DE69028011T2 - Verlängerte Wirkstoffabgabe von kleinen, wasserlöslichen Molekülen - Google Patents

Verlängerte Wirkstoffabgabe von kleinen, wasserlöslichen Molekülen

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Description

    Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung ist eine Erweiterung und Verbesserung der in der EP-A-0290891 (europäische Patentanmeldung 88 106 935.5) beschriebenen und beanspruchten Erfindung, die ihrerseits der mittlerweile als US-Patent 488 366 herausgegebenen US-Patentanmeldung US S.N. 07/043 695 entspricht.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft im allgemeinen das Gebiet der Arzneimittelabgabevorrichtungen zur gesteuerten Freisetzung von kleinen, wasserlöslichen Molekülen. Insbesondere ist das offenbarte System eine Polymerzusammensetzung mit Eignung zur gesteuerten und kontinuierlichen Abgabe von biologisch aktiven Arzneimitteln aus nicht erodierbaren, hydraphoben Polymermatrixvorrichtungen.
  • In jüngster Zeit wurden große Anstrengungen auf die Entwicklung von Polymerzusammensetzungen verwendet, die aktive Stoffe, insbesondere Arzneimittel, über einen längeren Zeitraum hinweg in gesteuerter Weise abzugeben vermögen. Der Zweck dieser Systeme liegt in der Abgabe derartiger Arzneimittel in voraussagbarer und vorbestimmter Rate, um die gewünschte physiologische oder pharmakologische Wirkung zu erreichen (vgl. beispielsweise US-A-4 391 797 von Folkman und Mitarbeitern, US-A-4 069 307 von Higuchi und Mitarbeitern und US-A-3 948 254 von Zaffaroni).
  • Zur Steuerung der Freisetzung von Arzneimitteln mit geringem Molekulargewicht (weniger als 100) wurde eine Reihe von Polymervarrichtungen entwickelt (vgl. beispielsweise "Controlled Release of Biologically Active Agents", A.C. Tanquary und R.E. Lacey, Herausgeber, Plenum, New York). In nahezu allen Fällen besteht der Freisetzungsmechanismus aus einer Diffusion der Arzneimittel durch das feste Polymer, wobei die Diffusionsraten im allgemeinen niedrig sind (vgl. die Diskussion von Siegel und Langer in "Pharmaceutical Research" 1, 2-10 (1984)). Eine Reaktionskinetik "nullter Ordnung" ist durch die lineare Beziehung zwischen der freigesetzten Menge und der Freisetzungszeit definiert.
  • Die Schwierigkeit, bei wasserlöslichen Molekülen über eine lange Zeitdauer hinweg eine Freisetzung nullter Ordnung zu erreichen, ist offensichtlich, wenn man den Freisetzungsmechanismus der Arzneimittel aus den polymeren Matrixvorrichtungen betrachtet. Polymervorrichtungen funktionieren durch passive Diffusion der Moleküle entweder durch das Polymer selbst (bei Molekülen mit niedrigem Molekulargewicht) oder durch eine Matrix von Kanälen und Poren (bei Makromolekülen). Die Diffusion hängt nicht nur von Faktoren, wie der Arzneimittelbeladung, der Matrixbeschichtung oder der Arzneimittelteilchengröße, ab, sondern wird auch in starkem Maße durch die Wasserlöslichkeit und das Molekulargewicht der in die Matrix eingebetteten Arzneimittel beeinflußt (vgl. die Diskussion von Rhine und Mitarbeitern in "J. Pharmaceutical Sciences" 69(3) , 265-270 (1980)). So werden entweder sehr große (definiert als Moleküle mit Molekulargewichten von mehr als 1000) oder gering wasserlösliche Moleküle bereitwilliger in der Matrix zurückgehalten, so daß eine Freisetzungskinetik nullter Ordnung leichter erreicht wird. Es ist in ähnlicher Weise offensichtlich, daß Arzneimittel mit guter Wasserlöslichkeit bereitwillig diffundieren und derartige Arzneimittel enthaltende Polymervorrichtungen die eingebetteten Arzneimittel relativ rasch in nichtlinearer Weise - und nicht mit einer Freisetzungskinetik nullter Ordnung über eine lange Zeitdauer hinweg - freisetzen. Ein weiterer Faktor, der eine wichtige Rolle spielt, ist die Natur des Polymers selbst (d.h. biologisch abbaubar vs. nicht biologisch abbaubar) und die Abbaukinetik.
  • Wie die folgende Tabelle zeigt, ist gemäß Stand der Technik eine verzögerte und/oder gesteuerte Freisetzung von kleinen Molekülen aus Polymervorrichtungen bekannt, die freigesetzten Arzneimittel sind jedoch wasserunlöslich oder beinahe wasserunlöslich und besitzen ein geringes Molekulargewicht. Das ungefähre Molekulargewicht (MG) und die Löslichkeit in Wasser wurde aus "The Merck Index, 10. Ausgabe" (Merck & Co., Rahway, N.J., 1983) entnommen. Tabelle 1: Molekulargewicht und Löslichkeit der aus den Polvmervorrichtungen des Standes der Technik freigesetzten Verbindungen
  • Ein weiterer Faktor, von dem bekannt ist, daß er die Freisetzungskinetik von Polymerzusammensetzungen beeinflußt, ist das Molekulargewicht des in die Matrix eingebetteten Arzneimittels. Aus dem Stand der Technik sind verschiedene Vorrichtungen zur Freisetzung von Makromolekülen über eine längere Zeitdauer hinweg bekannt. Beispielsweise berichten W.D. Rhine und Mitarbeiter in "J. Pharmaceutical Science", 69(3), (1980), über ein Fabrikationsverfahren, das die gesteuerte Freisetzung von Serumalbumin (MG = 68.000) gewährleistet. Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß eine lineare Freisetzung nur dann erreicht wurde, wenn die Beladung der Polymervorrichtung mit dem Arzneimittel unter 37,5% lag. Ferner offenbart Folkman in der US-A-4 164 560 eine Freisetzung von Proteinen aus Polymervorrichtungen, wobei vom 40. bis zum 100. Tag (dem Zeitpunkt, an dem die Vorrichtung leer war) eine lineare Freisetzung (nullter Ordnung) beobachtet wurde. In ähnlicher Weise berichten Kent und Mitarbeiter in der US-A- 4 675 189 über die Freisetzung eines wasserlöslichen Polypeptids (LH-RH, MG 1182,33), wobei die Freisetzung jedoch lediglich verzögert, aber nicht linear war.
