DE69326848T2

DE69326848T2 - Oxybutynin zur transdermalen Verabreichung

Info

Publication number: DE69326848T2
Application number: DE69326848T
Authority: DE
Inventors: Eun Lee; Diane Nedberge; Su Yum
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1992-05-13
Filing date: 1993-05-13
Publication date: 2000-01-27
Anticipated expiration: 2013-05-14
Also published as: DE69326848D1; ZA933349B; NO944249D0; WO1993023025A1; FI945311A7; FI945311L; CA2132865A1; FI945311A0; JPH08502952A; ES2137261T3; CA2132865C; ATE185694T1; JP3786684B2; EP0767659A1; US5500222A; AU4247393A; MX9302812A; EP0767659B1; AU666735B2; NZ252598A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die wirksame und sichere, kontrollierte transdermale Verabreichung von Oxybutynin und verwandten Verbindungen zur Behandlung von neurogenen Harnblasenstörungen.
Die neurogene Harnblasenerkrankung ist eine Störung, die den Verlust der Kontrolle der Blasenentleerung einschließt. Die Hauptsymptome dieser Erkrankung sind Miktionsfrequenz, Harnretention oder Inkontinenz. Es gibt zwei Läsionsarten, die eine neurogene Harnblase hervorrufen. Die erste, obere Motoneuronläsion, führt zu Hypertonie und Hyperreflexie der Harnblase, einem spastischen Zustand, der zu den Symptomen der Miktionsfrequenz und Inkontinenz führt. Die zweite Läsion, eine untere Motoneuronläsion, schließt Hypotonie und Hyporeflexie der Harnblase ein. Die Hauptsymptome dieses Zustandes sind Harnretention, da der Blasenentleerungsreflex verloren gegangen ist, und Inkontinenz, die auftritt, wenn die Harnblase "leckt", da sie voll ist und überläuft.
Die Mehrzahl der neurogenen Harnblasenpatienten weisen die spastische oder hypertonische Blase auf. Der Kliniker versucht üblicherweise den Zustand der Hyperreflexie und Hypertonie zu Hypotonie umzuwandeln, und auf diese Weise das primäre Problem der Inkontinenz zu behandeln. Wurde der Zustand in Hypotonie umgewandelt, kann er durch intermittierende Katheterisierung gehandhabt werden. Es gibt jedoch eine signifikante Population von Patienten, die nicht vollständig vom hypertonen zum hypotonen Zustand umgewandelt werden können, und die weiterhin meinen, daß sie jede Stunde Wasser lassen müssen oder inkontinent sind. Bei diesen Patienten ist die Behandlung mit einem anticholinergischen Arzneimittel notwendig. Das Arzneimittel der Wahl ist Oxybutynin (4-Diethylamino-2- butynylphenylcyclohexylglycolat).
Die Verwendung von Oxybutyninchlorid, wie sie von der FDA in den Vereinigten Staaten von Amerika zugelassen ist, ist in Physician's Desk Reference aus dem Jahr 1992, Seite 1332 bis 1333 mit bezug auf das Arzneimittel Ditropan®, hergestellt von Marion Merrell Dow, beschrieben. Oxybutynin wird beim Menschen üblicherweise oral mit relativ hohen Dosen verabreicht (5 mg Tabletten, die zwei- bis viermal pro Tag eingenommen werden). Oxybutynin wurde Tabletten, Kapseln, Granula oder Pillen, enthaltend 1-5 mg, vorzugsweise 5 mg Oxybutyninchlorid, Sirup, enthaltend 1-5 mg, vorzugsweise 5 mg Oxybutyninchlorid pro 5 ml und transdermalen Zusammensetzungen (Cremes oder Salben) zugesetzt, enthaltend 1-10 Gewichts-% ("wt %") Oxybutyninchlorid; vergleiche BE 902605.
In der US Patentschrift 4,747,845 wurde Oxybutynin als eine Verbindung aufgeführt, die in ein transdermales synthetisches Harzmatrixsystem für eine ausgedehnte Zeit der Arzneimittelfreisetzung integriert werden kann, aber Oxybutynin wurde in der Vorrichtung nicht verwendet. In der US Patentschrift 4,928,680 wurde Oxybutynin als eine pharmakologisch aktive Verbindung, geeignet für eine transdermale Überführung offenbart, aber wie in der vorstehenden Patentschrift wurde Oxybutynin nicht in der Vorrichtung integriert.
Oxybutynin wurde in eine Vorrichtung integriert, die eine Wasser undurchlässige Sperrschicht, ein Reservoir enthaltend Oxybutynin in Kontakt mit der inneren Oberfläche der Sperrschicht, und eine entfernbare Schutzschicht in Kontakt mit der äußeren Oberfläche des Reservoirs, enthält. Das Reservoir ist eine Polyuretanfaserabdeckung, die mit einer wäßrigen Lösung enthaltend 25 mg/ml Oxybutynin imprägniert ist. Die Vorrichtung wurde auf einem 20 um dicken Polybutadienfilm angebracht. Die der Vorrichtung abgewandten Oberfläche war in Kontakt mit einer 0,05 M isotonischen Phosphatpufferlösung. Die gemessene in vitro Freisetzungsrate war ungefähr 12 mg über 24 Stunden über einen 49 cm² Bereich oder 10 ug/cm²/Stunde; vgl. US Patentschrift 4,784,857 und EP 0 250 125.
In Pharm. Res., "Development of Transdermal Delivery Systems of Oxybutynin: In-Vivo Bioavailability", P. Keshary et al., (NY)8 (10 Supp) 1991, Seite 5205, wurden drei Arten von transdermalen Überführungssystemen diskutiert, die Matrix diffusionkontrollierte und Membran-permeationskontrollierte Technologien verwenden. Die in vitro Permeationsrate von etwa 9, 12 und 12 ug/cm²/Stunde und in vitro Freisetzungsraten (Sinkzustand) von etwa 1160, 402 und 57,2 ug/cm²/Stunde wurden von Silastic monolytischen, acrylisch drucksensitiven Klebematrix bzw. reservoirartigen Überführungssystemen erhalten. Im Menschen wurde ein Gleichgewichtszustand der Plasmakonzentration von etwa 1,86 ng/ml nach 6 Stunden Anwendung eines einzelnen 20 cm² großen Pflasters der acrylisch drucksensitiven Klebematrixart erreicht.
Der transdermale Weg der Verabreichung von Arzneimitteln und anderen biologisch aktiven Verbindungen ("Verbindungen") wurde für eine große Vielfalt von systemisch aktiven und örtlich aktiven Verbindungen sowohl für eine geschwindigkeitskontrollierte als auch für eine nicht-geschwindigkeitskontrollierte Grundlage vorgeschlagen und ist in zahlreichen technischen Veröffentlichungen und Patenten beschrieben worden wie in den US- Patentschriften 3,598,122; 3,598,123; 3,731,683; 3,797,494; 4,031,894; 4,201,21 1; 4,286,592; 4,314,557; 4,379,454; 4,435,180; 4,588,580; 4,645,502 : 4,704,282; 4,788,062; 4,816,258; 4,908,027; 4,943,435 und 5,004,610.
