DE69112108T2

DE69112108T2 - Klebende Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung eines Wirkstoffs.

Info

Publication number: DE69112108T2
Application number: DE69112108T
Authority: DE
Inventors: Yoshifumi C/O Nitto Electric Ind. Co. Ltd Ibaraki-Shi Osaka 567 Hosaka; Saburo C/O Nitto Electric Ind. Co.Ltd Ibaraki-Shi Osaka 567 Otsuka; Akihito C/O Nitto Electric Ind. Co. Ltd Ibaraki-Shi Osaka 567 Yamanaka
Original assignee: Nitto Denko Corp; Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Nitto Denko Corp; Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-04-18
Filing date: 1991-04-13
Publication date: 1996-01-11
Anticipated expiration: 2011-04-14
Also published as: CA2040698A1; DE69112108D1; EP0452837A2; US5176916A; JP2849937B2; ES2075249T3; JPH041127A; EP0452837A3; EP0452837B1; ATE126445T1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft einen medizinischen Klebstoff, der hinsichtlich der Freisetzung und der Aufnahme des medizinischen Inhaltsstoffs per cutem und per mucosa (wenn im Folgenden der Begriff "perkutan" verwendet wird, schließt er "per mucosa" ein, sofern nichts anderes angegeben ist) aus dem Präparat ausgezeichnet ist und der auch in bezug auf die Herstellbarkeit und die Stabilität ausgezeichnet ist.
Eine breite Vielfalt von Präparaten als Klebstoffe mit dem Ziel topischer Wirkungen ist bisher entwickelt worden. In den letzten Jahren hat die perkutane Verabreichung die Aufmerksamkeit als einer der Verabreichungswege für Arzneimittel auf sich gezogen, und einige Klebstoffe für systemische Wirkungen, beispielsweise Präparate von Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, Scopolamin, Clonidin und Östradiol, werden auf dem Markt angeboten. Die meisten der medizinischen Inhaltsstoffe dieser auf dem Markt befindlichen Präparate eignen sich im Hinblick auf ihre physikalischen Eigenschaften und die Werte der wirksamen Konzentration im Blut für eine perkutane Absorption und werden relativ leicht in die Form von Präparaten gebracht.
Medizinische Inhaltsstoffe, die aus hydrophilen Verbindungen in Form von Salzen oder anderen Formen bestehen, werden im allgemeinen jedoch perkutan nur schwer aufgenommen, und selbst die Freisetzung des medizinischen Inhaltsstoffs aus den Präparaten desselben ist bei Klebstoffen des Matrix-Typs oft schwierig, bei denen die medizinischen Inhaltsstoffe in Polymere mit einer relativ hohen Hydrophobizität eingearbeitet oder in diesen dispergiert sind, die breite Anwendung als Grundlagen für Klebstoffe finden.
Als eines der Mittel zur Verbesserung der Absorbierbarkeit medizinischer Inhaltsstoffe in einem solchen Fall erwähnt sei die Verstärkung einer Freisetzung aus den Präparaten oder der perkutanen Absorbierbarkeit der medizinischen Inhaltsstoffe auf dem Wege einer erhöhten Fettlöslichkeit der medizinischen Bestandteile selbst dadurch, daß man die medizinischen Inhaltsstoffe, die zuvor in ihre freien Basen umgewandelt wurden, in die Grundlage des Präparats einbaut oder daß man veranlaßt, daß die freien Basen der medizinischen Inhaltsstoffe in dem Präparat gebildet werden.
Als anderes Mittel zur Verbesserung läßt sich die Einarbeitung perkutaner absorptionsfördernder Mittel einsetzen. Aktive Untersuchungen absorptionsfördernder Mittel wurden kürzlich durchgeführt, und über eine Anzahl absorptionsfördernder Mittel wurde berichtet. Viele Beispiele für die absorptionsfördernde Mittel enthaltenden Klebstoffe werden beispielsweise in den Japanischen Offenlegungsschriften 24517/1986 und 221121/1986 beschrieben. Solche Klebstoffe sind jedoch nicht gänzlich zufriedenstellend in bezug auf die Löslichkeit der medizinischen Inhaltsstoffe in der Grundlage und die Freisetzung derselben aus der Grundlage oder in bezug auf die perkutane Absorbierbarkeit.
Für die Präparate, in denen die obenerwähnten medizinischen Inhaltsstoffe mit relativ hoher Hydrophilizität in die hauptsächlich aus einem hydrophoben Polymer bestehenden Grundlagen eingebaut sind, sind im praktischen Gebrauch Lösungsvermittler für die medizinischen Inhaltsstoffe normalerweise erforderlich, damit die medizinischen Inhaltsstoffe die Löslichkeit, die Freisetzung und die perkutane Absorbierbarkeit zeigen, wie sie erwartet wird. Als Lösungsvermittler für medizinische Inhaltsstoffe wird im allgemeinen Wasser, im Hinblick auf dessen geringe Hautreizung, eingesetzt. Als Beispiele für solche Klebstoffe, in denen Wasser als Lösungsvermittler verwendet wird, seien die Klebstoffe erwähnt, wie sie in der Japanischen Offenlegungsschrift 02253/1985 beschrieben sind, in denen kein die Absorption förderndes Mittel enthalten ist, was die relativ einfache Bereitstellung von Schichten stabiler Pflaster erlaubt.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verbesserung der Klebstoffe, die Wasser als Lösungsvermittler verwenden, wie oben erwähnt ist.
Das heißt, die vorliegende Erfindung macht einen in bezug auf die Freisetzung und die perkutane Absorption des medizinischen Inhaltsstoffs hervorragenden medizinischen Klebstoff verfügbar, der eine hauptsächlich aus einem hydrophoben Polymer bestehende Grundlage, eine wirksame Menge eines medizinischen Inhaltsstoffs mit einer geringen Löslichkeit in dem hydrophoben Polymer oder einer schlechten Freisetzung aus dem hydrophoben Polymer, und eine wirksame Menge von die perkutane Absorption fördernden Mitteln umfaßt, die mit der Grundlage vermischt oder in der gesamten Grundlage dispergiert sind. Zum Zweck der Gewinnung eines solchen Klebstoffs wird wenigstens ein Lösungsvermittler für den medizinischen Inhaltsstoff benötigt.
Die wirksamen Mengen der medizinischen Inhaltsstoffe werden allgemein in erster Linie auf der Basis der Ergebnisse zuvor durchgeführter Untersuchungen der physikalischen Eigenschaften, der pharmakologischen Wirkungen, der wirksamen Konzentration der medizinischen Inhaltsstoffe im Blut und dergleichen bestimmt, während die wirksamen Mengen nicht allgemein unter Berücksichtigung der Formen und der Verwendbarkeit der Präparate bestimmt werden, was ein Problem dahingehend hinterläßt, daß ein stabiles Präparat, das den erwarteten pharmakologischen Effekt zeigt, in vielen Fällen nur durch Einarbeiten und Vermischen einer wirksamen Menge der medizinischen Inhaltsstoffe, einer wirksamen Menge der die perkutane Absorption fördernden Mittel und der anderen Bestandteile nicht notwendigerweise erhalten werden kann.
In der vorliegenden Erfindung wird wenigstens ein die perkutane Absorption förderndes Mittel verwendet. Die perkutane Absorption fördernde Mittel werden allgemein in zwei Klassen eingeteilt, d.h. hydrophobe, die Absorption fördernde Mittel und hydrophile, die Absorption fördernde Mittel, wie sie unten erwähnt werden, und sie werden normalerweise allein oder in Kombination verwendet. In manchen Fällen gibt die schlechte Verträglichkeit der die perkutane Absorption fördernden Mittel mit den Lösungsvermittlern für die medizinischen Inhaltsstoffe oder hydrophoben Polymeren Anlaß zu einer Trennung der Inhaltsstoffe im Laufe der Herstellung der Präparate oder im Laufe einiger Tage nach der Herstellung, was dazu führt, daß die gewünschten Klebstoffe nicht bereitgestellt werden können.
Im Folgenden werden Beispiele für die Kombination angegeben, bei der die Kompatibilität schlecht ist, einschließlich des obigen Falles.
a) Ein hydrophobes, die Absorption förderndes Mittel und ein hydrophiles, die Absorption förderndes Mittel;
b) ein hydrophobes, die Absorption förderndes Mittel und ein Lösungsvermittler für medizinische Inhaltsstoffe;
c) ein hydrophobes Polymer oder eine Lösung desselben in einem organischen Lösungsmittel und ein hydrophiles, die Absorption förderndes Mittel;
d) ein hydrophobes Polymer oder eine Lösung desselben in einem organischen Lösungsmittel und ein Lösungsvermittler für medizinische Inhaltsstoffe.
Wie oben erwähnt wurde, ist die Kompatibilität jeder Komponente kritisch für die Brauchbarkeit der Präparate für solche, die mehrere Komponenten enthalten, und wenn die Komponenten des Präparats schlechte Kompatibilität aufweisen, mangelt es dem Präparat an Stabilität.

KURZBESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Klebstoffs, der eine Grundlage umfaßt, die hauptsächlich aus einem hydrophoben Polymer aufgebaut ist, in das ein perkutan kaum absorbierter medizinischer Inhaltsstoff, zum Beispiel ein medizinischer Inhaltsstoff mit relativ hoher Hydrophilizität, eingearbeitet ist und Wasser als Lösungsvermittler weiterhin enthalten ist, und der eine zufriedenstellende Löslichkeit, Freisetzungs-Eigenschaft und perkutane Absorption der medizinischen Inhaltsstoffe besitzt.
Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Klebstoffs, wie er oben erwähnt wurde, der in bezug auf seine Stabilität als Präparat und in bezug auf den Wirkungsgrad seiner Produktion ausgezeichnet ist.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben eingehende Untersuchungen mit dem Ziel der Lösung der obenerwähnten Probleme durchgeführt und dabei die folgenden Befunde erhalten.
Als Lösungsvermittler zu verwendendes Wasser ist schlecht hinsichtlich seiner Kompatibilität mit einem hydrophoben Polymer, und die Verwendung einer großen Menge Wasser erschwert die Bildung einer einheitlichen Mischung. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben gefunden, daß die Schritte des Einarbeitens eines hydrophilen Polymers, das in Wasser löslich oder zur Quellung befähigt ist, zur Erhöhung der Viskosität einer Lösung und des Vermischens der Lösung mit einer Lösung des hydrophoben Polymers in einem organischen Lösungsmittel und des nachfolgenden homogenen Dispergierens die Trennung zwischen den betreffenden Komponenten in der erhaltenen anwendbaren Lösung oder der durch Trocknen derselben erhaltenen Pflaster- Schicht selbst dann unterdrückt, wenn eine große Menge Wasser eingearbeitet ist, wodurch eine genügende Löslichkeit, Freisetzung und perkutane Absorbierbarkeit der medizinischen Inhaltsstoffe erhalten werden können. Uberdies haben die Erfinder gefunden, daß die Herstellung eines besonders stabilen Systems bewerkstelligt werden kann durch Einarbeiten des hydrophoben Polymers als Haupt-Komponente der Grundlage in einem Anteil von nicht weniger als 25 Gew.-%, relativ zu der Gesamtmenge der nachstehenden Bestandteile bis , ausschließlich des organischen Lösungsmittels des hydrophoben Polymers, und weiterhin durch Herstellen der Pflaster-Schicht des W/O-Typs aus dem fertigen Klebstoff.
Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage der vorstehenden Befunde vollendet und wird wie folgt zusammengefaßt:
(1) Ein medizinischer Klebstoff, der eine die folgenden Inhaltsstoffe enthaltende Schicht eines Pflasters umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß der Bestandteil in einer größeren Menge als der Bestandteil und in einer Menge von nicht weniger als 25 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge der Bestandteile bis eingearbeitet ist, und die Pflaster-Schicht eine des W/O-Typs ist:
Einen medizinischen Inhaltsstoff,
ein hydrophobes Polymer mit einer Glasübergangs-Temperatur (Tg) von -65 ºC bis 35 ºC,
ein die perkutane Absorption förderndes Mittel,
Wasser und
ein hydrophiles Polymer, das in Wasser löslich oder zur Quellung befähigt ist; und
(2) ein medizinischer Klebstoff, wie er in (1) beschrieben ist, der eine poröses Basis-Schicht in der Pflaster- Schicht oder im Kontakt mit der Pflaster-Schicht umfaßt.
In dem Klebstoff gemäß der vorliegenden Erfindung wird Wasser als Lösungsvermittler in einer Menge eingearbeitet, die zur Herstellung einer Pflaster-Schicht des W/O-Typs notwendig ist.

KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Die Figur 1 zeigt eine graphische Darstellung der Veränderung der Konzentration des medizinischen Inhaltsstoffes im Blut bei jedem Klebstoff.
Die Figuren 2 bis 4 sind Darstellungen von Querschnitten der Klebstoffe der vorliegenden Erfindung mit einer porösen Basis- Schicht, worin 1 eine Pflaster-Schicht, 2 eine Kaschierschicht, 3 eine poröse Basis-Schicht und 4 eine separate Deckschicht bezeichnen.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Als perkutan absorbierbare, Wasser enthaltende Präparate können, neben Klebstoffen, beispielsweise Salben, Creme-Präparate, Lotionen, flüssige Präparate, Suspensionen, Emulsionen und so weiter erwähnt werden. Diese Präparate können eingeteilt werden in solche des Lösungs-Typs, des Dispersions-Typs, wie des W/O(Wasser-in-Öl)-Typs oder des O/W(Öl-in-Wasser)-Typs, und andere Typen. Zur Gewinnung eines solchen Klebstoffs, wie er die Aufgaben der vorliegenden Erfindung dahingehend erfüllt, daß der Klebstoff Wasser enthält, ein hohes Formhaltevermögen und eine ausgezeichnete Stabilität während der Aufbewahrung desselben besitzt und während der Zeitspanne zwischen von der Verabreichung bis zur Entfernung desselben stabil ist, ist es erforderlich, daß ein hydrophobes Polymer, das eine geschlossene Phase, nämlich eine des W/O-Typs, ist, für die Grundlage ausgewählt wird.
Im Folgenden wird die Erfindung im einzelnen beschrieben.
Der für die vorliegende Erfindung zu verwendende medizinische Inhaltsstoff (Bestandteil ) unterliegt keinerlei Einschränkungen, sofern er die erwarteten Wirkungen mittels einer perkutanen Verabreichung auszuüben vermag. Besonders wünschenswert sind die Medikamente, von denen 1 g oder 1 ml in einer Menge von weniger als 10 000 ml, insbesondere von weniger als 1 000 ml (meistbevorzugt von weniger als 100 ml) Wasser gelöst werden kann. Eingeschlossen sind solche Medikamente, denen die obenerwähnte Löslichkeit in Wasser als Ergebnis des Mitwirkens einer Säure oder einer Base verliehen worden ist. Die medizinischen Inhaltsstoffe haben vorzugsweise ein Molekulargewicht von bis 1 000, mehr bevorzugt von 100 bis 500.
Speziellere Beispiele für solche Medikamente sind die folgenden:

(1) Allgemeine Anästhetika

Barbiturat: Thiamylal-natrium, Thiopental-natrium, Pentobarbital-natrium etc.;
sonstige: Ketamin-hydrochlorid etc..

(2) Hypnotika und Sedativa:

Benzodiazepin-Medikamente: Flurazepam-hydrochlorid etc.;
Barbiturat-Medikamente: Amobarbital-natrium, Phenobarbital, Phenobarbital-calcium, etc.;
sonstige: Bromvalerylharnstoff, Chloralhydrat etc.

(3) Antiepileptika:

Hydantoin-Medikamente: Phenytoin-natrium, Ethotoin etc.;
Barbiturat-Medikamente: Phenobarbital-natrium etc.;
sonstige: Trimethadion, Primidon, Ethosuximid, Carbamazepin, Natrium-valproat etc..

(4) Antipyretika, Analgetika und antiinflammatorische Mittel:

Anilin-Derivat-Medikamente: Acetaminophen, Phenacetin etc.;
Salicylsäure-Medikamente: Aspirin, Natriumsalicylsäure etc.;
Pyrazolon-Medikamente: Aminopyrin, Antipyrin, Sulpyrin etc.;
basische inflammatorische Mittel: Mepirizol, Tiaramidhydrochlorid, Perixazol-citrat etc.;
sonstige: Diclofenac-natrium, Anfenac-natrium, Buprenorphin-hydrochlorid, Butorphanol-tartrat, Eptazocin-hydrobromid etc..

(5) Mittel gegen Schwindelgefühl:

Dimenhydrinat, Difenidol-hydrochlorid, dl-Isoprenalinhydrochlorid etc..

(6) Psychotrope Medikamente:

Phenothiazin-Medikamente: Chlorpromazin-hydrochlorid, Levomepromazin-maleat, Thioridazin-hydrochlorid, Fluphenazin-hydrochlorid etc.;
Medikamente mit Phenothiazin-ähnlicher Struktur: Thiothixen, Flupenthixol-hydrochlorid etc.;
Butyrophenon-Medikamente: Floropipamid-hydrochlorid, Moperon-hydrochlorid etc.;
Carpipramin-Medikamente: Carpipramin-hydrochlorid, Clocapramin-hydrochlorid etc.;
tricyclische Antidepressiva: Imipramin-hydrochlorid, Desipramin-hydrochlorid etc.;
tetracyclische Antidepressiva: Mianserin-hydrochlorid, Maprotilin-hydrochlorid, etc.;
Benzodiazepin-Medikamente: Chlordiazepoxid-hydrochlorid, Dikalium-clorazepat etc.;
sonstige: Meprobamat, Hydroxyzin-hydrochlorid, Saflazinhydrochlorid etc..

(7) Lokalanästhetika:

Aminobenzoesäure-alkaminester-Medikamente: Tetracainhydrochlorid, Procain-hydrochlorid etc.;
sonstige: Ethylaminobenzoat, Dibucain-hydrochlorid, Lidocain-hydrochlorid etc..

(8) Skelettmuskel-Relaxantien:

Carbamat-Medikamente: Chlorphenesin-carbamat, Methocarbamol etc.;
Alkaloid-Medikamente: Alcuronium-chlorid, Tubocurarinchlorid etc.;
sonstige: Suxamethoniumchlorid, Eperison-hydrochlorid etc..

(9) Medikamente für autonome Nerven:

Cholinerge-Medikamente: Acetylcholinchlorid etc.;
Cholinesterase-Inhibitor: Neostigminbromid etc..

(10) Anti-Spasmodica:

Cholin-Blocker: Atropin-sulfat, Scopolamin-hydrobromid etc.;
sonstige: Papaverin-hydrochlorid etc..

(11) Medikamente für die Parkinson'sche Krankheit:

Biperiden-hydrochlorid, Trihexiphenidyl-hydrochlorid, Amantadin-hydrochlorid, Piroheptin-hydrochlorid, Profenamin-hydrochlorid, Levodopa, Mazaticol-hydrochlorid etc..

(12) Antihistaminika:

Ethanolamin-Verbindungen: Diphenhydramin-hydrochlorid, Carbinoxamin-maleat etc.;
Monoamin-Verbindungen: dl-Chlorpheniramin-maleat etc.;
Phenothiazin-Verbindungen: Promethazin, Alimemazin-tartrat etc.;
sonstige: Isothipendyl-hydrochlorid, Clemizol-hydrochlorid, Cyproheptadin-hydrochlorid, Clemastin-fumarat etc..

