DE68905869T2 - Verfahren fuer die synthese von athocyanidinen und neues zwischenprodukt. - Google Patents
Verfahren fuer die synthese von athocyanidinen und neues zwischenprodukt.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Synthese von Anthocyanidinen und ein neues, mit diesem Verfahren hergestelltes Zwischenprodukt.
- Anthocyanidine sind Polyphenole, die in der Natur in Form von Glucosiden, die als Anthocyanine bekannt sind, weit verbreitet sind. Anthocyanine sind Substanzen, die überwiegend für die Färbung von Blumen und Früchten verantwortlich sind.
- Der hier verwendete Begriff "Anthocyanidin" bedeutet ein substituiertes 2-Arylbenzopyranderivat der Formel
- in der X&supmin; ein Anion und "Aryl" eine Arylgruppe darstellen, insbesondere eine mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen oder niederen Alkoxygruppen substituierte Phenylgruppe. Der hier beispielsweise für eine Alkyl- oder Alkoxygruppe verwendete Begriff "nieder" bedeutet eine solche Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
- Die gebräuchlichsten Anthocyanidine werden dargestellt durch die Formel
- in der a R&sub1;=R&sub3;=H, R&sub2;=OH
- b R&sub1;=R&sub2;=OH, R&sub3;=H
- c R&sub1;=R&sub2;=R&sub3;=OH
- d R&sub1;=OMe, R&sub2;=OH, R&sub3;=H
- e R&sub1;=R&sub2;=OH, R&sub3;=OMe
- f R&sub1;=R&sub3;=OMe, R&sub2;=OH
- und X&supmin; ein Anion, z.B. Cl&supmin;, sind.
- Die in der Natur am häufigsten vorkommenden Anthocyanidine (Pelargonidin, Ia; Cyanidin, Ib; Delphinidin, Ic; Peonidin, Id; Petunidin, Ie; Malvidin, If) unterscheiden sich voneinander in der Art des oder der in der Stellung 2 des 2-Arylbenzopyrankerns am Benzolring hängenden Substituenten. Anthocyanidine verfügen über bemerkenswerte Heilungseigenschaften und sind deshalb besonders geeignet für die Behandlung von Hautverletzungen, torpiden Wunden sowie innerlichen und äußerlichen Geschwüren. Darüber hinaus wirken sie entzündungshemmend, gefäßschützend, hypolipämisch, hypocholesterämisch und hypoglykämisch. Da viele Anthocyanidine durch geringe Toxizität gekennzeichnet sind, sind sie besonders für längere Therapien geeignet (vgl. GB-1589294, GB-1595351; Inverni Della Beffa SpA).
- Ein Verfahren zur Herstellung von Anthocyanidinen ist die Säurehydrolyse natürlich vorkommender Anthocyanine.
- Außer der Herstellung durch Säurehydrolyse von Ahthocyaninen umfassen bekannte Verfahren zur Herstellung von Anthocyanidinen die Semisynthese aus natürlichen Stoffen wie Flavonen und Cathecholen, die den 2-Phenylbenzopyrankern bereits enthalten, oder die Vollsynthese. Eine solche Vollsynthese, wie nachstehend in Schema 1 gezeigt, wurde von R. Robinson durchgeführt [The Chemistry of Flavonoid Compounds (Die Chemie flavonoider Verbindungen), Pergamon Press, Oxford, 1962; J.B. Harborne, T.J. Mabry, H. Mabry, The Flavonoids (Die Flavonoide), Chapman and Hall, London, 1975].
- Dieses Verfahren beinhaltet die Umwandlung von Phloroglucinol (II) in Phloroglucinaldehyd (III), die selektive O-Benzoylierung des letzteren zu dem 2-O-Benzoat (IV'), die Kondensation von (IV') mit dem geeigneten Acetophenonderivat (V'), bei der das geschützte Anthocyanidin (VI') entsteht, das nach der basischen Hydrolyse ein Anthocyanidin, z.B. I (a-f) ergibt. Schema 1
- Alle vorstehend erwähnten Verfahren zur Herstellung von Anthocyanidinen sind mit Nachteilen behaftet. Zum Beispiel lassen sich alle nur schwer in industriellem Maßstab durchführen. Die Semisynthese aus natürlichen Flavonsynthonen ergibt eine geringe Ausbeute und führt zu unreinen Endprodukten. Außerdem sind die Ausgangsmaterialien (z.B. Anthocyanine, Flavone und Cathechole) nicht in großen Mengen vorhanden. Auch die Verfahren, die eine Vollsynthese beinhalten, sind nicht zufriedenstellend. So sind in der Synthese von Robinson die Ausbeuten ebenfalls gering (4 % - 6 %), und es werden gefährliche Reagenzien wie Blausäure dabei verwendet.
