DE69221849T2 - Serum und Plasma trennende Mischungen und Bluttest-Behälter - Google Patents
Serum und Plasma trennende Mischungen und Bluttest-BehälterInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft Serum oder Plasma trennende Mischungen zur Verwendung beim Zentrifugieren von Blut unter Ausnutzung der Differenz des spezifischen Gewichtes zwischen den Blutkomponenten, und einen Bluttestbehälter mit darin enthaltener Mischung.
- Bluttestbehälter zum Sammeln von Blut, die an ihrem Boden eine Serum oder Plasma trennende thixotrope Mischung, wie beispielsweise ein Gemisch aus Silikon und Siliziumdioxid, enthalten (Japanische Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 83654/1976), sind bereits bekannt. Wenn Blut in dem Behälter gesammelt wird, eine gewisse Zeit stehen gelassen und anschließend zentrifugiert wird, wird die in Form eines Gels vorliegende Serum oder Plasma trennende Mischung durch die Zentrifugalkraft verflüssigt. Das spezifische Gewicht des Gels der Mischung liegt zwischen der Serum- oder Plasma- und der Koagulat- oder Zell- (Teilchen-)Komponente des Blutes, so daß die Mischung allmählich vom Boden des Behälters durch das gesammelte Blut aufsteigt und sich zwischen einer Serum- oder Plasmaschicht und einer Blutkoagulat- oder Zellschicht einstellt und das Serum oder Plasma von der Koagulat- oder Zellkomponente trennt. Das auf diese Weise von der Koagulat- oder Zellkomponente getrennte Serum oder Plasma kann ohne weiteres vom Behälter entnommen und verschiedenen Tests unterzogen oder aufbewahrt werden, ohne daß es in einen anderen Behälter übertragen wird.
- Die bereits bekannten Verbindungen, die als Hauptkomponente solcher Serum oder Plasma trennenden thixotropen Mischungen verwendet werden, enthalten zusätzlich zu dem oben erwähnten Silikon α-Olefin- Maleinsäurediester-Copolymer (Japanische Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 166956/1981 und Nr. 168159/1990), Polyesterpolymere (Japanische Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 233368/1986), Acrylpolymere (Japanische Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 42283/1978), chlorierte Polybutene (Japanische Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 9718/1982), Cyclopentadienharze (Japanische Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 295163/1989) und durch Einführen einer Hydroxyl-, Ester-, Ether-, Epoxy- oder ähnlichen Gruppe in das Cyclopentadienharz hergestelltes modifiziertes Cyclopentadienharz (Japanische Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 95257/1990). Die solch einer Hauptkomponente bei Bedarf beizumischenden Substanzen schließen beispielsweise anorganische Füllstoffe, wie Siliziumdioxid, die als Mittel zum Einstellen des spezifischen Gewichts sowie als Geliermittel zum Hervorrufen thixotroper Eigenschaften dienen, Substanzen mit einer polaren Gruppe an gegenüberliegenden Enden des Moleküls, wie beispielsweise Propylenglykol und Ethylendiamin (solche Füllstoffe und Substanzen sind in der Japanischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 295163/1989 offenbart), und organische Geliermittel, wie beispielsweise Kondensationsprodukte von Sorbit mit einem aromatischen Aldehyd (Japanische Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 168159/1990), ein.
- Silikone bilden jedoch eine klar vom anorganischen Füllstoff getrennte Phase, werden beim Sterilisieren mit Gammastrahlen gehärtet und sind daher heutzutage kaum noch gebräuchlich. α-Olefin-Maleinsäurediester-Copolymere, Polyesterpolymere, Acrylpolymere, modifizierte Cyclopentadienharze und andere Stoffe mit einer polaren Gruppe wirken sich bei klinischen Untersuchungen in relativ geringerem Maße auf die Bestimmung von Substanzen im Blut aus, üben aber häufig einen Einfluß auf die Messung der Arzneimittelwirkstoff-Konzentration im Blut aus (beispielsweise bei der Messung der Konzentration von Antiepileptika im Blut, wie Phenobarbital, Carbamacepin und Phenytoin).
- Andererseits bringt die Verwendung von chlorierten Polybutenen das Problem mit sich, daß bei der Beseitigung der Mischung durch Veraschung nach der Verwendung Salzsäure freigesetzt und damit der Verascher beschädigt wird.
- Cyclopentadienharze sind diesbezüglich überlegen und frei von diesen Nachteilen, aber die Viskosität dieser Harze ist in großem Maße von der Temperatur abhängig. Daher weist eine primär aus Cyclopentadienharzen bestehende Serum oder Plasma trennende Mischung ein schlechtes Fließvermögen auf und ist beispielsweise als derartige Mischung nicht geeignet, wenn sie zur Trennung in einer auf eine Temperatur von 4 ºC eingestellten Zentrifuge behandelt wird. Genauer gesagt: Eine primär aus Cyclopentadienharzen bestehende Mischung verursacht keine Probleme beim Zentrifugieren, sofern sie annähernd bei Zimmertemperatur, d.h. bei 20 bis 25 ºC, verwendet wird, während eine Mischung mit Cyclopentadienharzen als Hauptkomponente nicht immer eine befriedigende Trennschicht bilden wird, wenn sie durch ein Zentrifugierverfahren bei einer Temperatur von 4 ºC unter Verwendung einer mit einem Kühler ausgestatteten Zentrifuge aufgetrennt wird, wie es kürzlich praktiziert worden ist, um den Einfluß der vom Zentrifugenmotor freigesetzen Wärme zu verhindern.
- Um das Problem mangelnder Trennung zu lösen, wurden Untersuchungen an Zweikomponenten-Mischungen, umfassend Cyclopentadienharze und ein Geliermittel, durchgeführt und festgestellt, daß die Mischung nicht genügendes Fließvermögen aufweisen konnte, wenn sie bei einer eingestellten Temperatur von 4 ºC zentrifugiert wurde. (Japanische Patentanmeldung Nr. 335034/1990).
- Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Serum oder Plasma trennende thixotrope Mischung bereitzustellen, die ein Cyclopentadienharz, ein Mittel zum Einstellen der Viskosität und ein organisches Geliermittel umfaßt und die eine befriedigende Trennschicht ergeben kann, selbst wenn sie einem Zentrifugier-Trennverfahren bei einer Temperatur von 4 ºC ausgesetzt wird, sowie einen Bluttestbehälter mit darin enthaltener Mischung bereitzustellen.
- Bei einem der Verfahren zum Sterilisieren von Serum oder Plasma trennenden Mischungen wird die Mischung mit Gammastrahlen einer erforderlichen Dosis behandelt.
- Die Serum oder Plasma trennende Mischung, die ein Cyclopentadienharz, ein Mittel zum Einstellen der Viskosität und ein organisches Geliermittel enthält und obige Aufgabe erfüllt, bildet eine befriedigende Trennschicht, auch wenn sie einem Zentrifugier-Trennverfahren bei einer Temperatur von 4 ºC ausgesetzt wird, übt keinen Einfluß auf die Bestimmung der Konzentration von Arzneimittelwirkstoffen im Blut aus und ist den herkömmlichen Serum oder Plasma trennenden Mischungen überlegen.
- Dennoch wird sich die die vorangehende Aufgabe erfüllende Mischung in Blasen auflösen, wenn sie mit Gammastrahlen sterilisiert wird, weil die Mischung durch die Bestrahlung zerfällt und zu Gas wird. Trotz Blasenbildung und teilweisen Zerfalls wird die Mischung in der gewünschten Funktion der Trennung von Serum oder Plasma nicht beeinträchtigt, obwohl dies vom Grad des Zerfalls abhängt, während das Mittel zum Einstellen der Viskosität nach einer gewissen Zeit eine sich von der Mischung trennende Phase bilden wird. Der Zerfall unter Einwirkung von Gammastrahlen ist daher nicht wünschenswert.
- Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine Serum oder Plasma trennende Mischung bereitzustellen, mit der eine befriedigende Trennschicht gebildet werden kann, auch wenn sie einem Zentrifugier-Trennverfahren bei einer Temperatur von 4 ºC ausgesetzt wird, wobei sie keinen Einfluß auf die Bestimmung der Konzentration an Arzneimittelwirkstoffen im Blut ausübt und eine gute Stabilität aufweist, ohne daß ein Zerfall und Blasenbildung bei der Sterilisierung durch Gammastrahlen eintritt, sowie einen Bluttestbehälter mit darin enthaltener Mischung bereitzustellen.
- Um die erste Aufgabe zu erreichen, wurde eine Untersuchung mit dem Ergebnis vorgenommen, daß eine Mischung, umfassend ein bestimmtes Cyclopentadienharz, ein bestimmtes Mittel zum Einstellen der Viskosität und ein bestimmtes organisches Geliermittel in einem geeigneten Verhältnis, eine befriedigende Trennschicht ergibt, selbst wenn sie einem Zentrifugier-Trennverfahren bei einer Temperatur von 4 ºC ausgesetzt wird. Diese Erkenntnis liegt der vorliegenden Erfindung zugrunde.
- Um das zweite Ziel zu erreichen, wurden weitere Untersuchungen mit dem Ergebnis durchgeführt, daß eine Serum oder Plasma trennende Mischung, die eine befriedigende Trennschicht ergibt, die Bestimmung der Konzentration an Arzneimittelwirkstoffen im Blut nicht beeinflußt und selbst bei Einwirkung von Gammastrahlen praktisch nicht unter Blasenbildung zerfällt, wenn ein Gammastrahlen-Stabilisator zu einer Serum oder Plasma trennenden Mischung zugegeben wird, die nach der vorliegenden Erfindung ein Cyclopentadienharz, ein Mittel zum Einstellen der Viskosität und ein organisches Geliermittel umfaßt, wobei der Gammastrahlen-Stabilisator das Gemisch eines Phenol-Antioxidationsmittels, eines Photostabilisators und eines Phosphit-Antioxidationsmittels in einem geeigneten Verhältnis ist.
- Ein Aspekt der Erfindung besteht darin, eine Serum oder Plasma trennende Mischung bereitzustellen, die die vorangehende erste Aufgabe erfüllt. Diese Mischung umfaßt ein Cyclopentadienharz, ein Mittel zum Einstellen der Viskosität und ein organisches Geliermittel, wobei das Cyclopentadienharz bei einer Temperatur von 25 ºC flüssig ist, das Mittel zum Einstellen der Viskosität ein aus Propionsäure, Buttersäure, Benzoesäure oder Phthalsäure gewonnener flüssiger Ester ist, das organische Geliermittel ein Kondensationsprodukt von Sorbit und einem aromatischen Aldehyd ist und die Mischung 0,8 bis 25 Gewichtsteile des Mittels zum Einstellen der Viskosität und 0,03 bis 0,9 Gewichtsteile des organischen Geliermittels pro 100 Gewichtsteile des Cyclopentadienharzes enthält.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung kann die vorstehende zweite Aufgabe durch Bereitstellen einer Serum oder Plasma trennenden Mischung, umfassend ein Cyclopentadienharz, ein Mittel zum Einstellen der Viskosität, ein organisches Geliermittel und einen Gammastrahlen-Stabilisator, erfüllt werden, wobei das Cyclopentadienharz bei einer Temperatur von 25 ºC flüssig ist, das Mittel zum Einstellen der Viskosität ein aus Propionsäure, Buttersäure, Benzoesäure oder Phthalsäure gewonnener flüssiger Ester ist, das organische Geliermittel das Kondensationsprodukt von Sorbit mit einem aromatischen Aldehyd ist, der Gammastrahlen-Stabilisator das Gemisch eines Phenol-Antioxidationsmittels, eines Photostabilisators und eines Phosphit- Antioxidationsmittels ist und die Mischung 0,8 bis 25 Gewichtsteile des Mittels zum Einstellen der Viskosität, 0,03 bis 0,9 Gewichtsteile des organischen Geliermittels und 1,32 bis 7,7 Gewichtsteile des Gammastrahlen-Stabilisators pro 100 Gewichtsteile des Cyclopentadienharzes enthält.
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Mischung des letztgenannten Typs ist das Phenol-Antioxidationsmittel n-Octadecyl-3-(4'-hydroxy-3',5'- di-tert.-butylphenyl)-propionat, der Photostabilisator Bis-(2,2,6,6-tetramethyl- 4-piperidyl)-sebacat und das Phosphit-Antioxidationsmittel 4,4'-Butyliden-bis- (3-methyl-6-tert.-butylphenyl-di-tridecyl)-phosphit, wobei die Mischung 0,12 bis 0,7 Gewichtsteile des Phenol-Antioxidationsmittels, 0,6 bis 3,5 Gewichtsteile des Photostabilisators und 0,6 bis 3,5 Gewichtsteile des Phosphit-Antioxidationsmittels pro 100 Gewichtsteile des Cyclopentadienharzes enthält.
- Nach der Erfindung wird weiterhin ein Bluttestbehälter bereitgestellt, in dem eine dieser Mischungen untergebracht werden kann.
- Die Erfindung weist die folgende Vorteile auf: Mit der erfindungsgemäßen Serum oder Plasma trennenden Mischung, umfassend ein Cyclopentadienharz, ein Mittel zum Einstellen der Viskosität und ein organisches Geliermittel, wird problemlos eine befriedigende Trennschicht gebildet, auch wenn eine mit einer Kältemaschine ausgerüstete Zentrifuge verwendet wird. Die Mischung hat fast keine Polarität, weist daher keine Hygroskopie nach dem Zentrifugieren auf und übt bei klinischen Untersuchungen weder eine Gegenwirkung auf die Messung der Arzneimittelwirkstoff-Konzentration im Blut noch auf die Bestimmung von Substanzen im Blut aus.
- Die erfindungsgemäße Serum oder Plasma trennende Mischung, die ein Cyclopentadienharz, ein Mittel zum Einstellen der Viskosität, ein organisches Geliermittel und einen Gammastrahlen-Stabilisator umfaßt, hat zusätzlich zu den oberen Vorteilen den großen Vorteil, daß die Mischung bei Einwirkung von Gammastrahlen praktisch nicht zerfällt oder Bläschen bildet.
- Die erfindungsgemäßen Serum oder Plasma trennenden Mischungen und Bluttestbehälter werden im folgenden detailliert beschrieben.
- Cyclopentadienharz, auch DCPD-Harz oder Cyclopentadien-Erdölharz genannt, wird gewonnen, indem das durch Cracken zu 15 bis 20% in der C&sub5;- Fraktion von Petroleum enthaltene Cyclopentadien (CPD) thermisch dimerisiert wird. Das Dimerisierungsprodukt enthält ferner ein Co-Dimer des Cyclopentadiens und Isoprens oder 1,3-Pentadiens. Durch Dimerisierung mit anschließender De-Dimerisierung und wiederholten Destillationen wird ein in hohem Maße gereinigtes Produkt, nämlich das Cyclopentadienharz, erhalten. Vorzugsweise weist dieses Harz ein Zahlenmittel des Molekulargewichts von 100 bis 300 auf, bestimmt durch Gelpermeationschromatographie mittels Polystyrolkalibrierung, da das Harz einen erhöhten Gehalt an flüchtigen Substanzen enthält, wenn das mittlere Molekulargewicht zu klein ist oder da es umgekehrt eine hohe Viskosität aufweist und etwa bei annähernder Raumtemperatur, d.h. bei 20 bis 25 ºC, fast fest ist, wenn der Wert zu groß ist.
