DE69313798T2 - Dialysatkomponente für die Bicarbonatdialyse und Methode zu seiner Herstellung - Google Patents

Dialysatkomponente für die Bicarbonatdialyse und Methode zu seiner Herstellung

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DE69313798T2
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Hisao Mukai
Kazuya Murakami
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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Perfusionskomponente zur Bicarbonatdialyse mittels einer künstlichen Niere und die Perfusionskomponente für die künstliche Niere.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Als Perfusionsflüssigkeit zur Bicarbonatdialyse mittels einer künstlichen Niere (imfolgenden kurz als Bicarbonatdialysat bezeichnet) verwendet man im allgemeinen ein wässriges System, das hergestellt wird, indem man zwei Perfusionskomponenten für künstliche Nieren miteinander vermischt, nämlich die sogenannte Komponente A, die gegebenenfalls mit Glucose supplementierte Elektrolyte, nämlich Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumchlorid und Natriumacetat, umfaßt, und die sogenannte Komponente B, die Natriumbicarbonat als Pulver oder als wässrige Lösung umfaßt.
  • Die Mengen der jeweiligen Bestandteile, die in jeweils 10 Litern üblichen Bicarbonatdialysats enthalten sind, sind als Referenz in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1
  • Von Komponente B wurden zur wahlweisen Anwendung sowohl eine Lösungsform als auch eine Pulverform entwickelt. Was Komponente A betrifft, bei der es sich um eine Mischung aus mehreren Bestandteilen handelt, so ist die Herstellung eines Pulvers einheitlicher Zusammensetzung schwierig. Zur Zeit stellt man daher wässrige Lösungen her, die im Herstellungsbetrieb in Polyethylenflaschen mit ungefähr 10 l Fassungsvermögen abgefüllt werden und dann zu Krankenhäusern und Dialysezentren transportiert werden. Da Komponente A in Lösungsform jedoch ein beträchtliches Gewicht und Volumen besitzt, ist dies unter dem Gesichtspunkt der Transportkosten, der Lagerkapazität der Krankenhäuser usw. nicht zufriedenstellend. Außerdem ist es im Hinblick auf die Probleme, die bei der Entsorgung der Polyethylenflaschen nach Gebrauch auftreten, unerwünscht.
  • Als Pulverisierungsverfahren für Komponente A sind die Trockengranulierungsmethode, die eine Mischpulverisierung der Elektrolytverbindungen beinhaltet, und die Feuchtgranulierungsmethode, die Granulierung und Trocknung einer Aufschlämmung der Elektrolytverbindungen beinhaltet, bekannt. Diese physikalischen Pulverisierungs- und Granulierungsmethoden sind jedoch insofern nachteilig, als die Charge im Verlauf der Pulverisierung und Granulierung aufgrund der Reibung mit den Gerätschaften leicht mit Fremdstoffen kontaminiert wird.
  • Außerdem hat das mittels der bekannten Trockengranuherung erhaltene Pulver den Nachteil, daß große Unterschiede in der Zusammensetzung zwischen dem gewonnenen Granulat und dem Pulverrückstand auftreten können, da die jeweiligen Elektrolytverbindungen in ihrer Härte variieren und einige davon leicht und andere nicht so leicht zu pulverisieren sind, so daß erstere leichter granulierbar sind als letztere. Mit anderen Worten stimmen die Verhältnisse der jeweiligen Elektrolytverbindungen in der Chargenformulierung und im fertigen Granulat manchmal nicht überein und es kommt hin und wieder vor, daß einige Elektrolytverbindungen nach der Granulierung zusätzlich zugegeben werden müssen, um Mängel auszugleichen.
  • Zur Vermeidung dieses Nachteils wurde ein Verfahren vorgeschlagen, das eine Zerkleinerung der jeweiligen Elektrolytverbindungen zu besonders feinen Teilchen beinhaltet, um so die Härte des resultierenden Granulats zu erhöhen und die Menge an Pulverrückständen zu reduzieren. Es bedarf jedoch eines zeitaufwendigen Verfahrens, um die Elektrolytverbindungen fein zu zerteilen, und um die Menge Pulverrückstand zu reduzieren, muß man die Granulierung zyklisch wiederholen, wobei bei diesem Vorgehen auch die Gefahr wächst, daß die Elektrolytverbindungen mit Fremdstoffen kontaminiert werden, die durch den Abrieb der Pulverisierungs- und Granulierungsapparaturen entstehen.
