DE69310066T2 - Herstellung von Aspartinsäure von Ammonium-Aspartat - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von L-Asparaginsäure.
- Auf klassischem Weg wird L-Asparaginsäure aus Ammoniumphosphat, das als solches im allgemeinen aus einer enzymatischen Behandlung von Ammoniumfumarat hervorgeht, erhalten. Die Ausfällung der L-Asparaginsäure aus Ammoniumaspartat wird mit einer mineralischen oder organischen Säure, die einen pKa-Wert unter dem entsprechenden Säuregrad der Asparaginsäure, d.h. unter 3,65, besitzt, durchgeführt. Unter den gegenwärtig verwendeten Säuren kann man insbesondere die mineralischen Säuren nennen, darunter ganz besonders Schwefelsäure. Maleinsäure kann ebenfalls verwendet werden (EP-A-127 940); in jedem Fall beobachtet man begleitend zur Bildung der gewünschten L-Asparaginsäure die Bildung von Ammoniummaleat, das anschließend in Ammoniumfumarat isomerisiert und dann in Ammoniumaspartat überführt werden muß; die Stufe der Isomerisierung ist mit weiteren Verwertungskosten verbunden.
- Es wurde auch vorgeschlagen, die Asparaginsäure durch Ausfällung aus einem Alkalimetallaspartat (Dinatriumaspartat) mit Hilfe von Fumarsäure herzustellen (JP-B2- 52 20 568).
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von L-Asparaginsäure durch Umsetzung von Ammoniumaspartat und Fumarsäure unter Ausfällung der L- Asparaginsäure, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Fällungsreaktion bei einer Temperatur von kleiner oder gleich 100ºC aus einem heterogenen Flussig-Fest-Medium durchgeführt wird, wobei die Fumarsäure in einem Molverhältnis zugesetzte Fumarsäure/vorhandenes Ammoniumaspartat zwischen etwa 0,1 und 0,65 eingesetzt wird, die Wasserkonzentration in dem Fällungsmedium zwischen etwa 40 und 90 Gew.-% liegt, ohne daß die Quantität der in dem Medium vorhandenen Fumarsäure berücksichtigt werden muß.
- In der Tat, diese Eignung der Fumarsäure, effizient Asparaginsäure aus Ammoniumaspartat in heterogener Phase auszufällen, ist sehr überraschend.
- Die Werte der zwei pKa-Werte von Fumarsäure sind in der Tat für die Ausfällung der L-Asparaginsäure nicht günstig.
- Die jeweiligen Werte von 3 und 4,4 liegen in der gleichen Größenordnung wie der pKa-Wert der Asparaginsäure.
- Weiterhin besitzt die Fumarsäure im Gegensatz zu Maleinsäure eine Löslichkeit, die in wäßrigem Medium und bei Umgebungstemperatur deutlich verringert ist. Die Fällungsreaktion wird nun in Gegenwart von Fumarsäure bei einer Temperatur von kleiner oder gleich 100ºC in einem heterogened Medium durchgeführt. In jedem Fall besitzt diese Heterogenität entgegen aller Erwartungen keinen Einfluß auf das gute Ablaufen der Reaktion.
- Am Ende der Reaktion wird die gebildete L- Asparaginsäure aus dem Reaktionsmedium, bevorzugt durch Filtration, isoliert, gewaschen und getrocknet. Gemäß einer speziellen Ausführungsform der Erfindung wird das das Ammoniumfumarat enthaltende Filtrat aufbewahrt.
- Die Ausbeute der Reaktion an L-Asparaginsäure kann Werte zwischen 70 und 95 % annehmen.
- Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von L-Asparaginsäure, umfassend weiterhin die Stufe der Ausfällung der L-Asparaginsäure aus Fumarsäure, die einleitende Bildung von Ammoniumaspartat aus Ammoniumfumarat.
- Genauer betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren, umfassend weiterhin den vorherigen Erhalt von Ammoniumaspartat durch enzymatische Behandlung von Ammoniumfumarat mit Aspartasen oder Aspartasen produzierenden Mikroorganismen.