Wie gewisse Arzneistoffe können auch Permeationsverstärker reizen, sensitivieren oder auf andere Weise toxisch sein. Die Verwendung von Permeationsverstärkern für eine transdermale Verabreichung ist in zahlreichen technischen Veröffentlichungen und Patenten beschrieben wie in den US-Patentschriften 4,940,586; 4,863,738; 4,820,720; 4,746,515; 4,568,343; 4,405,616; 4,379,454; 4,343,798; 4,335,115; 4,299,826; 4,130,667; 4,130,634; 4,046,886; der britischen Patentschrift 1,001,949 und Idson, Percutaneous Absorption, J. Phar. Sci., Vol. 64, Nr. 66, Juni 1975, Seiten 901-924.
Permeationsverstärker, die üblicherweise in den in kosmetischen oder medizinischen Zusammensetzungen verwendeten Konzentrationen nicht toxisch sind, können toxische Effekte in den höheren Konzentrationen besitzen, die erforderlich sind, um eine angemessene Permeationsverstärkung zu erzeugen. Ein "universaler" Permeationsverstärker ist nicht identifiziert worden. Statt dessen ist das Verhalten von Permeationsverstärkern höchst charakteristisch; ein Permeationsverstärker, der für ein Arzneimittel wirksam ist, muß mit anderen Arzneimitteln, einschließlich nah verwandten Arzneimitteln, nicht wirksam sein. Oftmals verschlimmert ein Permeationsverstärker die Reizungs- und Sensitivierungs- Probleme durch eine hohe transdermale Permeationsrate des Arzneimittels oder des Permeationsverstärkers oder erlaubt auf andere Weise impermeablen Bestandteilen der transdermalen Vorrichtung, in die Haut einzudringen. Viele potentielle Permeationsverstärker wechselwirken nachteilig mit anderen Bestandteilen von transdermalen Vorrichtungen. Ein Hauptproblem liegt darin, daß viele potentielle Permeationsverstärker mit medizinisch akzeptablen Kontaktklebern nicht kompatibel sind. Verstärker können die transdermale Permeationsrate angemessen verbessern, verringern aber die Verzögerungszeit nicht angemessen.
Die Verwendung eines Permeationsverstärkers in jeder transdermalen Arzneimittelüberführungsvorrichtung kompliziert notwendigerweise das Design und die Entwicklung der Vorrichtung. Permeationsverstärker verursachen Kompatibilitätsprobleme im gesamten Überführungssystem. An Stelle der Charakterisierung der Eigenschaften der Reservoirzusammensetzungen, Klebeschichten und freisetzungskontrollierender Materialien in bezug auf nur das Arzneimittel, müssen diese Materialien jetzt passende Charakteristika in bezug auf sowohl das Arzneimittel als auch den Permeationsverstärker besitzen. Üblicherweise haben Arzneimittel und Permeationsverstärker sehr unterschiedliche physikalische und chemische Eigenschaften und in den meisten Fällen sind die Eigenschaften von Gemischen des Arzneimittels mit dem Permeationsverstärker unbekannt. Permeationsverstärker können z. B. neben anderen Problemen Kohäsionbruch von Klebeschichten hervorrufen und können sich innerhalb anderer Bestandteile im System verteilen.
Wie hier verwendet wird der Begriff "Oxybutynin" verwendet, um Oxybutynin, Säureangelagerte Salze von Oxybutynin und deren verwandte Verbindungen zu bezeichnen. Die bevorzugte aktive Verbindung entsprechend der vorliegenden Erfindung ist Oxybutynin selbst. Oxybutynin ist eine Base mit der Fähigkeit der Bildung von Säure-angelagerten Salzen mit organischen und mineralischen Säuren, z. B. mit Salzsäure, um Oxybutyninchlorid zu bilden. Vorzugsweise enthält die erfindungsgemäße Vorrichtung Oxybutynin als freie Base.
Wie hier verwendet bezieht sich der Ausdruck "transdermale" Überführung oder Verwendung auf die Überführung oder Verwendung von Oxybutynin mittels Durchgang durch die Haut, Mukosa und/oder anderen Körperoberflächen durch topische Anwendung.
Wie hier verwendet bezieht sich der Begriff "therapeutisch effektive" Menge oder Rate auf die Menge oder Rate von Oxybutynin, die nötig ist, um das gewünschte therapeutische Ergebnis zu erzielen.
Wie hier verwendet bezieht sich der Begriff "Monoester" auf Monoester mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen.
Wie hier verwendet bedeutet der Ausdruck "Glycerimnonooleat" Glycerinmonooleat selbst oder ein Gemisch von Monoglyceriden, wobei Glycerinmonooleat in der größten Menge vorliegt.
Wie hier verwendet bedeutet der Ausdruck "Glycerinmonooleat" Glycerinmonooleat selbst oder ein Gemisch von Monoglyceriden, wobei Glycerinmonooleat in der größten Menge vorliegt.
Wie hier verwendet bedeutet der Ausdruck "Glycerinmonooleat" Glycerinmonooleat selbst oder ein Gemisch von Monoglyceriden, wobei Glycerinmonooleat in der größten Menge vorliegt.
Die vorstehenden Ausführungen fassen die zur Zeit erkannten primären Charakteristika zusammen, die eine Eignung von Oxybutynin und einem Permeationsverstärker zur transdermalen Verabreichung betreffen. Es gibt unzweifelhaft andere von denen einige bisher noch nicht erkannt wurden. In bezug auf die Geeignetheit zur transdermalen Verabreichung müssen Oxybutynin und ein Permeationsverstärker die richtige Kombination aller dieser Charakteristika besitzen, eine Kombination, die recht selten und nicht vorhersagbar ist. Die Datenbank WPIL der Woche 9119 offenbart eine wäßrige Basenverbindung für externe Klebearzneimittel, von denen eine Oxybutynin-HCl sein kann. Die wäßrige Basenverbindung kann für eine große Vielfalt von Verbindungen ausgewählt werden, einschließlich allgemeinen Fettsäuren und ihre Derivate.
Erfindungsgemäß wurde erkannt, daß Oxybutynin sicher und wirksam transdermal verabreicht werden kann, zusammen mit einem geeigneten Permeationsverstärker, ausgewählt aus einem Monoglycerid oder einem Gemisch von Monoglyceriden von einer Fettsäure mit einem Gesamtmonoestergehalt mit mindestens 51%.
Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung eine Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Oxybutynin in einer therapeutisch wirksamen Rate bereit, wobei die Vorrichtung umfaßt:
(a) ein Reservoir,
(b) eine Stützschicht, auf der der Haut abgewandten Oberfläche des Reservoirs, und
(c) Mittel zur Aufrechterhaltung des Reservoirs in einer Übertragungsrelation mit der Haut, bezogen auf Oxybutynin und dem Permeationsverstärker, dadurch gekennzeichnet, daß das Reservoir eine therapeutisch wirksame Menge an Oxybutynin-Base und eine hautpermeationsverstärkende Menge eines Monoglycerids oder eines Gemisches von Monoglyceriden einer Fettsäure mit einem Monoestergesamtgehalt von mindestens 51% umfaßt.

