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Verfahren zur Herstellung von 2-Keto-1-gulonsäure Die direkte Oxydation
von i-Sorbose zu a-Keto-i-gulonsäure wurde bisher in der Weise durchgeführt, daß
man i-Sorbose in saurer Lösung mit Oxydationsmitteln, wie Salpetersäure, Wasserstoffsuperoxyd-Ferrosulfat
oder Kaliumpersulfat behandelt hat. Dieses Verfahren liefert so schlechte Ausbeuten
an der gewünschten Verbindung, daß es keinen. Eingang in die Technik finden konnte.
Es besteht jedoch nach wie vor das Bedürfnis, die zur Herstellung von Ascorbinsäure
(Vitamin C) benutzte 2-Keto-i-gulonsäure auf einem so einfachen Weg herzustellen,
wie es eine direkte Oxydation der i-Sorbose ist.
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Nach der Erfindung gelingt es, auf einem neuen Wege die genannte Reaktibn
mit Ausbeuten durchzuführen, die ein Mehrfaches der nach den bekannten Verfahren
erreichbaren Ausbeuten betragen. Es hat sich nämlich gezeigt, daß man leicht So
°/o und mehr der Theorie an 2-Keto-i-gulonsäure aus i-Sorbose erhalten kann, wenn
man eine ungefähr neutral oder schwach alkalisch reagierende Lösung von i-Sorbose
mit Sauerstoff - bzw. sauerstoffhaltigen Gasen bei Gegenwart eines ' sauerstoffübertragenden
Edelmetallkatalysators behandelt. Die Reaktion wird praktisch z. B. in den für solche
Umsetzungen üblichen Schüttelapparaten oder durch Einleiten des Sauerstoffs in fein
verteilter Form in-die Lösung bei normalem oder erhöhtem Druck und normaler oder
erhöhter Temperatur- durchgeführt. Als Katalysatoren -sind z. B. Platin-, Palladium-
oder Osmiumkatalysatoren brauchbar. Besonders gute Ergebnisse wurden mit auf Kohle
niedergeschlagenem Platin (Platinkohle) erzielt.' Es ist wichtig, daß im Gegensatz
zu den bekannten Verfahren nach der Erfindung in ungefähr neutraler oder schwach
alkalischer Lösung gearbeitet werden muß. Saure Lösungen bleiben bei der Behandlung
nach der Erfindung unverändert. Bei stark alkalischer Reaktion tritt eine unerwünschte
Aufspaltung der i-Sorbose ein, die die Ausbeuten an 2-Keto-i-gulonsäure beeinträchtigt.
Durch die Spaltprodukte wird das zu viel zugesetzte Alkali jedoch neutralisiert,
so daß sich entsprechend der zugesetzten Menge an Alkali (2 Mol Alkali bewirken
die Zerstörung von i Mol i-Sorbose bei gleichzeitiger Aufnahme von i Mol Sauerstoff)
nach kürzerer oder längerer Zeit doch noch günstige Arbeitsbedingungen einstellen
können.
Der zur Neutralisation des zu viel zugesetzten Alkalis verbrauchte
-Anteil an Sorbose ist aber verloren, so daß es zur Erzielung guter Ausbeuten nötig
ist, von einem Reaktionsansatz auszugehen, dessen pH vorteilhaft unterhalb von ii,
z. B. bei 8 bis io, liegt.
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Eine besonders vorteilhafte Ausführungsform der Erfindung besteht
darin, der Reaktionslösung das Alkalisalz einer schwachen anorganischen oder organischen
Säure, z. B. in einer Menge von i bis 3 Mol auf i Mol angewendeter Sorbose, oder
aber entsprechende Mengen eines passenden Puffergemisches, das auf ein pl, zwischen
6 und I i eingestellt ist, zuzusetzen.
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Beim Arbeiten nach der Erfindung ist es zu beachten, daß während der
Reaktion aus der eingesetzten neutral reagierenden Sorbose eine Säure entsteht,
daß also das pa nach sauren Werten verschoben wird. Es ist aus diesem Grunde vorteilhaft,
während der Umsetzung durch portionsweise oder laufende Zugabe von alkalisch reagierenden
Lösungen bzw. Puffergemischen die gebildete Säure zu neutralisieren.
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Es geht aus dem' Gesagten bereits hervor, daß neben der gewünschten
Reaktion der Oxydation von i-Sorbose zu 2-Keto-i-gulonsäure,.natürlich abhängig
von den Versuchsbedingungen im einzelnen, auch noch unerwünschte Nebenreaktionen,
z. B. Bildung von i-Threonsäure, eintreten können. Man kann die jeweils günstigste
Versuchsanordnung leicht durch Reihenversuche, in denen z. B. Dauer der Reaktion,
Konzentration der verschiedenen Reaktionsteilnehmer und Menge der zugesetzten Salze
verändert werden, ermitteln. Bei den so gefundenen besten Arbeitsverhältnissen wird
meist noch ein Teil der eingesetzten Sorbose unangegriffen bleiben. Dieser Anteil
wird zweckmäßig aus der Reaktionsmasse abgeschieden und für neue Ansätze wiederverwendet.