  • Wenn man die Zeitdauer betrachtet, über die eine gesteuerte Arzneimittelabgabe erreicht wurde, wird es offensichtlich, daß diese Zeitdauer die Verwendung der verschiedenen Vorrichtungen für eine Reihe von klinischen Anwendungen ausschließt. Wenn beispielsweise chronische neurologische Störungen, die das Nervensystem beeinträchtigen, wie die Parkinsontsche Krankheit, behandelt werden sollen, wäre eine gesteuerte lineare Langzeitfreisetzung von klinisch geeigneten Mengen eines therapeutischen Mittels, wie L-DOPA, wünschenswert. Eine derartige Vorrichtung ist bisher nicht verfügbar. Die folgende Tabelle zeigt die Zeit der Linearität, die gesamte lineare Zeitdauer sowie die Referenzen, in der die Vorrichtungen des Standes der Technik beschrieben sind. Tabelle 2: Linearität der Freisetzung von Verbindungen aus Polymervorrichtungen des Standes der Technik
  • Obwohl diese Polymervorrichtungen zur Verteilung einer Reihe von Stoffen geeignet sind, kann es Fälle geben, in denen es wünschenswert wäre, einen Grad an Steuerung der Freisetzung kleiner und wasserlöslicher Moleküle bereitzustellen, der größer ist als der mit den Vorrichtungen des Standes der Technik erreichbare. Beispielsweise kann in Situationen, die die Freisetzung eines stark wasserlöslichen Stoffs umfassen, eine flüssige rasche Kurzzeitfreisetzung nicht wünschenswert sein.
  • Die US-A-4 883 666 beschreibt verschiedene Beispiele, in denen Dopamin und L-Dopa aus Ethylen-Vinylacetat-Polymervorrichtungen freigesetzt werden. In einem Beispiel der US-A- 4 883 666 wird die bereitwillig wasserlösliche Substanz Dopamin in nichtlinearer Rate sehr rasch freigesetzt, wenn den beladenen Polymerkern kein überzug umgibt. Eine Linearität wurde lediglich erreicht, wenn um den Polymerkern herum eine nicht durchdringbare Sperrschicht ausgebildet wurde und in dem Überzug ein Loch gelassen wurde, so daß die Lösung Zugang zu dem beladenen Kern der Vorrichtung hatte. Die Notwendigkeit, um den beladenen Kern herum eine Sperrschicht auszubilden, beschränkt die Verwendung derartiger Vorrichtungen in starkem Maße, und zwar hauptsächlich deshalb, weil die absolute Arzneimittelmenge, die aus einer derartigen Vorrichtung freigesetzt werden kann, relativ gering und im allgemeinen für eine klinische Verwendung nicht ausreichend ist.
  • Schwope und Mitarbeiter beschreiben in Life Sciences 17, 1877-1885 (1973) ein System in Form einer bioerodierbaren Polymervorrichtung als Implantat.
  • Die EP-A-0 326 727 offenbart ein für eine verzögerte Freisetzung sorgendes Implantat und ein Verfahren zur Herstellung desselben.
  • Chemical Abstract 360 29986 beschreibt, daß eine intrastriatale Implantierung eines eingekapselten, L-DOPA freisetzenden Polymers experimentellen Parkinsonismus bei Ratten umkehrt.
  • Die EP-A-0 303 306 betrifft ein Implantat aus Polymermatenal, das bei subkutaner oder lokaler Plazierung über relative lange Zeit hinweg ein Kontrazeptivum freizusetzen vermag.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es folglich, eine Abgabevorrichtung, die eine lineare Langzeitfreisetzung von kleinen (mit einem Molekulargewicht von weniger als 1000), wasserlöslichen Molekülen gewährleistet, sowie ein Verfahren zur Verwendung dieser Vorrichtung bereitzustellen.
  • Weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine kleine Polymervorrichtung bereitzustellen, die eine relativ große Menge eines wasserlöslichen Arzneimittels mit niedrigem Molekulargewicht freizusetzen vermag.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Gegenstand eines Aspekts der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer polymeren Zusammensetzung zur zeitlich verlängerten, praktisch linearen Freigabe eines biologisch aktiver, wasserlöslicher Moleküle nach Implantation in einen Patienten durch Vermischen eines abzugebenden, biologisch aktiven, wasserlöslichen Moleküls mit einem biologisch verträglichen und gegen chemische und physikalische Zerstörung an der Implantationsstelle beständigen Polymer in einem Lösungsmittel, Einfüllen des Gemisches in eine Form und Entfernen des Lösungsmittels, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die zum Vermischen des biologisch aktiven, wasserlöslichen Moleküls benutzte Lösungsmittelmenge aus einer Minimalmenge besteht, in der Lösungsmittelentfernungsstufe praktisch keine Gefriertrocknung stattfindet und während der gesamten Verdampfungsphase ein Vakuum angelegt wird.
  • Gegenstand eines weiteren Aspekts ist eine biologisch aktive, wasserlösliche Materialien mit einem Molekulargewicht von weniger als 1000 in gesteuerter, kontinuierlicher und linearer Weise über eine verlängerte Zeitdauer hinweg freisetzende Polymervorrichtung. Unlösliche Polymermatrizen können in jeder beliebigen Form, Größe und mit jedem beliebigem Arzneimittelgehalt festgelegt werden. Bei Verwendung auf dem Gebiet der Medizin werden biologisch verträgliche bzw. biokompatible Polymere verwendet, so daß die Vorrichtungen implantierbar sind. Die Vorrichtungen werden durch Modifizieren der auf dem einschlägigen Fachgebiet bekannten Vorrichtungen auf der Basis der Flüssigkeitsdiffusion in Polymermatrizen, die darin dispergierte biologisch aktive Moleküle enthalten, unter Herstellung einer Polymervorrichtung, die in eine flüssige Umgebung gebracht werden kann, so daß die Flüssigkeit durch die Vorrichtung absorbiert wird und die wasserlöslichen Moleküle in die flüssige Umgebung unter Zurücklassen von Poren und Kanälen diffundieren, wobei die Diffusionsrate durch einen undurchlässigen überzug über einem Teil der Polymermatrix und/oder durch Einstellen der Arzneimittelbeladung zur Herstellung der Zahl und Größe der Poren und Kanäle zur Oberfläche der Polymermatrix, so daß die gewünschte Freisetzungsrate der biologisch aktiven Moleküle erreicht wird, beschränkt ist, hergestellt. Die Vorrichtung ist durch mehrere für eine Unterscheidung sorgende Merkmale charakterisiert: Ein üblicherweise mit einer makromolekularen Freisetzung verbundener Mechanismus, der auf kleine, wasserlösliche Moleküle anwendbar ist und eine gesteuerte lineare Langzeitfreisetzung von kleinen, wasserlöslichen Molekülen in großen Mengen.
    • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Es zeigen:
  • Fig. 1 einen Querschnitt durch L-DOPA enthaltende Polymere (Sichtbarmachen der Struktur durch Abtastelektronenmikroskopie (300fache Vergrößerung)), wobei
  • Fig. 1A ein Polymer, das unter auf dem einschlägigen Fachgebiet bekannten (Rhine und Mitarbeiter in "Controlled Release of Bioactive Materials", S. 177-187, ( Academic Press, NY 1980), porenbildenden Bedingungen hergestellt wurde, und
  • Fig. 1B ein Polymer, das gemäß dem modifizierten erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren hergestellt wurde, darstellen;
  • Fig. 2 einen Graphen, der die kumulative L-DOPA-Freisetzung aus Polymeren zeigt, die durch einen ein 2 mm großes Loch enthaltenden, nicht durchdringbaren überzug umgeben waren;
  • Fig. 3 einen Graphen, der die kumulative L-DOPA-Freisetzung aus Polymeren zeigt, die von einem auf allen Seiten bis auf eine Seite des Blocks befindlichen, nicht durchdringbaren Überzug umgeben waren;
  • Fig. 4 einen Graphen, der die kumulative L-DOPA-Freisetzung aus Polymeren zeigt, die nicht durch einen überzug umgeben waren, wobei sich eine lineare Freisetzung von L-DOPA zeigt;
  • Fig. 5 die Freisetzung von Dopamin aus Dopamin/Ethylenvinylacetat-Copolymermatrizen. Jeder experimentelle Punkt stellt die mittlere (± Standardabweichung) kumulative Masse an Dopamin, die aus vier Probenmatrizen freigesetzt wurde, dar. Jede Dopamin/Polymer-Matrix enthielt anfänglich 0 Gew.-% (leerer Kreis), 30 Gew.-% (leeres Quadrat), 40 Gew.-% (schwarzer Kreis) oder 50 Gew.-% (schwarzes Quadrat) Dopamin. Die kumulative Masse von freigesetztem Dopamin ist für Matrizen mit unterschiedlichen geometrischen Formen dargestellt: a) eine einfache Scheibe, b) eine Scheibe mit einer undurchlässigen Fläche und c) eine Scheibe mit einem vollständig undurchlässigen Überzug mit Ausnahme eines einzigen Lochs in einer Fläche. Die durchgezogenen Linien im untersten Schaubild zeigen die mit Hilfe eines Diffusionsmodells von Dopamin bei der vorbeschriebenen Geometrie vorausgesagte lineare Freisetzung;
  • Fig. 6 einen schematischen Querschnitt der Dopamin-Copolymer-Vorrichtungen von Fig. 5, der die festen Teilchen (dunkel) aus Dopamin, die in einer kontinuierlichen Polymerphase eingekapselt sind, zeigt. Obwohl die Polymerphase, die klein ist (500-700 µm für mit Dopamin beladene Polymere und 2 mm für mit L-DOPA beladene Polymere) für die eingekapselten Moleküle undurchdringbar ist, erfolgt mit Eintreten des Wassers in die Porenräume eine Freisetzung unter Auflösen der festen Teilchen. Die Moleküle diffundieren durch das durch Auflösung erzeugte Porennetzwerk im Gegenlauf aus dem Polymer heraus;
  • Fig. 7 einen Kurzzeitzeitverlauf der kumulativen Freisetzung von Dopamin aus Dopamin-Ethylen-Vinylacetat-Copolymermatrizen. Jeder experimentelle Punkt ist die mittlere (± Standardabweichung) kumulative Masse von aus vier Probenmatrizen mit 40%iger Beladung, wobei die Matrix mit Ausnahme eines einzelnen Lochs vollständig beschichtet war, freigesetztem Dopamin. Vier Matrizen, die 0% Beladung enthielten, setzten kein Dopamin frei.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Polymere, wie Ethylen-Vinylacetat-Copolymere, werden zu einem kontinuierlichen Arzneimittelabgabesystem für kleine wasserlösliche Moleküle verarbeitet. Der Ausdruck "wasserlöslich" bedeutet hier und im folgenden, daß der jeweilige Stoff in einem Grad in Wasser löslich ist, der größer als "nahezu unlöslich" ist (vgl. die Definition bei Merck-Index ("The Merck Index, 10. Ausgabe,", Merck & Co., Rahway, N.J., 1983)). Die Vorrichtung ist ein Matrixsystem.
  • Der hier und im folgenden verwendete Ausdruck "Matrix" bedeutet eine polymere Trägermatrix, die biologisch verträglich ist und gegenüber einem chemischen und/oder physikalischen Abbau durch die verwendete Umgebung ausreichend beständig ist, so daß die Matrix während der Freisetzungsdauer im wesentlichen intakt bleibt. Die Polymermatrizen sollten biologisch verträglich und plastisch verformbar sein, ein begrenztes Wasseraufnahmevermögen besitzen und in beschränktem Ausmaß für das Hindurchtreten von kleinen, wasserlöslichen Molekülen durchlässig sein. Der hier und im folgenden verwendete Ausdruck "wäßrig" umfaßt biologische Flüssigkeiten, Kochsalzlösungen und physiologische Pufferlösungen Zur Ausbildung der Matrix geeignete Polymermaterialien umfassen die natürlich vorkommenden und im Handel erhältlichen Polymere, wie acylsubstituierte Celluloseacetate und Alkylderivate hiervon, teilweise und vollständig hydrolysierte Alkylen-Vinylacetat-Copolymere, nicht plastifizierte Polyvinylchloride, vernetzte Homo- und Copolymere von Polyvinylacetat, vernetzte Polyester von Acrylsäure und Methacrylat, Polyvinylalkylether, Polyvinylfluorid, Silicon, Polycarbonat, Polyurethan, Polyamid, Polysulfone, Styrol-Acrylnitril- Copolymere, vernetzte Poly(ethylenoxide), Poly(alkylene) Poly(vinylimidazole), Poly(ester), Poly(ethylenterephthalate) und chlorsulfonierte Polyolefine.