Kurzbeschreibungen der Zeichnungen

Fig. 1 ist ein Querschnitt durch eine schematische Ansicht einer Ausführungsform von transdermalen therapeutischen Vorrichtungen entsprechend der Erfindung.
Fig. 2 ist ein Querschnitt durch eine weitere Ausführungsform einer transdermalen therapeutischen Vorrichtung entsprechend der Erfindung.
Fig. 3 ist ein Querschnitt durch eine weitere Ausführungsform einer transdermalen therapeutischen Vorrichtung entsprechend der Erfindung.
Fig. 4 ist ein Querschnitt durch eine weitere Ausführungsform einer transdermalen therapeutischen Vorrichtung entsprechend der Erfindung.
Fig. 5 zeigt schematisch die Oxybutyninpermeationsrate durch die Epidermis bei 35ºC mit verschiedenen Permeationsverstärkern.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen

Entsprechend der vorliegenden Erfindung wurde festgestellt, daß Oxybutynin dem menschlichen Körper in einer therapeutisch wirksamen Menge über den transdermalen Weg verabreicht werden kann, wenn es gleichzeitig mit einem geeigneten Permeationsverstärker verabreicht wird. Therapeutische Blutspiegel von etwa 0,5 ng/ml bis etwa 3,0 ng/ml können von Verabreichungsraten im Bereich von 0,08 mg/Stunde bis 0,5 mg/Stunde erhalten werden. Repräsentative Hautpermeationsraten von Oxybutynin durch eine lebende menschliche Haut liegen im Bereich von etwa 12 ug/cm²/Stunde bis etwa 40 ug/cm²/Stunde, abhängig vom Permeationsverstärker. Therapeutische Blutspiegel können innerhalb von etwa 1 bis 5 Stunden erhalten werden und Blutspitzenkonzentrationen werden bei etwa 3 Stunden erreicht, wenn das System für 24 Stunden getragen wird. Der Bereich der gewünschten und erzielbaren Systempermeationsraten von Oxybutynin, die durch die Haut in einen begrenzten Bereich gelangen, liegt bei 1 bis 20 mg über einen Zeitraum von 24 Stunden. Die Systemanwendung kann leicht auf kürzere oder längere Dauerbehandlungen angepaßt werden, aber im allgemeinen sind 24 Stunden die nominale Dauer der Behandlung.
Übliche transdermale Überführungsvorrichtungen sind z. B. in den US-Patentschriften 3,598,122; 3,598,123; 4,286,592; 4,314,57; 4,379,454; 4,559,222; 4,73,995 und 4,894,226. Die gleichzeitige Verabreichung von Oxybutynin und einem Permeationsverstärker wie in dieser Beschreibung offenbart kann durch Verwendung dieser transdermalen Vorrichtungen ausgeführt werden.
Aufgrund der großen Abweichung der Hautpermeabilität innerhalb der Individuen und der Haut desselben Körpers, kann es bevorzugt sein, daß Oxybutynin und der Permeationsverstärker von einer geschwindigkeitskontrollierten transdermalen Vorrichtung verabreicht wird. Die Geschwindigkeitskontrolle kann entweder durch eine geschwindigkeitskontrollierende Membran oder einem Kleber oder durch andere Mittel erreicht werden, die in den vorstehenden Patentschriften offenbart sind.
Eine bestimmte Menge von Oxybutynin wird an die Haut binden und es ist folglich bevorzugt, daß die Vorrichtungsschicht, die mit der Haut Kontakt hat, diese Verbindung als Ladungsdosierung enthält.
Beispiele geeigneter transdermalen Überführungsvorrichtungen sind in den Fig. 1, 2 und 3 erläutert. In den Zeichnungen sind die gleichen Bezugszahlen innerhalb der verschiedenen Figuren verwendet, um dieselben oder ähnliche Komponenten zu bezeichnen. Die Figuren sind nicht maßstabstreu gezeichnet.
In Fig. 1 umfaßt die transdermale Überführungsvorrichtung 10 ein Reservoir 12 enthaltend sowohl Oxybutynin als auch einen geeigneten Permeationsverstärker. Das Reservoir 12 ist vorzugsweise in der Form einer Matrix, enthaltend Oxybutynin und den darin dispergierten Verstärker. Das Reservoir 12 liegt zwischen einer Trägerschicht 14, die für Wasserdampf durchlässig ist, und einer Vollkontaktklebeschicht 16. Vorzugsweise ist der Träger ein spinngeschnürtes Polyester (spun-laced polyester) wie Sontara®, ein nylonverstärktes Polyuretan wie NRU-100-C Flexcon® oder eine Vielschichtlaminat-Folienschicht wie EVA/EVA/Polyvinyldienflurid/EVA/EVA Folienschicht Saranex® Typ 52. Die Vorrichtung 10 haftet an der Hautoberfläche 18 mittels der Klebeschicht 16. Die Klebeschicht 16 kann gegebenenfalls einen Verstärker und/oder Oxybutynin enthalten. Eine abziehbare Schutzschicht (nicht gezeigt in Fig. 1) wird üblicherweise entlang der ungeschützten Oberfläche der Klebeschicht 16 bereitgestellt und wird vor der Aufbringung der Vorrichtung 10 auf die Haut 18 entfernt. Gegebenenfalls kann eine geschwindigkeitsbestimmende Membran (nicht gezeigt) zwischen dem Reservoir 12 und der Klebeschicht 16 vorhanden sein.
Wie in Fig. 2 gezeigt, kann die transdermale therapeutische Vorrichtung 20 an der Haut oder Mukosa eines Patienten mittels einer klebenden Deckschicht 22 befestigt sein. Die Vorrichtung umfaßt ein Oxybutynin- und Permeationsverstärker-enthaltendes Reservoir 12, das vorzugsweise die Form einer Matrix hat, enthaltend Oxybutynin und den darin dispergierten Verstärker. Eine Trägerschicht 14, die für Oxybutynin, den Permeationsverstärker und Wasserdampf undurchlässig ist, wird angrenzend an eine Oberfläche des Reservoirs 12 bereitgestellt. Die haftende Deckschicht 22 hält die Vorrichtung auf der Haut und kann zusammen oder getrennt von den restlichen Bauteilen der Vorrichtung hergestellt werden. Bei bestimmten Formulierungen kann die klebende Deckschicht 22 gegenüber der in Fig. 1 gezeigten Vollkontaktklebeschicht 16 bevorzugt sein. Das ist z. B. dann der Fall, wo das Oxybutynin/Verstärkerreservoir ein Material enthält, das die Klebeeigenschaften der Vollkontaktklebeschicht 16 nachteilig beeinflußt. Die Trägerschicht 14 ist vorzugsweise geringfügig größer als das Reservoir 12 und verhindert auf diese Weise, daß die Materialien in Reservoir 12 und der Klebstoff in Deckschicht 22 sich gegenseitig nachteilig beeinflussen. Gegebenenfalls kann eine geschwindigkeitsbestimmende Membran (nicht gezeigt in Fig. 2) auf der der Haut zugewandten Seite des Reservoirs 12 zur Verfügung gestellt werden. Eine abziehbare Schutzschicht 24 wird ebenfalls mit der Vorrichtung 20 bereitgestellt und wird direkt vor der Aufbringung der Vorrichtung 20 auf die Haut entfernt.