- Wenn das Cyclopentadienharz in der erfindungsgemäßen Trennmischung verwendet werden soll, sollte die Doppelbindung des Harzes durch Hydrierung gesättigt werden, da das hydrierte Cyclopentadienharz wärme- und wetterbeständiger ist. In diesem Fall beträgt der Bromwert des hydrierten Harzes vorzugsweise bis zu 5,0 g Br&sub2;/100 g, bestimmt durch das in JIS 2453 (Japanische Industriestandards) vorgeschriebene Verfahren. Wenn der Bromwert höher ist, hat das Harz einen stechenderen Geruch.
- Im Gegensatz zu üblichen Olefin- oder α-Olefin-Polymeren sind Cyclopentadienharze mit einem spezifischen Gewicht von mindestens 1,00 relativ leicht erhältlich. Solche Harze haben dichtgepackte Polymer-Moleküle, was auch durch die Tatsache, daß das Harz bei 100 ºC einen geringen oder keinen Verdunstungsverlust aufweist, belegt wird. In Tabelle A sind drei Beispiele bevorzugter Cyclopentadienharze wiedergegeben. Tabelle A Eigenschaften von Cyclopentadienharzen
- Spez. Gewicht: Schwimm-Sink-Verfahren unter Verwendung von Standard-Kupfersulfatlösungen zur Messung des Spezif. Gewichtes von Blut (bei ca. 23 ºC).
- Viskosität: E-Typ-Viskosimeter, Produkt von Tokyo Keiki Co., Ltd. (3,0 º, Kegelrotor von 14,0 mm Durchmesser, 0,5 UpM, 25 ºC).
- Zahlenmittel des Molekulargewichts Mn: GPC (Polystyrol-Kalibrierung).
- Bromwert: (JIS K2453 (g Br&sub2;/100 g)
- Cyclopentadienharze mit einem derart großen spezifischen Gewicht sind leicht herzustellen, so daß jene, deren spezifisches Gewicht zwischen Serum oder Plasma und Koagulat- oder Blutzellen liegen, d.h. mit einem spezifischen Gewicht von etwa 1,02 bis etwa 1,08, unter ausgewählten Polymerisationsbedingungen leicht gewonnen werden können. Bei Bedarf kann dem Cyclopentadienharz ferner zur Verwendung in der Serum oder Plasma trennenden Mischung ein Mittel zum Einstellen des spezifischen Gewichtes beigemischt werden, um damit das spezifische Gewicht des Harzes auf den gewünschten Wert einzustellen. Beispiele dieser Einstellmittel sind fein zerteilte anorganische Stoffe wie z.B. Siliziumdioxid, Aluminiumoxid, Glas, Talk, Kaolin, Bentonit, Titandioxid, Zirconium und Asbest sowie fein zerteilte organische Stoffe, wie Polystyrol und Polyurethan. Das Mittel wird vorzugsweise in einer Menge von bis zu 50 Gewichtsteilen und besonders bevorzugt von 1 bis 10 Gewichtsteilen pro 100 Gewichtsteile des Cyclopentadienharzes verwendet. Wenn die verwendete Menge zu gering ist, kann das Mittel seine Aufgabe zum Einstellens des spezifischen Gewichtes nicht erfüllen, während ein Überschuß des Mittels nicht wünschenswert ist, da das Gemisch dann dazu neigt, infolge der großen Differenz des jeweiligen spezifischen Gewichts in Harz und Mittel aufzutrennen. Außerdem verleiht das fein zerteilte Material dem Gemisch durch die Zugabe grundsätzlich thixotrope Eigenschaften. Das fein zerteilte Material sollte eine mittlere Partikelgröße von vorzugsweise bis zu 500 µm aufweisen, so daß es mit dem Harz leicht gemischt und in ihm dispergiert werden kann, unabhängig davon, ob es anorganisch oder organisch ist.
- Andererseits haben Cyclopentadienharze die Eigenart, eine stark erhöhte Viskosität mit abnehmender Temperatur aufzuweisen. Das bedeutet, daß das Cyclopentadienharz keine Probleme verursacht, sofern es bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 25 ºC verwendet wird, während die Serum oder Plasma trennende Mischung, die überwiegend aus dem Harz besteht, keine befriedigende Invertierbarkeit zeigt, wenn sie beispielsweise zur Trennung mit einer auf eine Temperatur von 4 ºC eingestellten Zentrifuge verwendet wird. Um eine Trennmischung mit verbesserter Invertierbarkeit bei niedrigen Temperaturen sicherzustellen, muß daher die Viskosität der Mischung bei niedrigen Temperaturen verringert werden.
- Der Begriff "Invertierbarkeit" bezieht sich auf eine solche Serum oder Plasma trennende Mischung, bei der die Mischung durch Zentrifugieren verflüssigt wird und sich zwischen einer Schicht von Serum oder Plasma und einer Schicht von Blutkoagulat oder Blutzellen einstellt, wenn Blut in einem Röhrchen oder Behälter, an dessen Boden die Mischung enthalten ist, gesammelt und anschließend zur Trennung zentrifugiert wird.
- Umfangreiche Untersuchungen haben ergeben, daß die Temperatur der Mischung in dem Behälter nur auf mindestens 15 ºC fällt, wenn ein Bluttestbehälter, der eine Serum oder Plasma trennende Mischung enthält, bei einer Temperatur von etwa 23 ºC in eine auf eine Temperatur von 4 ºC eingestellte Zentrifuge gegeben wird und 5 Minuten lang einem Zentrifugier-Trennverfahren bei 1300 G ausgesetzt wird. Das bedeutet, daß die Mischung die gewünschte Invertierbarkeit unter Zentrifugalbedingungen bei der eingestellten Temperatur von 4 ºC aufweist, wenn die Trennmischung bei 15 ºC eine befriedigende Trennschicht oder Absonderung bilden kann. Weitere Untersuchungen ergaben, daß es wünschenswert ist, die Trennmischung bei 15 ºC auf eine Viskosität von bis zu 1000 kg m&supmin;¹ sec&supmin;¹ (1.000.000 centi Poises (cP)) einzustellen.