  • Was die Feuchtgranulierungsmethode betrifft, so führen Koagulation und Trocknung leicht zu Klumpen, die vor der endgültigen Größenselektionierung zerrieben werden müssen, so daß das Herstellungsverfahren kompliziert und für eine Massenproduktion ungeeignet ist.
  • Die EP-A-417 478 (Nikkiso Co. Ltd et al) beschreibt ein Natriumbicarbonatdialysat, umfassend ein Elektrolytgranulat A, das hauptsächlich aus Natriumchlorid besteht und kein Natriumbicarbonat enthält, sowie ein Elektrolytgranulat B, das Natriumbicarbonat enthält. Das Elektrolytgranulat A dieser Literaturstelle wird hergestellt, indem man zu einem Pulver der Elektrolytkomponenten Wasser zugibt und anschließend mischt, granuliert und trocknet. Das dort beschriebene Verfahren beinhaltet eine Granulierungsstufe mit Granuliermaschinen, beispielsweise einem Doppelschneckenextruder.
    • Aufgaben der Erfindung
  • Eine Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein neues Verfahren zur Herstellung eines Trockenmischpulvers der Komponente A (Perfusionskomponente A für künstliche Nieren) zur Verwendung als einer Komponente des Bicarbonatdialysatsystems (Perfusions flüssigkeit zur Bicarbonatdialyse mittels einer künstlichen Niere) bereitzustellen.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Pulver der Komponente A bereitzustellen, das eine einheitliche Zusammensetzung aufweist.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Nach umfangreichen Forschungsarbeiten mit dem Zweck, die oben erwähnten Nachteile des Standes der Technik zu vermeiden, hat der Erfinder der vorliegenden Erfindung gefunden, daß innerlich reine Elektrolytverbindungen mit Hilfe eines thermischen Mischverfahrens, das sich die Löslichkeiten und das Heißschmelzverhalten der Elektrolytverbindungen, die das Bicarbonatdialysat bilden sollen, in erfinderischer Weise zunutze macht, ohne Kontaminierungsgefahr granuliert werden können.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Perfusionskomponente für eine künstliche Niere (Komponente A) für die Herstellung einer Perfusionsflüssigkeit zur Bicarbonatdialyse mittels einer künstlichen Niere (Bicarbonatdialysat), bei der es sich um ein Trockenmischgranulat handelt, das Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumchlorid und Natriumacetat als Elektrolytverbindungen und Glucose als optionalen Bestandteil enthält, welches gekennzeichnet ist durch Mischen der Elektrolytverbindungen in Gegenwart von nicht weniger als Gewichtsteilen, vorzugsweise nicht weniger als 20 Gewichtsteilen Wasser (einschließlich des Kristallwassers, das im Natriumacetat gebunden sein kann), bezogen auf 100 Gewichtsteile Natriumacetat (als Anhydrid), Erwärmen der resultierenden Mischung auf eine Temperatur von nicht weniger als 50ºC, vorzugsweise nicht weniger als 60ºC, um das Natriumacetat vorübergehend in einen geschmolzenen Zustand zu bringen, und Zugabe von Esigsäure zu der Mischung.
  • Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser Perfusionskomponente für künstliche Nieren (Komponente A) für die Herstellung eines Bicarbonatdialysats, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es umfaßt:
  • (1) eine Stufe, in der Kaliumchlorid in einer bestimmten Menge Wasser gelöst wird,
  • (2) eine Stufe, in der Calciumchlorid und Magnesiumchlorid in der resultierenden konzentrierten Kaliumchloridlösung gelöst werden, um das Kaliumchlorid auszufällen,
  • (3) eine Stufe, in der die resultierende Kaliumchloridsuspension mit Natriumchlorid, wenn es warm ist, gemischt wird, und
  • (4) eine Stufe, in der die resultierende Mischung mit Natriumacetat in Gegenwart von nicht weniger als 10 Gewichtsteilen Wasser (einschließlich dem Kristallwasser, das im Natriumacetat gebunden sein kann), bezogen auf 100 Gewichtsteile Natriumacetat (als Anhydrid), gemischt wird, die resultierende Mischung auf eine Temperatur von nicht weniger als 50ºC erwärmt wird, um das Natriumacetat vorübergehend in einen geschmolzenen Zustand zu bringen, und die Mischung mit Essigsäure vermischt wird.
  • Die Erfindung betrifft ferner eine Perfusionskomponente für künstliche Nieren (Komponente A) für die Herstellung von Bicarbonatdialysat in Form von Granulat oder Feingranulat, das jeweils aus zahlreichen Natriumchloridkörnchen besteht, die auf ihrer Oberfläche Kaliumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumchlorid und Natriumacetat tragen.
    • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Fig. 1 ist eine mikroskopische Aufnahme, die ein Beispiel für die Perfusionskomponente für künstliche Nieren zur Herstellung von erfindungsgemäßem Bicarbonatdialysat zeigt.
  • Fig. 2 ist eine mikroskopische Aufnahme, die eine Perfusionskomponente für künstliche Nieren zur Herstellung von Bicarbonatdialysat zeigt, die nach dem herkömmlichen Verfahren hergestellt wurde.
    • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Bei der erfindungsgemäßen Perfusionskomponente für künstliche Nieren (Komponente A) handelt es sich um ein Trockenmischpulver, das als wesentliche Bestandteile Elektrolytverbindungen, nämlich Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumchlorid und Natriumacetat, und als optionalen Bestandteil Glucose umfaßt. Die erfindungsgemäße Komponente A umfaßt Natriumchloridkristallkörnchen, auf denen eine von der Zusammensetzung her einheitliche Schicht aus anderen Elektrolytverbindungen, mit oder ohne Glucose, abgeschieden ist, die eine große Zahl der kristallinen Natriumchloridkörnchen unter Bildung eines Granulats (oder Feingranulats) zusammenhält.
  • In der erfindungsgemäßen Komponente A sind die Anteile der jeweiligen das Granulat bildenden Bestandteile bei den Granalien im wesentlichen einheitlich und liegen innerhalb bestimmter Bereiche. Deshalb weisen die Konzentrationen der jeweiligen Elektrolytverbindungen in der durch Lösen der erfindungsgemäßen Komponente A in einer gegebenen Menge Wasser hergestellten Lösung charakteristisch ein konstantes Verhältnis zueinander auf. Wenn die erfindungsgemäße Trockenmischkomponente A daher zur Bereitstellung einer wässrigen Lösung verwendet wird, also in Wasser gelöst wird, ist es nicht notwendig, eine Korrektur hinsichtlich der Konzentrationen der Elektrolytverbindungen vorzunehmen.
  • Die erfindungsgemäße Komponente A kann hergestellt werden, indem man die Elektrolytverbindungen mit oder ohne Zugabe von Glucose in Gegenwart einer bestimmten Menge mischt und von den Elektrolytverbindungen wenigstens das Natriumacetat vorübergehend in einen geschmolzenen Zustand (für eine Weile in einen geschmolzenen Zustand) bringt. Bei dem Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Komponente A verwendet man einen Wasseranteil von nicht weniger als 10 Gewichtsteilen, vorzugsweise von nicht weniger als 20 Gewichtsteilen, und für noch bessere Ergebnisse von 20 bis 70 Gewichtsteilen, bezogen auf 100 Gewichtsteile Natriumacetat. Wenn der Wasseranteil zu klein ist, ist es schwierig, das Natriumacetat in einen geschmolzenen Zustand zu bringen, und damit auch, eine von der Zusammensetzung her einheitliche Hüllschicht zu bilden. Auf der anderen Seite trägt ein Wasserüberschuß nichts zu dem gewünschten Effekt bei, sondern führt in der anschließenden Stufe eher zum Problem einer langsameren Trocknung.
  • Die resultierende Mischung wird erfindungsgemäß außerdem auf eine Temperatur von nicht weniger als 50ºC, vorzugsweise nicht weniger als 60ºC, und für noch bessere Ergebnisse auf eine Temperatur von 65ºC bis 100ºC erwärmt, um das Natriumacetat vorübergehend in einen geschmolzenen Zustand zu bringen. Wenn die Erwärmungstemperatur zu niedrig ist, kann das Natriumacetat nicht in einen im wesentlichen geschmolzenen Zustand gebracht werden. Auf der anderen Seite bringt eine übermäßig hohe Temperatur keinen zusätzlichen erwünschten Effekt, sondern führt lediglich zu einem unnötig hohen Energieverbrauch. Bei Verwendung von Glucose liegt die Erwärmungstemperatur vorzugsweise zwischen 60ºC und 80ºC.
  • Wenn das Natriumacetat Kristallwasser enthält, wirkt dieses Kristallwasser außerdem genauso wie das separat zugegebene Wasser. Wenn Natriumacetat mit Kristallwasser auf eine Temperatur von mehr als 57ºC - 59ºC erwärmt wird, löst sich das Natriumacetat grundsätzlich im Kristallwasser. Wenn eine Zusammensetzung mit Natriumacetat erwärmt wird, löst sich das Natriumacetat wenigstens teilweise im Kristallwasser und/oder im separat zugegebenen Wasser. In der vorliegenden Beschreibung wird das Erreichen dieses Zustands als "das Natriumacetat in einen geschmolzenen Zustand bringen" bezeichnet.