In Fig. 3 umfaßt die transdermale Überführungsvorrichtung 30 ein Oxybutynin- und Permeationsverstärker-enthaltendes Reservoir ("Oxybutyninreservoir"), das im wesentlichen in Fig. 1 beschrieben ist. Das permeationsverstärkende Reservoir ("Verstärkerreservoir") 26 umfaßt den darin durch und durch dispergierten Permeationsverstärker und ist im wesentlichen frei von ungelöstem Oxybutynin. Das Verstärkerreservoir 26 besteht vorzugsweise im wesentlichen aus der gleichen Matrix, die verwendet wurde, um das Oxybutyninreservoir 12 zu bilden. Eine geschwindigkeitskontrollierende Membran 28 zur Kontrolle der Freisetzungsgeschwindigkeit des Permeationsverstärkers aus dem Verstärkerreservoir 26 zum Oxybutyninreservoir 12 ist zwischen den beiden Reservoirs angebracht. Eine geschwindigkeitsbestimmende Membran (nicht gezeigt in Fig. 3) zur Kontrolle der Freisetzungsgeschwindigkeit des Verstärkers aus dem Oxybutyninreservoir 12 auf die Haut kann gegebenenfalls verwendet werden und würde zwischen der Klebeschicht 16 und dem Reservoir 12 liegen.
Die geschwindigkeitsbestimmende Membran kann aus permeablen, halbpermeablen oder mikroporösen Werkstoffen hergestellt sein, die im Stand der Technik bekannt sind, um die Geschwindigkeit von Verbindungen in die und aus den Überführungsvorrichtungen zu kontrollieren, wobei die Werkstoffe eine Permeationsverstärkerdurchlässigkeit kleiner als die des Oxybutyninreservoirs 12 besitzen. Geeignete Werkstoffe schließen Polyethylen-, Polyvinylacetat- und Ethylenvinylacetat-Copolymere ein, wobei sie jedoch nicht auf diese beschränkt sind.
Über den Permeationsverstärkerreservoir 26 der Vorrichtung 30 liegt ein Träger 14, der für Wasserdampf durchlässig ist. Auf der der Haut zugewandten Seite des Reservoirs 12 befinden sich eine Klebeschicht 16 und eine abziehbare Schicht 24, die vor der Aufbringung der Vorrichtung 30 auf die Haut entfernt wird.
In den Ausführungsformen der Fig. 1, 2 und 3 besitzt das Träger- oder Matrixmaterial des Reservoirs eine ausreichende Viskosität, um seine Form ohne durchzusickern oder zu fließen zu erhalten. Ist die Matrix oder der Träger jedoch ein fließfähiges Material mit geringer Viskosität wie eine Flüssigkeit oder ein Gel, kann die Zusammensetzung vollständig in einem Beutel oder einer Tasche eingeschlossen sein, wie aus dem Stand der Technik, z. B. aus der US-Patentschrift 4,379,454 (vorstehend erwähnt) bekannt ist und in Fig. 4 erläutert ist.
Die in Fig. 4 gezeigte Vorrichtung 40 umfaßt ein Trägerelement 14, das als eine Schutzabdeckung für die Vorrichtung dient, das strukturelle Abstützung verleiht und das die Komponenten in Vorrichtung 40 im wesentlichen vom Entweichen aus der Vorrichtung abhält. Die Vorrichtung 40 enthält ebenfalls ein Reservoir 12, das Oxybutynin und den Permeationsverstärker enthält und auf seiner von dem Trägerelement 14 abgewandten Oberfläche eine geschwindigkeitskontrollierende Membran 28 zur Kontrolle der Freisetzung von Oxybutynin und/oder Permeationsverstärker aus der Vorrichtung 40 trägt. Die äußeren Ecken des Trägerelements 14 überlagern die Ecken des Reservoirs 12 und sind entlang des Umfangs mit den äußeren Ecken der geschwindigkeitsbestimmenden Membran 28 in einer flüssigkeitsundurchlässigen Anordnung verbunden. Dieses hermetisch abgeschlossene Reservoir kann erreicht werden durch Druck, Adhäsion, einem Klebstoff der auf die Ecken aufgetragen ist oder anderen, 1111 Stand der Technik bekannten Verfahren. Auf diese Weise ist Reservoir 12 vollständig zwischen dem Trägerelement 14 und der geschwindigkeitsbestimmenden Membran 28 enthalten. Auf der der Haut zugewandten Seite der geschwindigkeitsbestimmenden Membran 28 liegt eine Klebeschicht 16 und eine abziehbare Schicht 24, die vor der Aufbringung der Vorrichtung 40 auf die Haut entfernt wird.
In einer alternativen Ausführungsform der Vorrichtung 40 der Fig. 4 enthält das Reservoir 12 nur den Permeationsverstärker und ist im wesentlichen frei von Oxybutynin. Das Oxybutynin und eine zusätzliche Menge des Permeationsverstärkers sind in der Klebeschicht 16 vorhanden, die als ein separates Reservoir dient.
Das Oxybutynin und der Permeationsverstärker können gleichzeitig extensiv der menschlichen Haut oder Mukosa durch direkte Aufbringung auf die Haut oder Mukosa verabreicht werden, z. B. als Salbe, Gel, Creme oder Lotion. Sie werden jedoch vorzugsweise mit einem Hautpflaster oder einer anderen bekannten transdermalen Überführungsvorrichtung verabreicht, die eine gesättigte oder ungesättigte Formulierung von Oxybutynin oder dem Verstärker enthält.
Die Formulierung kann wäßrig oder nicht wäßrig sein. Die Formulierung sollte entworfen sein, um das Oxybutynin und den Permeationsverstärker mit den notwendigen Freisetzungsraten zu überführen. Wäßrige Formulierungen umfassen üblicherweise Wasser oder Wasser/Ethanol und etwa 1 bis 2 Gewichts-% eines Geliermittels wie z. B. einem hydrophilen Polymer wie Hydroxyethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose. Übliche nicht flüssige Gele umfassen eine Sililkonflüssigkeit oder Mineralöl. Auf Mineralöl basierende Gele enthalten üblicherweise 1 bis 2 Gewichts-% eines Geliermittels wie kolloidalem Silikondioxid. Die Eignung eines speziellen Gels hängt von der Kompatibilität seiner Bestandteile wie sowohl dem Oxybutynin als auch dem Permeationsverstärker und jeder anderen Komponente in der Formulierung ab.
Die Reservoirmatrix sollte mit Oxybutynin, dem Permeationsverstärker und jedem Träger dafür kompatibel sein. Der hier verwendete Ausdruck "Matrix" bezieht sich auf einen gut gemischten Verbundwerkstoff von Bestandteilen, die in einer Form fixiert sind. Wird eine Formulierung benutzt, die auf einer Flüssigkeit basiert, ist die Reservoirmatrix vorzugsweise ein hydrophiles Polymer z. B. ein Hydrogel. Wird eine Formulierung benutzt, die nicht auf einer Flüssigkeit basiert, ist die Reservoirmatrix vorzugsweise aus einem hydrophoben Polymer zusammengesetzt. Geeignete Polymermatrixen sind im Stand der Technik der transdermalen Arzneimittelüberführung bekannt und Beispiele sind in den vorstehend aufgeführten Patentschriften genannt.
Ein gewöhnliches beschichtetes System würde eine polymere Membran und/oder Matrix umfassen wie Ethylenvinylacetat(EVA)-Copolymere, wie die in der US-Patentschrift 4,144,317 beschriebenen, vorzugsweise mit einem Vinylacetat(VA)-Gehalt im Bereich von etwa 9% bis etwa 60% und insbesondere bevorzugt etwa 28% bis etwa 60% VA. Polyisobutylen/Ölpolymere enthaltend voll 4 bis 25% hochmolekulargewichtiges Polyisobutylen und 20 bis 81% geringmolekulargewichtiges Polyisobutylen mit einem Öl wie Mineralöl oder Polyisobutyne als Stabilisatoren können ebenfalls als Matrixmaterial verwendet werden.
Die vorstehend erwähnten Patente offenbaren eine große Vielfalt an Materialien, die zur Herstellung der verschiedenen Schichten und Bestandteile der transdermalen Oxybutynin- Überführungsvorrichtungen entsprechend der Erfindung verwendet werden können. Die Erfindung erwägt daher die Verwendung von anderen als hier speziell offenbarten Materialien, einschließlich solcher, die in Zukunft Stand der Technik werden, und in der Lage sind, die notwendigen Funktionen auszuführen.