- Es wurde festgestellt, daß die die obigen Viskositätsanforderungen erfüllende Trennmischung erfindungsgemäß durch Beimengen einer flüssigen Substanz zu dem Cyclopentadienharz bei einer Temperatur von 25 ºC und einer Erstarrungstemperatur von bis zu 0 ºC, vorzugsweise bis zu -10 ºC, erhalten werden kann, wobei diese Substanz als Mittel zum Einstellen der Viskosität dient und eine Viskosität von bis zu 1 kg m&supmin;¹ sec&supmin;¹ (1000 cP), vorzugsweise von bis zu 0,1 kg m&supmin;¹ sec&supmin;¹ (100 cP) aufweist, damit die Mischung bei 15 ºC eine Viskosität von bis zu 1000 kg m&supmin;¹ sec&supmin;¹ (1.000.000 cP) erhält. Genauer gesagt: das zum Einstellen der Viskosität zu verwendende Mittel ist ein durch Reaktion eines Alkohols mit Propionsäure, Buttersäure, Benzoesäure oder Phthalsäure hergestellter Ester. Bezüglich der Art des Alkohols bestehen keine Beschränkungen. Beispiele für brauchbare Alkohole sind Alkanole mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Isopentanol, Hexanol, Octanol, 2-Ethylhexanol, Nonanol, Decanol, Undecanol und Dodecanol. Diese Alkohole können einzeln oder zumindest zu zweit in Kombination verwendet werden. Bei Verwendung von Phthalsäureestern werden vorzugsweise die aus Alkoholen gewonnenen mit einer großen Anzahl an Kohlenstoffatomen, d.h. 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, eingesetzt. Besonders bevorzugt wird ein unter Verwendung eines Gemisches von Alkoholen mit einem hohen geradkettigen Anteil von 9 bis 12 Kohlenstoffatomen gewonnener Ester, da dieser Ester mit dem Cyclopentadienharz sehr gut verträglich ist und kaum getrennte Phasen bildet. Ein Beispiel eines solchen Esters ist ein Produkt von Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd. mit dem Handelsnamen "PL-200". PL-200 ist ein durch Reaktion von Phthalsureanhydrid mit einem Alkoholgemisch hergestellter Phthalsäureester, wobei das Alkoholgemisch ein Produkt von Shell Chemical Co., Ltd. mit dem Handelsnamen "Linevol 911" ist (mit einer Verteilung von 20 Gew.-% C&sub9;, 45 Gew.-% C&sub1;&sub0; und 35 Gew.-% C&sub1;&sub1; und einem Gesamtanteil an geradkettigen Alkoholen von 80 bis 85%). Besonders geeignete Mittel zum Einstellen der Viskosität sind das oben erwähnte PL-200, Di-(ethylhexyl)-phthalat, Isopentylpropionat, Isopentylbutyrat und Butylbenzoat.
- Das Mittel zum Einstellen der Viskosität wird vorzugsweise in einer Menge von 0,8 bis 25 Gewichtsteilen und besonders bevorzugt von 3 bis 20 Gewichtsteilen pro 100 Gewichtsteile des Cyclopentadienharzes verwendet. Wenn die Menge zu gering ist, ist eine die Viskosität reduzierende Wirkung nicht zu erwarten, umgekehrt kommt es aber zu einer unerwünschten Phasentrennung, wenn die Menge zu hoch ist.
- Das organische Geliermittel dient als Hilfsmittel, um dem Gemisch thixotrope Eigenschaften zu verleihen. Das zu verwendende organische Geliermittel ist ein Kondensationsprodukt von Sorbit und einem in der Japanischen Patentanmeldung mit der Vöffentlichungsnummer 168159/1990 offenbarten aromatischen Aldehyd. Beispiele solcher Kondensationsprodukte sind Dibenzylidensorbit, Tribenzylidensorbit, Methyl-substituiertes Dibenzylidensorbit und ähnliche Verbindungen, wobei Dibenzylidensorbit besonders bevorzugt wird.
- Das organische Geliermittel in Form eines Kondensationsproduktes von Sorbit und einem Aldehyd hat die folgenden hervorragenden Eigenschaften:
- Ein solches organisches Geliermittel ist nicht hygroskopisch oder wasserlöslich, so daß die Trennmischung kein Wasser aufnehmen und keine weiße Trübung annehmen kann, auch wenn die Mischung lange Zeit mit einer Blutprobe in Kontakt gebracht wird. Es verursacht auch keine Konzentrationserhöhung der Probe. Außerdem ist das Geliermittel sowohl mit hydrophoben als auch hydrophilen Substanzen kompatibel und nicht anfällig für eine Phasentrennung, da das Mittel Benzyl als hydrophobe Gruppe und Hydroxyl als hydrophile Gruppe enthält. Damit das organische Geliermittel ausreichend thixotrop ist, sollte das Mittel in einem hydrophoben Medium dispergiert werden, das frei von polaren Gruppen ist oder einen verringerten Gehalt an polaren Gruppen aufweist. Des weiteren zeigen sich die thixotropen Eigenschaften durch Zugabe des Geliermittels noch eindrucksvoller, wenn es mit dem Cyclopentadienharz kombiniert wird, als wenn es gemeinsam mit dem in der Japanischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 168159/1990 offenbarten α-Olefin-Maleinsäurediester-Copolymer eingesetzt wird. Damit soll die Menge des zu dem Cyclopentadienharz dazuzugebenden Geliermittels verringert werden, wodurch das Harz seinen ursprünglichen Vorteil behalten kann, daß es keinen Einfluß auf die Messung der Arzneimittelwirkstoff-Konzentration im Blut ausübt. Im übrigen sind Substanzen, wie beispielsweise Propylenglykol und Ethylendiamin, die eine polare Gruppe an gegenüberliegenden Enden des Moleküls aufweisen, wie in der Japanischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 295163/1989 offenbart, schon als organische Geliermittel bekannt. Diese Substanzen sind jedoch wasserlöslich und weisen demzufolge das Problem auf, daß bei deren Verwendung die Trennmischung Wasser aufnimmt und das Blut aufkonzentriert, wenn sie über längere Zeit mit der Probe in Kontakt gebracht wird.
- Das organische Geliermittel kann in einen zweiten Bestandteil der Mischung dispergiert werden, wenn es durch Erwärmen geschmolzen wird, oder alternativ, wenn es in Form einer Lösung hergestellt wird. Im letzteren Fall wird das Mittel in einer Menge von 5 bis 30 Gewichtsteilen pro 100 Gewichtsteile des Lösungsmittels beispielsweise bei 25 ºC in einem geeigneten Lösungsmittel aufgelöst, beispielsweise in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon, N,N-Dimethylacetamid, Cyclohexanon, N,N-Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder einem Cellosolve-(Ethylgylkol)-Lösungsmittel, und die Lösung zu dem Bestandteil dazugegeben. Das derart in dem Bestandteil dispergierte und mit diesem kompatibel gemachte Mittel ist gegenüber einer Phasentrennung weniger anfällig.
- Das organische Geliermittel wird vorzugsweise in einer Menge von 0,03 bis 0,9 Gewichtsteilen und besonders bevorzugt in einer Menge von 0,04 bis 0,4 Gewichtsteilen pro 100 Gewichtsteile des Cyclopentadien harzes verwendet. Wenn es in einer zu geringen Menge verwendet wird, werden keine ausreichend thixotropen Eigenschaften erreicht, mit dem Ergebnis, daß die Mischung bereits bei einer geringeren Kraft als der Zentrifugalkraft verflüssigt wird und dadurch schwer zu handhaben ist. Umgekehrt werden durch das Mittel übermäßig thixotrope Eigenschaften erzielt, wenn ein Überschuß des Mittels verwendet wird, so daß sich die Mischung nicht zwischen der Serum- oder Plasmaschicht und der Koagulat- oder Zellschicht einstellen kann, wenn sie normalen Zentrifugier-Trennbedingungen ausgesetzt wird.
- Der Gammastrahlen-Stabilisator ist ein Gemisch, umfassend ein Phenol-Antioxidationsmittel, einen Photostabilisator und ein Phosphit-Antioxidationsmittel.