  • In dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der Komponente A kann das Mischen von Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumchlorid, Natriumacetat, Glucose und Wasser in beliebiger Reihemfolge erfolgen und man kann jedes bekannte übliche Mischverfahren verwenden. Als Mischer zum Mischen dieser Bestandteile läßt sich jedoch vorteilhaft eine Apparatur vom Doppelzylindertypus (double-can type equipment) verwenden, mit der die Charge indirekt mit einer äußeren Dampfquelle erwärmt werden kann und die auch zum Trocknen verwendet werden kann.
  • Für eine effiziente Bildung einer Hüllschicht aus Elektrolytverbindungen, ausgenommen Natriumchlorid, auf der Oberfläche der Natriumchloridkörnchen ist das folgende Vorgehen zu empfehlen.
  • (1) Kaliumchlorid wird in einer bestimmten Menge Wasser zur Herstellung einer konzentrierten Kaliumchloridlsung gelst. Für die zu verwendende Menge Wasser gibt es hierbei keine besonderen Vorschriften, unter dem Gesichtspunkt der Verfahrenseffizienz werden jedoch bevorzugt ungefähr 10 - 50 Gewichtsteile, vorzugsweise ungefähr 20 Gewichtsteile Wasser, bezogen auf 100 Gewichtsteile des anschließend zugegebenen Natriumacetats, verwendet. Wenn die erforderliche Menge Kaliumchlorid nicht vollständig gelöst werden kann, kann eine erforderliche minimale Wassermenge zusätzlich zugegeben werden.
  • (2) In der obigen konzentrierten Kaliumchloridlösung werden Calciumchlorid und Magnesiumchlorid gelöst, so daß sich das Kaliumchlorid aus der Lösung unter Bildung einer Kaliumchloridsuspension abtrennt.
  • (3) Diese Kaliumchloridsuspension wird mit Natriumchlorid gemischt. Dies erfolgt vorteilhaft, indem man das Natriumchlorid in einem Mischer zuerst auf eine Temperatur von nicht weniger als 40ºC erwärmt und dann die Kaliumchloridsuspension zugibt und die gesamte Mischung rührt.
  • Wenn man nur die Einfachheit des Mischvorgangs betrachtet, könnte man es als bevorzugt ansehen, Natriumchlorid statt mit der Kaliumchloridsuspension mit einer Lösung zu mischen, die Kaliumchlorid, Calciumchlorid und Magnesiumchlorid enthält. Da die Löslichkeit von Kaliumchlorid im Vergleich mit Calciumchlorid und Magnesiumchlorid jedoch gering ist, ist eine große Wassermenge erforderlich, um alle diese Bestandteile zu lösen. Im Gegensatz dazu kann die Kaliumchloridsuspension mit einer kleineren Menge Wasser hergestellt werden, wodurch das anschließende Trocknen erleichtert wird. Da die durch Lösen von Calciumchlorid und Magnesiumchlorid in einer konzentrierten Kaliumchloridlösung erhaltene Suspension außerdem durch eine bemerkenswerte Feinheit der sich abtrennenden Kaliumchloridteilchen gekennzeichnet ist, läßt sie sich genauso leicht wie eine Lösung vermischen.
  • (4) Die erhaltene Mischung wird, falls erforderlich, zur Einstellung des Wassergehalts getrocknet und dann mit Natriumacetat gemischt. Hierfür wird die Wassermenge vorzugsweise auf ungefähr 20 Gewichtsteile eingestellt, bezogen auf 100 Gewichtsteile zuzusetzendes Natriumacetat. Nach Zugabe von Natriumacetat wird die Temperatur der resultierenden Mischung auf nicht weniger als 50ºC, vorzugsweise nicht weniger als 60ºC, gehalten, wodurch das Natriumacetat in einen geschmolzenen Zustand gebracht wird, mit dem Erfolg, daß die Mischung unter Bildung von Granulat an Viskosität zunimmt.
  • Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Komponente A wird dem gemäß der obigen Stufe (4) erhaltenen Granulat weiter Essigsäure zugegeben. Das Trocknen des Granulats entweder vor oder nach Zugabe von Essigsäure liefert ein rieselfähiges granuläres bis feingranuläres Pulver (Granulat oder Feingranulat).
  • Soweit Glucose verwendet wird, wird sie unter dem Gesichtspunkt einer verbesserten Dispergierbarkeit der Glucose und eines verbesserten Granulierungseffekts vorzugsweise in der obigen Stufe (4) zugegeben oder in der Stufe, in der Essigsäure zugegeben wird.