Die Menge des in der therapeutischen Vorrichtung vorhandenen Oxybutynins, die erforderlich ist, um ein effektives therapeutisches Ergebnis zu erzielen, hängt von vielen Faktoren ab wie der kleinsten notwendigen Dosierung von Oxybutynin für die bestimmte zu behandelnden Indikation, der Löslichkeit und Permeabilität der Matrix, der Klebeschicht und der geschwindigkeitsbestimmenden Membran, falls sie vorhanden ist, und dem Zeitraum in dem die Vorrichtung auf die Haut aufgebracht wird. Die Minimalmenge an Oxybutynin wird festgelegt durch das Erfordernis, daß ausreichende Mengen von Oxybutynin in der Vorrichtung vorhanden sein müssen, um die gewünschte Abgaberate über den gegebenen Zeitraum der Anwendung aufrecht zu erhalten. Die Maximalmenge für sichere Anwendungen wird durch das Erfordernis bestimmt, daß die Menge des vorhandenen Oxybutynins eine Abgaberate nicht überschreiten kann, die toxische Werte erreicht. Die in Ratten ermittelte orale letale Dosis beträgt 1220 mg/kg.
Wird eine konstante Oxybutyninüberführungsrate gewünscht, ist das Oxybutynin üblicherweise in der Matrix oder einem Träger in einer Konzentration enthalten, die über der Sättigung liegt, wobei die überschüssige Menge eine Funktion der gewünschten Länge der Oxybutyninüberführungszeit des Systems beträgt. Das Oxybutynin kann jedoch unterhalb des Sättigungsgrades vorhanden sein, ohne daß von der Erfindung abgewichen wird, solange das Oxybutynin kontinuierlich der Haut oder mukosalen Stelle in einer Menge oder einem Zeitraum verabreicht wird, die (der) ausreichend ist, um die gewünschte therapeutische Menge und das Überführungsprofil der Oxybutyninverabreichung zur Verfügung zu stellen.
Der Permeationsverstärker wird in der Matrix oder dem Träger dispergiert, vorzugsweise bei einer Konzentration, die ausreichend ist, permeationsverstärkende Mengen des Verstärkers in dem Reservoir über den gesamten voraussichtlichen Verabreichungszeitraum bereit zu stellen. Ist ebenfalls eine zusätzlich, getrennte Permeationsverstärkermatrixschicht vorhanden, wie in den Fig. 3 und 4, liegt der Permeationsverstärker üblicherweise in dem getrennten Reservoir oberhalb der Sättigung vor.
Die bevorzugten erfindungsgemäßen Permeationsverstärker sind ein Monoglycerid oder ein Gemisch von Monoglyceriden von Fettsäuren mit einem Monoestergesamtgehalt von mindesten 51%. Die Fettsäuren können gesättigt oder ungesättigt und gerade oder in Ketten angeordnet (straight or chained) sein, und beinhalten z. B. Laurinsäure, Myristinsäure, Sterinsäure, Oleinsäure, Linolsäure und Palmitinsäure. Monoglyceride sind üblicherweise als ein Gemisch von Monoglyceriden erhältlich, wobei das Gemisch seinen Namen von dem Monoglycerid erhält, das in der größten Menge vorliegt. Monoglyceridpermeationsverstärker beinhalten z. B. Glycerinmonooleat, Glycerinmonolaurat und Glycerinmonolinoelat. In einer insbesondere bevorzugten Ausführungsform ist der Permeationsverstärker Glycerinmonooleat.
Außer Oxybutynin und einem geeigneten Permeationsverstärker, die für die Erfindung wesentlich sind, können die Matrix oder der Träger ebenfalls Farbstoffe, Pigmente, inerte Füllmaterialien, Arzneimittelträger und andere konventionelle Bestandteile von pharmazeutischen Produkten oder transdermalen Vorrichtungen, die im Stand der Technik bekannt sind, enthalten. In der vorliegenden Erfindung wird Oxybutynin mit einer therapeutisch effektiven Rate. (d. h. einer Rate, die einen gewünschten therapeutischen Effekt bewirkt) und der Permeationsverstärker mit einer Permeationsverstärkerrate (d. h. eine Rate, die eine erhöhte Permeabilität an der Anwendungsstelle für Oxybutynin bewirkt) für einen vorbestimmten Zeitraum und in dem erforderlichen Überführungsmuster bewirkt.
Eine weitere Verwendung der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von neurogenen Harnblasenzuständen, z. B. Miktionsfrequenz oder Inkontinenz. Um zur Behandlung eines neurogenen Harnblasenzustandes nützlich zu sein, sollte Oxybutynin im Plasma mit einem Gehalt oberhalb etwa 0,5 ng/ml, vorzugsweise mit einem Gehalt oberhalb etwa 1,0 ng/ml und insbesondere bevorzugt mit einem Gehalt von etwa 2,0 ng/ml vorhanden sein. Um dieses Ergebnis zu erzielen, sollte Oxybutynin mit einer therapeutischen Rate von mindestens etwa 40 bis 200 ug/Stunde, vorzugsweise mit mindestens 80 ug/Stunde und insbesondere bevorzugt mit etwa 80 bis 160 ug/Stunde für eine Behandlungszeit, die gewöhnlich bei etwa 24 Stunden bis zu 7 Tagen liegt, überführt werden.
Die Verabreichungsrate durch die Haut sollte ausreichend sein, um die Größe der Vorrichtung zu minimieren. Die Größe der erfindungsgemäßen Vorrichtung kann kleiner als 1 cm² bis größer als 200 cm² sein. Eine übliche Vorrichtung hat jedoch eine Größe innerhalb des Bereichs von 5 bis 50 cm². Die Überführungsvorrichtung enthaltend das Oxybutynin und einen Permeationsverstärker sollten so auf einem Patienten angebracht sein, daß die Vorrichtung Oxybutynin in einer therapeutisch effektiven Menge an den Patienten überführt, um einen neurogenen Harnblasenzustand zu behandeln.
Die Länge der Zeit, in der Oxybutynin vorhanden ist und die Gesamtmenge von Oxybutynin im Plasma kann entsprechend den Lehren der vorliegenden Erfindung geändert werden, um verschiedene Behandlungsprotokolle bereitzustellen. Sie können daher durch die Zeit kontrolliert werden, während der exogenes Oxybutynin transdermal an ein Individuum oder ein Tier überführt wird.
Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen können so entwickelt werden, daß sie Oxybutynin über einen ausgedehnten Zeitraum von mehreren Stunden bis zu 7 Tagen oder länger wirksam überführen. 7 Tage sind üblicherweise die maximale Zeitgrenze für die Anwendung einer einzelnen Vorrichtung, da die abträgliche Wirkung der Absorption einer Hautstelle mit der Zeit ansteigt und der normale Zyklus der Häutung und Erneuerung der Hautzellen in etwa 7 Tagen auftritt. Die transdermalen therapeutischen Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung sind in einer Art und Weise nach dem Stand der Technik hergestellt, z. B. durch solche Verfahren, die in den vorstehend aufgeführten transdermalen Vorrichtungspatenten beschrieben sind. Mit der so allgemein beschriebenen Erfindung beschreiben die nachfolgenden spezifischen Beispiele bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung.