  • In der bevorzugten Ausführungsform ist das zur Bildung der Matrix geeignete Polymermaterial ein von Dupont im Handel erhältliches Ethylen-Vinylacetat-Copolymer (EVA) (Elvax 40W). Die Techniken zur Herstellung dieser Copolymere sind in der US-A-2 200 429, 2 398 785 und 2 947 735, der GB-A- 589 927 und 582 093 sowie in "Crystalline Olefin Polymers", herausgegeben von R.A.V. Raff und V.W. Doak, Teil II, S. 261-266 (Interscience Publishers Inc., New York 1964) beschrieben.
  • Die vorliegende Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden nicht begrenzenden Beispiele, die eine gesteuerte Langzeitfreisetzung von L-DOPA veranschaulichen, weiter beschrieben. Die Vorrichtungen wurden durch Modifizieren des von Rhine und Mitarbeitern in "Polymers for sustained macromolecule release: procedure to fabricate reproducible delivery systems and control release kinetics", in J. Pharmaceutical Sciences, 69(3), 265-270 (1980) und von Folkman und Langer in der US-A-4 391 797 beschriebenen Herstellungsverfahrens hergestellt. Als Testsubstanz wurde L- DOPA verwendet, da dieses ein MG von 197,19 und eine Wasser löslichkeit von 66 mg/40 ml besitzt ("The Merck Index, 10. Ausgabe", Merck & Co., Rahway, N.J., 1983).
  • Die Abgabevorrichtung ist ein Zweiphasensystem, das unter Verwendung von Standardtechniken, wie Vermengen, Mischen oder ein Äquivalent hiervon, nach Auswahl des abzugebenden biologisch aktiven Materials und eines geeigneten Polymers zur Bildung der Matrix hergestellt wird. Das allgemeine Verfahren, das zur Herstellung der erfindungsgemäßen Vorrichtung modifiziert wurde, ist ein von Siegel und Langer, "Controlled release of polypeptides and other macromulecules", in Pharmaceutical Research 1, 2-10 (1984) beschriebenes Verfahren des Lösungsmittelgießens. Kurz gesagt wird das Arzneimittel, beispielsweise L-DOPA, in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, mit dem Polymer, beispielsweise EVA, vermischt, worauf das Gemisch in eine gefrorene Form eingefüllt und unter Vakuum gefriergetrocknet wird.
  • Eine Verwendung dieses Verfahrens führte zu Polymerproben mit einer unerwünschten Freisetzungskinetik. Eine Untersuchung des mit L-DOPA beladenen Polymerbereichs mit Hilfe der Abtastelektronenmikroskopie zeigte jedoch, daß die nach Verfahren des Standes der Technik hergestellten Polymere selbst vor Freisetzung jeglichen Arzneimittels durch die Matrix Poren und Kanäle aufwiesen. Es war folglich offensichtlich, daß in kurzer Zeit zu allen Schichten der Polymervorrichtung Flüssigkeit gelangen konnte, wodurch es zu einer raschen und nichtlinearen Diffusion des Arzneimittels in die Umgebung kam.
  • Um eine bevorzugte Freisetzungskinetik zu erreichen, wurde das Verfahren des Standes der Technik dahingehend verändert, daß eine Kanal- und Porenbildung verhindert wurde, so daß das Zutrittsvermögen der Flüssigkeiten zum beladenen Polymerkern verringert und die Zeitdauer, in der die Freisetzung der Arzneimittel stattfand, verlängert waren. Die Verände rungen des betrachteten Herstellungsverfahrens umfaßten günstigerweise die folgenden Stufen: 1. Verringerung der zum Vermischen des Arzneimittels mit dem Polymer (EVA) verwendeten relativen Lösungsmittelmenge; 2. im wesentlichen Verzichten auf ein Gefriertrocknen und 3. Anlegen eines Vakuums während der gesamten Verdampfungsphase. Die Lösungsmittelmenge wurde verringert, da rasch verdampfendes Lösungsmittel zu einer Porenbildung beitragen könnte. Dies war ein besonderes Anliegen, wenn das Polymer anschließend durch Gefrieren (-20ºC) getrocknet wurde. Als Ergebnis war die durch Gefrieren induzierte Polymerkristallisation lediglich auf eine Stufe beschränkt, in der die Glasform mit der dispergierte Arzneimittelteilchen enthaltenden flüssigen Matrix beladen wurde, und dauerte lediglich einige Minuten oder Stunden. Andererseits wurde die Verdampfungsphase bei Raumtemperatur durchgeführt, um die Porenbildung im Kern des Polymers zu verringern. Die Porenbildung tritt bereitwilliger auf, wenn der Block mehrere Tage bei -20ºC verbleibt (wie es gemäß Stand der Technik üblicher Standard ist). Es ist ferner von Vorteil, die Verdampfungsstufe bei Raumtemperatur unter Vakuum durchzuführen, um für eine weitere signifikante Verringerung der Porenbildung zu sorgen.
  • Das Ergebnis dieser Modifikationen sind Polymermatrizen, die sehr wenige Kanäle und Poren (vgl. Fig. 1B) enthalten. Proben dieser Polymermatrizen wurden bezüglich der Freisetzungskinetik von L-DOPA nachfolgend bewertet. Die Polymervorrichtungen des Standes der Technik sind in Fig. 1A dargestellt.
  • Basierend auf dieser Herstellungstechnik können zweiphasige Systeme zur Abgabe einer physiologisch wirksamen Menge kleiner (mit einem MG von weniger als 1000) und wasserlöslicher pharmakologisch aktiver Moleküle hergestellt werden. Eine derartige Vorrichtung kann in Tiere oder Menschen implantiert werden, um für eine lokale oder systemische Wirkung zu sorgen.