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Die Isolierung der 2-Keto-i-gulonsäure kann aus der vom Katalysator
befreiten Lösung nach den dafür bekannten Verfahren direkt oder über geeignete Derivate,
Methylester, Diacetonverbindung, Chinin- und andere Salze, vorgenommen werden. Die
Reaktionsmischung kann jedoch auch als solche bzw. nach Konzentrierung oder Teilabscheidung
der Nebenprodukte bzw. zugesetzten Stoffe und nach Rückgewinnung des unveränderten
Ausgangsmaterials direkt zur Weiterverarbeitung auf Ascorbinsäure benutzt werden.
Beispiel i 18g Sorbose werden in goo ccm Wasser gelöst und nach Zusatz von 24 g
sekundärem Natriumphosphat und 1o g Platinkohle (io°/oig) mit Sauerstoff geschüttelt.
Die Sauerstoffaufnahme beträgt 2,5 bis 3 1 in 6o Stunden. Nach der in einem aliquoten
Teil vorgenommenen Analyse sind etwa 30 °jo Sorbose unverändert geblieben. *Es wird
nunmehr vom Katalysator abgesaugt und der größte Teil der. nicht angegriffenen Sorbose
sowie des zugesetzten Natriumphosphats nach dem Einengen unter vermindertem Druck
und Zusatz von 2o ccm Methanol durch Kristallisation abgetrennt. Die Mutterlauge
liefert bei Einrechnung der wiedergewonnenen Sorbose etwa 5o °/o an Ketogulonsäure.
Die Lösung wird schwach angesäuert, weiter zur Trockne eingedampft und der Rückstand
mit Dioxan ausgezogen. Die. vereinigten Dioxanauszüge hinterlassen beim Abdampfen
unter vermindertem Druck einen nahezu farblosen Sirup, aus dem die 2-Keto-i-gulonsäure
(F = 169 bis 170°, 121 D22 - - 48' in Wasser, c = i) entweder direkt oder
nach Anreiben mit Aceton isolierbar ist oder auch in Form von Salzen (Chininsalz,
F = 15q.°) durch fraktionierte Kristallisation rein erhalten werden kann. Beispiel
2 18g Sorbose werden in goo ccm Wasser gelöst und nach Zusatz von 28g Natriumacetat
(mit 3 Mol Kristallwasser) und io g Platinkohle (io°/Qig) mit Sauerstoff geschüttelt.
Die Sauerstoffaufnahme beträgt 2,2 1 in etwa 40 Stunden. Die Analyse ergibt, daß
40 °/o Sorbose unverändert geblieben sind. Der größte Teil dieses Ausgangsmaterials
läßt sich nach starkem Einengen unter vermindertem Druck und Versetzen mit wenig
Methanol durch Kristallisation zurückgewinnen. Die an Ketogulonsäure in der Mutterlauge
erhaltene Ausbeute beträgt unter Berücksichtigung des zurückgewonnenen Ausgangsmaterials
65 bis 70 °f, der Theorie. Die Isolierung und Aufarbeitung des Reaktionsansatzes
erfolgt in der in Beispiel i angegebenen Weise. Da das vorhandene Natriumacetat
bei der Isolierung der freien Ketogulonsäure hinderlich ist, kann man das Reaktionsprodukt
hier vorteilhaft auch durch Behandeln des Sirups mit Aceton-Salzsäure in bekannter
Weise als Diacetonv erbindung (vom F = 98 bis ioo° unter Zersetzung) abscheiden,
die in Wasser sehr viel schwerer löslich ist als die Ketogulonsäure selbst.
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Bei Verwendung des Zehnfachen der oben angegebenen Menge an Natriumacetat
unter sonst gleichen Versuchsbedingungen ist die Sauerstoffaufnahme stark gehemmt.
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Beispiel 3 18g Sorbose -werden in goo ccm Wasser gelöst und nach Zusatz
von io g Platinkohle
(io%ig) mit Sauerstoff geschüttelt. Die Sauerstoffaufnahme
beträgt r,291 in 65 Stunden. 6o % der Sorbose bleiben dabei unverändert. Die Aufarbeitung
erfolgt in der in Beispiel i angegebenen Weise. Die Ausbeute an Ketogulonsäure betiägt
25% der Theorie. Beispiel ¢ i8 g Sorbose werden zusammen mit 2o g Kaliumoxalat und
15 g Natriumbicarbonat in Wasser gelöst und mit io g Platinkohle (iolioig) versetzt.
