauerstoffatom ist, R&sup5; und R&sup6; dann nicht miteinander unter Ausbildung einer chemischen Bindung verbunden sind;
oder ein Salz davon.
2. Verbindung oder Salz davon nach Anspruch 1, wobei der Ring A eine Phenylgruppe, welche substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, Halo-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe und Phenyl, oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, welche 1 bis 4 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, welche über eine Atomkette aus 1 oder 2 Atomen gebunden sein kann, die Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff und Kohlenstoff enthält.
3. Verbindung oder Salz davon nach Anspruch 1, wobei die heterocyclische Gruppe eine monocyclische heterocycli sche Gruppe ist, welche substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (1) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, (2) C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl, (3) C&sub2;&submin;&sub4;- Alkinyl, (4) C&sub3;&submin;&sub5;-Cycloalkyl, (5) C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl, (6) C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aralkyl, (7) Phenyl, (8) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, (9) Phenoxy, (10) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, (11) Benzoyl, (12) C&sub1;&submin;&sub5;-Alkanoyloxy, (13) Carboxyl, (14) C&sub2;&submin;&sub7;-Alkoxycarbonyl, (15) Carbamoyl, (16) N-Mono-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl, (17) N-Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl, (18) Cycloaminocarbonyl, (19) Halogen, (20) Mono-, Di- oder Tri-halo- C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, (21) Oxo, (22) Amidino, (23) Imino, (24) Amino, welches mit einer Gruppe geschützt sein kann, ausgewählt aus (i) Formyl, (ii) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, welches mit Halogenatomen substituiert sein kann, (iii) C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbonyl, welches mit 1 bis 3 Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann, (iv) C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyloxycarbonyl, welches mit 1 bis 3 Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann, (v) C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxycarbonyl, welche mit 1 bis 3 Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylcarbonyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann, (vi) C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;-Aralkylcarbonyl, welches mit 1 bis 3 Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann, (vii) Trityl, welches mit 1 bis 3 Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylcarbonyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann und (viii) Phthaloyl, welches mit 1 bis 3 Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylcarbonyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann, (25) Mono-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylamino, (26) Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, (27) 3- bis 6- gliedrigem Cycloamino, welches 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, (28) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanamido, (29) Benzamido, (30) Carbamoylamino, (31) N-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoylamino, (32) N,N-Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoylamino, (33) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylendioxy, (34) -B(OH)&sub2;, (35) Hydroxy, (36) Epoxy, (37) Nitro, (38) Cyano, (39) Mercapto, (40) Sulfo, (41) Sulfino, (42) Phosphono, (43) Dihydroxypolyol, (44) Sulfamoyl, (45) Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfamoyl, (46) Di- C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsulfamoyl, (47) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, (48) Phenylthio, (49) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl, (50) Phenylsulfinyl, (51) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl, (52) Phenylsulfonyl und (53) einer 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, welche 1 bis 4 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, welche über eine oder zwei Atomketten gebunden sein kann, die Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff und Kohlenstoff enthalten, wobei jede Gruppe mit einer Kohlenstoffkette aus zwei oder mehr Kohlenstoffatomen oder einer cyclischen Gruppe ferner mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (a) Halogen, (b) Hydroxy, (c) Oxo, (d) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, (e) Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, (f) Halo-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, (g) C&sub1;&submin;&sub4;-Acyl, (h) Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl, (i) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, (j) Cyano, (k) Thioxo und (1) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, und wobei, wenn der oben erwähnte Substituent an zwei zueinander benachbarten ringbildenden Atomen vorhanden ist, sie miteinander verbunden sein können, um einen Ring zu bilden.
4. Verbindung oder Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Ring A eine Pyridylgruppe ist.
5. Verbindung oder Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R¹ ein Wasserstoffatom ist.
6. Verbindung oder Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R¹ eine C&sub1;&submin;&sub7;-Acyl- oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist.
7. Verbindung oder Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R² und R³ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe sind.
8. Verbindung oder Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R&sup4; und R&sup5; jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Phenylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe sind.