- Die Eignung von Aspartasen, Ammoniumfumarat in Aspartat umzuwandeln, ist gut bekannt, und zahlreiche Verfahren zur Produktion von Aspartat durch enzymatische Behandlung von Ammoniumfumarat mit Aspartasen wurden bereits in der Literatur beschrieben. Folglich werden diese Techniken hier nicht aufgeführt.
- Die Mikroorganismen mit der Eignung, Aspartasen zu produzieren, umfassen insbesondere die folgenden Stämme, Pseudomonas fluorescens, Escherichia coli, Aerobacter aerogenes, Bacterium succinium, Micrococcus sp. Bacillus subtilis und Serratia marcescens.
- Das am Ende der enzymatischen Behandlung erhaltene Ammoniumaspartat wird bevorzugt am Ende der Reaktion im Hinblick auf die spätere Fällungsstufe von Fumarsäure isoliert.
- Die Verwendung von Fumarsäure zur Ausfällung von L- Asparaginsäure erwies sich in diesem zweiten Fall als besonders wichtig. In der Tat kann das am Ende der Fällungsstufe erhaltene Nebenprodukt, d.h. das Ammoniumfumarat, vorteilhafterweise eine Quelle für L-Asparaginsäure darstellen. Es kann zur Herstellung von L-Asparaginsäure über die Bildung von Ammoniurnaspartat rezykliert werden und erlaubt somit das Bilden eines geschlossenen Kreislaufs. Die Bildung des Nebenprodukts ist somit vollkommen bedeutungslos.
- Folglich wird gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung das am Ende der Fällungsstufe der Asparaginsäure erhaltene und von der Säure befreite Medium als Quelle für Ammoniumfumarat zur Herstellung von Ammoniumaspartat verwendet.
- Dieses Medium kann direkt ohne irgendeine Vorbehandlung zur Herstellung von Ammoniumaspartat verwendet werden. In dieser Hinsicht werden die Mikroorganismen mit der Eignung zur Produktion von Aspartase direkt eingebracht, ggf. unter nachträglicher Einstellung der Stöchiometrie an Ammoniak.
- Die nachstehend aufgeführten Beispiele zeigen in nicht begrenzender Weise andere Vorteile des beanspruchten Verfahrens.
- In diesen Beispielen werden zahlreiche Kontrollen durchgeführt:
- Die Reinheit der L-Asparaginsäure wird potentiometrisch kontrolliert (Bestimmung mit 1 N Natronlauge).
- Die Menge an Fumarsäure, die nicht reagiert hat, wird ebenfalls mittels HPLC-chromatographie bestimmt.
- In einen 2 l-Kolben, der mit einem Magnetrührer versehen ist, werden 300 g NH&sub4;OH in einer Konzentration von 23,14 Gew.-% NH&sub3; und 800 g Wasser eingebracht. Anschließend werden stufenweise 543 g L-Asparaginsäure so eingebracht, daß die Temperatur des Mediums unter 50ºC gehalten wird. Nach Abkühlen wird eine homogene Ammoniumaspartatlösung zu 37,27 % Gew./Gew. erhalten.
- In einen 100 ml-Erlebenmeyer-Kolben werden 3,6 g Fumarsäure mit 25 g Wasser gegeben. Anschließend werden 25 g der Ammoniumaspartatlösung mit 37,27 % Gew./Gew. (0,0621 mol) von Beispiel 1 zugesetzt. Die Wasserkonzentration in dem Medium, die ohne Berücksichtigung der vorhandenen Fumarsäure vor der Reaktion bewertet wurde, C, beträgt nun 81,37 % Gew./Gew., und das Molverhältnis zugesetzte Fumarsäure/vorhandenes Ammoniumaspartat, α, beträgt 0,5.