  • In dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der Komponente A wird das Natriumacetat unter Bildung einer einheitlichen feinen Verteilung mit den Spurenelektrolytverbindungen, beispielsweise Calciumchlorid, Kaliumchlorid und Magnesiumchlorid, und gegebenenfalls Glucose in einen geschmolzenen Zustand gebracht, und das Natriumacetat, das diese geringen Elektrolytmengen einschließt, haftet unter Bildung einer Hüllschicht an der Oberfläche der kristallinen Natriumchloridkörnchen, wobei die Hüllschicht wiederum als Bindemittel fungiert, um zahlreiche Natriumchloridkristallkörnchen aneinander zu binden, wodurch ein Granulat (oder Feingranulat) entsteht.
  • Durch Lösen der erfindungsgemäßen Komponente A und der Komponente B in einer geeigneten Menge Wasser kann dann ein Bicarbonatdialysat erhalten werden.
  • Die Konzentrationen der jeweiligen Elektrolytverbindungen (Ionen) in einem herkömmlichen Bicarbonatdialysat sind als Referenz in Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2
    • Wirkungen der Erfindung
  • Mit dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren kann, ohne daß auf irgendein spezielles Granulierungsverfahren zurückgegriffen werden müßte, ein granuläres bis feingranuläres Trockenmischpulver (Zusammensetzung A) erhalten werden, indem man auf der Oberfläche der Natriumchloridkristallkörnchen eine Hüllschicht mit Spurenelektrolytverbindungen bildet und diese Hüllschicht als Bindemittel wirken läßt, das die Natriumchloridkörnchen zu einem Granulat oder Feingranulat verbindet. Außerdem kann das Beschichten und Granulieren bei dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren mit einer einfachen Mischvorrichtung erfolgen, ohne daß es hierzu einer der üblichen Trockengranulierungsmaschinen, Feuchtgranulierungsmaschinen und Beschichtungsmaschinen bedarf, und man kann außerdem ein Trockenmischprodukt einheitlicher Zusammensetzung in großen Mengen und zu niedrigen Kosten herstellen.
  • Als Folge davon läßt sich außerdem die Kontaminationsgefahr durch Fremdstoffe aufgrund von Reibung an den Gerätenschaften verringern.
  • Da es sich bei der erfindungsgemäßen Komponente A um ein Trockenmischpulver handelt, das ein leichtes Gewicht, ein geringes Volumen und eine einheitliche Zusammensetzung aufweist, lassen sich die Transportkosten und die Anforderungen an die Lagerkapazität in Krankenhäusern, etc. herabsetzen, während gleichzeitig eine akzeptable Qualität (Einheitlichkeit der Zusammensetzung der Elektrolytverbindungen) beibehalten wird, die der der üblichen flüssigen Zusammensetzungen äquivalent ist. Da zum Transport außerdem einfache Verpackungsmaterialien verwendet werden können, ist die Erfindung nicht nur für medizinische Einrichtungen wertvoll, sondern als Mittel zur Lösung des Entsorgungsproblems von Polyethylenflaschen oder ähnlichen Behältern auch insgesamt von gesellschaftlichem Nutzen.
    • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele und Vergleichsbeispiele sollen die Eigenschaften und den Nutzen der vorliegenden Erfindung weiter erläutern.
  • Komponente A wurde gleichbleibend entsprechend der in Tabelle 3 angegebenen Elektrolytionenformulierung für Komponente A hergestellt. Tabelle 3
  • * Die angegebene Menge umfaßt die Menge an CH&sub3;C00 (2,5 mEq/l), die von dem Eisessig stammt, der bei der Verwendung der Komponente A (Mischen von Komponente A mit Komponente B) als Mittel zur pH-Kontrolle zugegeben wird.
    • Beispiel 1
  • Die verwendeten Ausgangsmaterialien (1000 kg) sind in Tabelle 4 angegeben. Tabelle 4
  • Zuerst wurde ein Doppelzylindermischer (Dampfheizungstyp) mit 823,69 kg Natriumchlorid befüllt und die Charge unter konstantem Rühren auf 68ºC erwärmt. Dann wurden 26,53 kg Kaliumchlorid zugegeben. Anschließend erfolgte eine weitere Zugabe von 36,63 kg Calciumchlorid und 21,71 kg Magnesiumchlorid, und die gesamte Charge wurde unter Erwärmen gemischt. Der Mischer wurde weiter mit 17 l reinem Wasser (24 Gewichtsteile, bezogen auf 100 Gewichtsteile anschließend zuzugebendes Natriumacetat) und 70,07 kg Natriumacetat befüllt und die gesamte Charge wurde unter Erwärmen gemischt.
