PT90920B - Processo para a producao de antocianidinas e dos seus intermediarios - Google Patents

Processo para a producao de antocianidinas e dos seus intermediarios Download PDF

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Description

Este invento refere-se ao processo para a produção de intermediários para a síntese de antocianidinas e ao processo para a produção de antocianidinas a partir dos ditos intermediários.
As antocianidinas s2o polifenóis que s3o amplamente distr buídos na natureza na forma de glucôsidos, conhecidos como antocianinas. As antocianinas são substâncias que sSo largamente res ponsáveis pela coloração de flores e frutos.
Como aqui utilizado o termo antocianidina refere-se a um derivado de 2-arilbenzopirano substituído de fórmula
na qual X representa um aniSo e Aril representa um grupo arilo particularmente um grupo fenilo substituído por um ou mais grupos hidroxilo ou grupos alcoxilo de baixo peso molecular. Como aqui utilizado o termo baixo peso molecular como aplicado por exemplo a um grupo alquilo ou alcoxilo significa um tal grupo contendo 1 a 6 átomos de carbono.
mula
na qual a R1=R3=H, R2=OH b r1=r2=oh, r3=h £ r1=r2=r3=oh
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-3d R1 = OMe, R2 = 0H, R-^H e R1=R2=DH, R3=OMb £ R1=R3=OMe, R2=OH b X- é um anião, por exemplo Cl .
As antocianidinas que são mais espalhadas na natureza (Pe^ largonidina, I_a; Cianidina, I_b; Delfinidina, I.ç; Peonidina, Id,; Petunidina, ξβ, Malvidina, I_f) diferem umas das outras na natureza do substituinte ou substituintes ligados ao anel de benzeno na posição 2 do núcleo 2-arilbenzopirano. As antocianidinas são dotadas de propriedades cicatrizantes notáveis e são, em consequôncia, particularmente úteis no tratamento de lesSes da pele, feridas tárpidas e úlceras internas e externas. Eles possuem, além disso actividade anti-inflamatória, vasoprotectora, hipolipémica, hipocolesterémica e hipoglicémica. Como muitas antocianidinas são caracterizada3 pela baixa toxicidade, elas são particularmente úteis para tratamentos terapêuticos prolongados (ver GB-1 589 294, GB-1 595 351; Inverni Delia Beffa SpA),
Um processo para a preparação de antocianidinas â por hidrólise ácida das antocianinas que ocorrem naturalmente. AdicionalmBnte à preparação por hidrólise ácida de antocianinas, os pro C8SS03 conhecidos de preparação de antocianidinas incluem a semi-síntese a partir de substâncias naturais tais como flavonas e ca tecóis que contêm já o núcleo 2-fenilbenzopirano ou síntese total. Uma tal síntese total é a efectuada por R. Robinson (The Chemistry of Flavonoid Compounds, Pergamon Press, Oxford, 1962; 0. B. Harborne, T.3. Mabry, H. Mabry, The Flavonoids, Chapman and Hall, London, 1975), ilustrada no esquema 1 abaixo.
Este processo envolve a conversão de floroglucinol (li) em floroglucinaldeida (Hl), a 0-benzoilação selectiva do último a 2-0-benzoato (IV), a condensação de (IV') com o derivado de ace tofenona apropriado (V) para dar a antocianidina protegida (VI') a qual, a seguir à hidrólise básica, produz uma antocianidina, por exemplo (l^-£).
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-4£ s q u e ma 1
1. NaOH
-> ia-í
2. HX
Estão associadas várias desvantagens com cada um dos processos acima selBCcionados para a preparação de antocianidinas. S3o todos difíceis de efectuar a escala industrial, A semi-sinte se a partir de sintonas flavônicas naturais ocorre com rendimentos baixos e conduz a produtos finais impuros. Também os materiais de partida (por exemplo antocianinas» flavonas e catecóis) nSo são fornecidos em grandes quantidades. Os processos envolver^ do a sintBse total sSo também insatisfatórios. Assim os rendimen. tos sSo também baixos (4-6%) na síntese dB Robinson e sSo empregues reagentes perigosos, tais como ácido hidrociânico.