- Das Flüssig-Fest-Medium wird mit Hilfe eines Magnetrührers während einer Zeit t = 1 h bei der Temperatur T = 20ºC gerührt. Die so erhaltene Suspension wird filtriert, und die L-Asparaginsäure wird isoliert. Nach dem Waschen und dem Trocknen werden 67 g trockener Feststoff erhalten. Die an L- Asparaginsäure berechnete Ausbeute, R, beträgt 81,1 mol% (nb mol erhaltene L-Asparaginsäure/nb mol eingesetztes Ammonium- L-aspartat) und der berechnete Umwandlungsgrad an Fumarsäure, T, beträgt 81,1 % (nb erhaltene mol L-Asparaginsäure/(2x(nb mol eingesetzte Fumarsäure)).
- Die Reinheit der so erhaltenen L-Asparaginsäure, die potentiometrisch bestimmt wurde, P, beträgt 101,1 % und der Gehalt an Fumarsäure, bestimmt mittels HPLC, FA, beträgt 1,8 %.
- Der nachstehend angegebene Versuch 2 wird unter Arbeitsbedingungen, die den in Beispiel 2 (Versuch 1) beschriebenen analog sind, durchgeführt, wobei aber das Reaktionsgemisch am Rückfluß auf 100ºC erhitzt wird.
- Der Versuch 3 wird gemäß dem folgenden Protokoll durchgeführt: 99,3 g Ammoniumaspartatlösung mit 37,27 % Gew./Gew. (0,2467 mol) von Beispiel 1, 90,7 g Wasser und 14,3 g Fumarsäure (0,1233 mol) werden in einen 300 ml-Edelstahlreaktor mit einem Glasfenster, das die Beobachtung des Reaktionsmediums erlaubt, gegeben. Der Reaktor wird elektrisch beheizt, und das Rühren wird durch eine archimedische Schraube gewährleistet. Nach Spülen mit Stickstoff wird der Temperaturregler auf 135ºC eingestellt und erneut gerührt. Nach 15 min erreicht die Reaktionstemperatur unter autogenem Druck 135ºC; das Reaktionsmedium ist nun flüssig und homogen. Die Temperatur wird 10 min lang bei 135ºC gehalten. Anschließend wird der Reaktor abkühlen gelassen und anschließend wird, sobald die Reaktionstemperatur 88ºC erreicht hat, mit dem Entleeren begonnen.
- Die entsprechenden Ergebnisse R,T, P und FA sind in der nachstehenden Tabelle 1 angegeben. Tabelle I
- Die Ergebnisse zeigen, daß man bei geringeren Temperaturen bessere Ausbeuten an zufriedenstellenden Fumarsäuregehalten erhält.
- Diese wurde bei zwei Temperaturwerten, 20ºC und 100ºC, untersucht. Die nachstehende Tabelle II faßt die entsprechenden Ergebnisse zusammen.
- Die Versuche 4 und 5 wurden gemäß der in Beispiel 2 (Versuch 1) dargelegten Arbeitsvorschrift durchgeführt.
- Was den Versuch 6 betrifft, so wurde wie folgt vorgegangen: 25 g der Ammoniumaspartatlösung mit 37,27 % Gew./Gew. (0,0621 mol) aus Beispiel 1 werden bei 35ºC unter einem 10 mm Hg Vakuum im Rotationsverdampfer eingeengt. So werden 19,1 g Ammoniumaspartatlösung mit 48,77 % Gew./Gew. erhalten. Diese Lösung wird in einen 50 ml-Erlenmeyer-Kolben gegeben. Das Rühren erfolgt mit Hilfe eines Magnetrührers. Anschließend werden 3,6 g Fumarsäure zugesetzt. Das Reaktionsmedium wird nun zum Rückfluß gebracht (Temperatur T = 100ºC). Tabelle II
- Bei sehr hohem Wassergehalt erniedrigen sich die Ausbeuten signifikant.
- Wie in dem vorstehenden Beispiel angegeben, wurde der Einfluß des Parameters α bei zwei Temperaturwerten, 20ºC und 100ºC, untersucht.
- Der Versuch 7 wird gemäß der gleichen Arbeitsvorschrift wie in Beispiel 2 (Versuch 1) durchgeführt.