- Ein typisches Phenol-Antidoxidationsmittel ist beispielsweise n-Octadecyl-3- (4'-hydroxy-3',5'-di-tert.-butylphenyl)-propionat. Ein typischer Photostabilisator ist beispielsweise Bis-(2,2,6,6-tetramethyl-4-piperidyl)-sebacat. Ein typisches Phosphit-Antioxidationsmittel ist beispielsweise 4,4'-Butyliden-bis-(3- methyl-6-tert.-butyl-phenyl-di-tridecyl)-phosphit.
- Beispielhafte Substanzen zur Verwendung als Gammastrahlen-Stabilisatoren sind in den Tabellen B-1, B-2 und B-3 aufgezeigt. Tabelle B - 1 Phenol-Antioxidationsmittel (Produkte der Firma Asahi Denka Kogyo K.K.) Tabelle B - 2 Photostabilisatoren (Produkte der Firma Asahi Denka Kogyo K.K.) Tabelle B-2 (Fortsetzung) Tabelle B - 3 Phosphit-Antioxidantien (Produkte der Firma Asahi Denka Kogyo K.K.)
- Um den Gammastrahlen-Stabilisator in die Serum oder Plasma trennende Mischung, umfassend ein Cyclopentadienharz, ein Mittel zum Einstellen der Viskosität und ein organisches Geliermittel, aufzunehmen, kann der Stabilisator, so wie er ist, zu dem Gemisch aus Cyclopentadienharz, dem Mittel zum Einstellen der Viskosität und dem organischem Geliermittel dazugegeben werden. Der Stabilisator kann jedoch in einer größeren Menge dazugegeben werden, wenn er in N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid oder einem ähnlichen polaren Lösungsmittel aufgelöst verwendet wird, als wenn der Stabilisator, so wie er ist, dazugegeben wird. Dies ergibt ohne weiteres eine Serum oder Plasma trennende Mischung, in der der Gammastrahlen-Stabilisator befriedigend dispergiert ist.
- Das Phenol-Antioxidationsmittel des Gammastrahlen-Stabilisators wird vorzugsweise in einer Menge von 0,12 bis 0,7 Gewichtsteilen und besonders bevorzugt in einer Menge von 0,17 bis 0,7 Gewichtsteilen pro 100 Gewichtsteile des Cyclopentadienharzes verwendet. Der Photostabilisator des Gammastrahlen-Stabilisators wird vorzugsweise in einer Menge von 0,6 bis 3,5 Gewichtsteilen und besonders bevorzugt in einer Menge von 0,8 bis 3,5 Gewichtsteilen pro 100 Gewichtsteile des Harzes verwendet. In ähnlicher Weise wird das Phosphit-Antioxidationsmittel des Gammastrahlen-Stabilisators vorzugsweise in einer Menge von 0,6 bis 3,5 Gewichtsteilen und besonders bevorzugt in einer Menge von 0,8 bis 3,5 Gewichtsteilen verwendet.
- Wenn die Mengen der drei Komponenten des Gammastrahlen-Stabilisators zu gering sind, neigt die Mischung unter Einwirkung von Gammastrahlen unter Blasenbildung zum Zerfallen. Umgekehrt ist das Vorhandensein der drei Komponenten in zu großer Menge nicht wünschenswert, da das zum Zwecke der Bildung einer Dispersion dieser Komponenten verwendete polare Lösungsmittel dann dazu führt, daß die Mischung Wasser aufnimmt, so daß die Testprobe aufkonzentriert wird.
- Die Wirkungsweise des Gammastrahlen-Stabilisators ist wie folgt: Der Stabilisator fängt radikalische und ähnliche Zwischenprodukte aus dem Zerfall ab, die in der Trennmischung unter Einwirkung der Gammastrahlung entstanden sind, und verhindert dadurch einen weiteren Zerfall der Zwischenprodukte.
- Die erfindungsgemäße Serum oder Plasma trennende Mischung wird üblicherweise in einem Behälter mit einem Boden untergebracht, der als Vakuum- oder Nichtvakuum-Blutsammelröhrchen für den Bluttest dient. Wenn Blut durch ein bestimmtes Verfahren im Behälter gesammelt, dann eine gewisse Zeit stehen gelassen und anschließend zwecks Trennung zentrifugiert wird, wird es aufgrund eines Unterschiedes im spezifischen Gewicht in das Serum oder Plasma und die Koagulat- oder Zellkomponente aufgetrennt, so daß sich die Mischung zwischen der obenliegenden Serum- und Plasmaschicht und der untenliegenden Koagulat- oder Zellschicht befindet, wenn sie auf ein spezifisches Gewicht zwischen 1,02 und 1,08 eingestellt ist, und die Trennschicht somit als Trennung zwischen den Schichten dient und derart ihre Wirkung als Trennmischung ausübt. Das zu verwendende Material für den Bluttestbehälter kann beispielsweise Glas oder Kunststoff sein. Die Art des Materials ist keinen besonderen Beschränkungen unterworfen.
- Die Menge der im Bluttestbehälter aus Glas oder Kunststoff enthaltenen erfindungsgemäßen Mischung beträgt im allgemeinen, in Abhängigkeit vom Fassungsvermögen und der Form des Behälters, 0,3 bis 3,0 g pro Behälter.
- Der erfindungsgemäße Bluttestbehälter kann aus einem thermoplastischen Harz, einem wärmehärtbaren Harz, einem modifizierten Naturharz, Glas oder einem ähnlichen Material hergestellt sein. Beispiele brauchbarer thermoplastischer Harze sind Polyethylen, Polypropylen, Poly-4-methylpenten-1, Polystyrol, Polymethylmethacrylat, Polyvinylchlorid, Polyethylenterephthalat, Polybutylenterephthalat, Polyacrylnitril, Colymere eines Acrylnitrilmonomers und von Styrol, Butadien oder ähnlicher Verbindungen, Styrol-Butadien-Copolymere, Styrol-Isopren-Copolymere, Styrol-Maleinsäureanhydrid-Copolymere, Styrol-Acrylsäure-Copolymere, Styrol-Methylmethacrylat-Copolymere, Ethylen-Propylen-Copolymere, Ethylen-Acrylsäure-Copolymer, Ethylen- Acrylat-Copolymer, acetalisierter Polyvinylalkohol, in Butyral umgewandelter Polyvinylalkohol etc. Beispiele brauchbarer wärmehärtbarer Harze sind ungesättigtes Polyesterharz, Epoxidharz, Epoxy-Acrylat-Harz etc. Beispiele brauchbarer modifizierter Naturharze sind Celluloseacetat, Cellulosepropionat, Celluloseacetatbutyrat, Ethylcellulose, Ethylchitin etc.
- Beipiele bevorzugter Glasarten sind Kronglas, Phosphorsilikat-Gias, Borsilikat-Glas und ähnliche Silikatglasarten, Quarz etc.
- Die Erfindung wird anhand der unten angegebenen Beispiele und Vergleichsbeispiele beschrieben. Die erhaltenen Mischungen wurden zur Bewertung der Eigenschaften getestet.
- ECR-327 (Handelsname), Produkt von Exxon Chemical Co., Ltd., hydriertes Quinton-1 und hydriertes Quinton-2 (Handelsnamen), Produkte von Nippon Zeon Co., Ltd., mit den in Tabelle A angegebenen Eigenschaften wurden als hydrierte Cyclopentadienharze verwendet. Phthalsäureester A (Di-(2- Ethylhexyl)-phthalat), Phthalsäureester B (PL-200 (Handelsname), Produkt von Mitsubishi Gas Chemical Co., Inc.), Isopentylpropionat, Isopentylbutyrat und Butylbenzoat dienten als Mittel zur Einstellung der Viskosität. Gelol D, das von Shinnihon Rika Co., Ltd. hergestellte Dibenzylidensorbit (und das aufgelöst in Dimethylsulfoxid in Form einer 20 Gew.-%igen Lösung verwendet wurde) und Propylenglykol (in einigen Vergleichsbeispielen) wurden als organische Geliermittel verwendet. Aerosil, feinteiliges Siliziumdioxid, hergestellt von Nippon Aerosil Co., Ltd. (mit einer primären Partikelgröße von 5 bis 20 nm, und einer mittleren primären Partikelgröße von etwa 7 nm), wurde als Mittel zum Einstellen des spezifischen Gewichts eingesetzt.