(13) Kardiaka

Xanthin-Derivate: Aminophyllin, Cholin, Theophyllin, Coffein und Natriumbenzoat etc.;
sympathomimetische Mittel: dl-Isoproterenol-hydrochlorid, Dopamin-hydrochlorid, Dobutamin-hydrochlorid etc.;
sonstige: Methyldigoxin etc..

(14) Antiarrythmika:

β-Blocker: Propanolol-hydrochlorid, Alprenololhydrochlorid, Bupranolol-hydrochlorid, Timolol-maleat, Metoprololtartrat etc.;
sonstige: Procainamid-hydrochlorid, Lidocain-hydrochlorid, Chinidin-sulfat, Ajmalin, Verapamil-hydrochlorid, Aprindin-hydrochlorid etc..

(15) Diuretika:

Thiazid-Medikamente: Ethiazid, Hydrochlorothiazid etc.;
sonstige: Acetazolamid, Isosorvid, Ethacrynsäure etc.

(16) Antihypertonika:

ACE-Inhibitor-Medikamente: Captopril, Enalapril-maleat, Delapril-hydrochlorid , Alacepril, (R)-3-[(S)-1-Carboxy- 5-(4-piperidyl)pentyl]amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzothiazepin-5-essigsäure etc.;
Hydralazin-Medikamente: Ecarazin-hydrochlorid, Hydralazinhydrochlorid etc.;
sonstige: Hexamethoniumbromid, Clonidin-hydrochlorid, Bunitrolol-hydrochlorid, Propanolol-hydrochlorid, Methyldopa, Guanethidinsulfat, Bethanidin-sulfat etc..

(17) Vasokonstriktorische Mittel:

Phenylephrin-hydrochlorid, Methoxamin-hydrochlorid etc..

(18) Koronare Vasodilatatoren:

Diltiazem-hydrochlorid, Verapamil-hydrochlorid, Isosorbiddinitrat, Nicorandil etc..

(19) Periphere Vasodilatatoren:

Nicametatcitrat, Nikotinalkoholtartrat, Tolazolinhydrochlorid etc..

(20) Medikamente für Arteriosklerose:

Simfibrat etc.;

(21) Andere Medikamente für Kreislauf-Organe:

Nicardipin-hydrochlorid, Ifenprodiltartrat, Piperidinocarbamat, Cinepazidmaleat, Thiaprid-hydrochlorid etc..

(22) Respiratorische Mittel:

Dimorpholamin-Medikamente: Dimorpholamin, Levallorphantartrat etc.;
sonstige: Lobelin-hydrochlorid, Naloxon-hydrochlorid etc..

(23) Antitussive und expektorierende Mittel:

Zentrale Antitussiva: Codeinphosphat, Dextromethorphanhydrobromid etc.;
andere Antitussiva: Noscapin-hydrochlorid etc.;
Expektorantien: Bromhexin-hydrochlorid, Ambroxol-hydrochlorid etc.;
Xanthin-Derivate: Theophyllin, Diprophyllin etc.;
Stimulantien der sympathischen Nerven: dl-Epinephrinhydrochlorid, Ephedrin-hydrochlorid, Isoproterenolsulfat, Salbutamol, Tulobuterol-hydrochlorid etc.;
Antiallergische Medikamente: Ketotifenfumarat, Azelastinhydrochlorid etc.;
sonstige: Ipatropiumbromid etc..

(24) Hormon-Medikamente:

Hydrocortison, Dexamethason-natriumphosphat, Prednisolon, Norethisteron, Clomiphencitrat etc..

(25) Äußerliche Medikamente für suppurative Erkrankungen:

Mafenidacetat, Sulfamethoxazol-natrium etc.,
Antibiotika: Tetracyclin-hydrochlorid etc..

(26) Analagene, antipruritische, adstringierende antiinflammatorische Medikamente:

Methylsalicylat, Isothipendyl-hydrochlorid, Diphenhydramin, Prednisolon, Ethylaminobenzoat, Crotamiton etc.

(27) Medikamente für parasitische dermale Erkrankungen:

Salicylsäure, Nystatin, Econazolnitrat, Cloconazol-hydrochlorid etc..

(28) Vitamine:

Vitamin B&sub1;: Thiamin-hydrochlorid, Cycothiamin-hydrochlorid etc.;
Vitamin B&sub2;: Riboflavin, Riboflavin-natriumphosphat etc.;
Vitamin B&sub6;: Pyridoxin-hydrochlorid, Pyridoxalphosphat, Pyridoxaminphosphat etc.;
sonstige: Nikotinsäure, Nikotinamid, Calciumpantothenat, Pantothenol, Panthetin, Biotin, Ascorbinsäure etc..

(29) Hämostatische Medikamente:

Tranexamsäure, Ethamsylat, Protaminsulfat etc..

(30) Medikamente zur Behandlung der Gicht:

Colchicin, Allopurinol.

(31) Antidiabetika:

Tolazamid, Glymidin-natrium, Glybuzol, Metoformin-hydrochlorid, Buformin-hydrochlorid etc..

(32) Vermischte metabolische Medikamente:

Orotsäure, Azathioprin, Lactulose etc..

(33) Antineoplastische Mittel:

Alkylierende Medikamente: Stickstofflost-N-oxid-hydrochlorid, Cyclophosphamid, Thio-TEPA, Nimustin-hydrochlorid etc.;
Antimetabolit-Medikamente: Thioinosin, Fluoruracil, Tegafur etc.;
Pflanzenalkaloide: Vinblastinsulfat, Vincristinsulfat, Vindesinsulfat etc .;
karzinostatische Antibiotika: Mitomycin C, Daunorubicinhydrochlorid, Aclarubicin-hydrochlorid etc.,
sonstige: Procarbazin-hydrochlorid, Cisplatin etc..

(34) Antibiotika:

Natürliche Penicilline: Benzylpenicillin-kalium etc.;
Semisynthetische Penicilline: Amoxicillin, Ampicillin etc.;
Capheme: Cefalexin, Cefazolin-natrium etc.;
Macrolide: Erythromycin, Kitasamycintartrat etc.;
Chloramphenicole: Chloramphenicol, Thiamphenicol etc.;
Tetracyclin-Typen: Tetracyclin-hydrochlorid, Minocyclinhydrochlorid etc.;
Lincomycine: Lincomycin-hydrochlorid, Clindamycin-hydrochlorid etc.;
Aminoglycoside: Streptomycinsulfat, Kanamycinsulfat, Fradiomycinsulfat, Gentamycinsulfat etc.;
sonstige: Spectinomycin-hydrochlorid, Cycloserin etc..

(35) Chemotherapeutische Medikamente:

Sulfisomidin, Isoniazid, Ethambutol, Acyclovir etc..

(36) Narkotika:

Analkaloid-Medikamente: Morphin-hydrochlorid, Codeinphosphat etc.;
Cocaalkaloid-Medikamente: Cocain-hydrochlorid etc.;
synthetische Narkotika: Pethidin, Fentanylcitrat etc..
Wenngleich die in der vorliegenden Erfindung einzuarbeitende Menge des medizinischen Inhaltsstoffs nicht besonders beschränkt wird, vorausgesetzt, daß der medizinische Inhaltsstoff die pharmakologischen Wirkungen entfaltet, liegt eine bevorzugte Menge im Bereich von 0,1 bis 50 Gew.-%, mehr bevorzugt von 1 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Pflasters, in dem der medizinische Inhaltsstoff enthalten ist, und sie liegt im Bereich von 20 bis 5 000 ug/cm², vorzugsweise von 100 bis 3 000 ug/cm², pro Flächeneinheit.
Das in der vorliegenden Erfindung zu verwendende hydrophobe Polymer (Bestandteil ) ist der Hauptbestandteil, der die geschlossene Phase des Pflasters des W/O-Typs bildet, in der ein medizinischer Inhaltsstoff, die perkutane Absorption fördernde Mittel, Wasser und ein hydrophiles Polymer eingebaut sind. Das hydrophobe Polymer unterliegt keinen Beschränkungen, vorausgesetzt, daß es fähig ist, die angestrebten Klebstoffe mit Haftvermögen an der Haut auszustatten und dahingehend zu wirken, daß die Klebstoffe ihre Form behalten. Es ist außerordentlich wichtig, daß das Formhaltevermögen nicht verloren geht, im Hinblick auf die Tatsache, daß es für die Wasser enthaltenden Klebstoffe der vorliegenden Erfindung schwierig ist, ihre Form zu behalten.
Es ist notwendig, daß das hydrophobe Polymer in einer Menge von nicht weniger als 25 Gew.-%, vorzugsweise in einer Menge von 25 bis 80 Gew.-%, relativ zu der Gesamtmenge der Bestandteile bis , eingearbeitet ist. Wenn das hydrophobe Polymer in einer Menge von weniger als 25 Gew.-% eingearbeitet ist, ist es nicht in der Lage, die anderen Bestandteile zu enthalten und stabil zurückzuhalten, insbesondere die die perkutane Absorption fördernden Mittel, die bei Raumtemperatur in flüssiger Form vorliegen, und Wasser, was zur Folge hat, daß es dabei versagt, sein Formhaltevermögen aufrechtzuerhalten.
Als hydrophile Polymere erwähnt werden können druckempfindliche klebefähige Polymere, die beispielhaft verkörpert werden durch Polymere des Acryl-Typs; Polymere des Gummi-Typs wie Silicon- Gummis, Polyisobutylen-Gummis, Polyisopren-Gummis und Styrol- Butadien (oder -Isopren)-Styrol-Block-Copolymer-Gummis; Polymere des Polyvinylalkylether-Types; Polymere des Vinyl-Typs, wie Polyvinylacetat und Polyvinylpropionat; und elastische Polyurethan-Körper.
Unter diesen besonders bevorzugt sind druckempfindliche klebefähige Copolymere des Acryl-Typs wegen ihres Haftvermögens an der Haut. Die bevorzugten werden beispielhaft verkörpert durch ein Polymer oder zwei oder mehrere Polymere von Alkylestern der (Meth)Acrylsäure wie Butyl(meth)acrylat, Pentyl meth)acrylat, Hexyl(meth)acrylat, Heptyl(meth)acrylat, Octyl(meth)acrylat, Nonyl(meth)acrylat, Decyl(meth)acrylat, Undecyl(meth)acrylat, Dodecyl(meth)acrylat und Tridecyl(meth)acrylat, oder Copolymere einer oder mehrerer Species dieser Ester mit einem mit diesen copolymerisierbaren Monomer.
Zu Beispielen für die copolymerisierbaren Monomeren zählen funktionelle Monomere, die beispielhaft verkörpert werden durch die Carboxyl-Gruppe enthaltende Monomere, wie (Meth)Acrylsäure, Itaconsäure, Crotonsäure, Maleinsäure, Maleinsäureanhydrid und Fumarsäure; die Sulfoxyl-Gruppe enthaltende Monomere, wie Styrolsulfonsäure, Allylsulfonsäure, Sulfopropylacrylat, (Meth)Acryloyloxynaphthalinsulfonsäure, Acrylamidmethylpropansulfonsäure und Acryloyloxybenzolsulfonsäure; die Hydroxyl- Gruppe enthaltende Monomere, wie Hydroxyethyl(meth)acrylat und Hydroxypropyl(meth)acrylat; die Amido-Gruppe enthaltende Monomere des Acryl-Typs, wie (Meth)Acrylamid, Dimethyl(meth)acrylamid, N-Butylacrylamid, Tetramethylbutylacrylat und N-Methylol(meth)acrylamid; die Alkylaminoalkyl-Gruppe enthaltende Monomere des Acryl-Typs, wie Aminoethyl(meth)acrylat, Dimethylaminoethyl(meth)acrylat, Diethylaminoethyl(meth)acrylat und tert-Butyl(meth)acrylat; die Ether-Verknüpfung enthaltende Alkylester der Acrylsäure, wie Methoxyethyl(meth)acrylat, Ethoxyethyl(meth)acrylat, Butoxyethyl(meth)acrylat, Tetrahydrofurfuryl(meth)acrylat, Methoxydiethylenglycol(meth)acrylat, Methoxydiethylenglycol(meth)acrylat und Methoxypolypropylenglycol(meth)acrylat; Monomere des Vinyl-Typs, wie N-(Meth)- Acryloylaminosäure, und Monomere des Acryl-Typs, wie Urethan, Harnstoff und Isocyanatester der Acrylsäure, und Monomere des Vinyl-Typs, wie sie beispielhaft verkörpert werden durch (Meth)Acrylnitril, Vinylacetat, Vinylpropionat, Vinylpyrrolidon, Vinylpyridin, Vinylpyrazin, Vinylpiperazin, Vinylpiperadon, Vinylpyamidin, Vinylpyrrol, Vinylimidazol, Vinylcaprolactam, Vinyloxazol, Vinylthiazol, Vinylmorpholin, Styrol, α-Methylstyrol und Bis(N,N'-dimethylaminoethyl)maleat.
Die obenerwähnten Alkylester der (Meth)Acrylsäure und copolymerisierbaren Monomeren in der vorliegenden Erfindung umfassen eine Vielfalt von Isomeren, in denen die Alkyl-Struktureinheit geradkettig oder kettenverzweigt ist, und verschiedenartige Isomere, die Substituenten in unterschiedlichen Positionen tragen, und deren Derivate.
Der Anteil der obigen Alkylester der (Meth)Acrylsäure zu den copolymerisierbaren Monomeren in der vorliegenden Erfindung in den druckempfindlichen klebefähigen Copolymeren des Acryl-Typs liegt vorzugsweise im Bereich von 50 - 99 / 1 - 50 Gew.-%, unter Berücksichtigung eines Ausgleichs der Aggregations-Eigenschaften des Haftvermögens auf der Haut.
Von den obigen hydrophoben Polymeren werden Polymere bevorzugt, die eine geringe Hautreizung ausüben und ein ausgezeichnetes Lösevermögen für die Medikamente besitzen, inbesondere Copolymere von (Meth)Acrylsäurealkylestern, die Ether-Verknüpfung im Molekül enthaltenden (Meth)Acrylsäurealkylestern und den obigen, von diesen verschiedenen, copolymerisierbaren Monomeren. In diesem Fall liegt das Verhältnis der (Meth)Acrylsäurealkylester, der die Ether-Verknüpfung im Molekül enthaltenden (Meth)Acrylsäurealkylester und der obigen, von diesen verschiedenen, copolymerisierbaren Monomeren im Bereich von 40 - 80 / 59 - 10 / 1 - 40.
In dem Fall, in dem wahrscheinlich die obigen hydrophoben Polymeren beim Abnehmen, infolge einer Verminderung der Aggregationsfestigkeit, die Paste auf dem Ort des Auftragens auf der Haut und eine Verschmutzung auf der Haut zurücklassen, ist es zu bevorzugen, die Zusammensetzung einer geeigneten Behandlung der chemischen Vernetzung (Copolymerisation von Monomeren mit der Fähigkeit zur Vernetzung, weiterer Zusatz eines Vernetzungsmittels etc.) oder der physikalischen Vernetzung (Bestrahlung mit radioaktiver Strahlung wie Elektronenstrahlen, die eine elektrolytische Dissoziation bewirkt, Vernetzung durch ultraviolette Strahlung etc.) in einem Ausmaß zu unterwerfen, das das Klebevermögen nicht schmälert.
In der vorliegenden Erfindung haben die obenerwähnten hydrophoben Polymeren eine Glasübergangs-Temperatur (Tg) im Bereich von -65 ºC bis 35 ºC, vorzugsweise von -50 ºC bis 0ºC.
Die in der vorliegenden Erfindung zu verwendenden, die perkutane Absorption fördernden Mittel (Bestandteil ) können kurz als Materialien definiert werden, die die Freisetzung der medizinischen Bestandteile aus der Zusammensetzung und/oder die Migration der medizinischen Bestandteile in den Körper fördern. Zu Beispielen für die Mittel zählen eine breite Vielfalt von Substanzen, die eine verbessernde Wirkung auf die Löslichkeit oder Dispergierbarkeit der medizinischen Inhaltsstoffe in der Pflasterschicht ausüben, das Keratin der Haut aufzuweichen und das Eindringen der Medikamente in das Keratin der Haut zu erleichtern vermögen, Hilfsmittel für das Eindringen der Medikamente in das Keratin der Haut, Mittel zur Erweiterung der Poren der Haut, Substanzen zur Veränderung des Oberflächen-Zustandes und dergleichen.
Diese die perkutane Absorption fördernden Mittel werden im allgemeinen eingeteilt in hydrophobe absorptionsfördernde Mittel und hydrophile absorptionsfördernde Mittel. Zu Beispielen für die hydrophoben absorptionsfördernden Mittel zählen aliphatische Carbonsäuren mit 6 bis 20 Kohlenstoff-Atomen, vorzugsweise 10 bis 20 Kohlenstoff-Atomen, deren Ester mit niederen Alkoholen und aliphatische Alkohole mit 6 bis 20 Kohlenstoff-Atomen, vorzugsweise 10 bis 20 Kohlenstoff-Atomen.
Als die aliphatischen Carbonsäuren mit 6 bis 20 Kohlenstoff- Atomen erwähnt seien, beispielsweise, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Monocarbonsäuren oder Dicarbonsäuren wie Capronsäure, Caprylsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Arachinsäure, Obtusilsäure, Lindersäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Arachidonsäure und Sebacinsäure. Als Ester mit niederen Alkoholen der aliphatischen Carbonsäuren mit 6 bis 20 Kohlenstoff-Atomen erwähnt seien, beispielsweise, Ester der niederen Alkohole mit etwa 1 bis 5 Kohlenstoff-Atomen (z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, 2- Propanol, Butanol, Pentanol) und der obengenannten aliphatischen Säuren mit 6 bis 20 Kohlenstoff-Atomen. Als Ester aus niederen Alkoholen und aliphatischen Dicarbonsäuren seien, beispielsweise, Mono- oder Diester erwähnt, in denen eine der Carboxyl-Gruppen oder beide Carboxyl-Gruppen derselben verestert ist (sind) . Zu speziellen Beispielen der Ester aus niederen Alkoholen und aliphatischen Carbonsäuren mit 6 bis 20 Kohlenstoff-Atomen zählen Diester der Sebacinsäure, der Isopropylester der Myristinsäure etc..
Als die obengenannten aliphatischen Alkohole mit 6 bis 20 Kohlenstoff-Atomen erwähnt seien, beispielsweise, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Alkohole wie Caproylalkohole, Caprylylalkohole, Caprylalkohole, Laurylalkohole, Myristylalkohole, Cetylalkohole, Stearylalkohole, Oleylalkohole, Linoleylalkohole und Linolenylalkohole.
Unter den aliphatischen Carbonsäuren, Estern der aliphatischen Carbonsäuren mit niederen Alkoholen und aliphatischen Alkoholen bevorzugt sind die Ester der aliphatischen Carbonsäuren mit niederen (C&sub1;&submin;&sub5;) Alkoholen, bevorzugt; meistbevorzugt ist Isopropylmyristat.
Als hydrophile absorptionsfördernde Mittel können, beispielsweise, Alkanpolyole erwähnt werden.
Als Alkanpolyole genannt werden können, beispeisweise, niedere Alkandiole mit 2 bis 5 Kohlenstoff-Atomen, wie Ethylenglycol (1,2-Ethandiol), Propylenglycol (1,2-Propandiol), 1,3-Propandiol, 1,2-Butandiol, 1,3-Butandiol, 1,4-Butandiol, 2,3-Butandiol und 1,5-Pentandiol, niedere Alkantriole mit 2 bis 5 Kohlenstoff-Atomen, wie Glycerin. Besonders bevorzugt sind, neben anderen, Propylenglycol und 1,3-Butandiol.
Zwei oder mehr Species der obenerwähnten, die perkutane Absorption fördernden Mittel können in Kombination verwendet werden, und hydrophobe absorptionsfördernde Mittel und hydrophile absorptionsfördernde Mittel können miteinander kombiniert verwendet werden.
Wiewohl die Menge der absorptionsfördernden Mittel frei wählbar ist, liegt die bevorzugte Gesamt-Menge im Bereich von 0,1 bis 80 Gew.-%, mehr bevorzugt von 1 bis 50 Gew.-%.
In der vorliegenden Erfindung wird Wasser (Bestandteil ) im wesentlichen als Lösungsvermittler für die medizinischen Inhaltsstoffe eingearbeitet.
Wasser wird als Inhaltsstoff für die Klebstoff-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung insbesondere aufgrund der folgenden vorteilhaften Eigenschaften ausgewählt:
1) Es ist eine Bio-Komponente.
2) Es hat, als Lösungsvermittler, nur eine schwache hautreizende Wirkung.
3) Es ist leicht, durch Zusatz einer kleinen Menge anorganischer Substanzen den pH-Wert der mit der Haut in Kontakt zu bringenden Pflaster-Schicht auf einen annähernd neutralen Wert einzustellen.