Detaillierte Beschreibung von Beispielen

Die Vorrichtungen für Beispiel 1 wurden wie folgt hergestellt:

A. Formulierung ohne einen Permeationsverstärker

Eine Formulierung enthaltend 30 Gewichts-% Oxybutynin-Base in einer Matrix von EVA 40 (U. S. I. Chemicals, Illinois, USA) wurde durch Lösen der Oxybutynin-Base und EVA 40 in Methylenchlorid hergestellt. Die Lösung wurde auf eine Lage Fluorcarbondiacrylat ("FCD")/Polyesterschutzschicht zum Trocknen aufgegossen. Das getrocknete Material wurde dann zu 0,127 mm (5 mil) Dicke zwischen zwei Schichten einer FCD/Polyester Schutzschicht bei 75ºC gepreßt. Der erhaltene Film wurde auf eine flexible Gewebeschutzschicht [fadengesponnenes Polyester, 368,55 g/8361,260 cm² (1,3 ozlyd2)] aufgebracht und aus dem Laminat wurden 2,0 cm² große Scheiben ausgeschnitten.

B. Formulierung mit Permeationsverstärker

Formulierungen enthaltend Oxybutynin-Base mit 30 Gewichts-% und verschiedenen Permeationsverstärkern (Glycerinmonolaurat, Glycerinmonooleat und Glycerinmonolinoelat) mit 25 Gewichts-% in einer Matrix von EVA 40 wurden durch Lösen der Oxybutynin-Base, dem Permeationsverstärker und EVA 40 in Methylenchlorid hergestellt. Dasselbe Verfahren wie vorstehend beschrieben wurde verwendet, um die Vorrichtung herzustellen.
Das verwendete Glycerinmonooleat (GMO) war Myverol® 18-99K Glycerimnonooleat (Eastman Kodak Chemicals, USA), das einen Glycerinmonooleatgehalt von 61% und einen Monoestergesamtgehalt von 93% hatte, das verwendete Glycerirnnonolinoelat (GMLO) war Myverol® 18-92K Glycerolmonolinoleat, das einen Glycerinmonolinoelatgehalt von 68% und einen Monoester-Minimalgesamtgehalt von 90% hatte und das verwendete Glycerinmonolaurat (GML) war Grindtek® ML-90 Glycerinmonolaurat, das einen Glycerinmonolauratgehalt von 90% und einen Monoester-Minimalgesamtgehalt von 90% hatte.