- Die unter diesen Materialien ausgewählten Stoffe wurden in den in den Tabellen C-1, -2, -3, -4, -5, -6, -7, -8 oder -9 aufgeführten Verhältnissen vermischt und 80 Minuten lang unter Vakuum geknetet, um Serum oder Plasma trennende Mischungen herzustellen.
- Das spezifische Gewicht und die Viskosität der gefertigten Mischungen wurden gemessen, und die Mischungen wurden auf Invertierbarkeit und weiße Trübung durch Wasseraufnahme geprüft und nach Stehenlassen in einem horizontal gehaltenen Behälter jeweils bewertet. Die Ergebnisse sind in den Tabellen D-1, -2, -3, -4, -5, -6, -7, -8 und -9 aufgelistet.
- Das spezifische Gewicht wurde mit dem Schwimm-Sink-Verfahren in einem Thermostat bei etwa 23 ºC unter Verwendung von Kupfersulfatlösungen gemessen. Die Viskosität wurde bei 15 ºC oder 25 ºC unter Verwendung eines E-Typ-Viskosimeters, Produkt von Tokyo Keiki Co., Ltd., mit daran befestigtem Umwälzbad mit konstanter Temperatur und einem Kegelrotor (3,0º, 14,0 mm Durchmesser) bei einer Drehzahl von 0,5 UpM gemessen.
- Die Mischung wurde auf Invertierbarkeit und weiße Trübung durch Wasseraufnahme nach dem nachfolgenden Verfahren geprüft. Die Mischung (1,2 g) wurde in ein handelsübliches 10-ml Borsilikat-Glasröhrchen gegeben, das als Bluttestbehälter verwendet wurde. 8 ml frisches menschliches Blut wurde in den Behälter injiziert und bei Raumtemperatur, d.h. bei etwa 23 ºC, stehengelassen. Nachdem die vollständige Koagulation des Blutes festgestellt worden war, wurde der Behälter 30 Minuten lang bei 15 ºC weiter stehengelassen und danach 5 Minuten lang das Trennverfahren bei 1300 G unter Verwendung einer Zentrifuge mit einem auf 15 ºC eingestellten Kühler durchgeführt. Der Inhalt wurde dann zur Bestimmung der Invertierbarkeit untersucht, indem die sich gebildete Trennschicht nach folgenden Kriterien überprüft wurde:
- A: Eine befriedigende Trennschicht hat sich gebildet.
- B: Obwohl die Mischung teilweise am Röhrchenrand zurückblieb, wurde durch die Mischung eine Absonderung gebildet.
- C: Eine Absonderung bildete sich nicht.
- Der Inhalt wurde mit bloßem Auge auf weiße Trübung als Folge der Wasseraufnahme geprüft.
- Zur Bewertung der Mischung nach dem Stehenlassen wurden 1,2 g der Mischung auf ähnliche Weise in ein handelsübliches 10-ml Borsilikat-Glasröhrchen gegeben, das als Bluttestbehälter verwendet wurde. Der Behälter konnte dann in einer horizontalen Liegestellung 24 Stunden lang bei 60 ºC stehen, und die Mischung wurde auf die sich ergebenden Strömungseigenschaften geprüft. Wenn sich das die Viskosität einstellende Mittel von der Mischung abtrennte, wurde das Ergebnis als "Phasentrennung" interpretiert. Wenn die Mischung zur Röhrchenöffnung strömte, wurde das Ergebnis als "übermäßiges Fließen" interpretiert. Tabelle C-1 Tabelle C-1 (Fortsetzung) Tabelle D - 1
- *PT: Phasentrennung Tabelle D - 1 (Forsetzung)
- *PT: Phasentrennung Tabelle C-2 Tabelle C-2 (Fortsetzung) Tabelle D-2
- *ÜF: übermäßiges Fließen Tabelle D-2 (Fortsetzung) Tabelle C-3 Tabelle C-3 (Fortsetzung) Tabelle D-3
- PT*: Phasentrennung Tabelle D-3 (Fortsetzung)
- *PT: Phasentrennung Tabelle C-4 Tabelle C-4 (Fortsetzung) Tabelle D-4
- *ÜF: übermäßiges Fließen Tabelle D-4(Fortsetzung) Tabelle C-5 Tabelle D - 5 Tabelle C-6 Tabelle D-6 Tabelle C-7 Tabelle D-7 Tabelle C-8 Tabelle D-8
- ÜF*: übermäßiges Fließen Tabelle C-9 Tabelle D- 9
- ÜF*: übermäßiges Fließen
- Aus den Tabellen ergibt sich folgendes: Die Trennmischungen der Beispiele 1-1 bis 1-14, 2-1 bis 2-14, 3-1 bis 3-14, 4-1 bis 4-14, 5-1 bis 5-5, 6-1 bis 6-2 und 7-1 bis 7-8 bildeten befriedigende Trennschichten, waren frei von weißer Trübung durch Wasseraufnahme und blieben trotz Stehenlassens befriedigend.
- Wie jedoch in den Tabellen C-1 und D-1 angegeben, zeigten die Trennmischungen der Vergleichsbeispiele 1-1 und 1-3 wegen einer kleineren Menge des Mittels zum Einstellen der Viskosität eine schlechte Invertierbarkeit, und die Mischungen der Vergleichsbeispiele 1-2 und 1-4 wiesen beim Stehenlassen wegen einer übermäßigen Menge des Mittels zum Einstellen der Viskosität eine Phasentrennung auf.
- Aus den Tabellen C-2 und D-2 ist erkennbar, daß die Verwendung einer geringeren Menge des organischen Geliermittels in den Mischungen der Vergleichsbeispiele 2-1 und 2-3 beim Stehenlassen zu einem übermäßigen Fließen führten, als sie beim Stehenlassen geprüft wurden und daß ein Überschuß des organischen Geliermittels in den Mischungen der Vergleichsbeispiele 2-2 und 2-4 eine erhebliche Zunahme der Viskosität verursachte, was zu schlechter Invertierbarkeit führte.
- Wie in den Tabellen C-3 und D-3 angegeben, wiesen die Vergleichsbeispiele 3-1 und 3-3 durch Verwendung einer geringeren Menge des Mittels zum Einstellen der Viskosität eine geringe Invertierbarkeit auf. Die Mischungen der Vergleichsbeispiele 3-2 und 34 wiesen eine Phasentrennung infolge eines Überschusses des Mittels zum Einstellen der Viskosität auf.
- Aus den Tabellen C-4 und D-4 ergibt sich, daß die Verwendung einer verringerten Menge des organischen Geliermittels in den Mischungen der Vergleichsbeispiele 4-1 und 4-3 beim Stehenlassen zu einem übermäßigen Fließen führte und daß ein Überschuß an organischem Geliermittel in den Mischungen der Vergleichsbeispiele 4-2 und 4-4 eine erhebliche Zunahme der Viskosität verursachte, so daß sich eine geringe Invertierbarkeit ergab.