- In der Synthese von Robinson stößt man besonders bei der Herstellung von Phloroglucinaldehyd (III) auf Probleme. Es werden drei Syntheseverfahren beschrieben. Das erste sieht die Reaktion von Phloroglucinol (II) mit Blausäure in Gegenwart von Säurekatalysatoren vor (D. Pratt et al., J. Chem. Soc. 1132, 1925). Das zweite erfordert die Reaktion von Phloroglucinol mit Dichlormethylthioethern in Gegenwart von Titantetrachlorid (H. Gross et al., Ber. 97, 2606, 1964), und im dritten Verfahren wird Phloroglucinol in Gegenwart von Aluminiumchlorid mit Alkylorthoformiaten zur Reaktion gebracht (H. Gross et al., Ber. 96, 308, 1963). Alle diese Verfahren sind arbeitsaufwendig, ergeben Phloroglucinaldehyd von unbefriedigender Qualität und Reinheit und sind zudem durch niedrige Ausbeuten gekennzeichnet. Dementsprechend besteht Bedarf nach einem verbesserten Verfahren zur Herstellung von Phloroglucinaldehyd mit hoher Ausbeute und hoher Reinheit.
- Es wird ferner darauf hingewiesen, daß bei dem Verfahren von Robinson Phloroglucinaldehyd (III) als solches nicht für den Aufbau des Anthocyanidinkerns verwendet werden kann, weil in dem Stadium, in dem es mit dem Acetophenonderivat (V') kondensiert wird, Polymerisationsprodukte entstehen können. Um das zu vermeiden, schlägt Robinson die Verwendung des Benzoats (IV') vor, das durch selektive Benzoylierung aus Phloroglucinaldehyd gewonnen werden kann (R. Robinson et al., J. Chem. Soc. 2672, 1931). Allerdings ergibt das von Robinson vorgeschlagene Verfahren nur eine Ausbeute von 35 %, in der Phloroglucinaldehyd-2,4-di-O-benzoat und Phloroglucinaldehyd- 2,4,6-tri-O-benzoat als Verunreinigungen vorhanden sind.
- Diese Verunreinigungen sind insofern problematisch, als für das anschließende Syntheseverfahren die Verwendung von reinen Zwischenprodukten erforderlich ist, um die Bildung von Nebenprodukten zu vermeiden, die durch normale Reinigungsverfahren nicht aus den als Endprodukt entstehenden Anthocyanidinen entfernt werden können. Deshalb besteht außerdem Bedarf nach einem Verfahren, das ein geeignetes Zwischenprodukt in verhältnismäßig reiner Form zur Verfügung stellen kann.
- Die Erfindung löst die vorstehend beschriebenen Probleme durch ein neues Verfahren zur Synthese von Anthocyanidinen sowie durch ein neues Zwischenprodukt, das in diesem Verfahren verwendet wird. Das neue Verfahren zur Herstellung von Anthocyanidinen schließt die Verwendung eines in 2- und 4-Stellung geschützten Phloroglucinaldehyd-Derivats als Zwischenprodukt ein.
- Deshalb wird gemäß einem Aspekt der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Anthocyanidins zur Verfügung gestellt, bei dem man
- (a) Phloroglucinaldehyd mit einem Reagens umsetzt, das in der Lage ist, Benzoylgruppen einzuführen, um so ein in 2-,4- und 6-Stellung jeweils am O-Atom geschütztes Phloroglucinaldehydderivat der Formel
- herzustellen, in der Pg¹, Pg² und Pg&sup4; Benzoylgruppen bedeuten,
- (b) die Benzoylgruppe Pg&sup4; in Stellung 6 selektiv entfernt, um ein in 2- und in 4-Stellung jeweils am O-Atom geschütztes Phloroglucinaldehydderivat der Formel VII
- herzustellen, in der Pg¹ und Pg² jeweils eine Benzoylgruppe bedeuten,
- (c) die so gebildete Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel
- umsetzt, in der Ar ein gegebenenfalls substituiertes Aryl und Pg³ eine Carbonsäureacylgruppe bedeutet, um eine Verbindung der Formel
- herzustellen, in der Pg¹ und Pg² und Ar die vorstehend gegebene Bedeutung aufweisen und X&supmin; ein Anion ist, und
- (d) die geschützten Hydroxylgruppen in freie Hydroxylgruppen überführt.