- Die Versuche 8 und 9 werden gemäß der gleichen Arbeitsvorschrift wie der Versuch 2 unter Einsatz von 0,0621 mol Ammoniumaspartat durchgeführt. Der Versuch 10 wird bei 140ºC gemäß der für Versuch 3 beschriebenen Arbeitsvorschrift unter Einsatz von ebenfalls 0,2467 mol Ammoniumaspartat durchgeführt.
- Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle III angegeben. Tabelle III
- Es wurde festgestellt, daß für einen α-Wert größer 0,8 der Gehalt an verbleibender Fumarsäure sehr ansteigt.
- In eine 100 ml-Erlenmeyer-Kolben werden 1,79 g Fumarsäure mit 25 g Wasser gegeben. Anschließend werden 24,8 g der Ammoniumaspartatlösung mit 37,27 % Gew./Gew. (0,0617 mol) von Beispiel 1 zugesetzt. Das Flüssig-Fest-Medium wird anschließend 1 h lang bei einer Temperatur von 20ºC gerührt. Nach Filtration, Waschen und Trocknen werden 3,49 g L- Asparaginsäure erhalten.
- 40,22 g der Mutterlaugen werden nach Futration isoliert und in einem 100 ml-Erlenmeyer-Kolben gegeben. Es werden 8,78 g der Ammoniumaspartatlösung mit 37,27 % von Beispiel 1 und anschließend 1,49 g Fumarsäure zugesetzt. Das Medium wird anschließend 1 h lang bei 20ºC gerührt. Nach Filtration, Waschen und Trocknen werden 3,05 g L- Asparaginsäure erhalten. 37,59 g der Mutterlaugen werden nach Filtration gewonnen und in einen 100 ml-Erlenmeyer- Kolben gegeben. Es werden 7,3 g der Ammoniumaspartatlösung mit 37,27 % Gew./Gew. von Beispiel 1 und anschließend 1,18 g Fumarsäure zugesetzt. Das Medium wird anschließend 1 h lang bei 20ºC gerührt. Nach Filtration, Waschen und Trocknen werden 2,08 g L-Asparaginsäure erhalten.
- Für die drei Stufen wird der überschuß an Molverhältnis, β, Fumarsäurel zu Beginn der Reaktion der betrachteten Stufe vorhandenes Ammoniumaspartat sowie die Summenausbeute über die Rezyklierungsstufen RC (Anzahl der erhaltenen mol L-Asparaginsäure bis zur in Betracht gezogenen Stufel Anzahl der bis zur in Betracht gezogenen Stufe eingesetzten mol Ammoniumaspartat) berechnet.
- Die Arbeitsbedingungen α und β sowie die Ergebnisse R, RC und FA sind in der nachstehenden Tabelle IV angegeben. Tabelle IV
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von L-Asparaginsäure durch
Umsetzung von Ammoniumaspartat mit Fumarsäure unter Ausfällung
der L-Asparaginsäure, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Fällungsreaktion bei einer Temperatur
von kleiner oder gleich 100ºC aus einem heterogenen Flüssig-
Fest-Medium durchführt, wobei die Fumarsäure in einem
Molverhältnis zugesetzte Fumarsäure/vorhandenes
Ammoniumaspartat zwischen etwa 0,1 und 0,65 eingesetzt wird, die
Wasserkonzentration des Fällungsmediums zwischen etwa 40 und
90 Gew. % liegt, wobei die in dem Reaktionsmedium vorhandene
Fumarsäure nicht berücksichtigt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man die so erhaltene L-
Asparaginsäure aus dem Ammoniumfumarat enthaltenden
Reaktionsmedium isoliert.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Asparaginsäure durch
Filtration isoliert.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß man das eingesetzte Ammoniumaspartat
durch vorherige enzymatische Behandlung von Ammoniumfumarat
mit Aspartasen oder Aspartasen produzierenden
Mikroorganismen erhält.
5. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch
gekennzeichnet, daß man das nach der Isolierung der L-
Asparaginsäure erhaltene Reaktionsmedium als Quelle für
Ammoniumfumarat zur Herstellung von Ammoniumaspartat
verwendet.
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