4) Es ist weniger reaktionsfähig gegenüber medizinischen Inhaltsstoffen und somit fähig, medizinische Inhaltsstoffe stabil in dem Präparat zurückzuhalten.
5) Es eliminiert individuelle Unterschiede im Wasser-Gehalt der Haut, wodurch es ermöglicht, daß die Klebstoffe pharmakologische Wirkungen mit nur geringen, durch individuelle Unterschiede bedingten Schwankungen zeigen.
Zu Beispielen für wasserhaltige, perkutan absorbierbare Präparate zählen Salben, Cremes, Lotionen, Flüssig-Präparate, Suspensionen und Emulsionen, neben Klebstoffen, die eingeteilt werden in Lösungs-Typen und Dispersions-Typen, beispielhaft verkörpert durch W/O-Typen (Wasser in Öl) und O/W-Typen (Öl in Wasser). Um einen wasserhaltigen Klebstoff mit einem hohen Formhaltevermögen und einer ausgezeichneten Stabilität, nicht nur während der Aufbewahrung, sondern auch während der Zeitspanne vom Aufbringen bis zum Abnehmen, zu erhalten, der die Aufgaben der Erfindung löst, sollte ein hydrophobes Polymer als Grundlage gewählt werden, das eine geschlossene Phase, nämlich eine des W/O-Typs, darstellt.
Die einzuarbeitende Menge Wasser ist nicht beschränkt, so lange sie ermöglicht, daß das Pflaster eines des W/O-Typs ist. Nicht alle einzuarbeitenden medizinischen Inhaltsstoffe brauchen in Wasser gelöst zu werden. Das heißt, ein Teil der medizinischen Inhaltsstoffe kann fest in dem Pflaster verbleiben. Die besonders bevorzugte Menge Wasser liegt im Bereich von 1 bis 20 Gew.-% Wasser-Gehalt der Pflaster-Schicht. Wenn der Wasser- Gehalt der Pflaster-Schicht niedriger als 1 Gew.-% ist, besteht die Tendenz, daß die Freisetzung der medizinischen Inhaltsstoffe aus dem Präparat schwach ist, was dazu führt, daß es die erwarteten medizinischen Wirkungen nicht zeigt. Wenn andererseits der Wasser-Gehalt höher als 20 Gew.-% ist, besteht die Tendenz, daß das Aufnehmen und stabile Zurückhalten der medizinischen Inhaltsstoffe und der die perkutane Absorption fördernden Mittel sowie des Wassers in der Pflaster-Schicht über einen längeren Zeitraum hinweg schwierig werden.
In der vorliegenden Erfindung kann ein Lösungsvermittler als Inhaltsstoff der Pflaster-Schicht eingearbeitet werden, wodurch der medizinische Inhaltsstoff in Wasser besser gelöst wird. Als Lösungsvermittler können saure oder basische anorganische oder organische Substanzen erwähnt werden. Zu Beispielen für die anorganischen sauren Substanzen zählen Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure. Zu Beispielen für die organischen sauren Substanzen zählen Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure und Weinsäure. Zu Beispielen für die anorganischen basischen Substanzen zählen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat. Zu Beispielen für die organischen basischen Substanzen zählen Amine wie Triethanolamin, Diethanolamin, Triisopropanolamin, Diisopropanolamin etc. und Aminosäuren wie L-Arginin.
Die Lösungsvermittler werden zum Auflösen der medizinischen Inhaltsstoffe in einem beliebigen Anteil in der Pflaster-Schicht zugesetzt, und wenngleich die zuzusetzende Menge des Lösungsvermittlers von der Menge des einzuarbeitenden Medikaments abhängt, liegt sie vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis Gew.-%, mehr bevorzugt im Bereich von 0,1 bis 20 Gew.-%.
Das hydrophile Polymer (Bestandteil ) ist ein Polymer, das in Wasser löslich oder quellfähig ist, und es wird eingearbeitet, um die Viskosität des Wassers, und in manchen Fällen diejenige der hydrophilen, die perkutane Absorption fördernden Mittel, zu erhöhen, um dadurch diese Inhaltsstoffe stabil in der Pflaster-Schicht zurückzuhalten. Zu solchen hydrophilen Polymeren zählen beispielsweise wasserlösliche Polymere und wasseraufnehmende Polymere.
Als wasserlösliche Polymere zu erwähnen sind natürliche wasserlösliche Polymere wie Stärke-Typen, Pullulan-Typen, Cellulose- Typen, Tannin-Typen, Lignin-Typen, Alginsäure, Gummi arabicum, Guar-Gum, Traganth-Gum und Gelatine, und synthetische Polymere wie Polyvinylalkohol-Typen, Polyvinylethylenoxid-Typen, Acrylsäure-Typen, Maleinsäureanhydrid-Typen, Phthalsäure-Typen, Acrylamid-Typen, Polyvinylpyrrolidone, Polyamine, Polyelektrolyten, Harnstoff-Typen und Melamin-Typen.
Als wasseraufnehmende Polymere bevorzugt werden Polymere&sub7; die zur Aufnahme von Wasser in einer Menge von wenigstens dem Zigfachen ihres eigenen Gewichts, vorzugsweise von etwa dem 50- bis 2 000-fachen ihres eigenen Gewichts befähigt sind, die beispielhaft verkörpert werden durch Vinylacetat-Acrylsäureester- Copolymer-Suspensionen, Typen von Polyacrylsäure-Salzen, vernetzte Polyvinylalkohol-Maleinsäure-Copolymere, vernetzte Isobutylen-Maleinsäure-Copolymere, Polyacrylnitril-Pfropfpolymer- Suspensionen und Stärke-Acrylsäure-Pfropfpolymere.
Die in der vorliegenden Erfindung zu verwendende Menge dieser hydrophilen Polymeren unterliegt keinen besonderen Beschränkunen, solange sie die Menge des hydrophoben Polymers (Bestandteil ) nicht übertrifft, und liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 0,1 bis 15 Gew.-%, mehr bevorzugt von etwa 0,2 bis 5 Gew.-%.
Die perkutanen Präparate der vorliegenden Erfindung können nicht-ionische Tenside enthalten, um ein gleichmäßiges Vermischen der betreffenden Bestandteile zu ermöglichen.
Als nicht-ionische Tenside erwähnt werden können Ester von Polyoxyethylensorbitanfettsäure (z.B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonostearat, Polyoxyethylensorbitanmonopalmitat, Polyoxyethylensorbitanmonolaurat etc.), Ester von Polyoxyethylensorbitfettsäure (z.B. Polyoxyethylensorbitmonolaurat etc.), Ester von Polyoxyethylenfettsäure (z.B. Polyoxyethylenstearat etc.), Polyoxyethylenether höherer Alkohole (z.B. Polyoxyethylenlaurylalkohol, Polyoxyethylenoleylalkohol etc.), Polyoxyethylenalkylarylether (z.B. Polyoxyethylennonylphenol etc.), Polyoxyethylen-Rizinusöl-Derivate (z.B. Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl-Derivate wie HCO-50, HCO-60 etc.), Polyoxyethylen-Lanolinalkohol-Derivate und nicht- ionische Tenside des Block-Polymer-Typs (z.B. Pluronic, L-62, L-64, F-68 etc.). Wiewohl die einzuarbeitende Menge des nicht- ionischen Tensids als Ganzes nach Wunsch ausgewählt werden kann, mit der Maßgabe, daß der HLB-Wert im Bereich von 5 bis 20 gehalten wird, betragt sie vorzugsweise etwa 0,5 bis 20 Gew.-%, mehr bevorzugt etwa 0,5 bis 10 Gew.-% und meistbevorzugt etwa 1 bis 8 Gew.-%.
Die Klebstoffe der vorliegenden Erfindung können mit Hilfe an sich bekannter Mittel, ausgenommen das Verfahren zum Trocknen der Pflaster-Schicht, hergestellt werden. Das Trocknen der Pflaster-Schicht wird vorzugsweise so durchgeführt, daß der Wasser-Gehalt der Pflaster-Schicht nach dem Trocknen 1 bis 20 Gew.-% beträgt, und aus diesem Grunde wird das Trocknen kürzere Zeit bei einer niedrigeren Temperatur als derjenigen des konventionellen Trocknens der Pflaster-Schichten durchgeführt, beispielsweise etwa 1 bis 5 min bei 65 ºC bis 75 ºC.
Die Pflaster-Schicht kann eine Spurenmenge des Lösungsmittels aus der Lösung der Klebstoff-Zusammensetzungen enthalten.
In dem Fall, in dem die Pflaster-Schicht wahrscheinlich beim Entfernen, infolge einer Verminderung der Aggregationsfestigkeit durch Wasser, die die perkutane Absorption fördernden Mittel und eine große Menge der anderen, in der Pflasterschicht enthaltenen flüssigen Komponenten und der dadurch herbeigeführten Plastifizierung des hydrophoben Polymers, die Paste auf dem Ort des Auftragens auf der Haut zurückläßt und eine Verschmutzung auf der Haut ergibt, ist es zu bevorzugen, eine poröse Basis-Schicht in der Pflaster-Schicht oder in Kontakt mit der Pflaster-Schicht anzubringen.
Wiewohl die poröse Basis-Schicht keiner speziellen Beschränkung unterliegt, soweit sie die freie Diffusion und Migration der medizinischen Inhaltsstoffe, der die perkutane Absorption fördernden Mittel, des Wassers und der anderen Inhaltsstoffe durch die Pflaster-Schicht und die Freisetzung zu der Oberfläche der Haut nicht stört, ist es auch möglich, daß man die poröse Basis-Schicht die obenerwähnten Erscheinungen steuern läßt.
Zu Beispielen für die porösen Basis-Schichten zählen Folien- Grundlagen wie Vliestoffe, Gewebe, Japanpapier, poröse Filme, gelochte Filme oder dergleichen.
Die Dicke der porösen Basis-Schicht ist vorzugsweise kleiner als diejenige der Pflaster-Schicht, wenn die poröse Basis- Schicht in der Pflaster-Schicht angebracht ist. Es erübrigt sich festzustellen, daß eine dicke poröse Basis-Schicht angebracht werden kann, solange die Freisetzung der medizinischen Inhaltsstoffe nicht verhindert wird.
Wenn die in der Pflaster-Schicht angebrachte poröse Basis- Schicht dünner als die Pflaster-Schicht ist, kommen im allgemeinen drei unterschiedliche Ausführungsformen des Aufbaus des Präparats in Betracht, je nach der Position der porösen Basis- Schicht:
(I) eine Ausführungsform, in der die poröse Basis-Schicht 3 in Kontakt mit einer Kaschierschicht 2 auf der der Kaschierschicht 2 zugewandten Seite der Pflaster-Schicht 1 angeordnet ist (Fig. 2),
(II) eine Ausführungsform, in der die poröse Basis-Schicht 3 in Kontakt mit der Deckschicht 4 des separaten Typs auf der der Deckschicht 4 des separaten Typs zugewandten Seite der Pflaster-Schicht 1 angeordnet ist (Fig. 3) , und (III) eine Ausführungsform, in der die poröse Basis-Schicht 3 in der Pflaster-Schicht 1 so angeordnet ist, daß sie sich nicht mit der Kaschierschicht 2 und der Deckschicht 4 des separaten Typs in Kontakt befindet.
In sämtlichen obenerwähnten Ausführungsformen kann das Pflaster in der porösen Basis-Schicht eingebettet sein, wodurch die Aggregationsfestigkeit verstärkt wird, wenngleich diejenige des Pflasters an sich unverändert bleibt. In den vorstehenden Ausführungsformen (II) und (III) müssen die Pflaster nicht notwendigerweise in den porösen Basis-Schichten eingebettet sein, und die Inhaltsstoffe des Pflasters wandern infolge der Kapillarwirkung durch die poröse Basischicht.
Unter den Ausführungsformen (I), (II) und (III) ist die Ausführungsform (I) wünschenswert im Hinblick auf den Wirkungsgrad der Produktion. Die Ausführungsform (I) bietet insbesondere den Vorteil, daß die poröse Basis-Schicht; im voraus mittels eines Bindemittels oder desgleichen auf die Kaschierschicht laminiert werden kann.
Die medizinischen Klebstoffe der vorliegenden Erfindung allein können auf die Haut aufgetragen werden, oder sie können mit anderen Klebstoffen mit Haftvermögen auf der Haut bedeckt werden, beispielsweise mit Heftpflaster oder mit Verbänden nach dem Auftragen der Klebstoffe, um ein Lockern zu verhindern.
Da der medizinische Klebstoff der vorliegenden Erfindung die Pflaster-Schicht eines W/O-Typs umfaßt, in die das hydrophobe Polymer, das der Hauptbestandteil der geschlossenen Phase ist, und das hydrophile Polymer in geeigneten Mengen eingearbeitet sind, können die Komponenten mit schlechter Kompatibilität unter den medizinischen Inhaltsstoffen, den die Perkutane Absorption fördernden Mitteln, Wasser und den anderen Additiven leicht gelöst oder homogen dispergiert werden.
Dementsprechend hat der medizinische Klebstoff die Wirkung, daß die medizinischen Inhaltsstoffe, die die perkutane Absorption fördernden Mittel und so weiter stabil freigesetzt werden können, und auf diese Weise können die pharmakologischen Wirkungen über einen langen Zeitraum aufrechterhalten werden.
Insbesondere ein medizinischer Klebstoff, in dem der Wasser- Gehalt nach der Bildung des Pflasters 1 bis 20 Gew.-% beträgt, hat die Wirkung, daß die Bestandteile in den gebildeten Präparaten lange Zeit enthalten sein und zurückgehalten werden können.
Im folgenden wird die vorliegende Erfindung ausführlicher durch Arbeitsbeispiele beschrieben, die nicht einschränkend sind und auf veschiedene Weise modifiziert werden können. Im folgenden bedeuten "Teile" "Gewichts-Teile".