- Wie vorstehend bereits ausgeführt, ist die Verwendung eines 2,4-Di-O-benzoyl-phloroglucinaldehydderivats als Zwischenprodukt ein Hauptmerkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens. Die Herstellung dieses Zwischenprodukts umfaßt die Reaktion von Phloroglucinaldehyd mit einem Reagens, das in der Lage ist, Benzoylgruppen einzuführen, um ein 2,4,6-Tri-O-benzoylderivat von Phloroglucinaldehyd der Formel
- zu bilden, in der Pg¹, Pg² und Pg&sup4; Benzoylgruppen bedeuten, und die selektive Entfernung der Benzoylgruppe Pg&sup4; in Stellung 6, um die erwünschte Verbindung der Formel VII zu ergeben.
- In diesem Verfahren ist das zur Herstellung des Zwischenprodukts der Formel VIII verwendete Reagens vorzugsweise Benzoesäure oder ein esterbildendes Derivat davon, z.B. Benzoylchlorid.
- Die Entfernung der Benzoylgruppe in Stellung 6 kann durch selektive Hydrolyse des Zwischenprodukts der Formel VIII unter milden Bedingungen erfolgen, z.B. in Gegenwart von Wasser und einer schwachen Base wie Triethylamin, um VII zu ergeben.
- Das Phloroglucinaldehyd der Formel
- kann durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel
- hergestellt werden, in der Hal ein Halogenatom und Alk jeweils eine niedere Alkylgruppe bedeutet.
- In diesem Verfahren ist Hal vorzugsweise Chlor und Alk vorzugsweise Methyl. Die Verbindung der Formel X wird vorzugsweise dadurch hergestellt, daß man Phloroglucinol (II) in Gegenwart eines Phosphor-Oxyhalogenids mit einem Formamid der Formel
- umsetzt, in dem Alk die gleiche Bedeutung wie vorstehend hat.
- Als spezifisches Beispiel kann das erfindungsgemäße Verfahren durch folgendes Schema dargestellt werden: Schema 2
- Dieses Schema zeigt bevorzugte Schutzgruppen und Reagenzien. Es wird jedoch darauf hingewiesen, daß, wie vorstehend beschrieben, auch alternative Schutzgruppen und Reagenzien verwendet werden können.
- In bezug auf das vorstehende Schema haben wir festgestellt, daß das Zwischenprodukt II einfach durch Behandlung mit Dimethylformamid und Phosphor-oxychlorid Oxidchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel formoyliert werden kann. Das dabei gebildete Addukt wird durch Filtrieren gewonnen und durch Erwärmen in Wasser hydrolysiert; daraus kristallisiert nach dem Abkühlen der Phloroglucinaldehyd III mit hoher Ausbeute und hoher Reinheit.
- Darüber hinaus haben wir festgestellt, daß es wesentliche Vorteile bringt, wenn man zur Reaktion mit dem Acetophenonderivat V' anstatt dem in bekannten analogen Verfahren verwendeten Monobenzoat das 2,4-Dibenzoat VII' nimmt. So werden, wie in Schema 2 gezeigt, die 5,7- Dibenzoylanthocyanidine IX' erhalten (bei denen es sich um neue Verbindungen handelt), aus denen man durch alkalische Hydrolyse, gefolgt von Ansäuern, einfach Anthocyanidine in hohen Mengen gewinnt.
- Wir haben festgestellt, daß das Dibenzoat VII' durch die direkte Benzoylierung des Phloroglucinaldehyds (III) nicht in zufriedenstellenden Mengen hergestellt werden kann, da dabei Mischungen von Mono-, Di- und Tribenzoaten anfallen. Die Erfindung liefert jedoch ein wirksames Verfahren zur Synthese von Dibenzoat VII', das die Perbenzoylierung von III mit Benzoylchlorid umfaßt, z.B. in Lösung in Aceton und in Gegenwart einer tertiären organischen Base, gefolgt von der selektiven Hydrolyse von VIII', z.B. in wäßrigem Triethylamin bei 0 - 30ºC. Mit diesem neuen Verfahren ist die Umwandlung von III in VII' praktisch quantitativ.
- In dem vorstehend beschriebenen spezifischen Beispiel wird die Erfindung deshalb durch ein neues Verfahren zur Herstellung von Phloroglucinaldehyd (III) aus Phloroglucinol (II) und durch ein neues Verfahren zur Herstellung von Phloroglucinaldehyd-2,4-di-O-benzoat (VII') aus dem entsprechenden Tri-O-benzoat (VIII'), erhältlich aus Phloroglucinaldehyd (III) durch erschöpfende Benzoylierung, gekennzeichnet.