  • Fünfzehn (15) Minuten nach Zugabe von Natriumacetat nahm die Weiße der Charge leicht zu. Bei weiterem Erwärmen und Mischen entwickelte die Charge eine charakteristische Viskosität und die Körnchen begannen aneinander zu haften. Nach weiterem einstündigen Erwärmen und Mischen wurde die Charge trocken und ergab ein rieselfähiges granuläres bis feingranuläres Pulver. Nachdem dieses Pulvers abgekühlt war, wurden 21,37 kg Essigsäure zugegeben und es wurde weitere 30 Minuten gemischt; danach wurden 983 kg Produkt erhalten.
  • Aus diesem Produkt wurden 5 Stichproben (n1, n2, n3, n4 und n5) entnommen und getestet. Der Test wurde wie folgt durchgeführt. Jede Probe, 7,024 g, wurde in Wasser gelöst und dann wurden 2,52 g Natriumbicarbonat gelöst und das Endvolumen wurde auf 350 ml gebracht. Dann wurden die Elektrolytionenkonzentrationen der Proben gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 dargestellt. Die Konzentrationen der Elektrolytionen, namlich Na&spplus;, K&spplus;, Ca²&spplus;, Mg²&spplus;, Cl&supmin; und CH&sub3;COO&supmin;, wurden mit einem Ionenchromatographen der Marke Dionex bestimmt. Tabelle 5 Ionenkonzentrationen (Einheit: mEq/l)
  • SD: Standardabweichung (selbiges gilt im folgenden)
    • Beispiel 2
  • Die verwendeten Ausgangsmaterialien (1000 kg) sind in Tabelle 4 angegeben.
  • Zuerst wurde ein Doppelzylindermischer (Dampfheizungstyp) mit 823,69 kg Natriumchlorid befüllt und die Charge unter konstantem Rühren auf 70ºC erwärmt. Daneben wurden 26,53 kg Kaliumchlorid in 85 l reinem Wasser gelöst und dann wurden 36,63 kg Calciumchlorid und 21,71 kg Magnesiumchlorid gelöst, was zu einer Suspension feiner Kaliumchloridkristalle führte. Diese Suspension wurde in den Mischer geleitet, der das Natriumchlorid enthielt, und zum Trocknen der Charge wurde weiter gemischt und erwärmt. In dieser Stufe wurde der Wassergehalt der Charge gemessen, und als der Wassergehalt 1,85% erreicht hatte, wurden der Charge (Temperatur 82ºC) 70,07 kg Natriumacetat zugegeben und anschließend wurde gemischt und erwärmt (der Wassergehalt betrug 27 Gewichtsteile, bezogen auf 100 Gewichtsteile Natriumacetat).
  • Fünfzehn (15) Minuten nach Zugabe von Natriumacetat nahm die Weiße der Charge leicht zu. Bei weiterem Erwärmen und Mischen entwickelte die Charge eine charakteristische Viskosität und die Körnchen begannen aneinander zu haften. Nach weiterem eineinhalbstündigen Erwärmen und Mischen wurde die Charge trocken und ergab ein rieselfähiges granuläres bis feingranuläres Pulver. Nachdem dieses Pulver abgekühlt war, wurden 21,37 kg Essigsäure zugegeben und es wurde weitere 30 Minuten gemischt; danach wurden 976 kg Produkt erhalten.
  • Aus diesem Produkt wurden 5 Stichproben (nl, n2, n3, n4 und n5) entnommen und getestet. Der Test wurde wie folgt durchgeführt. Jede Probe, 7,024 g, wurde in Wasser gelöst und dann wurden 2,52 g Natriumbicarbonat gelöst und das Endvolumen wurde auf 350 ml gebracht. Dann wurden die Elektrolytionenkonzentrationen der Proben gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt. Die Konzentrationen der Elektrolytionen, nämlich Na&spplus;, K&spplus;, Ca²&spplus;, Mg²&spplus;, Cl&supmin; und CH&sub3;COO&supmin;, wurden mit einem Ionenchromatographen der Marke Dionex bestimmt. Tabelle 6 Ionenkonzentrationen (Einheit: mEq/l)
    • Beispiel 3
  • Die verwendeten Ausgangsmaterialien (1213,55 kg) sind in Tabelle 7 angegeben. In diesem Beispiel wurde Komponente A entsprechend der in Tabelle 3 angegebenen Formulierung für die Elektrolytionenkonzentrationen und mit einer Glucosekonzentration von 1,5 g/l hergestellt. Tabelle 7
  • Zuerst wurde ein Doppelzylindermischer (Dampfheizungstyp) mit 823,69 kg Natriumchlorid befüllt und die Charge unter konstantem Rühren auf 73ºC erwärmt. Dann wurden 26,53 kg Kaliumchlorid zugegeben. Anschließend erfolgte eine weitere Zugabe von 36,63 kg Calciumchlorid und 21,71 kg Magnesiumchlorid, und die gesamte Charge wurde unter Erwärmen gemischt. Der Mischer wurde weiter mit 17 1 reinem Wasser (24 Gewichtsteile, bezogen auf 100 Gewichtsteile anschließend zuzugebendes Natriumacetat) und 70,07 kg Natriumacetat befüllt und die gesamte Charge wurde unter Erwärmen gemischt.