Beispiel 1

15 Teile (R)-3-[(S)-1-Carboxy-5-(4-piperidyl)pentyl]amino- 4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin-5-essigsäure {im folgenden als Verbindung (I) bezeichnet}, ein Angiotensin-I- Transferase-Inhibitor, 20 Teile Propylenglycol, 1,3 Teile Natriumhydroxid, 30 Teile gereinigtes Wasser und 1 Teil vernetztes Acrylsäure-Vinylalkohol-Copolymer wurden zur Auflösung vermischt, um eine hydrophile Phase zu erhalten.
Mit 20 Teilen Isopropylmyristat und 5 Teilen Polyoxyethylensorbitanmonooleat wurden zur Auflösung 38 Teile (als Feststoff- Anteil) der Copolymer-Lösung (A), die durch Polymerisieren einer Mischung von 55 Teilen Acrylsäure-2-ethylhexylester, 30 Teilen Acrylsäuremethoxyethylester und 15 Teilen Vinylacetat in Ethylacetat als Lösungsmittel erhalten worden war, mittels einer konventionellen Arbeitsweise vermischt, was eine lipophile Phase ergab.
Die hydrophile Phase und die lipophile Phase, die auf diese Weise erhalten worden waren, wurden gleichmäßig vermischt, auf eine Deckschicht des separaten Typs, die aus Polyester in 75 um Dicke hergestellt war, so aufgetragen, daß die Dicke des Pflasters nach dem Trocknen 100 um wurde, und 4 min bei 70 ºC getrocknet, wodurch eine Pflaster-Schicht des W/O-Typs gebildet wurde.
Die Pflaster-Schicht wurde durch Aufwickeln auf die Polyethylen-Seite eines Polyester-Films von 25 um Dicke mit darauf laminiertem Polyethylen von 30 um Dicke und auf die Vlies-Seite einer Kaschierschicht mit darauf, mit einem Basis-Gewicht von g/m², laminierter Vlies-Folie aus Polyester aufgeklebt, wodurch ein medizinisches Pflaster der vorliegenden Erfindung erhalten wurde.

Beispiel 2

In der gleichen Weise wie in Beispiel 1, jedoch mit der Abweichung, daß 2 Teile gereinigtes Wasser an Stelle von Teilen desselben verwendet wurden, wurde ein Klebstoff erhalten.

Beispiel 3

15 Teile der Verbindung (I), 20 Teile Milchsäure, 10 Teile gereinigtes Wasser und 1 Teil Polyacrylsäure wurden zur Auflösung miteinander vermischt, wodurch eine hydrophile Phase erhalten wurde.
Mit einer Mischung aus 20 Teilen Ölsäure und 50 Teilen Ethylacetat wurden zur Auflösung 34 Teile (als Feststoff-Anteil) einer Methylacrylat-2-Ethylhexylacrylat-Copolymer-Harz-Emulsion vermischt, was eine lipophile Phase ergab.
Die hydrophile Phase und die lipophile Phase, die auf diese Weise erhalten worden waren, wurden gleichmäßig vermischt, auf eine Deckschicht des separaten Typs aus Polyester von 75 um Dicke so aufgetragen, daß die Dicke des Pflasters nach dem Trocknen 100 um wurde, und 5 min bei 75 ºC getrocknet, wodurch eine Pflaster-Schicht des W/O-Typs gebildet wurde.
Nach dem Aufkleben der Pflaster-Schicht durch Aufwickeln auf eine aus einem Polyester-Film von 9 um Dicke hergestellte Kaschierschicht wurde die Deckschicht des separaten Typs abgestreift, und ein Nylon-Gewebe wurde auf die freiliegende Pflaster-Schicht mit einem Basis-Gewicht von 25 g/m² durch Pressen aufgeklebt, und danach wurde die Deckschicht des separaten Typs aufgeklebt, wodurch ein medizinisches Pflaster der vorliegenden Erfindung erhalten wurde.