- Darüber hinaus bieten die einfache Verwendung des Zwischenprodukts VII' in der Synthese des 2-Arylbenzopyranrings und der neuen Dibenzoate IX' zur Herstellung der Anthocyanidine I weitere Vorteile.
- Die neuen Verfahren lassen sich leicht auf einen zur industriellen Verwendung geeigneten Maßstab erweitern und vermeiden die Verwendung von hochtoxischen Reagenzien. Andere Vorteile liegen in der deutlichen Verbesserung der Gesamtausbeute und in der Möglichkeit, Anthocyanidine mit einem hohen Reinheitsgrad zu erhalten.
- Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
- 9 l (1,47 kg, 96,4 Mol) Phosphor-oxychlorid werden einer Lösung zugesetzt, die 11,2 kg (88,9 Mol) wasserfreies Phloroglucinol (11) und 7,5 l (7 kg, 96,4 Mol) N,N-Dimethylformamid in 33 l Ethylacetat enthält. Der ausgefällte Feststoff wird gefiltert und der Rückstand in heißem Wasser aufgelöst. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Kristallisat gefiltert. Man erhält 11,4 kg 111 (Ausbeute: 83 %) mit einem Schmelz punkt von 185º - 186ºC, E 1265 bei 292 nm (CH&sub3;OH), IR- Banden (KBr) bei 3300, 1635 und 1600 cm&supmin;¹, M&spplus; bei m/z 154.
- 12,5 (9,12 kg, 91,5 Mol) Triethylamin werden unter Rühren einer Lösung zugesetzt, die 4,7 kg (30,5 Mol) Phloroglucinaldehyd (III) und 10,6 l (12,8 kg, 91,5 Mol) Benzoylchlorid in 45 l Aceton enthält. Der Niederschlag wird durch Zentrifugieren entfernt, und die organische Phase wird konzentriert. Durch Verdünnen mit entionisiertem Wasser erhält man 14,2 kg VIII' in einer im wesentlichen quantitativen Ausbeute; Schmelzpunkt 111º - 112ºC, E 970 bei 235 nm (CH&sub3;OH), M+ bei m/z 466.
- Der erhaltene Feststoff wird in 85 l Aceton und 1,6 l Wasser aufgelöst; anschließend wird 1,1 l Triethylamin zugesetzt. Nachdem die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gestanden hat) wird sie konzentriert und in eine verdünnte wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Der ausgefällte Feststoff (10,5 kg) von VII' (Ausbeute: 95 %) wird durch Filtration gewonnen; Schmelzpunkt 122º - 123ºC, E 526 bei 268 nm (Dioxan), M&spplus; bei m/z 362.
- Eine Lösung, die 4,7 kg (30,5 Mol) von III in 45 l Aceton enthält, wird mit 10,6 l (12,8 kg, 91,5 Mol) Benzoylchlorid in Gegenwart von 12,5 l (9,12 kg, 91,5 Mol) Triethylamin mit dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren behandelt. Nach der Filtration des Feststoffs, der abgetrennt wird, wird die Acetonlösung mit 1,1 l Triethylamin und 1,6 l Wasser verdünnt, über Nacht stehengelassen, konzentriert und in eine verdünnte wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Der ausgefällte Feststoff wird gefiltert und besteht aus 10,5 kg VII' (Ausbeute: 95 %), identisch (in bezug auf den gemischten Schmelzpunkt und den Extinktionskoeffizienten) mit der in Beispiel 2 beschriebenen Verbindung.
- 400 g Chlorwasserstoffgas werden unter Rühren einer Suspension zugesetzt, die 500 g (1,38 Mol) Phloroglucinaldehyd 2,4-Di-O-benzoat (VII) und 362 g (1,53 Mol) omega- Acetoxy-4-acetoxyacetophenon (Va) in 4 l eines 4 : 1- Ethylacetat-Ethanol-Gemischs enthält; anschließend läßt man die Suspension über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Der ausgefällte Feststoff wird durch Filtration gewonnen und besteht aus 580 g Pelargonidinchlorid5,7-di-O-benzoat (IXa) (1,13 Mol; Ausbeute: 81 %), das mit 4 l einer 50-prozentigen Wasser-Methanol-Lösung, die 130 g Natriumhydroxid enthält, und anschließend mit 4 l 25- prozentiger Salzsäure behandelt wird. Der ausgefällte Feststoff wird gefiltert und aus einer 3 : 1-Mischung aus Methanol und konzentriert er Salzsäure kristallisiert. Man erhält 285 g Pelargonidinchlorid in Form von Monohydrat (Ausbeute: 78 %), Schmelzpunkt 302ºC (Zerf.), E 1131 bei 525 nm (MeOH), HPLC-Bestimmung 99,2 %.
