DE69022582T2 - Verfahren zur herstellung von vinylethern. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von vinylethern.

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Description

    Bezug auf verwandte Anmeldungen
  • Diese Anmeldung ist eine continuation-in-part-Anmeldung meiner anhängigen U.S.-Patentanmeldung, Seriennummer 887,139, eingereicht am 17. Juli 1986.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Vinylethern durch Kupplung eines Ketons mit einem Arylester, der eine Hydroxyl (OH)-Gruppe oder eine OP-Gruppe trägt, worin P eine typische Schutzgruppe für eine OH-Gruppe ist. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Kupplungsreaktion, die in einem organischen Lösungsmittel, bevorzugt einem Ether, durchgeführt wird, unter Verwendung eines Titansalzes, bevorzugt TiCl&sub3; oder TiCl&sub4;, und eines metallischen Reduktionsmittels, bevorzugt Zinkmetall, in Gegenwart eines Amins, bevorzugt Triethylamin.
    • Stand der Technik
  • Die Verwendung von verschiedenen Reduktionsmitteln wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid (LAH), Zn-Cu-Gemischen (Zn-Cu couple) und Li-, K-, Zn- oder Mg-Metallen in Kombination mit TiCl&sub3; oder TiCl&sub4;, um Alkyl- und Aryl-substituierte Alkene durch Kupplung von Ketonen zu synthetisieren, ist in der Literatur beschrieben worden. Diese Reaktionen werden von McMurry et al. Acc. Chem. Res. 16, 405-411 (1983); Dams et al, J. Org. Chem. 47, 248-259 (1982); McMurry et al, J. Org. Chem. 43, 3255-3266 (1978); Mukaiyama et al, Chem. Lett. 1041-1044 (1973); McMurry et al JACS 96, 4708-4709 (1974); Tyrlik et al, Bull. Soc. Chim. Fr. 6, Nr. 2147-2148 (1973) beschrieben. Die US-A- 4857652 zeigt die Umsetzung derselben Verbindungen wie in der vorliegenden Anmeldung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, Lithiumaluminiumhydrid, einem Salz eines Übergangsmetalls und einem tertiären Amin. Meine U.S.-Patentanmeldung Nr. 887,139 zeigt insbesondere die Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel für die zuvor unbekannte Herstellung von Vinylethern. Dieses Verfahren ist unter Umständen schwierig zu steuern, und daher können bei der Umsetzung von größeren Mengen Gefahren auftreten.
  • Die Vinylether werden verwendet, um triggerbare 1,2-Dioxethane herzustellen, die Licht produzieren. Diese Verbindungen sind insbesondere verwendbar in verschiedenen biologischen Untersuchungen, um Materialien nachzuweisen.
    • Aufgaben
  • Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein verbessertes Verfahren bereitzustellen, bei dem ein Ester und ein Keton in einer Kupplungsreaktion verwendet werden, um einen Vinylether herzustellen, der eine Arylgruppe mit entweder einer Hydroxyl (OH)-Gruppe oder einer OP-Gruppe trägt, worin P eine Schutzgruppe ist. Diese und andere Aufgaben werden mit Bezug auf die folgende Beschreibung noch deutlicher.
    • Allgemeine Beschreibung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Vinylethers der Formel
  • worin A und R passive organische Gruppen sind, worin ArOY eine Arylgruppe mit einem Arylring ist, der mit OY als Substituent substituiert ist, wobei OY ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer Hydroxyl-Gruppe und OP, worin P eine Schutzgruppe ist, wobei das Verfahren umfaßt:
  • Umsetzen einer Verbindung mit einer Carbonylgruppe der Formel:
  • mit einer Esterverbindung der Formel:
  • in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines metallischen Reduktionsmittels wie z.B. Zinkmetall, eines Titansalzes und einer Amin-Base, um den Vinylether herzustellen.
  • A und R kann jede im wesentlichen passive organische Gruppe sein, wie z.B. eine Alkylgruppe, Arylgruppe oder polycyclische Alkylgruppe.
  • Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einem Vinylethers der Formel
  • worin R&sub1; ausgewählt ist aus Alkylgruppen, Arylgruppen und Aralkylgruppen, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten, und die wahlweise Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff, Phosphor und Halogene (Chlor, Brom, Iod) umfassen, R&sub2; ist ausgewählt aus Arylgruppen, Biarylgruppen und polycyclischen Arylgruppen mit kondensierten Ringen, wobei diese Gruppen substituiert oder unsubstituiert sein können, wobei R&sub1; und R&sub2; über Kohlenstoff, Sauerstoff und Stickstoff enthaltende Gruppen miteinander verbunden sein können, und R&sub3;C- ist ausgewählt aus polycyclischen Alkylgruppen, die 6 bis 30 Kohlenstoffatome enthalten, worin OY ein Substituent ist, ausgewählt aus einer Hydroxylgruppe und OP, worin P eine Schutzgruppe ist, wobei das Verfahren umfaßt:
  • Umsetzen einer Verbindung mit einer Carbonylgruppe der Formel:
  • mit einer Esterverbindung der Formel:
  • in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines metallischen Reduktionsmittels wie z.B. Zinkmetall, eines Titansalzes und einer Amin-Base, um den Vinylether herzustellen.
  • Das metallische Reduktionsmittel und das Titansalz werden bevorzugt mit der Amin-Base bei Temperaturen zwischen etwa -25 und +25ºC vorgelegt. Das Amin wird dem Reduktionsmittel und dem Titansalz in dem Reaktionsgemisch langsam zugegeben, um zu vermeiden, daß die exotherme Reaktion außer Kontrolle gerät. Das Keton und der Ester werden in einem Lösungsmittel zugegeben, und die Umsetzung wird zwischen etwa 25 und 150ºC durchgeführt. Der Vinylether wird dann unter Verwendung herkömmlicher Techniken von dein Reaktionsgemisch abgetrennt.
  • Das metallische Reduktionsmittel ist bevorzugt im wesentlichen reines Zink. Zink kann als das Metall selbst oder in Form eines Gemisches mit anderen Metallen wie z.B. Kupfer verwendet werden. Andere reine Metalle wie z.B. Li, K und Mg können verwendet werden. Zink alleine ist bevorzugt. Das metallische Reduktionsmittel ist bevorzugt fein zerteilt.
  • Das Titansalz liegt bevorzugt in Form eines Chlorids vor. Es können entweder Titantrichlorid oder Titantetrachlorid verwendet werden.
  • Das Amin kann Triethylamin sein, welches bevorzugt ist. Andere Amin-Säureakzeptoren, welche die Umsetzung zur Bildung des Vinylethers nicht beeinträchtigen, können verwendet werden. Solche Amin-Basen sind dem Fachmann bekannt.
  • Das organische Lösungsmittel ist bevorzugt ein Ether. Das insbesondere bevorzugt verwendete Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran. Andere Lösungsmittel sind z.B. Dimethoxyethan oder Dioxan.
  • Die bevorzugten Vinylether werden z.B. aus 2-Adamantanon und Estern hergestellt, wie unterhalb gezeigt wird, worin R z.B.
  • CH&sub3;(Me)CH&sub2;CH&sub3;, CH&sub2;cH&sub2;Cl, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;Cl, (CH&sub2;)&sub1;&sub5;CH&sub3;, CH&sub2;Ph oder Ph ist.
  • Zusätzliche bevorzugte Vinylether werden aus 2-Adamantanon und Estern von 3-Hydroxybenzoat hergestellt, wie unterhalb gezeigt wird, worin R z.B. CH&sub3;(Me)CH&sub2;CH&sub3;, CH&sub2;CH&sub2;Cl, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;Cl, (CH&sub2;)&sub1;&sub5;CH³, CH&sub2;Ph oder Ph ist.
  • Die bevorzugten Vinylether werden ebenfalls durch das folgende Verfahren aus 2-Adamantanon und der entsprechenden Methyl-3- silyloxy-Verbindung oder 3-Hydroxybenzoat-Verbindung hergestellt, worin Y = H, Si(t-Bu)Me&sub2;, Si(t-Bu)Ph&sub2; oder SiPh&sub3; ist, und worin Ph Phenyl ist, Bu ist t-Butyl und Me ist Methyl. Andere aus der Literatur bekannte Schutzgruppen können ebenfalls verwendet werden.