- Aus den Tabellen C-8 und D-8 ist erkennbar, daß die Verwendung von Propylenglykol als organisches Geliermittel in der Mischung des Vergleichsbeispiels 8-1 eine weiße Trübung in der Mischung infolge Wasseraufnahme hervorrief. Es ist auch ersichtlich, daß das Fehlen des Mittels zum Einstellen der Viskosität in der Mischung des Vergleichsbeispiels 8-2 eine geringe Invertierbarkeit bei 15 ºC ergab und daß das Fehlen des organischen Geliermittels in den Mischungen der Vergleichsbeispiele 8-3 und 8-4 zu einem übermäßigen Fließen beim Stehenlassen führte.
- Wie aus den Tabellen C-9 und D-9 hervorgeht, verursachte Propylenglykol, das als organisches Geliermittel in der Mischung des Vergleichsbeispiels 9-1 verwendet wurde, eine weiße Trübung durch Wasseraufnahme, ergab das Fehlen des Mittels zum Einstellen der Viskosität in der Mischung des Vergleichsbeispiels 9-2 bei 15 ºC eine geringe Invertierbarkeit und führte das Fehlen des organischen Geliermittels in den Mischungen der Vergleichsbeispiele 9-3 und 9-4 zu einem übermäßigen Fließen beim Stehenlassen.
- Aus festgelegten Mengen der folgenden Stoffe wurden Trennmischungen hergestellt:
- Hydriertes Cyclopentadienharz: 100 Gewichtsteile von ECR-327, Produkt von Exxon Chemical Co., Ltd., mit den in Tabelle A aufgeführten Eigenschaften.
- Mittel zum Einstellen der Viskosität: 5 Gewichtsteile des Phthalsäureesters B (Handelsname: PL-200, Produkt von Mitsubishi Gas Chemical Co., Inc.).
- Organisches Geliermittel: 0,2 Gewichtsteile des von Shinnihon Rika Co., Ltd. aus Dibenzylidensorbit hergestellten Gelol D. (Gelol D wurde, in Dimethylsulfoxid aufgelöst, als 20 Gew.-%ige Lösung verwendet.)
- Mittel zum Einstellen des spezifischen Gewichts: 3 Gewichtsteile feinteiligen Siliziumdioxids, nämlich Aerosil, Produkt von Nippon Aerosil Co., Ltd. (mit einer primären Partikelgröße von 5 bis 20 nm und einer mittleren primären Partikelgröße von etwa 7 nm).
- Gammastrahlen-Stabilisator: Phenol-Antioxidationsmittel: n-Octadecyl-3-(4'-hydroxy-3',5'-di-tert.- butylphenyl)-propionat (Handelsname: ADK STAB AO-50, Produkt von Asahi Denka Kogyo K.K.).
- Photostabilisator: Bis-(2,2,6,6-tetramethyl-4-piperidyl)-sebacat (Handelsname: ADK STAB LA-77, Produkt von Asahi Denka Kogyo K.K.).
- Phosphit-Antioxidationsmittel: 4,4'-Butyliden-bis-(3-methyl-6-tert.-butylphenyl- di-tridecyl)-phosphit (Handelsname : ADK STAB 260, Produkt von Asahi Denka Kogyo K.K.).
- Der Gammastrahlen-Stabilisator wurde in Form einer durch Auflösung eines Gemisches der obigen drei Komponenten in N-Methylpyrrolidon hergestellten 58 Gew.-%igen Lösung verwendet.
- Diese Gammastrahlenstabilisator-Komponenten wurden in den in Tabelle E aufgeführten Anteilen mit 100 Gewichtsteilen von ECR-327, 5 Gewichtsteilen des Phthalsäureesters B, 0,2 Gewichtsteilen von Gelol D und 3 Gewichtsteilen Aerosil vermischt und das entstandene Gemisch 80 Minuten lang unter Vakuum geknetet, wobei jeweils eine Serum oder Plasma trennende Mischung hergestellt wurde.
- Die erhaltenen Mischungen wurden auf durch Gammastrahlen verursachte Bläschenbildung, Invertierbarkeit und Weißtrübung durch Wasseraufnahme geprüft.
- In Tabelle E sind die Ergebnisse gezeigt.
- Die folgenden Prüfverfahren fanden Anwendung: Zuerst wurden 1,2 g der Mischung in handelsübliche 10-ml Borsilikatglas- Röhrchen gegeben, um Bluttestbehälter als Proben für die Bewertung der Eigenschaften herzustellen.
- Um die Mischung auf durch Gammastrahlen verursachte Bläschenbildung zu prüfen, wurden die Proben Gammastrahlen mit einer Dosis von 2,5 Mrad (aktuell gemessen: 2,6 bis 2,8 Mrad) oder 5,0 Mrad (aktuell gemessen: 5,2 bis 5,6 Mrad) unter Verwendung von Cobalt-60 als Strahlungsquelle ausgesetzt.
- Die Proben wurden dann mit bloßem Auge auf Bläschenbildung geprüft, und das Verhältnis der Anzahl an Proben, die frei von Bläschenbildung waren, zur Gesamtanzahl der Proben (100 Proben) wurde als Verhältnis der Bläschenbildungshemmung errechnet. (Obwohl medizinische Instrumente mit Gammastrahlen normalerweise vollständig sterilisiert werden können, wenn sie mit einer Dosis von 2,5 Mrad bestrahlt werden, wurde die Mischung auch durch Bestrahlung mit 5,0 Mrad auf Unregelmäßigkeiten im Zusammenhang mit der Bestrahlung und auf eine mögliche Re-Sterilisierung geprüft.)
- Die Mischung wurde in gleicher Weise wie in den vorhergehenden Beispielen auf Invertierbarkeit und Weißtrübung untersucht.
- Die Bewertungssymbole A, B und C in Tabelle E haben dieselbe Bedeutung wie bereits angegeben. Tabelle E
- Wie aus der obigen Tabelle deutlich wird, erwiesen sich die Trennmischungen der Beispiele und Vergleichsbeispiele hinsichtlich der Invertierbarkeit als völlig befriedigend.
- Die Mischungen der Beispiele 10-1, 10-2 und 10-3 zeigten keine Trübung durch Wasseraufnahme. Es wurden aber unter Einwirkung von Gammastrahlen mit einer Dosis von 2,5 Mrad und 5,0 Mrad Bläschen gebildet.
- Die Mischung des Beispiels 10-4 zeigte keine Trübung durch Wasseraufnahme, blieb frei von Bläschenbildung bei Einwirkung von Gammastrahlen mit einer Dosis von 2,5 Mrad, wies aber Bläschenbildung bei einer Bestrahlung mit einer Dosis von 5,0 Mrad auf.
- Die Mischungen der Beispiele 10-5 und 10-6 zeigten keine Trübung durch Wasseraufnahme und blieben frei von Bläschenbildung, wenn sie mit Gammastrahlen mit einer Dosis von 2,5 Mrad und 5,0 Mrad bestrahlt wurden.
- Dementsprechend erfüllen die Trennmischungen der Beispiele 10-1, 10-2 und 10-3 die vorstehend angegebene erste Aufgabe, während die der Beispiele 10-4, 10-5 und 10-6 sowohl die erste als auch die zweite Aufgabe erfüllten.
- Im Gegensatz dazu wurde die Mischung des Vergleichsbeispiels 11 wegen der Verwendung einer größeren Menge von N-Methylpyrrolidon durch Wasseraufnahme trübe, obwohl sie trotz Bestrahlung mit einer Dosis von 2,5 Mrad und 5,0 Mrad weiterhin keine Bläschen bildete.