- 1,5 kg Chlorwasserstoffgas werden unter Rühren einer Suspension zugesetzt, die 1,5 kg (4,14 Mol) Phloroglucinaldehyd-2,4-di-O-benzoat (VII) und 1,35 kg (4,59 Mol) omega-Acetoxy-3,4-diacetoxyacetophenon in 15 1 eines 4 : 1-Ethylacetat-Ethanol-Gemischs enthält; anschließend läßt man die Suspension über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Der abgetrennte Feststoff, der aus 1,75 kg Cyanidinchlorid- 5,7-di-O-benzoat (IXb) (3,29 Mol, Ausbeute: 79 %) besteht, wird durch Filtration gewonnen und mit 15 l einer 50-prozentigen Wasser- Methanol-Lösung, die 500 g Natriumhydroxid enthält, und anschließend mit 15 l 25-prozentiger Salzsäure behandelt. Der ausgefällte Feststoff wird gefiltert und aus einem 3 : 1-Gemisch aus Methanol und konzentrierter Salzsäure kristallisiert. Dabei erhält man 1,02 kg (2,93 Mol) Cyanidinchlorid in Form von Monohydrat (Ausbeute: 89 %), Schmelzpunkt 300ºC (Zerf.) E 1220 bei 540 nm (MeOH), HPLC-Bestimmung 98,9 %.
Claims (11)
1. Verfahren zur Herstellung eines Anthocyanidins, bei dem man:
(a) Phloroglucinaldehyd mit einem Reagenz, das in der Lage ist,
Benzoylgruppen einzuführen, um so ein 2,4,6-Tri-O-geschütztes
Phloroglucinaldehydderivat herzustellen, umsetzt, wobei das
Phloroglucinaldehydderivat folgende Formel aufweist:
in der Pg¹, Pg² und Pg&sup4; Benzoylgruppen bedeuten,
(b) die Benzoylgruppe Pg&sup4; in Stellung 6 selektiv entfernt, um auf
diese Weise ein 2,4-Di-O-geschütztes Phloroglucinaldehydderivat der
Formel VII herzustellen
in der Pg¹ und Pg² jeweils eine Benzoylgruppe bedeuten,
(c) die so gebildete Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung
der Formel:
umsetzt, in der Ar ein gegebenenfalls substituiertes Aryl bedeutet und
Pg³ eine Carbonsäureacylgruppe bedeutet, um eine Verbindung der
Formel
herzustellen, in der Pg¹ und Pg² und Ar die vorstehend gegebene
Bedeutung aufweisen und X ein Anion ist, und
(d) die geschützten Hydroxylgruppen in freie Hydroxylgruppen
überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Reagenz Benzoesäure oder einer
esterbildendes Derivat davon ist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, bei dem das Reagenz Benzoylchlorid ist.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die
Benzoylgruppe Pg&sup4; in Stellung 6 selektiv entfernt wird, indem man die
Verbindung der Formel VIII einer Hydrolyse unter milden Bedingungen
unterwirft.
5. Verfahren nach Anspruch 4, bei dem die Hydrolyse in Gegenwart von
Wasser und einer schwachen Base durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, bei dem die schwache Base Triethylamin ist.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, bei dem die Hydrolyse bei
einer Temperatur von 0ºC bis 30ºC durchgeführt wird.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem das
gebildete Anthocyanidin die folgende Formel aufweist
in der R¹, R² und R³ unabhängig aus Wasserstoff, Hydroxyl und
Methoxygruppen ausgewählt sind und X ein Anion ist.
9. Verfahren nach Anspruch 8, bei dem R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; eine der
folgenden Bedeutungen aufweisen:
a R&sub1;=R&sub3;=H, R&sub2;=OH
b R&sub1;=R&sub2;=OH, R&sub3;=H
c R&sub1;=R&sub2;=R&sub3;=OH
d R&sub1;=OMe, R&sub2;=OH, R&sub3;=H
e R&sub1;=R&sub2;=OH, R&sub3;=OMe
f R&sub1;=R&sub3;=OMe, R²=OH
10. 2,4-Di-O-benzoyl-phloroglucinaldehyd der Formel:
in im wesentlichen reiner Form, in der Pg¹ und Pg² jeweils Benzoyl
bedeuten.
11. Verwendung von 2,4-Di-O-benzoyl-phloroglucinaldehyd der Formel:
in der Pg¹ und Pg² jeweils Benzoyl bedeuten, als Zwischenprodukt für
die Synthese von Anthocyanidinen.
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