C. Vorrichtung mit Kontaktkleber

Jedes der Oxybutyninmatrix/Gewebeschutzlaminate wurde halbiert und eine Hälfte von jedem wurde auf 3M Acrylattransferkleber MSP 32589 aufgebracht [0,4064 mm (1,6 mil), ein Acrylatkleber mit 2 bis 5% Säurefunktionalität]. Vor dem Testen wurde jedes Laminat für mindestens 5 Tage equilibriert, um dem Verstärker und dem Oxybutynin zu erlauben, sich im Kontaktkleber zu verteilen. Die Ecken der Vorrichtungen mit Kontaktkleber wurden mit einem Polyesterfilm abgedeckt, so daß die Oxybutyninreservoirecken der Epidermis oder den Lösungen nicht ausgesetzt waren, wenn sie getestet wurden.
Die Vorrichtungen der Beispiele 2, 4 und 5 sind wie folgt hergestellt worden:

A. Formulierung enthaltend GMO

Eine Formulierung enthaltend 27 Gewichts-% Oxybutynin-Base und 27 Gewichts-% GMO (Myverol® 18-99K Glycerinmonooleat) in einer Matrix von EVA 40 wurde mittels eines Brabender Mixers und eines 50 cc Mischgefäßes hergestellt. Das EVA 40 wurde dem Mischgefäß zugegeben und solange gemischt, bis die Pellets nicht mehr sichtbar waren. Die Oxybutynin-Base wurde langsam zu dem Mischgefäß gegeben. Nach der vollständigen Zugabe wurde das Mischen für weitere 10 Minuten fortgesetzt. Das GMO wurde auf 40ºC erhitzt und sehr langsam zum Mischgefäß gegeben. Die zusätzliche Zeit war etwa 45 Minuten. Das Gefäß wurde dann verschlossen und vor dem Entfernen der vollständigen Oxybutynin-Mischung aus dem Gefäß für mindestens 20 Minuten gemischt.
Die Oxybutynin-Mischung wurde auf 0,127 mm (5 mil) Dicke zwischen die Schutzschichten ((FCD/Polyester) gebracht. Fünf ein Fuß große Bereiche des Oxybutynin-Films wurden unter Hitze auf eine Medpar®-Schutzschicht aufgebracht (Polyethylenschicht/Aluminiumpolyesterschicht/EVA-Schicht mittlerer Dichte). Drei der Oxybutynin- Filme/Schutzschichtlaminate wurden auf 3M Acrylattransferkleber MSP 1006 P aufgebracht.

Beispiel 1

Es wurden die in vitro transdermalen Oxybutyninpermeationsraten durch die Epidermis von zwei menschlichen Hautspendern der vorstehend beschriebenen Vorrichtung bestimmt. Für jede getestete Vorrichtung wurde die Schutzschicht entfernt und die Oxybutyninfreisetzungsoberfläche gegen die Stratum corneum-Seite einer Scheibe menschlicher Epidermis plaziert, die unmittelbar vor ihrer Verwendung getrocknet wurden. Die überschüssige Epidermis wurde um die Vorrichtung gewickelt, so daß keine Vorrichtungsecke der Rezeptorlösung ausgesetzt war. Die mit der Epidermis bedeckte Vorrichtung wurde auf die flache Seite des Teflon(®)-Halters eines Freisetzungsstäbchens mittels eines Nylongeflechtes und eines Metalldrahtes angebracht. Die Stäbchen wurden in einem bestimmten Volumen der Rezeptorlösung, 0,05 M Phosphatpuffer, pH 6,5, hin- und herbewegt. Die gesamte Rezeptorlösung wurde zu jedem Probeentnahmezeitpunkt ausgetauscht. Die Temperatur der Rezeptorlösung im Wasserbad wurde bei 35ºC gehalten.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt: TABELLE 1

Beispiel 2

Die in vitro transdermalen Oxybutyninpermeationsraten durch die Epidermis von fünf menschlichen Hautspendern von den vorstehend beschriebenen Vorrichtungen wurden wie in Beispiel 1 beschrieben bestimmt. Die Kontrollformulierung enthielt 30 Gewichts-% Oxybutynin-Base (kein Permeationsverstärker) in einer EVA-40-Matrix. Kein Kontaktkleber war vorhanden. Die andere Formulierung enthielt 28 Gewichts-% Oxybutynin-Base und 28 Gewichts-% Myverol® 18-99K Glycerinmonooleat in einer EVA-40-Matrix. Ein 3M- Acrylkontaktkleber war vorhanden. Die gleiche Vorrichtung wurde in dem in vivo Test, beschrieben in den Beispielen 3 und 4, verwendet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt: TABELLE 2

Beispiel 3

Dieses Experiment wurde unter Verwendung von Standardglasdiffusionszellen durchgeführt, die aus einer Spenderkammer mit einer Kapazität von 4 ml bestehen und aus einer Rezeptorkammer mit einer Kapazität von 22 ml. Ein rundes Stück der Epidermis wurde in jede Diffusionzelle (Permeationsbereich = 1,13 cm²) in einer horizontalen Position zwischen einer unteren bedeckten Rezeptorkammer und einer oberen bedeckten Spenderkammer plaziert. Die Rezeptorkammer hat sowohl ein Abzugsrohr (nicht bedeckt) als auch einen Probendurchlaß (bedeckt). Die Stratum corneum-Seite der Epidermis ist der Spenderkammer zugewandt. Ein O-Ring wurde zwischen der Epidermis und der Spenderkammer angebracht und eine Klammer hielt die Kammern zusammen. Die Rezeptorlösung, 22 ml einer 0,05 M Phosphatpufferlösung, pH 6,5, wurden jeder Rezeptorkammer zugegeben. Die Zellen wurden in einem temperaturkontrollierten Wasserbadschüttler bei 35ºC plaziert, und ihnen wurde erlaubt, die Temperatur zu erreichen, bevor die Spenderlösung zugesetzt wurde.
Insgesamt wurden 5 Spenderlösungen getestet, wobei das Spendervolumen in jedem Fall 0,2 ml betrug. Die getesteten Spenderlösungen waren Oxybutynin gesättigt in einer 0,05 M Phosphatpufferlösung, pH 6,5, Oxybutynin gesättigt in Mineralöl, Oxybutynin gesättigt in einer Lösung von 30% Ethanol in Phosphatpuffer, Oxybutynin gesättigt in einer Lösung von 10,6% Myverol 18-99K Glycerinmonooleat in Mineralöl, und Oxybutynin gesättigt in einer Lösung von 10,6% Glycerinmonolaurat in Mineralöl. Alle Spenderlösungen hatten einen pH- Wert von 6,5.
Zu jedem Zeitintervall wurde die Rezeptorlösung aus der Testzelle entfernt und mit einem gleichen Volumen frischer Rezeptorlösung ersetzt, die vorher auf 35ºC gebracht wurde. Die Rezeptorlösungen für jedes Zeitintervall wurden dann auf Oxybutynin durch HPLC (Zorbax Rx-C8, 15 cm · 4,6 mm ID, 5 um, 30% Acetonitril/Wasser, 0,06% Dimethyloctylamin, 0,03% H&sub3;PO&sub4;, 220 nm, 1,0 ml/min) untersucht, um die Permeationsrate von Oxybutynin durch die Epidermis aus den Spenderlösungen abzuschätzen.
Wie in Fig. 5 zu sehen ist erhöht Glycerinmonolaurat und Glycerinmonolinoleat die Permeationsrate von Oxybutynin, wobei Ethanol die gleiche Permeationsrate wie die Spenderlösung zeigt, die keinen Permeationsverstärker enthält.