  • Die im Rahmen des oben beschriebenen Verfahrens hergestellte Zubereitung besteht aus einem zweiphasigen System mit einer ineinandergreifenden Phase aus einem Agglomerat mehrerer Cluster kleiner wasserlöslicher Moleküle, die bei höherer Beladung des Polymers ein Netzwerk aus im wesentlichen benachbarten Teilchen in der polymeren Matrixphase bilden.
    • Beispiel einer in-vitro-Freisetzung von L-DOPA aus EVA
  • Ein Ethylen-Vinylacetat-Copolymer (EVA) wurde gewaschen, worauf entsprechend dem folgenden Vorgehen 50, 55, 60, 65, 70, 75 bzw. 80% (g/g) L-DOPA (Sigma, St. Louis, MO) enthaltende Blöcke hergestellt wurden: Das Polymer wurde zuerst in einer minimalen Menge Methylenchlorid als Lösungsmittel 24 h bei 37ºC gelöst. Anschließend wurde eine L-DOPA-Suspension gründlich mit dem verflüssigten Polymer vermischt und bei -60ºC in eine gefrorene rechteckige Glasform eingegossen. Nach einer Verdampfung, wie oben beschrieben, wurde ein Vakuum angelegt, bis die Probe sich verfestigte. Anschließend wurden aus den rohen Blöcken rechteckige Proben herausgeschnitten.
  • Anschließend wurden zu Vergleichszwecken Vierfachprüflinge entweder von vollständig durch eine nicht permeable Sperrschicht umgebenen beladenen Polymermatrizen oder von nicht beladenen (rohen) Polymeren ohne L-DOPA hergestellt. Um eine Einsicht in die Freisetzungskinetik von mit L-DOPA beladenen Polymeren zu erhalten und um die Polymere mit der bevorzugten Freisetzungskinetik zu identifizieren, wurde zur Verringerung der Diffusion anfänglich ein nicht permeabler Überzug aufgebracht, wodurch das Zeitfenster einer linearen Freisetzung verlängert wurde. Die folgenden Proben wurden in vierfacher Ausfertigung hergestellt: (a) Ein nicht beschichtetes Polymer, um die maximale Freisetzungsmenge zu erhalten, (b) ein beschichtetes Polymer, bei dem alle Seiten mit Ausnahme von einer Fläche des Blocks beschichtet waren, um eine hohe Freisetzungsmenge mit einem linearen Verlauf zu kombinieren oder (c) Polymere, die vollständig beschichtet waren, mit Ausnahme eines Lochs, durch das das Medium zu dem beladenen Kern gelangen konnte. Es wurde jedoch erwartet, daß die Freisetzungsmenge in den nicht beschichteten Polymeren maximal ist.
  • Das verfestigte Polymer wurde mit einer nicht durchdringbaren Polymersperrschicht in einer derartigen Weise beschichtet, daß zu Zwecken des Vergleichs der Freisetzungseigenschaften verschiedene Polymergeometrien erhalten wurden. Um die Matrizen mit einer nicht permeablen Schicht aus EVAc zu beschichten, wurde die Matrix zuerst auf eine 30 Gauge Spritzennadel aufgespießt Die Matrix wurde anschließend 10 bis 15 5 in flüssigen Stickstoff und danach in eine 20%ige (g/v) Lösung von EVAc in Methylenchlorid eingetaucht. Die beschichtete Matrix wurde mehrere Stunden unter einem Gehäusevakuum (house vacuum) gehalten, worauf das Vorgehen wiederholt wurde. Wenn die Nadel aus der doppelt beschichteten Matrix entfernt wurde, verblieb in dem ansonsten durchlässigen Überzug ein Nadelloch. Durch Messen der Größe der erhaltenen Polymervorrichtung wurde die Dicke dieses undurchlässigen Überzugs mit etwa 500 bis 700 µm berechnet. Zur Beschichtung einer Seite der Matrix bediente man sich eines identischen Vorgehens, mit der Ausnahme, daß die Matrix nicht vollständig in die Polymerlösung eingetaucht wurde. Vollständig beschichtete Polymermatrizen wurden durch (i) Eingießen eines dünnen Films aus 10% (g/v) EVAc/Methylenchlorid in eine flache Form auf Trockeneis, (ii) 10-15minütiges Warten, so daß diese Bodenschicht vollständig gefror, (iii) Aufbringen von EVAc/Dopamin-Matrizen auf die Oberseite dieser reinen EVAc-Schicht und (iv) sorgfältiges Eingießen eines zweiten Films aus 10% EVAc/Methylenchlorid in die bei Trockeneistemperatur gehaltene Form hergestellt. Die EVAc- Masse in jeder Schicht wurde so eingestellt, daß der Überzug auf jeder Fläche der Matrix eine Dicke von 500 bis 700 µm aufwies. Diese Sandwichmatrix wurde zwei Tage bei -20ºC und zwei Tage bei Raumtemperatur unter Gehäusevakuum einer Verdampfungsbehandlung unterzogen. Durch Schneiden um die eingekapselte Matrix herum wurden vollständig beschichtete Vorrichtungen erhalten.
  • Vierfachproben dieser Vorrichtungen wurden anschließend getrennt in 150 inmol NaCl, 0,2% EDTA (als Antioxidans)-Lösung enthaltenden Ampullen inkubiert und anschließend in einem 37ºC warmen Ofen auf einer oszillierenden Orbitronplattform (Boekel Industries, PA) gehalten. Die in-vitro-Freisetzung wurde durch spektrophotometrische Analyse der Badlösung, die jedes Mal bei Durchführen einer Messung ersetzt wurde, bei 280 nm bestimmt. Die quantitative Bestimmung der Dopamingehalte basierte auf einem Vergleich mit der Kurve einer Standardlösung. Die Identität der zu verschiedenen Zeitpunkten freigesetzten Verbindung wurde mit Hilfe einer HPLC-Analyse unter Verwendung einer Allex 100A Pumpe, einer 20 µl Probe fassenden Rheodynschleife, einer 3 µm HR-80 Säule (ESA, Bedford, MA) und eines ESA 5100A Coulometriedetektors mit einer Konditionierzelle in Reihe als mehr als 99,9% Dopamin bestätigt. Die mobile Phase bestand aus 0,6 g/l Natriumphosphat, 350 mg/l Heptansulfonsäure, 80 mg/l EDTA und 5% v/v Methanol, pH-Wert 4,2. Die Strömungsrate betrug 1,8 ml/min. Die Chromatogramme bezüglich Dopamin, Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC) und Homovanillinsäure (HVA) waren innerhalb von 12 min beendet.