Beispiel 4

12 Teile Timololmaleat, 20 Teile Propylenglycol, 1,5 Teile Natriumcarbonat, 30 Teile gereinigtes Wasser, 2 Teile Hydroxypropylcellulose und 5 Teile Polyoxyethylen(15)oleylether wurden zur Auflösung vermischt, wodurch eine hydrophile Phase erhalten wurde.
Mit 25 Teilen Isopropylmyristat wurden zur Auflösung 53 Teile (als Feststoff-Anteil) der Copolymer-Lösung (B), die durch konventionelles Polymerisieren von 70 Teilen Acrylsäure- 2-ethylhexylester und 30 Teilen Vinylpyrrolidon in Ethylacetat als Lösungsmittel erhalten worden war, vermischt, was eine lipophile Phase ergab.
Die hydrophile Phase und die lipophile Phase, die auf diese Weise erhalten worden waren, wurden gleichmäßig vermischt, auf eine Deckschicht des separaten Typs, von 75 um Dicke so aufgetragen, daß die Dicke des Pflasters nach dem Trocknen 50 um wurde, und 4 min bei 68 ºC getrocknet, wodurch eine Pflaster- Schicht des W/O-Typs gebildet wurde.
Zwei auf der Deckschicht des separaten Typs gebildete Lagen der Pflaster-Schicht wurden hergestellt. Nachdem eine der Pflaster- Schichten durch Aufwickeln auf eine aus einem Polyester-Film von 25 um Dicke hergestellte Kaschierschicht aufgeklebt worden war, wurde die Deckschicht des separaten Typs abgestreift. Japanpapier wurde auf die freiliegende Oberfläche der anderen Pflaster-Schicht mit einem Basis-Gewicht von 20 g/m² laminiert, worauf die freiliegende Oberfläche der obenerwähnten Pflaster- Schicht, die durch Aufwickeln auf die Kaschierschicht aufgeklebt worden war, durch Druck aufgeklebt wurde, wodurch ein medizinisches Pflaster der vorliegenden Erfindung bereitgestellt wurde.

Beispiel 5

10 Teile Timololmaleat, 15 Teile 1,3-Butandiol, 1,2 Teile Kaliumhydroxid, 40 Teile gereinigtes Wasser und 1 Teil Polyacrylsäure wurden zur Auflösung vermischt, wodurch eine hydrophile Phase erhalten wurde.
Mit 20 Teilen Laurinsäure, 4 Teilen Polyoxyethylensorbitanmonooleat und 3 Teilen Sorbitanmonooleat wurden zur Auflösung 46 Teile (als Feststoff-Anteil) der Copolymer-Lösung (C) , die durch konventionelles Polymerisieren von 93 Teilen Acrylsäure- 2-ethylhexylester und 7 Teilen Acrylsäure in Ethylacetat als Lösungsmittel erhalten worden war, vermischt, was eine lipophile Phase ergab.
Die hydrophile Phase und die lipophile Phase, die auf diese Weise erhalten worden waren, wurden gleichmäßig vermischt, auf eine Deckschicht des separaten Typs von 75 um Dicke so aufgetragen, daß die Dicke des Pflasters nach dem Trocknen 120 um wurde, und 6 min bei 70 ºC getrocknet, wodurch eine Pflasterschicht des W/O-Typs gebildet wurde.
Die Pflaster-Schicht wurde dann durch Aufwickeln auf eine Kaschierschicht von 6 um Dicke, die aus einem Polyester-Film hergestellt worden war, aufgeklebt, wodurch ein medizinisches Pflaster der vorliegenden Erfindung bereitgestellt wurde.

Beispiel 6

15 Teile Diclofenac-natrium, 20 Teile Propylenglycol, 30 Teile gereinigtes Wasser und 2 Teile Carboxymethylcellulose-natrium wurden zur Auflösung vermischt, um eine hydrophile Phase zu erhalten.
Mit 20 Teilen Isopropylmyristat und 5 Teilen Polyoxyethylen(60)-hydriertem Rizinusöl wurden zur Auflösung 38 Teile (als Feststoff-Anteil) der Copolymer-Lösung (D), die durch konventionelles Polymerisieren einer Mischung von 70 Teilen Acrylsäure-2-ethylhexylester und 30 Teilen Vinylacetat in Ethylacetat als Lösungsmittel erhalten worden war, vermischt, was eine lipophile Phase ergab.
Die hydrophile Phase und die lipophile Phase, die auf diese Weise erhalten worden waren, wurden gleichmäßig vermischt, auf eine Polyester-Deckschicht des separaten Typs von 75 um Dicke so aufgetragen, daß die Dicke des Pflasters nach dem Trocknen um wurde, und 5 min bei 70 ºC getrocknet, wodurch eine Pflaster-Schicht des W/O-Typs gebildet wurde.
Die erhaltene Pflaster-Schicht wurde dann durch Aufwickeln auf eine Kaschierschicht aufgeklebt, die aus einem Polyester-Film von 25 um Dicke hergestellt worden war, wodurch ein medizinisches Pflaster der vorliegenden Erfindung bereitgestellt wurde.

Beispiel 7

12 Teile Diclofenac-natrium, 25 Teile gereinigtes Wasser und 2 Teile vernetztes Acrylsäure-Vinylalkohol-Copolymer wurden zur Auflösung vermischt, um eine hydrophile Phase zu erhalten.
Mit 20 Teilen Alurylalkohol wurden zur Auflösung 66 Teile (als Feststoff-Anteil) der Copolymer-Lösung (E), die durch homogenes Vermischen zur Auflösung von 25 Teilen VISTANEX MML-80 (Viskositäts-Mittel des Molekulargewichts: 990 000) und 75 Teilen HIMOL-4H (Viskositäts-Mittel des Molekulargewichts: 40 000) in n-Hexan als Lösungsmittel erhalten worden war, vermischt, was eine lipophile Phase ergab.
Die hydrophile Phase und die lipophile Phase, die auf diese Weise erhalten worden waren, wurden gleichmäßig vermischt, auf eine Polyester-Deckschicht des separaten Typs von 75 um Dicke so aufgetragen, daß die Dicke des Pflasters nach dem Trocknen 100 um wurde, und 5 min bei 75 ºC getrocknet, wodurch eine Pflaster-Schicht des W/O-Typs gebildet wurde.
Die Pflaster-Schicht wurde dann durch Aufwickeln auf eine Kaschierschicht aufgeklebt, die aus einem Polyester-Film von 25 um Dicke hergestellt worden war, wodurch ein medizinisches Pflaster der vorliegenden Erfindung bereitgestellt wurde.

Vergleichsbeispiel 1

Ein Versuch, einen Klebstoff in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 zu erhalten, jedoch mit der Abweichung, daß die Copolymer-Lösung (A) von den einzuarbeitenden Bestandteilen ausgeschlossen wurde, schlug fehl.

Vergleichsbeispiel 2

Ein Versuch, einen Klebstoff in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 zu erhalten, jedoch mit der Abweichung, daß die Copolymer-Lösung (A), als Feststoff-Anteil, in einem Anteil von 20 Teilen an Stelle von 38 Teilen eingearbeitet wurde, schlug fehl, da eine stabile Pflaster-Schicht nicht gebildet werden konnte.

Vergleichsbeispiel 3

Ein Klebstoff wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 erhalten, jedoch mit der Abweichung, daß Propylenglycol und Isopropylmyristat als die die perkutane Absorption fördernden Mittel von den einzuarbeitenden Bestandteilen ausgeschlossen wurden.

Vergleichsbeispiel 4

Ein Klebstoff wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 erhalten, jedoch mit der Abweichung, daß gereinigtes Wasser von den einzuarbeitenden Bestandteilen ausgeschlossen wurde.

Vergleichsbeispiel 5

Ein Versuch, einen Klebstoff in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 zu erhalten, jedoch mit der Abweichung, daß das vernetzte Acrylsäure-Vinylalkohol-Polymer als hydrophiles Polymer von den einzuarbeitenden Bestandteilen ausgeschlossen wurde, schlug fehl, da ein Klebstoff mit einer einheitlichen und stabilen Pflaster-Schicht infolge einer Trennung zwischen der hydrophilen Phase und der lipophilen Phase bei dem Vorgang des Trocknens während 4 min bei 70 ºC nicht erhalten werden konnte.

Vergleichsbeispiel 6

Ein Klebstoff wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 erhalten, jedoch mit der Abweichung, daß Ölsäure als ein die perkutane Absorption förderndes Mittel von den einzuarbeitenden Bestandteilen ausgeschlossen wurde.

Vergleichsbeispiel 7

Ein Klebstoff wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 erhalten, jedoch mit der Abweichung, daß der einzuarbeitende Anteildes gereinigten Wassers von 10 Teilen auf 70 Teile geändert wurde; die flüssigen Bestandteile rannen jedoch unmittelbar nach der Herstellung aus der Oberfläche der Pflaster- Schicht heraus. Dementsprechend wurde der Klebstoff so beurteilt, daß er nicht in der Lage war, die flüssigen Bestandteile stabil zurückzuhalten, und wurde nicht den nachstehend dargestellten Tier-Versuchen unterzogen.

Vergleichsbeispiel 8

Ein Versuch, einen Klebstoff in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 zu erhalten, jedoch mit der Abweichung, daß die Copolymer-Lösung (B) von den einzuarbeitenden Bestandteilen ausgeschlossen wurde, schlug fehl.

Vergleichsbeispiel 9

Ein Klebstoff wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 5 erhalten, jedoch mit der Abweichung, daß 1,3-Butandiol als ein die perkutane Absorption förderndes Mittel, Kaliumhydroxid und gereinigtes Wasser von den einzuarbeitenden Bestandteilen ausgeschlossen wurde.