Beispiel 4

Die in vivo Plasmagehalte von Oxybutynin wurden für zwei Körperstellen gemessen. Eine 10 cm² große Vorrichtung wurde auf dem Penis für 10 ¹/&sub2; Stunden und zwei 10 cm² große Vorrichtungen auf der inneren Seite des Oberschenkels für 24 Stunden getragen. Eine Kontrollprobe wurde vor Aufbringung der Systeme abgenommen. Die auf dem Penis getragene Vorrichtung produzierte einen Oxybutynin-Plasmagehalt von 2,0 ng/ml innerhalb von 4 Stunden und die Gehalte variierten zwischen 1,4 und 2,1 ng/ml während der folgenden 6 Y2 Stunden. Die Systeme, die auf der inneren Seite des Oberschenkels getragen wurden, produzierten eine Oxybutynin-Plasmakonzentration von 0,9 ng/ml nach 12 Stunden des Tragens, und nach 24 Stunden erreichte der Wert 1,1 ng/ml.
Die in vivo Oxybutynin-Plasmakonzentration wurde auch an zwei zusätzlichen Individuen gemessen, die beide zwei 10 cm² große Systeme auf der Innenseite des Oberschenkels trugen. Eine Testperson erreichte eine Oxybutynin-Plasmakonzentration von 2,0 ng/ml nach 9 Stunden und der Plasmagehalt betrug 1,7 ng/ml nach 24 Stunden. Die andere Testperson erreichte einen Plasmagehalt von 0,7 ng/ml nach 12 Stunden und einen Plasmagehalt von 0,8 ng/ml nach 24 Stunden.

Beispiel 5

Das in den Vorrichtungen zurückgebliebene Oxybutynin, die von den Testpersonen getragen wurden, wurde gemessen und mit den Oxybutyningehalten verglichen, die aus Vorrichtungen stammten, die nicht getragen wurden. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt: TABELLE 3
Mit der allgemeinen Beschreibung der vorliegenden Erfindung und der beschriebenen bestimmten Ausführungsformen einschließlich den Ausführungsformen, die die Anmelder als den besten Weg der Erfindung betrachten, ist direkt ersichtlich, daß verschiedene Modifikationen der Erfindung durch den Fachmann vorgenommen werden können, ohne vom Umfang der Erfindung abzuweichen, der ausschließlich durch die folgenden Ansprüche begrenzt wird.

Claims

1) Eine Vorrichtung (10, 20, 30 und 40) zur transdermalen Verabreichung von Oxybutynin in einer therapeutisch wirksamen Rate, wobei die Vorrichtung umfaßt:

(a) ein Reservoir (12),

(b) eine Stützschicht auf der der Haut abgewandten Oberfläche des Reservoirs (14), und

(c) Mittel (16 und 22) zur Aufrechterhaltung des Reservoirs in einer Übertragungsrelation mit der Haut (18), bezogen auf Oxybutynin und den Permeationsverstärker,

dadurch gekennzeichnet, daß das Reservoir eine therapeutisch wirksame Menge an Oxybutynin-Base und eine permeationverstärkende Menge eines Monoglycerids oder eines Gemisches von Monoglyceriden einer Fettsäure mit einem Monoester-Gesamtgehalt von mindestens 51% umfaßt.

2) Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Reservoir (12) zusätzlich umfaßt:

(d) ein zweites Reservoir (26), umfassend einen Überschuss des Monoglycerids oder des Monoglycerid-Gemisches, wobei das zweite Reservoir im wesentlichen frei von Oxybutynin ist,

(e) eine Membran (28) zwischen dem ersten und dem zweiten Reservoir, wobei die Membran Polyethylen, Polyvinylacetat oder Ethyxlenvinylcopolymere umfaßt, und wobei

(f) die Stützschicht (14) auf der der Haut abgewandten Oberfläche des Reservoirs über dem zweiten Reservoir angeordnet ist.

3) Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Monoglycerid oder das Monoglycerid-Gemisch Glycerinmonooleat, Glycerinmonolaurat oder Glycerinmonolinoleat umfaßt.

4) Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Oxybutynin eingestellt ist, um mit einer Geschwindigkeit von mindestens 0,08 mg/Stunde über einen vorbestimmten Zeitraum durch die Haut verabreicht zu werden.

5) Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Oxybutynin eingestellt ist, um mit einer Permeationsrate von mindestens 12 ug/cm²/Stunde über einen vorbestimmten Zeitraum durch die Haut verabreicht zu werden.

6) Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Stützschicht für Wasserdampf permeabel ist.

7) Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Monoglycerid Glycerinmonooleat ist und das Reservoir ferner eine Matrix umfaßt, die Etylenvinylacetatcopolymer mit etwa 9% bis 60% Vinylacetat enthält.

8) Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Mittel zur Aufrechterhaltung des Reservoirs in Relation mit der Haut eine Vollklebeschicht (16) auf der der Haut zugewandten Oberfläche des Reservoirs (12) umfassen.

9) Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 8, wobei das erste Reservoir (12) auch eine Klebeschicht ist, die als Mittel zur Aufrechterhaltung des/der Reservoirs in Relation mit der Haut wirkt.

10) Eine Vorrichtung (10, 20, 30, 40) zur transdermalen Verabreichung von Oxybutin in einer therapeutisch wirksamen Rate, wobei die Vorrichtung umfaßt:

(a) ein Reservoir (12), Oxybutynin und eine hautpermeationsverstärkende Menge eines Permationsverstärkers,

(b) eine Stützschicht (14) auf der der Haut abgewandten Oberfläche des Reservoirs, und

dadurch gekennzeichnet, daß das Reservoir (12) eine therapeutisch wirksame Menge an Oxybutynin-Base und eine permeationverstärkende Menge eines Monoglycerids oder eines Gemisches von Monoglyceriden einer Fettsäure mit einem Monoester- Gesamtgehalt von mindestens 51% und Ethylenvinylacetatcopolymer mit 9% bis 60% Vinylacetat umfaßt.