    • Bewertung der L-DOPA-Freisetzung aus dem Polymer:
  • Viererproben der L-DOPA enthaltenden Polymervorrichtungen wurden einzeln in 20 ml einer 150 mmol NaCl, 0,2% EDTA-Lösung (als Antioxidans) enthaltende Glasszintillationsampullen eingetaucht und anschließend auf einer lichtgeschützten oszillierenden Plattform bei 37ºC inkubiert. Die L-DOPA- Freisetzung wurde durch spektrophotometrische Analyse (OD 280) zweimal wöchentlich bestimmt, wobei die Badlösung bei jeder Messung zur Vermeidung einer Sättigung der Lösung ersetzt wurde. Die Freisetzungsrate wurde durch Vergleich mit einer spektrophotometrischen Bewertung bekannter Standards berechnet, wobei die Authentizität von L-DOPA zu verschiedenen Zeitpunkten durch HPLC bestätigt wurde. Das Polymer selbst oder mögliche Zerfallsprodukte führten zu keiner merklichen Absorption bei 280 nm.
    • Ergebnisse:
  • Die in Fig. 2 bis 4 dargestellten Ergebnisse zeigen, daß unter allen Bedingungen über eine lange Zeit hinweg eine gesteuerte L-DOPA-Freisetzung erreicht wurde. Fig. 2 zeigt in graphischer Darstellung die kumulative L-DOPA-Freisetzung aus Polymeren, die mit einem ein 2-mm-Loch enthaltenden, nicht durchlässigen Überzug umgeben waren. Fig. 3 zeigt in graphischer Darstellung die kumulative L-DOPA-Freisetzung aus Polymeren, die mit Ausnahme von einer Seite des Blocks von einem nicht durchlässigen Überzug umgeben waren. Fig. 4 zeigt in graphischer Darstellung die kumulative L-DOPA-Freisetzung aus Polymeren, die nicht von einem Überzug umgeben waren. Dabei zeigt sich eine lineare L-DOPA-Freisetzung.
  • Um zu bestimmen, ob der "nicht durchlässige" Überzug tatsächlich die Diffusion von L-DOPA verhindert, wurde die mögliche Freisetzung aus vollständig beschichteten Polymerproben bestimmt. Mit Ausnahme eines defekten Prüflings setzten diese Vergleichsproben bei einer Studie über eine Zeitdauer von 125 Tagen hinweg kein L-DOPA frei. Eine Messung von bloßen Vergleichspolymeren ohne Überzug führte auch zu keiner Absorption. Dies bestätigt, daß die Absorptionswerte kein Artefakt von Polymerzerfallsprodukten sind.
  • Die Wirkungen einer L-DOPA-Beladung auf die Freisetzungskinetik wurden durch Vergleich von Polymeren mit unterschiedlicher Beladung im Bereich von 50 bis 75% untersucht, wobei die Polymere mit einer nicht durchlässigen Sperrschicht gemäß der Beschreibung gemäß Stand der Technik (Rhine und Mitarbeiter, a.a.O.) unter Offenlassen einer Pore bzw. eines Lochs eines Durchmessers von 2 mm (Fig. 2) umgeben waren. In allen Fällen wurde eine gesteuerte Freisetzung erreicht, wobei die freigesetzte Menge mit der Beladung korrelierte.
  • Um die absolute Freisetzungsmenge zu erhöhen, wurde das Freisetzungsmuster von L-DOPA aus Polymeren, bei denen eine vollständige Seite des Blocks der Lösung ausgesetzt war und alle anderen Seiten durch einen nicht durchlässigen Überzug umgeben waren, untersucht. Bei allen Polymeren wurde ungeachtet ihrer Beladung (50, 60 oder 70%) eine Kinetik nullter Ordnung erreicht. Die Polymere setzten L-DOPA in einem mg- Bereich pro Tag frei, wobei die Freisetzung sich über 500 Tage hinweg fortsetzte. Es sei darauf hingewiesen, daß bei Polymeren mit hoher Beladung der lineare Bereich kürzer ist. Dies legt die Vermutung nahe, daß das Polymer nach etwa 300 Tagen beginnt, leer zu werden. Im Gegensatz dazu bleibt die Freisetzung bei Proben mit einer 50 bzw. 60%igen Beladung über eine längere Zeitdauer hinweg linear (Fig. 3). Selbst nicht beschichtete Polymere zeigen eine lineare Freisetzung. Wie Fig. 4 zeigt, setzen die mit 50 bzw. 60% beladenen Polymere während einer Zeit von mindestens 600 Tagen linear Stoffe frei, wobei eine gewisse Linearität selbst bei Proben mit einer 70%igen Beladung festgestellt wird.
  • Einige Polymervorrichtungen mit einer Beladung von lediglich 30% wurden auch getestet, es wurde jedoch keine merkliche Freisetzung festgestellt. Diese Erkenntnis läßt die Vermutung zu, daß der vorgeschlagene Freisetzungsmechanismus (Diffusion durch kommunizierende Kanäle und Poren) auf diese Vorrichtungen anwendbar ist und daß eine Beladung der EVA- Vorrichtungen mit L-DOPA in einer Konzentration von 30% scheinbar keine ausreichende Entwicklung von Poren und kommunizierenden Kanälen zuläßt. Mit steigender Beladung des Polymers mit Arzneimittelteilchen werden mehr Poren und kommunizierende Kanäle gebildet. Dies führt zu einer deutlichen Erhöhung der absoluten Freisetzungsmengen, die sich nicht einfach durch die größere Gesamtmenge an Arzneimittel im Polymer erklären läßt. Somit werden ein niedriges Molekulargewicht aufweisende, wasserlösliche Substanzen aus Polymeren mit hoher Beladung nach einem Mechanismus freigesetzt, der sich wesentlich von dem gemäß Stand der Technik für derartige Moleküle berichteten Mechanismus unterscheidet. Dadurch läßt sich die freisetzbare Menge an wasserlöslichem Arzneimittel stark erhöhen.