Die Lösung wird dann mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von o,9 1 aufgefüllt. Nach
6ö- bis 7ostündigem Schütteln der Lösung mit Sauerstoff sind etwa 2,31 02 aufgenommen
worden. Es werden dabei@etwa 45 % Ketogulonsäure neben einem Restsorbosewert von
15 % erhalten. Weiteres. Schütteln erniedrigt die Ausbeute. Die Reaktionsdauer kann
jedoch durch Erhöhung der Temperatur auf etwa 6o bis 70° abgekürzt werden. Die Aufarbeitung
erfolgt nach Beispiel i oder 2. Beispiel 5 36g Sorbose werden in 178o ccm Wasser
und 2o e= n-Kalilauge gelöst. Nach Zusatz von io g Platinkohle (io%ig) wird mit
Sauerstoff bei Zimmertemperatur geschüttelt. Nach 21 Stunden wird abgebrochen; die
Sauerstoffaufnahme beträgt 1,21. Von 61 0]0 vorhandener, nicht umgesetzter Sorbose
lassen sich 55 % nach Absaugen vom Katalysator in der im Beispiel i geschilderten
Weise zurückgewinnen. Die Mutterlauge enthält 35 bis 40 % der Theorie an Ketogulonsäure
bezogen auf umgesetzte Sorbose. Die gleichen Werte erhält man, wenn' man an Stelle
der Sauerstoffschüttelung das Gas unter gleichzeitigem Rühren durch eine Glasfilterplatte
durch die Lösung perlen läßt. Nach Zusatz der berechneten Menge n-Salzsäure (2o
ccm) wird unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Beim Aufnehmen des Rückstandes
in Dioxan scheidet sich das Käliumchlorid quantitativ ab. Von dem Niederschlag wird
abgesaugt, und der nach dem Verdampfen verbleibende Rückstand nach Beispiel i auf
das Chininsalz der Ketogulonsäure verarbeitet. Beispiel 6 i8 g Sorbose werden zusammen
mit 309
Kaliumoxalat in goo ccm Wasser gelöst und nach Zusatz von io g Platinkohle
(iolfoig) oder einer entsprechenden Menge Platin-Bariumsulfät mit Sauerstoff geschüttelt.
Im Laufe von 8o Stunden sind etwa 2,5 1 Sauerstoff aufgenommen worden. Die Lösung
enthält dann etwa 50 % der Theorie an Ketogulonsäure, neben 2o % unveränderter Sor-Bose.
Die Oxalsäure wird mittels der gerade ausreichenden Menge Bary t ausgefällt und
der geringe Bariumüberschuß durch Schwefelsäure quantitativ entfernt. Die , weitere
Aufarbeitung der Lösung erfolgt nach der im Beispiel 5 angegebenen Methode.
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An Stelle des Kaliumoxalats können auch 29 g Kristallsoda zugesetzt
werden. Sauerstoffaufnahme und Ausbeuten sind dann ähnlich. Der Carbonatsüberschuß
wird durch Zusatz von Salzsäure zersetzt. Die Ergebnisse sind gleich günstig, wenn
an Stelle der Platinkohle kolloidales Platin oder vorher mit Wasserstoff reduziertes
Pt 02 verwendet wird. Beispiel 7 i8 g Sorbose werden in 8oo ccm Wasser gelöst und
nach Zugabe von 15 g frisch bereiteter Palladiumkohle mit Sauerstoff bei ,Zimmertemperatur
geschüttelt. Von Zeit zu Zeit werden io ccm n-Kaliumhydroxyd zugesetzt, bis insgesamt
9o ccm Lauge verbraucht sind. Die Sauerstoffaufnahme beträgt i,81 in 26 Stunden.
Die Aufarbeitung erfolgt nach den in Beispiel 5 angegebenen Verfahren. Bei 40 °fo
unveränderter Sorbose werden 25 % der Theorie Ketogulonsäure erhalten. Beispiel
8 18o g Sorbose werden zusammen mit 15o g Kaliumoxalat und ioo g Natriumcarbonat
in Wasser gelöst. Nach Zusatz von ioo g io%iger Platinkohle wird auf ein Volumen
von. 6 bis 91 gebracht und das Ganze mit Sauerstoff bei Zimmertemperatur geschüttelt.