9. Verbindung oder Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppe ist.
10. Verbindung oder Salz davon nach Anspruch 1, wobei die Verbindung eine Struktur der folgenden Formel besitzt:
wobei der Ring B eine 5- oder 6-gliedrige cyclische Gruppe ist, welche ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann, und/oder welche mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Carboxy, Carbamoyl, Halogen, Mono-, Di- oder Tri-halo-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Amino, -B(OH)&sub2;, Hydroxy, Nitro, Cyano, Mercapto, Sulfo, Sulfino, Phospho und C&sub1;&submin;&sub4;-Acyl, wobei in dem Fall in dem die oben erwähnten Substituenten an zwei zueinander benachbarten ringbildenden Atomen vorkommen, sie miteinander verbunden sein können, um einen Ring zu bilden, der mit dem Ring B kondensiert ist;
wobei der Ring C eine Phenylengruppe ist, welche mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (1) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, (2) C&sub2;&submin;&sub4;- Alkenyl, (3) C&sub2;&submin;&sub4;-Alkinyl, (4) C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, (5) C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl, (6) C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aralkyl, (7) Phenyl, (8) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, (9) Phenoxy, (10) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, (11) Benzoyl, (12) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy, (13) Carboxyl, (14) C&sub2;&submin;&sub7;-Alkoxycarbonyl, (15) Carbamoyl, (16) N-Mono- C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl, (17) N-Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl, (18) Cycloaminocarbonyl, (19) Halogen, (20) Mono-, Di- oder Tri-halo-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, (21) Oxo, (22) Amidino, (23) Imino, (24) Amino, welches mit einer Gruppe geschützt sein kann, ausgewählt aus (i) Formyl, (ii) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, welches mit Halogenatomen substituiert sein kann, (iii) C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylcarbonyl, welches mit 1 bis 3 Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann, (iv) C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyloxycarbonyl, welches mit 1 bis 3 Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann, (v) C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxycarbonyl, welche mit 1 bis 3 Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann, (vi) C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;-Aralkylcarbonyl, welches mit 1 bis 3 Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann, (vii) Trityl, welches mit 1 bis 3 Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann und (viii) Phthaloyl, welches mit 1 bis 3 Halogenatomen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann, (25) Mono-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, (26) Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, (27) 3- bis 6-gliedrigem Cycloamino, welches 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, (28) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanamido, (29) Benzamido, (30) Carbamoylamino, (31) N-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoylamino, (32) N,N-Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoylamino, (33) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylendioxy, (34) -B(OH)&sub2;, (35) Hydroxy, (36) Epoxy, (37) Nitro, (38) Cyano, (39) Mercapto, (40) Sulfo, (41) Sulfino, (42) Phosphono, (43) Dihydroxypolyol, (44) Sulfamoyl, (45) Mono-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylsulfamoyl, (46) Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylsulfamoyl, (47) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio, (48) Phenylthio, (49) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfinyl, (50) Phenylsulfinyl, (51) C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylsulfonyl, (52) Phenylsulfonyl und (53) einer 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe, welche 1 bis 4 Heteroatome enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, welche über eine oder zwei Atomketten gebunden sein kann, die Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff und Kohlenstoff enthalten, wobei jede Gruppe mit einer Kohlenstoffkette aus zwei oder mehr Kohlenstoffatomen oder einer cyclischen Gruppe ferner mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (a) Halogen, (b) Hydroxy, (c) Oxo, (d) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, (e) Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, (f) Halo-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, (g) C&sub1;&submin;&sub4;-Acyl, (h) Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl, (i) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, (j) Cyano, (k) Thioxo und (1) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, und wobei, wenn dar oben erwähnte Substituent an zwei zueinander benachbarten ringbildenden Atomen vorhanden ist, sie miteinander verbunden sein können, um einen Ring zu bilden;
R¹ und R&sup6; jeweils ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub7;-Acyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe sind;
R² und R³ jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe, welche über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden sein kann, sind;
R&sup4; und R&sup5; jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Phenylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe sind;
R¹ und R² oder R&sup5; und R&sup6; zusammen eine chemische Bindung bilden;
Y eine chemische Bindung, -O-, -S(O)m- oder eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylengruppe ist, welche mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, Halo-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Acyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, Thioxo und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, und m gleich 0, 1 oder 2 ist.
11. Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 10, wobei der Ring B eine Phenyl-, Pyridyl-, Thiazolyl- oder Imidazolylgruppe ist, welche mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Carboxy, Carbamoyl, Halogen, Mono-, Di- oder Tri-halo-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Amino, -B(OH)&sub2;, Hydroxy, Nitro, Cyano, Mercapto, Sulfo, Sulfino, Phospho und C&sub1;&submin;&sub4;-Acyl, und wobei die Substituenten, wenn sie an zwei zueinander benachbarten ringbildenden Atomen vorkommen, miteinander verbunden sein können, um einen Ring zu bilden.
12. Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 11, wobei der Ring B eine Phenylgruppe ist, welche substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Carboxy, Carbamoyl, Halogen, Mono-, Di- oder Tri-halo-C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl, Amino, -B(OH)&sub2;, Hydroxy, Nitro, Cyano, Mercapto, Sulfo, Sulfino, Phospho und C&sub1;&submin;&sub4;-Acyl, und wobei die Substituenten, wenn sie an zwei zueinander benachbarten ringbildenden Atomen vorkommen, miteinander verbunden sein können, um einen Ring zu bilden.
13. Verbindung oder ein Salz davon nach einem der Ansprüche 10 bis 12, wobei R¹ und R&sup6; jeweils unabhängig Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe sind.