  • Fig. 5 zeigt die kumulative in-vitro-Freisetzung von Dopamin aus verschiedenen Polymerformen. Diese kumulative Freisetzung war direkt proportional zur Quadratwurzel der Zeit. Dies legt die Vermutung nahe, daß die Diffusion des eingekapselten Soluts aus dem Polymer der geschwindigkeitsbestimmende Schritt bei diesem Freisetzungsprozeß war. Da die Freisetzung von Dopamin aus der Vorrichtung durch Beschichten mit einer dünnen Schicht aus EVAc vollständig unterbunden war, muß das EVAc für Dopamin undurchlässig sein. Folglich muß die Freisetzung von Doparnin aus dem Polymer durch ein Netzwerk aus miteinander verbundenen, wäßrigen Poren (vgl. Fig. 6) erfolgen. Fig. 6 zeigt im schematischen Querschnitt die Dopamin/Copolymer-Vorrichtungen von Fig. 5, wobei die festen Teilchen (dunkel) von in einer kontinuierlichen Polymerphase eingekapseltem Dopamin dargestellt sind. Obwohl die Polymerphase für die eingekapselten Moleküle undurchlässig ist, erfolgt mit Eintreten von Wasser in die Porenräume unter Auflösen der festen Teilchen eine Freiset zung. Die Moleküle diffundieren im Gegenstrom durch das Porennetzwerk, das durch die Auflösung erzeugt wird, aus dem Polymer heraus.
  • Unter der Annahme, daß die Dopaminlöslichkeit in einem wäßrigen Puffer (Cs) hoch ist, ist der Durchmesser der internen Poren kleiner als die Dicke der Vorrichtung, wobei die Freisetzung vorwiegend in einer Dimension (Ebene) durch die beiden größten Flächen des Blocks erfolgt. Der Freisetzungsprozeß kann durch die folgende Gleichung für die kontinuierliche Diffusion beschrieben werden:
  • worin x für die Position steht, t die Zeit nach Eintauchen in den Puffer bedeutet, C die Dopaminkonzentration in der Matrix an der Position x und zur Zeit t ist und Deff der wirksame Diffusionskoeffizient von Dopamin durch den Porenraum bedeutet. Die geeigneten Grenz- und Anfangsbedingungen für diese Gleichungen sind:
  • [2]
  • C = C&sub0; bei t = 0 für 0 < x < L
  • C = 0 bei x = 0,L für t > 0
  • Die vollständige Lösung dieser Gleichung, die C als Funktion von x und t liefert, beschreibt Crank in "The Mathematics of Diffusion", 2. Ausgabe, (Oxford Press, London, 1972), für die angegebenen Grenzbedingungen. Die Masse an zu jedem Zeitpunkt freigesetztem Solut ergibt sich durch Integrieren des Ausdrucks für C, wobei man die Masse an Solut, die in dem Block verbleibt, erhält. Für kurze Zeiträume, wenn mehr als 40% des eingekapselten Soluts in dem Block verbleiben, ist die freigesetzte Solutmasse Mt proportional zur Quadratwurzel der Zeit:
  • worin M&sub0; die Masse des anfänglich in der Matrix vorhandenen Soluts ist.
  • Ein Vergleich der in Fig. 5a dargestellten Freisetzungsprotile mit der Gleichung 3 liefert einen experimentellen Wert für den effektiven Diffusionskoeffizienten. Die experimentell ermittelten effektiven Diffusionskoeffizienten für Dopamin in dem Polymerporenraum hängen von der Masse des anfänglich in die Matrix eingebauten Dopamins ab (vgl. Tabelle 1). Dies steht im Einklang mit zuvor beobachteten Ergebnissen für die Freisetzung von anderen biologisch aktiven Mitteln aus EVAc-Blöcken.
  • Obwohl sich der absolute Wert der freigesetzten Masse ändert, wurde dieselbe Abhängigkeit der Freisetzung von der Quadratwurzel der Zeit beobachtet, wenn die Vorrichtungen mit einer undurchlässigen Polymerschicht auf einer Fläche beschichtet wurden (Fig. 5b). Dies ist das erwartete Verhalten für die Freisetzung aus einem Block mit einer undurch lässigen Sperrschicht.
  • Mit einem vollständigen EVAc-Überzug über die Matrix wurde im Verlauf von 65 Tagen kein Solut freigesetzt. Wenn in den nicht durchlässigen Überzug ein einzelnes Loch gebohrt wurde, ergab sich eine über die Zeit hinweg lineare Freisetzung (Fig. 5C). Aus Matrizen mit 30%, 40% bzw. 50% Beladung wurden Freisetzungsraten von 0,06, 0,17 bzw. 0,30 mg/Tag erhalten. Für Zeiten, in denen weniger als etwa 60% des anfänglich eingekapselten Soluts freigesetzt wurden, sollte sich diese Anordnung wie ein beschichteter, halbkugelförmiger Träger verhalten. Wie Rhine und Mitarbeiter (1980) beschreiben, liefert diese Geometrie eine (lineare) Freisetzungskinetik nullter Ordnung, wobei die Freisetzungsrate durch die folgende Gleichung mit den physikalischen Eigenschaften des Soluts und der Polymerphase in Verbindung steht:
  • [4]
  • Mt = 2 &pi; Cs Deff Rt
  • worin R der Radius des Ausgangsloch in der undurchlässigen Polymerphase ist.
  • Unter Verwendung der effektiven Diffusionskoeffizienten und unter der Annahme, daß CsR = 60 mg/cm² (eine Konstante für alle Matrizen) ist, wurden die Voraussagen dieses Modells mit den experimentellen Daten in Fig. 5c verglichen. Der effektive Diffusionskoeffizient wurde aus unabhängigen Experimenten der geometrisch einfachen Matrix bestimmt. Dieses Modell stimmt gut mit den experimentellen Daten überein.