  • Die folgenden Vinylether werden mit diesem allgemeinen Verfahren aus 2-Adamantanon und den entsprechenden Estern, einschließlich der Lactone, hergestellt, wobei Y Wasserstoff oder eine Schutzgruppe ist.
  • Der folgende Vinylether wird mit diesem allgemeinen Verfahren aus dem Keton, Bicyclo[3.3.1]nonan-9-on und Methyl-3-tertbutyldimethylsilyloxybenzoat hergestellt.
  • Der Hydroxylvinylether wird entweder durch direkte Umsetzung eines Ketons und einem Hydroxyester oder durch Umsetzung eines Ketons und eines Esters, der eine OY-Gruppe trägt, und nachfolgender Umwandlung von OY in OH durch Entfernen der Schutzgruppe P in bekannter Weise hergestellt. Die Hydroxyl-substituierten Vinylether, wie z.B. das unterhalb gezeigte Beispiel (1), [(3-Hydroxyphenyl)methoxymethylen]adamantan, werden zu anderen Derivaten umgesetzt, durch chemische Standardverfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind. Solche Derivate sind z.B. Ester von anorganischen Oxysäuren und ihren Salzen (z.B. Phosphate, Sulfate), Sauerstoff-Pyranoside (z.B. Beta-D-Galactoside) und Aryl- oder Alkylcarbonsäureester. Die Vinylether werden dann zu Dioxethanen umgesetzt, wie unterhalb gezeigt, welche durch die entsprechenden Enzyme triggerbar sind (Phosphatase, Sulfatase, Beta-D-Galactosidase, Esterase und dergleichen), um Licht bei biologischen Untersuchungen zu produzieren. Die Dioxethane können ebenfalls chemisch getriggert werden.
  • Der Vinylether kann direkt in Gegenwart eines Sensibilisators, Licht und Sauerstoff photooxidiert werden, um das gewünschte Dioxethan zu erhalten. Alternativ wird der Hydroxyvinylether, wie 1 unterhalb gezeigt, photooxidiert, um das Hydroxy-substituierte Dioxethan zu erhalten, das dann nachfolgend mit chemischen Reagenzien behandelt wird, um das X-substituierte Dioxethan zu erhalten, wie in der U.S.-Anmeldung, Seriennr. 887,139, beschrieben ist. chemisches Reagenz Sensitox, Licht, O&sub2; typische X-Gruppen PO&sub3;Na2, SO&sub3;Na Galactosid, Acetyl
    • Spezifische Beschreibung
  • Die folgenden Beispiele zeigen die bevorzugten Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Herstellung der Vinylether. Beispiel 1
    • [(3-Hydroxyphenyl)methoxymethylen]adamantan (1)
  • In einen Vierhals-Rundkolben, ausgestattet mit einem Rückflußkühler und einem mechanischen Rührer, wurden 1,5 l trockenes THF unter Argon gegeben. Titantrichlorid (TiCl&sub3;, 200 g, 1,29 Mol) wurde dann unter Rühren in den Kolben gegeben. Nach 15- minütigem Rühren wurde pulverisiertes Zink (130 g, 2,0 Mol) portionsweise zugegeben, und der Kolben wurde 25 Minuten lang in heißem Wasser erwärmt. Der Reaktionskolben wurde dann in einem Eis/Salz-Bad abgekühlt, und die Temperatur des Gemisches wurde bei 5 bis 7ºC gehalten. Triethylamin (2,0 ml) wurde vorsichtig zu der Suspension gegeben (die Umsetzung verläuft extrem exotherm). Die Umsetzung begann nach ungefähr 5 bis 10 Minuten. Nachdem die Umsetzung nachgelassen hatte, wurde eine zusätzliche Menge an Triethylamin (200 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erwärmt. Nach dieser Zeitspanne wurde über einen Zeitraum von 5 Stunden eine Lösung von Methyl-3-hydroxybenzoat (100 g, 0,66 Mol) und 2- Adamantanon (60,0 g, 0,40 Mol) in 400 ml trockenem THF tropfenweise unter Rückfluß zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Hexan (4 l) verdünnt, und das Rühren wurde fortgesetzt. Nach dem Absetzen der suspendierten Feststoffe wurde die organische Schicht dekantiert. Der schwarze Feststoff wurde mit Diethylether (2 l), gefolgt von 1 l Wasser, gewaschen, und die organische Schicht wurde entfernt. Die wäßrige Schicht wurde ein zweites Mal mit 2 x 2 l Ether gewaschen. Die kombinierten Ether-Schichten wurden dann mit einem offenen Filter filtriert, und die erhaltene Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck und Chromatographie über Silicagel mit 25% Ethylacetat/Hexan wurden 55,0 g von 1 als weiße Kristalle erhalten:
  • Smp. 133,4ºC; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 1,64-1,96 (m, 12H), 2,65 (s, 1H), 3,24 (s. 1H), 3,32 (s. 3H), 5,25 (s, 1H, 0H-Austausch mit D&sub2;O) 6,76-6,92 (m, 3H), 7,26 (t, 1H, 7,8 Hz); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 28,45, 30,36, 32,36, 37,30, 39,18, 39,33, 57,82, 114,60, 116,16, 122,19, 129,24, 137,24, 155,62; MS m/e (rel. Intensität) 271 (M+1, 20), 270 (M&spplus;, 100), 253 (7,3), 213 (35,1), 121 (41,7), 93 (9,4); exakte Masse: berechnet 270,1619, gefunden 270,1616; anal. berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;O: C, 80,00; H, 8,15; gefunden: C, 79,85; H 8,34.
  • Diese Prozedur ist ebenfalls unter Verwendung von TiCl&sub4; und Zn durchgeführt worden, und es wurde ein Alken 1 in vergleichbaren Ausbeuten erhalten. Beispiel 2
    • [(3-tert-Butyldimethylsilyloxyphenyl)methoxymethylen]adamantan (2)
  • In einen Vierhals-Rundkolben, ausgestattet mit einem Rückflußkühler und einem mechanischen Rührer, wurden 1,5 l trockenes THF unter Argon gegeben. Titantrichlorid (TiCl&sub3;, 200 g, 1,29 Mol) wurde dann unter Rühren in den Kolben gegeben. Nach 15- minütigem Rühren wurde pulverisiertes Zink (130 g, 2,0 Mol) portionsweise zugegeben, und der Kolben wurde 25 Minuten lang in heißem Wasser erwärmt. Der Reaktionskolben wurde dann in einem Eis/Salz-Bad abgekühlt, und die Temperatur des Gemisches wurde bei 5 bis 7ºC gehalten. Triethylamin (2,0 ml) wurde vorsichtig zu der Suspension zugegeben (die Umsetzung verläuft extrem exotherm). Die Umsetzung begann nach ungefähr 5 bis 10 Minuten. Nachdem die Umsetzung nachgelassen hatte, wurde eine zusätzliche Menge von Triethylamin (200 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erwärmt. Nach dieser Zeitspanne wurde über einen Zeitraum von 5 Stunden eine Lösung von Methyl-3-tert-butyldimethylsilyloxybenzoat (100 g, 0,37 Mol) und 2-Adamantanon (85,0 g, 0,57 Mol) in 400 ml trockenem THF tropfenweise unter Rückfluß zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Hexan (4 l) verdünnt, und das Rühren wurde fortgesetzt.
  • Nach dem Absetzen der suspendierten Feststoffe wurde die organische Schicht dekantiert. Der schwarze Feststoff wurde mit Diethylether (2 x 1 l) gewaschen. Hexan (1 l) wurde dem schwarzen Material zugegeben, gefolgt von 1 l Wasser, und die organische Schicht wurde entfernt. Die wäßrige Schicht wurde ein zweites Mal mit 1,5 l Hexan gewaschen. Die kombinierten Hexan- und Ether-Schichten wurden dann mit einem offenen Filter filtriert, und die erhaltene Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck und Chromatographie über Silicagel mit 5% Ethylacetat/Hexan wurden 117 g (81% Ausbeute) von 2 als klares Öl erhalten.