  • Fünfzehn (15) Minuten nach Zugabe von Natriumacetat nahm die Weiße der Charge leicht zu. Bei weiterem Erwärmen und Mischen entwickelte die Charge eine charakteristische Viskosität und die Körnchen begannen aneinander zu haften. Dann wurden 213,55 kg Glucose zugegeben und es wurde weiter erwärmt und gemischt, wodurch die Viskositt des Systems weiter zunahm. Dann trocknete das System aus und lieferte ein rieselfähiges granuläres bis feingranuläres Pulver. Nachdem dieses Pulvers abgekühlt war, wurden 21,37 kg Essigsäure zugegeben und es wurde weitere 30 Minuten gemischt; danach wurden 1191 kg Produkt erhalten.
  • Aus diesem Produkt wurden 5 Stichproben (n1, n2, n3, n4 und n5) entnommen und getestet. Der Test wurde wie folgt durchgeführt. Jede Probe, 8,524 g, wurde in Wasser gelöst und dann wurden 2,52 g Natriumbicarbonat gelöst und das Endvolumen wurde auf 350 ml gebracht. Dann wurden jeweils die Elektrolytionenkonzentrationen der Proben gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 dargestellt. Die Konzentrationen der Elektrolytionen, nämlich Na&spplus;, K&spplus;, Ca²&spplus;, Mg²&spplus;, Cl&supmin; und CH&sub3;COO&supmin;, wurden mit einem Ionenchromatographen der Marke Dionex bestimmt. Tabelle 8 Ionen- und Glucosekonzentrationen (Einheit: mEq/l)
  • Bei der in den Beispielen 1-3 jeweils erhaltenen Komponente A (Produkt) handelte es sich um ein rieselfähiges granuläres bis feingranuläres Pulver, das lange Zeit stabil blieb. Die Testergebnisse (Tabellen 5, 6 und 8) zeigten, daß alle Produkte in ihrer Zusammensetzung sehr einheitlich waren. Die Elektrolytionenkonzentrationen in den jeweiligen wässrigen Lösungen der Zusammensetzung A wichen somit von der Standardelektrolytionenformulierung (Tabelle 3) nur innerhalb der in der Praxis akzeptablen Bereiche ab, und die Schwankungsbreite (SD) zwischen den Proben für die jeweilige Elektrolytionenkonzentration war äußerst gering.
    • Vergleichsbeispiel 1
  • Die in Tabelle 4 angegebenen Ausgangsmaterialien (1000 kg) wurden ohne reines Wasser gemischt und es wurden 975 kg eines Mischpulvers hergestellt. In diesem Verfahren erfolgte kein durch Natriumacetat vermitteltes Beschichten und Granulieren, und die resultierende Zusammensetzung enthielt Klumpen, die offensichtlich aus Calciumchlorid und Magnesiumchlorid bestanden. Außerdem handelte es sich um ein etwas feuchtes Pulver, das nach einwöchiger Lagerung bei Raumtemperatur verklumpte.
    • Referenzbeispiel 1
  • Eine mikroskopische Aufnahme (20-fache Vergrößerung) der in Beispiel 1 erhaltenen Komponente A (Produkt) ist in Fig. 1 dargestellt.
  • Eine mikroskopische Aufnahme (20-fache Vergrößerung) des Mischpulvers nach Vergleichsbeispiel 1 ist in Fig. 2 dargestellt.