  • Die beobachtete Freisetzung aus der mit Ausnahme eines einzelnen Ausgangslochs vollständig beschichteten Matrix legt die Vermutung nahe, daß durch diese einfache Matrixvorrichtung über eine Zeitdauer von mindestens 15 bis 50 Tagen hinweg eine konstante Dopaminfreisetzungsrate erreicht werden kann. Die Betriebslebensdauer der Matrix hängt von der anfänglichen Konzentration an Solut in der Matrix und der absoluten Größe der Vorrichtung ab. Gleichung 4 gilt während der Zeitdauer, in der sich die beschichtete Vorrichtung wie eine beschichtete Halbkugel verhält. Für einen gegebenen Soluten kann dieser Wert durch Erhöhen der physikalischen Abmessungen (d.h. Durchmesser und Tiefe) der Matrix erhöht werden.
  • Ferner wurde die Freisetzung aus verschiedenen, eine lineare Freisetzung aufweisenden Matrixvorrichtungen über eine Zeitdauer von mehreren Stunden hinweg beobachtet, um zu gewährleisten, daß die Freisetzung über eine Zeitdauer von weniger als einen Tag nicht fluktuiert. Wie in Fig. 7 dargestellt, war die Dopaminfreisetzung über die kurze Zeitdauer hinweg ebenfalls konstant.
  • Diese Untersuchung zeigt, daß in vitro durch Verwendung der jüngst entwickelten gesteuerten Freisetzungstechnik eine gesteuerte Langzeitfreisetzung von Dopamin erreicht werden kann. Wenn Dopamin-Copolymerrnatrizen (30%ige Beladung, in Gegenwart eines vollständigen Überzugs und eines einzelnen Lochs) Ratten nahe des Corpus striatum implantiert wurden, zeigte sich, daß die durch intrazerebrale Dialyse gemessenen Dopaminkonzentrationen der extrazellulären Striatumflüssigkeit auf 7 µMol (eine mehr als 200fache Erhöhung gegenüber Vergleichswerten) erhöht waren.
  • Obwohl diese Untersuchungen unter Verwendung von Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren als den biokompatiblen Copolymeren durchgeführt wurden, können auch biologisch abbaubare Polymere, wie Polyanhydride, verwendet werden. Darüber hinaus kann die Freisetzungsrate auch durch ein geeignetes externes elektromagnetisches Feld gesteuert werden, wenn in die Vorrichtung kleine Magneten eingebaut werden, die das Eintreten der eingebauten Substanz in die extrazelluläre Flüssigkeit modulieren.
  • Variationen dieser Technologie gewährleisten eine gesteuerte, verzögerte Freisetzung beinahe jeder beliebigen biologisch aktiven Substanz, einschließlich Dopamin, die bei der Behandlung der verschiedensten Störungen wirksam ist, sowie von Proteinen, einschließlich von Störungen des Nervensystems, wie diejenigen, die ein Fehlen von lysosomalen Enzymen oder defekte Enzymen bei Speichererkrankungen, wie der Tay-Sachs-Erkrankung, umfassen.
  • Modifikationen und Variationen der vorliegenden Erfindung, der Polymerzusammensetzungen für eine verlängerte Abgabe von ein geringes Molekulargewicht aufweisenden, wasserlöslichen Molekülen ergeben sich für den Fachmann auf dem einschlägi gen Fachgebiet in naheliegender Weise aus der obigen detaillierten Beschreibung der Erfindung. Derartige Modifikationen und Variationen fallen unter den Umfang der beigefügten Patentansprüche.

Claims (8)

1. Verfahren zur Herstellung einer polymeren Zubereitung zur zeitlich verlängerten, praktisch linearen Freigabe eines biologisch aktiven, wasserlöslichen Moleküls nach Implantation in einen Patienten durch Vermischen eines abzugebenden, biologisch aktiven, wasserlöslichen Moleküls mit einem biologisch verträglichen und gegen chemische und physikalische Zerstörung an der Implantationsstelle beständigen Polymer in einem Lösungsmittel, Einfüllen des Gemischs in eine Form und Entfernen des Lösungsmittels, dadurch gekennzeichnet, daß die zum Vermischen des biologisch aktiven, wasserlöslichen Moleküls benutzte Lösungsmittelmenge aus einer Minimummenge besteht, in der Lösungsmittelentfernungsstufe praktisch keine Gefriertrocknung stattfindet und während der gesamten Verdampfungsphase ein Vakuum angelegt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die polymere Zubereitung zusätzlich teilweise mit einem undurchlässigen Überzug versehen ist und der überzug eine ausreichende Menge freihegender Poren und Kanäle übrig läßt, um eine lineare Diffusion der dispergierten Moleküle aus der Matrix über eine längere Zeitdauer hinweg zu gestatten.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Polymer aus der Polymergruppe, bestehend aus acylsubstituierten Celluloseacetaten und Alkylderivaten derselben, teilweise und vollständig hydrolysierten Alkylen/Vinylacetat-Copolymeren, nicht plastifiziertem Polyvinylchlorid, vernetzten Homo- und Mischpolymeren von Polyvinylacetat, vernetzten Polyestern von Acrylsäure und Methacrylat, Polyvinylalkylethern, Polyvinylfluorid, Silikon, Polycarbonat, Polyurethan, Polyamid, Polysulfonen, Styrol/Acrylnitril-Copolymeren, vernetztem Poly(ethylenoxid), Poly(alkylenen), Poly(vinylimidazol), Poly(estern), Poly(ethylenterephthalat) und chlorsulfonierten Polyolefinen ausgewählt ist.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die biologisch aktiven Moleküle aus der Gruppe biologisch aktive Proteine, Kohlenhydrate, anorganische Moleküle, organische Moleküle, Nudeinsäuren, Mineralien und deren Kombinationen ausgewählt sind.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das biologisch aktive, wasserlösliche Molekül eine Molekülmasse unter 1000 aufweist.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das biologisch aktive, wasserlösliche Molekül 50 bis 70% (g/g) der polymeren Zubereitung ausmacht.
7. Polymere Zubereitung zur verlängerten (Arznei-)Mittelabgabe eines biologisch aktiven, wasserlöslichen Moleküls, erhältlich nach einem Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche.
8. Polymere Zubereitung nach Anspruch 7 zur Verwendung in der Medizin.
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