Alle io Stunden etwa wird Sauerstoff kurz eingeblasen, um die entstandene Kohlensäure
zu verdrängen. Eine genaue Messung der aufgenommenen Sauerstoffmenge ist hier wegen
der entstandenen Kohlensäure nicht möglich. An Stelle des Schüttelns mit Sauerstoff
kann auch unter Zutritt von Luft gerührt oder geschüttelt werden, wobei dafür gesorgt
werden muß, daß die Platinkohle sich an keiner Stelle absetzt. Nach 7o bis 8o Stunden
werden etwa 5o'/, Ketogulonsäure erhalten. Die Lösung wird vom Katalysator abgesaugt
und unter vermindertem Druck auf 1,5 bis 21 eingeengt. Der Katalysator ist für die
Durchführung weiterer gleicher Oxydation ohne Verminderung der Aktivität wieder
verwendungsfähig. Die wasserhelle klare Lösung wird mit einer konzentrierten Lösung
von Bariumchlorid versetzt, bis kein Niederschlag mehr entsteht. Nach mehrstündigem
Stehen wird abgesaugt, die Lösung vom Barium mittels Schwefelsäure befreit und mit
wenigen Kubikzentimetern n-Na O H auf P117 bis 8 gebracht. Beim Eindampfen der so
erhaltenen Lösung
unter vermindertem Druck scheidet sich zunächst
ein Gemenge von Kalium- und Natriumchlorid ab, von dem abgesaugt wird. Nachdem weiter
bis zum dünnflüssigen Sirup verdampft ist, kristallisiert das Natriumsalz der Ketogulonsäure
aus. Die Lösung bleibt über Nacht zur Vervollständigung der Kri-.stallisation stehen
und wird dann abgesaugt. Die Mutterlauge liefert beim weiteren Einengen zunächst
noch eine Fraktion von Kalium- und Natriumchlorid. Beim Stehen des dicken Sirups
kristallisiert dann eine zweite Fraktion des Natriumketogulonats. Zur Reinigung
wird das so erhaltene Natriumsalz mit der gleichen Gewichtsmenge eines Gemisches
von Methanolwasser 6o: 4o gut angerieben, abgesaugt und mit Methanol gewaschen.
Das Natriumsalz der Ketogulonsäure kristallisiert mit i Mol Wasser, F.=145° (unter
Zersetzung), 12]D"= -z3,4°, in Übereinstimmung mit M i c h e e l , Kraft und Lohmann,
Hoppe Seyler's Zeitschrift für physiologische Chemie, Band 225, S.24 bis 25 (1g34).
Die Ausbeute beträgt 400/0. Beispiel 9 18 g Sorbose werden in goo ccm einer Phosphat-
oder Boratpufferlösung vom PH 9 gelöst, die etwa a Mol der betreffenden Salze, bezogen
auf i Mol Sorbose, enthalten. Nach Zusatz von io g Platinkohle (io01oig) wird mit
Sauerstoff geschüttelt. Nach Aufnahme von rund 3 1 Sauerstoff wird abgebrochen.
Bei einer Menge von etwa 30 % unveränderter Sorbose werden rund So % der Theorie
Ketogulonsäure erhalten. Die Aufarbeitung erfolgt in gleicher Weise wie in Beispiel
i beschrieben. Beispiel io i8o g Sorbose werden in 51 Wasser gelöst und mit einer
Lösung von ioo g Natriumbicarbonat in 41 Wasserversetzt. NachZugabe von ioo g 1oo/oiger
Platinkohle wird an der Luft offen geschüttelt. Nach 6o bis 7o Stunden -wird vom
Katalysator abgesaugt, die Lösung mit wenigen Kubikzentimetern n-Na O H auf pH 8
gebracht und unter vermindertem Druck eingedampft. Das sich abscheidende Natriumsalz
der Ketogulonsäure wird abgesaugt, mit der durch weiteres Einengen der Mutterlauge
erhaltenen zweiten Fraktion vereinigt und nach der im Beispiel 8 angegebenen Weise
mittels Methanolwasser gereinigt. Die Ausbeute beträgt i2o g, das sind über So %
der #ii ^ eorie. Der Platinkatalysator kann für Iitere Ansätze verwendet werden.
Beispiel i1 36g Sorbose werden in 1,51 Wasser gelöst und mit 2o g Platinkohle (io%ig)
versetzt. Die Lösung wird von einem gereinigten mäßigen Luftstrom oder Sauerstoffstrom
in feiner Verteilung (Siebplatte, Jenaer Glasfritterplatte, Filterkerze) durchperlt.
Von einer Auflösung von 2o g Natriumbicarbonat in 250 ccm Wasser werden je
io ccm alle 2 bis 3 Stunden zugesetzt; die Lösung kann auch im Laufe von 4o Stunden
durch einen Tropftrichter mit Kapillare und Verdunstungsschutz zugetropft werden.
Die Umsetzung wird nach Beendigung der Zugabe noch etwa io Stunden fortgesetzt und
dann abgebrochen. Die Aufarbeitung erfolgt nach Beispiel io mit gleicher Ausbeute.
Der Katalysator kann zu weiteren Versuchen verwendet werden.