- Genau dieselben Verfahren wie in den Beispielen 2-5, 2-6, 2-7 und 2-8 wurde wiederholt, außer daß jede der Serum oder Plasma trennenden Mischungen in einem 10-ml Polyethylenterephthalatharz-Röhrchen anstelle dem 10-ml Borsilikatglas-Röhrchen eingebracht wurde.
- Die in den Harzröhren enthaltene Mischung zeigte genau dieselben Eigenschaften (Invertierbarkeit, Weißtrübung durch Wasseraufnahme und Auswertung nach dem Stehenlassen) wie die entsprechenden Mischungen, die gemäß den Beispielen 2-5, 2-6, 2-7 und 2-8 in die Glasröhrchen gegeben wurden.
- Genau dieselben Verfahren wie in den Beispielen 10-1 bis 10-6 wurden wiederholt, außer daß jede der Serum oder Plasma trennenden Mischungen in ein 10-ml Polyethylenterephthalatharz-Röhrchen anstelle des 10-ml Borsilikatglas-Röhrchens eingebracht wurde.
- Die in den Harzröhrchen enthaltene Mischung zeigte genau dieselben Eigenschaften (Verhältnis der Bläschenbildungshemmung, Invertierbarkeit und Weißtrübung durch Wasseraufnahme) wie die entsprechenden gemäß den Beispielen 10-1 bis 10-6 in die Glasröhrchen eingebrachten Mischungen.
Claims (19)
1. Serum oder Plasma trennende Mischung, umfassend ein
Cyclopentadienharz, ein Mittel zum Einstellen der Viskosität und ein
organisches Geliermittel, wobei das Cyclopentadienharz bei einer
Temperatur von 25 º C ein flüssiges Harz ist, das Mittel zum Einstellen
der Viskosität aus Propionsäure, Buttersäure, Benzoesäure oder
Phthalsäure gewonnener Flüssigester ist, das organische Geliermittel
ein Kondensationsprodukt von Sorbit und einem aromatischen
Aldehyd ist und die Mischung 0,8 bis 25 Gewichtsteile des Mittels zum
Einstellen der Viskosität und 0,03 bis 0,9 Gewichtsteile des
organischen Geliermittels pro 100 Gewichtsteile des
Cyclopentadienharzes enthält.
2. Trennende Mischung gemäß Anspruch 1, wobei das Zahlenmittel des
Molekulargewichts des Cyclopentadienharzes, bestimmt über das
Ergebnis aus einer Gelpermeationschromatographie mittels
Polystyrolkalibrierung, 100 bis 300 beträgt.
3. Trennende Mischung gemäß Anspruch 1, wobei das
Cyclopentadienharz ein hydriertes Harz mit einem nach dem in den
JIS 2453 (Japanische Industriestandards) vorgeschriebenen
Verfahren ermittelten Bromwert von bis zu 5,0 (g Br&sub2;/100 g) ist.
4. Trennende Mischung gemäß Anspruch 1, wobei das Mittel zum
Einstellen der Viskosität Di(2-ethylhexyl)phthalat ist.
5. Trennende Mischung gemäß Anspruch 1, wobei das Mittel zum
Einstellen der Viskosität ein aus einem Gemisch von Alkoholen mit
einem hohen geradkettigen Anteil von 9 bis 11 Kohlenstoffatomen
erhaltener Phthalsäureester ist.
6. Trennende Mischung gemäß Anspruch 1, wobei das Mittel zum
Einstellen der Viskosität Isopentylbutyrat ist.
7. Trennende Mischung gemäß Anspruch 1, wobei das Mittel zum
Einstellen der Viskosität Isopentylpropionat ist.
8. Trennende Mischung gemäß Anspruch 1, wobei das Mittel zum
Einstellen der Viskosität Butylbenzoat ist.
9. Trennende Mischung gemäß Anspruch 1, wobei das Mittel zum
Einstellen der Viskosität in einem Verhältnis von 3 bis 20
Gewichtsteilen pro 100 Gewichtsteile des Cyclopentadienharzes
vorhanden ist.
10. Trennende Mischung gemäß Anspruch 1, wobei das organische
Geliermittel Dibenzylidensorbit ist.
11. Trennende Mischung gemäß Anspruch 1, erhalten durch Einmischen
des organischen Geliermittels in Form einer Lösung in
Dimethylsulfoxid.
12. Trennende Mischung gemäß Anspruch 1, wobei das organische
Geliermittel in einem Verhältnis von 0,04 bis 0,4 Gewichtsteilen pro
100 Gewichtsteile des Cyclopentadienharzes vorhanden ist.
13. Serum oder Plasma trennende Mischung, umfassend ein
Cyclopentadienharz, ein Mittel zum Einstellen der Viskosität, ein
organisches Geliermittel und einen Gammastrahlen-Stabilisator, wobei
das Cyclopentadienharz bei einer Temperatur von 25º ein flüssiges
Harz ist, das Mittel zum Einstellen der Viskosität aus Propionsäure,
Buttersäure, Benzoesäure oder Phthalsäure erhaltener flüssiger Ester
ist, das organische Geliermittel ein Kondensationsprodukt von Sorbit
und einem aromatischen Aldehyd ist, der Gammastrahlen-Stabilisator
ein Gemisch eines Phenol-Antioxidationsmittels, eines
Photostabilisators und eines Phosphit-Antioxidationsmittels ist, wobei
die Mischung 0,8 bis 25 Gewichtsteile des Mittels zum Einstellen der
Viskosität, 0,03 bis 0,9 Gewichtsteile des organischen Geliermittels
und 1,32 bis 7,7 Gewichtsteile des Gammastrahlen-Stabilisators pro
100 Gewichtsteile des Cyclopentadienharzes enthält.
14. Trennende Mischung gemäß Anspruch 13, wobei das Phenol-
Antioxidationsmittel n-Octadecyl-3-(4'-hydroxy-3',5'-di-tert-
butylphenyl)propionat ist, der Photostabilisator bis(2,2,6,6-
Tetramethyl-4-piperidyl)sebacinsäureester ist und das Phosphit-
Antioxidationsmittel 4,4'-Butyliden-bis(3-methyl-6-tert-butylphenyl-di-
tridecyl)phosphit ist, wobei die Mischung 0,12 bis 0,7 Gewichtsteile
des Phenol-Antioxidationsmittels, 0,6 bis 3,5 Gewichtsteile des
Photostabilisators und 0,6 bis 3,5 Gewichtsteile des Phosphit-
Antioxidationsmittels pro 100 Gewichtsteile des Cyclopentadienharzes
enthält.
15. Trennende Mischung gemäß Anspruch 1, die außerdem bis zu 50
Gewichtsteile eines Mittels zum Einstellen des spezifischen Gewichts
pro 100 Gewichtssteile des Cyclopentadienharzes umfaßt.
16. Trennende Mischung gemäß Anspruch 15, wobei das Mittel zum
Einstellen des spezifischen Gewichts Siliciumdioxid ist.
17. Bluttestbehälter mit einer, darin untergebrachten Serum oder Plasma
trennenden Mischung gemäß Anspruch 1.
18. Bluttestbehälter mit einer, darin untergebrachten Serum oder Plasma
trennenden Mischung gemäß Anspruch 13.
19. Bluttestbehälter mit einer, darin untergebrachten Serum oder Plasma
trennenden Mischung gemäß Anspruch 14.
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