  • Diese Prozedur ist ebenfalls unter Verwendung von TiCl&sub4; und Zn durchgeführt worden, und es wurde ein Alken 2 in vergleichbaren Ausbeuten erhalten. Die ¹H und ¹³C NMR-Spektren von 2 waren identisch mit den Spektren desselben Alkens, das mit dem Verfahren der U.S.-Patentanmeldung, Seriennr. 887,139, eingereicht am 17. Juli 1986, erhalten worden war, bei dem Lithiumaluminiumhydrid anstelle von Zink verwendet wird.

Claims (16)

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin A und R passive organische Gruppen sind, worin ArOY eine Arylgruppe mit einem Arylring ist, der mit OY als Substituent substituiert ist, wobei OY ausgewählt ist aus einer Hydroxylgruppe und OP, worin P eine Schutzgruppe ist, wobei das Verfahren umfaßt:
Umsetzen einer Verbindung mit einer Carbonylgruppe der Formel:
mit einer Esterverbindung der Formel:
in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines metallischen Reduktionsmittels, eines Titansalzes und einer Amin-Base, um den Vinylether herzustellen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin das metallische Reduktionsmittel Zink ist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, worin das Titansalz ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Titantrichlorid und Titantetrachlorid.
4. Verfahren nach Anspruch 3, worin die Amin-Base Triethylamin und das organische Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, worin OY ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Trialkylsilyloxy, Dialkylarylsilyloxy, Diarylalkylsilyloxy und Triarylsilyloxy.
6. Verfahren nach Anspruch 1, worin OY eine Hydroxylgruppe ist.
7. Verfahren zur Herstellung eines Vinylethers der Formel
worin R&sub1; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkylgruppe, Arylgruppen und Aralkylgruppen, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten, und die wahlweise Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff, Phosphor und Halogene umfassen, R&sub2; ist ausgewählt aus Arylgruppen, Biarylgruppen und polycyclischen Arylgruppen mit kondensierten Ringen, wobei diese Gruppen substituiert oder unsubstituiert sein können, wobei R&sub1; und R&sub2; über Kohlenstoff, Sauerstoff oder Stickstoff enthaltende Gruppen miteinander verbunden sein können, und R&sub3;C- ist ausgewählt aus polycyclischen Alkylgruppen, die 6 bis 30 Kohlenstoffatome enthalten, worin OY ein Substituent ist, ausgewählt aus einer Hydroxylgruppe und OP, und worin P eine Schutzgruppe ist, wobei das Verfahren umfaßt:
Umsetzen einer Verbindung mit einer Carbonylgruppe der Formel:
mit einer Esterverbindung der Formel:
in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart mindestens eines Metalls als Reduktionsmittel, eines Titansalzes und einer Amin-Base, um den Vinylether herzustellen.
8. Verfahren nach Anspruch 7, worin das metallische Reduktionsmittel Zink ist.
9. Verfahren nach Anspruch 8, worin das Titansalz ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Titantrichlorid und Titantetrachlorid.
10. Verfahren nach Anspruch 9, worin die Amin-Base Triethylamin und das organische Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist.
11. Verfahren nach Anspruch 7, worin OY ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Trialkylsilyloxy, Dialkylarylsilyloxy, Diarylalkylsilyloxy und Triarylsilyloxy.
12. Verfahren nach Anspruch 7, worin OY eine Hydroxylgruppe ist.
13. Verfahren nach Anspruch 7, worin die Gruppe OY in dem Vinylether zusätzlich nachträglich durch eine andere Gruppe ersetzt wird, um eine OX-Gruppe zu erhalten, worin die OX-Gruppe ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem anorganischen Oxysäuresalz, einem Phosphatsalz, Sauerstoff-Pyranosid, Aryl- und Alkylcarbonsäureestern.
14. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Amin langsam zu dem Gemisch aus dem metallischen Reduktionsmittel und dem Titansalz zugegeben wird, bevor die Verbindung mit der Carbonylgruppe und die Esterverbindung umgesetzt werden.
15. Verfahren nach Anspruch 14, worin das Titansalz ein Chlorid ist.
16. Verfahren nach Anspruch 15, worin das metallische Reduktionsmittel fein zerteilt ist.
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