14. Verbindung oder ein Salz davon nach einem der Ansprüche 10 bis 12, wobei R¹ gleich Wasserstoff, eine C&sub1;&submin;&sub7;-Acyl- oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist.
15. Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 14, wobei R¹ gleich Wasserstoff ist.
16. Verbindung oder ein Salz davon nach einem der Ansprüche 10 bis 15, wobei R² und R³ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Phenyl-, eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthiogruppe sind.
17. Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 16, wobei R² und R³ jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe sind.
18. Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 17, wobei R² und R³ beide Wasserstoffatome sind.
19. Verbindung oder ein Salz davon nach einem der Ansprüche 10 bis 18, wobei R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, ein Phenyl- oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe sind.
20. Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 19, wobei R&sup4; ein Wasserstoffatom ist.
21. Verbindung oder ein Salz davon nach einem der Ansprüche 10 bis 20, wobei Y eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylengruppe ist, welche mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Mono- oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, Halo-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Acyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, Thioxo und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio.
22. Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 13, wobei R&sup6; gleich Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist.
23. Verbindung oder ein Salz davon nach einem der Ansprüche 10 bis 12, wobei R&sup5; und R&sup6; zusammen eine chemische Bindung bilden.
24. Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 1, wobei R¹, R², R³ und R&sup4; ein Wasserstoffatom sind und R&sup5; und R&sup6; eine chemische Bindung bilden.
25. Verbindung oder ein Salz davon nach Anspruch 10, wobei der Ring B ein Phenyl ist, welches mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Carboxy, Carbamoyl, Halogen, Mono-, Di- oder Tri-halo-C&sub1;&submin;&sub4;-alcyl, Amino, -B(OH)&sub2;, Hydroxy, Nitro, Cyano, Mercapto, Sulfo, Sulfino, Phospho und C&sub1;&submin;&sub4;-Acyl, und wobei die Substituenten, wenn sie an zwei zueinander benachbarten ringbildenden Atomen vorkommen, miteinander verbunden sein können, um einen Ring zu bilden; wobei der Ring C ein Phenylen ist, welches mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy und Halo-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl; R¹, R², R³ und R&sup4; Wasserstoffatome sind; R&sup5; und R&sup6; zusammen eine chemische Bindung bilden; und Y eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylengruppe ist, welche substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Mono- oder Di- C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, Halo-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Acyl, Hydroxy- C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, Thioxo und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio.
26. Verbindung nach Anspruch 10, welche 2-[3,5-Dichlor-4- (4-chlorbenyzl)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-on oder ein Salz davon ist.
27. Verbindung nach Anspruch 10, welche 2-[3-Chlor-4-(4- chlorbenzyl)-5-methylphenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,4- triazin-3-on oder ein Salz davon ist.
28. Verbindung nach Anspruch 10, welche 2-[3,5-Dichlor-4- (4'chlor-1-methylbenzyl)phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro- 1,2,4-triazin-3-on oder ein Salz davon ist.
29. Antiprotozoenzusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 28 oder ein Salz davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, Arzneimittelträger oder Verdünnungsmittel.
30. Zusammensetzung nach Anspruch 29, wobei die Verbindung eine Verbindung gemäß Anspruch 10 oder ein Salz davon ist.
31. Antikokzidienzusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 10 oder ein Salz davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, Arzneimittelträger oder Verdünnungsmittel.
32. Tierfuttermittel-Zusatzstoffvormischung, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 29 oder ein physiologisch akzeptables Salz davon.
33. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 28 oder eines Salzes davon, umfassend das Cyclisieren der Verbindung der Formel:
a)
b)
oder
c)
wobei A, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; dieselbe Bedeutung haben, wie sie in Anspruch 1 definiert ist, R&sup7; eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe ist und L ein Alkyl oder Acyl ist.
34. Verfahren nach Anspruch 33, wobei die Cyclisierungsreaktion in einem inerten Lösungsmittel oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels gegebenenfalls in Gegenwart einer Lewissäure oder Lewisbase durchgeführt wird.
35. Verfahren nach Anspruch 33 oder 34, wobei die Cyclisierungsreaktion der Verbindung der Formel a) bei einer Temperatur von ungefähr 60ºC bis ungefähr 200ºC durchgeführt wird.
36. Verfahren nach Anspruch 33 oder 34, wobei die Cyclisierungsreaktion der Verbindung der Formel b) bei einer Temperatur von ungefähr 0ºC bis ungefähr 200ºC durchgeführt wird.
37. Verfahren nach Anspruch 33 oder 34, wobei die Cyclisierungsreaktion der Verbindung der Formel c) bei einer Temperatur von ungefähr 60ºC bis ungefähr 160ºC durchgeführt wird.
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