    • Referenzbeispiel 2
  • Die Teilchengrößenverteilung der Komponente A (Produkt) nach Beispiel 1 und die des Mischpulvers nach Vergleichsbeispiel 1 sind in Tabelle 9 angegeben. Tabelle 9

Claims (9)

1. Verfahren zur Herstellung einer Perfusionskomponente für künstliche Nieren für die Herstellung einer Perfusionsflüssigkeit zur Bicarbonatdialyse mittels einer künstlichen Niere, bei welcher es sich um ein Trockenmischgranulat handelt, das als Elektrolytverbindungen Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumchlorid und Natriumacetat umfaßt, gekennzeichnet durch
Mischen der Elektrolytverbindungen in Gegenwart von nicht weniger als 10 Gewichtsteilen Wasser (einschließlich dem Kristallwasser, das im Natrium acetat gebunden sein kann), bezogen auf 100 Gewichtsteile Natriumacetat (als Anhydrid),
Erwärmen der resultierenden Mischung auf eine Temperatur von nicht weniger als 50ºC, um das Natriumacetat vorübergehend in einen geschmolzenen Zustand zu bringen, und
Zugabe von Essigsäure zu der Mischung.
2. Verfahren zur Herstellung einer Perfusionskomponente zur Bicarbonatdialyse mittels einer künstlichen Niere gemäß Anspruch 1, welches ein Mischen der Elektrolytverbindungen in Gegenwart von nicht weniger als 20 Gewichtsteilen Wasser umfaßt, bezogen auf 100 Gewichtsteile des Natriumacetats.
3. Verfahren zur Herstellung einer Perfusionskomponente zur Bicarbonatdialyse mittels einer künstlichen Niere gemäß Anspruch 1, welches ein Erwärmen der erhaltenen Mischung aus Elektrolytverbindungen auf eine Temperatur von nicht weniger als 60ºC umfaßt.
4. Verfahren zur Herstellung einer Perfusionskomponente zur Bicarbonatdialyse mittels einer künstlichen Niere gemäß Anspruch 1, welches ein Mischen von Glucose mit den Elektrolytverbindungen umfaßt.
5. Verfahren zur Herstellung einer Perfusionskomponente zur Bicarbonatdialyse mittels einer künstlichen Niere gemäß Anspruch 4, wobei das Mischen von Glucose mit den Elektrolytverbindungen entweder durchgeführt wird, bevor das Natriumacetat in einen geschmolzenen Zustand gebracht wird oder nachdem das Natriumacetat in einen geschmolzenen Zustand gebracht wurde.
6. Verfahren zur Herstellung einer Perfusionskomponente zur Bicarbonatdialyse mittels einer künstlichen Niere gemäß Anspruch 4, wobei das Mischen von Glucose mit den Elektrolytverbindungen in Gegenwart von nicht weniger als 20 Gewichtsteilen Wasser, bezogen auf 100 Gewichtsteile Natriumacetat, durchgeführt wird.
7. Verfahren zur Herstellung einer Perfusionskomponente zur Bicarbonatdialyse mittels einer künstlichen Niere gemäß Anspruch 4, worin die erhaltene Mischung aus Elektrolytverbindungen und Glucose auf eine Temperatur von nicht weniger als 60ºC erwärmt wird.
8. Verfahren zur Herstellung einer Perfusionskomponente für künstliche Nieren zur Herstellung einer Perfusionsflüssigkeit zur Bicarbonatdialyse mittels einer künstlichen Niere gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es umfaßt:
(1) eine Stufe, in der Kaliumchlorid in einer bestimmten Menge Wasser gelöst wird,
(2) eine Stufe, in der Calciumchlorid und Magnesiumchiorid in der resultierenden konzentrierten Kaliumchloridlösung gelöst werden, um das Kaliumchlorid auszufällen,
(3) eine Stufe, in der die resultierende Kaliumchloridsuspension mit warmem Natriumchlorid gemischt wird, und
(4) eine Stufe, in der die resultierende Mischung mit Natriumacetat in Gegenwart von nicht weniger als 10 Gewichtsteilen Wasser (einschließlich dem Kristallwasser, das im Natriumacetat gebunden sein kann), bezogen auf 100 Gewichtsteile Natriumacetat (als Anhydrid), gemischt wird, die resultierende Mischung auf eine Temperatur von nicht weniger als 50ºC erwärmt wird, um das Natriumacetat vorübergehend in einen geschmolzenen Zustand zu bringen, und die Mischung mit Essigsäure vermischt wird.
9. Perfusionskomponente zur Bicarbonatdialyse mittels einer künstlichen Niere in Form von Granulat oder Feingranulat, die jeweils aus zahlreichen Natriumchloridkörnchen bestehen, die auf der Oberfläche Kaliumchlorid, Calciumchlorid und Natriumacetat tragen.
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