Vergleichsbeispiel 10

Ein Versuch, einen Klebstoff in der gleichen Weise wie in Beispiel 6 zu erhalten, jedoch mit der Abweichung, daß der einzuarbeitende Anteil der Copolymer-Lösung (D), als Feststoff-Anteil, von 38 Teilen auf 25 Teile geändert wurde, schlug fehl, da eine den medizinischen Inhaltsstoff enthaltende, stabile Schicht nicht gebildet werden konnte.

Vergleichsbeispiel 11

Ein Versuch, einen Klebstoff in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 zu erhalten, jedoch mit der Abweichung, daß das vernetzte Acrylsäure-Vinylalkohol-Polymer, das ein hydrophiles Polymer ist, von den einzuarbeitenden Bestandteilen ausgeschlossen wurde, schlug fehl, da ein Klebstoff mit einer einheitlichen Pflaster-Schicht infolge einer Trennung der hydrophilen Phase von der lipophilen Phase bei dem Vorgang des Trocknens nicht erhalten werden konnte.

Experimentalbeispiele

Der Wasser-Gehalt wurde quantitativ bestimmt für die Pflaster- Schichten aller Beispiele, in denen einheitliche und stabile Pflaster-Schichten hergestellt werden konnten, für die Pflaster-Schichten der Vergleichsbeispiele 3, 4, 6 und 9 und die instabile Pflaster-Schicht, die gemäß Vergleichsbeispiel 7 erhalten werden konnte. Was Vergleichsbeispiel 7 betrifft, so wurde der Wasser-Gehalt der Pflaster-Schicht quantitativ bestimmt, nachdem die herausgelaufenen flüssigen Inhaltsstoffe von ihr mit Filterpapier abgewischt worden waren. Weiterhin wurden für die oben erwähnten Klebstoffe, mit Ausnahme des Vergleichsbeispiels 7, Tier-Versuche durchgeführt.

Experimentalbeispiel 1

Quantitative Bestimmung des Wasser-Gehalts

Wasser wurde aus Stücken der Größe 5 cm x 5 cm (25 cm²), die aus den Klebstoffen der Beispiele 1 bis 7 und der Vergleichsbeispiele 3, 4, 6, 7 und 9 mit wasserfreiem Methanol extrahiert, wobei ausreichend Sorge getragen wurde, um das Eintreten von äußerer Feuchtigkeit zu verhindern; die Proben wurden der Chromatographie unterworfen, um den Wasser-Gehalt in den Klebstoffen quantitativ zu bestimmen.
Die Ergebnisse dieses Tests sind in der Tabelle 1 dargestellt. In der Tabelle ist jeder der angegebenen Werte der Mittelwert aus drei Proben.

Experimentalbeispiel 2

(Test der Klebewirkung bei Kaninchen ... Eigenschaft der Migration des medizinischen Inhaltsstoffs in die Haut)

Aus den Klebstoffen der Beispiele 1 bis 7 und der Vergleichsbeispiele 3, 4, 6 und 9 geschnittene Stücke von 30 mm ∅ wurde 24 h auf die Haut des enthaarten Rückens von Kaninchen (männliche weiße Japanische eingeborene Species, 12 Wochen alt) geklebt und dann abgestreift. Der restliche medizinische Inhaltsstoff wurde mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie quantitativ bestimmt, und das scheinbare Migrations- Verhältnis des medizinischen Inhaltsstoffes zu der Haut, bezogen auf den Anfangs-Gehalt (im folgenden kurz als Haut- Migrations-Verhältnis bezeichnet) wurde berechnet.
Die Ergebnisse dieser Tests sind in der Tabelle 1 dargestellt. In der Tabelle ist jeder der angegebenen Werte der Mittelwert aus drei Proben.

Experimentalbeispiel 3

(Test der Klebewirkung bei Ratten ... Anderung der Konzentration des medizinischen Inhaltsstoffs im Blut)

Aus den Klebstoffen herausgeschnittene runde Stücke-wurden 24 h auf die Haut in enthaarten Bauchbereichen von 9 Wochen alten männlichen SD-Ratten mit einer Dosis des medizinischen Inhaltsstoffs von 6 mg/Ratte der Verbindung (I), 10 mg/Ratte für Timololmaleat und 10 mg/Ratte für Diclofenac-natrium geklebt. Blut wurde 5, 7 und 24 h nach dem Aufkleben abgenommen. Der medizinische Inhaltsstoff wurde mittels einer konventionellen Verfahrensweise aus dem Blut extrahiert, und die Konzentration im Blut wurde quantitativ mittels Gaschromatographie oder Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie bestimmt.
Die Test-Ergebnisse sind in der Figur 1 dargestellt. Jeder der Werte gibt den Mittelwert aus drei Proben an. Tabelle 1 Medizinischer Inhaltsstoff Wasser-Gehalt (Gew.-%) Haut-Migrations-Verhältnis (%) Beispiel Vergleichsbeispiel Verbindung Timolomaleat Diclofenac-natrium

Claims

1. Medizinischer Klebstoff, der eine die folgenden Inhaltsstoffe enthaltende Schicht eines Pflasters umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß der Bestandteil in einer größeren Menge als der Bestandteil und in einer Menge von nicht weniger als 25 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge der Bestandteile bis eingearbeitet ist, und die Pflaster-Schicht eine des W/O-Typs ist:

Einen medizinischen Inhaltsstoff,

ein hydrophobes Polymer mit einer Glasübergangs-Temperatur (Tg) von -65 ºC bis 35 ºC,

ein die perkutane Absorption förderndes Mittel,

Wasser und

ein hydrophiles Polymer, das in Wasser löslich oder zur Quellung befähigt ist.

2. Medizinischer Klebstoff nach Anspruch 1, worin 1 g oder 1 ml des medizinischen Inhaltsstoffs in weniger als 10 000 ml Wasser gelöst ist.

3. Medizinischer Klebstoff nach Anspruch 2, worin der medizinische Inhaltsstoff aus der aus (R)-3-[(S)-1-Carboxy-5- (4-piperidyl)pentyl]amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5- benzothiazepin-5-essigsäure, Timololmaleat und Diclofenac- natrium bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

4. Medizinischer Klebstoff nachAnspruch 1, worin der medizinische Inhaltsstoff in einer Menge von 0,1 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des den medizinischen Inhaltsstoff enthaltenden Pflasters, eingearbeitet ist.

5. Medizinischer Klebstoff nach Anspruch 1, worin Tg des hydrophoben Polymers mit einem Tg von -65 ºC bis 35 ºC -50 ºC bis 0 ºC beträgt.

6. Medizinischer Klebstoff nach Anspruch 1, worin die Menge des hydrophoben Polymers mit einem Tg von -65 ºC bis 35 ºC 25 bis 80 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge der Bestandteile bis beträgt.

7. Medizinischer Klebstoff nach Anspruch 1, worin das hydrophobe Polymer mit einem Tg von -65 ºC bis 35 ºC ein druckempfindliches Klebstoff-Polymer des Acryl-Typs ist.

8. Medizinischer Klebstoff nach Anspruch 7, worin das druckempfindliche Klebstoff-Polymer des Acryl-Typs (Meth)Acrylsäurealkylester und ein copolymerisierbares Monomer in einem Mischungsverhältnis von 50-99 / 1-50 Gew.-% umfaßt.

9. Medizinischer Klebstoff nach Anspruch 7, worin das druckempfindliche Klebstoff-Polymer des Acryl-Typs ein Copolymer aus (Meth)Acrylsäurealkylester, einem eine Ether-Bindung im Molekül enthaltenden (Meth)Acrylsäurealkylester und einem von diesen verschiedenen, copolymerisierbaren Monomer ist und das Verhältnis (Meth)Acrylsäurealkylester zu dem eine Ether-Bindung im Molekül enthaltenden (Meth)- Acrylsäurealkylester zu dem von diesen verschiedenen, copolymerisierbaren Monomer 40-80 / 59-10 / 1-40 Gew.-% beträgt.

10. Medizinischer Klebstoff nach Anspruch 1, worin das hydrophobe Polymer mit einem Tg von -65 ºC bis 35 ºC vernetzt ist.

11. Medizinischer Klebstoff nach Anspruch 1, worin das die perkutane Absorption fördernde Mittel wenigsten eine Species ist, die aus der aus aliphatischen Carbonsäuren mit 6 bis 20 Kohlenstoff-Atomen, deren Estern mit niederen Alkoholen, aliphatischen Alkoholen mit 6 bis 20 Kohlenstoff-Atomen und Alkanpolyolen bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

12. Medizinischer Klebstoff nach Anspruch 1, worin das die perkutane Absorption fördernde Mittel in einer Menge von 0,1 bis 80 Gew.-% enthalten ist.

13. Medizinischer Klebstoff nach Anspruch 1, worin Wasser in einer Menge von 1 bis 20 Gew.-% als Wasser-Gehalt der Pflaster-Schicht enthalten ist.

14. Medizinischer Klebstoff nach Anspruch 1, worin das in Wasser lösliche oder zur Quellung befähigte hydrophile Polymer ein Wasser absorbierendes Polymer ist, das befähigt ist, das 50- bis 2 000-fache seines Eigengewichts an Wasser aufzunehmen.

15. Medizinischer Klebstoff nach Anspruch 1, worin das in Wasser lösliche oder zur Quellung befähigte hydrophile Polymer in einer Menge von 0,1 bis 15 Gew.-% enthalten ist.

16. Medizinischer Klebstoff nach Anspruch 1, umfassend eine poröse Basis-Schicht in der Pflaster-Schicht oder in Kontakt mit der Pflaster-Schicht.

17. Medizinischer Klebstoff nach Anspruch 1, worin die poröse Basis-Schicht in Kontakt mit einer Kaschierschicht auf der der Kaschierschicht zugewandten Seite der Pflaster-Schicht angebracht ist.