SêSo encontradas desvantagens na síntese de Robinson parti, cularmente na preparaç9o de floroglucinaldeldo (III). SSo descri tos três processos sintéticos. Um primeiro proporciona a reacçSo de floroglucinol (II) com ácido hidrociânico na presença de catalisadores de ácido (0. Pratt et al., 3. Chem. Soc. 1132, 1925).
Um segundo requer a reacçSo de floroglucinol com tioéteres de dicloromatilo na presença άβ tetracloreto de titânio (H. Gross et al., Ber. 97, 2606, 1964) e no terceiro o floroglucinol é feito reagir com ortoformatos de alquilo na presença de cloreto de alumínio (H. Gross et al. , Ber. 96. 308, 1963). Todos estes proces11:27:21
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SDR/paf/l518D sos são laboriosos, conduzem a floroglucinaldeído da qualidade θ pureza insatisfatórias e são além disso caractarizados por rendimentos baixos. Por consequência há uma necessidade de um processo aperfeiçoado de preparação de floroglucinaldeído com rendimento e pureza elevados.
E também para ser notado que no procasso de Robinson o floroglucinaldeído (III) não pode ser utilizado como tal para a construção do núcleo de antocianidina, uma vez que, no passo am que ele é condensado com o derivado da acetofenona (V') pode dar origem a produtos de polimerização. De maneira a evitar isto, Ro; binson propãe a utilização do 2-0-benzoato (IV ’) (R. Robinson et al. , 3. Chem. Soc. 2672, 193l), que pode ser obtido a partir do floroglucinaldeído (Iii) por benzoilação selectiva. Contudo, o processo proposto por Robinson produz um rendimento só de 35% com
2,4-di-O-benzoato de floroglucinaldeído e 2,4,6-tri-0-benzoato de floroglucinaldeído presentes como impurezas.
As impurezas criam um problema por o processo de síntja se subsequente requeria utilização de intermediários que sSo livres de impurezas de maneira a evitar a formação de subprodutos que não podBm ser eliminados das antocianidinas finais por processos normais de purificação. Assim há uma necessidade adicional de um processo que pode proporcionar um intermediária adequado na forma relativamente pura.
presente invento ultrapassa os problemas salientados acima por proporcionar novos processos para a preparação de inte_r mediários para a síntese de antocianidinas, novos intermediários para utilização em tais sínteses e novos processos para a produção de antocianidinas que envolvem a utilização de derivados de floroglucinaldeído 2,4-diprotegidos como intermediários.
Assim de acordo com um aspecto do presente invento é proporcionado um processo para a produção de uma antocianidina (ou um derivado de antocianidina em que pelo menos um dos grupos hidr. xilos das posiçães 3, 5 e 7 são protegidos) que compreende a reaç. ção da derivado 2,4-di-O-protegido de floroglucinaldeído de fórmu la
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CHO
VII ,;r
2 na qual Pg e Pg representam, cada um.0rupo protector em 0 com um composto de fórmula
Ar
CO
I 3
CH2OPg9 na qual Ar representa opcionalmente arilo substituído e Pg^ repre senta um grupo protector em 0 para formar um composto de fórmula
IX
3 na qual Pg , Pg , Pg e Ar são como definidos acima θ convertendo 1 2 opcionalmente um ou mais dos grupos OPg e OPg para grupos hidro xilo livres.
Os compostos de fórmula (IX), sSo novos e formam um outro aspecto do invento.
3
No processo acima, os grupos OPg , OPg e OPg são de pre ferência grupos hidroxilo esterifiçados ou eterificados rapidameri 12 3 te removíveis. Assim, por exemplo, cada um de Pg , Pg e Pg pode ser um grupo acilo, particularmente um grupo acilo de ácido
3 carboxilico. De preferência cada um de Pg , Pg e Pg contém 1 a 12 átomos de carbono e tem a fórmula RCO na qual R representa um radical alquilo, arilo, alcarilo, aralquilo ou cicloalquilo substituído ou não substituído contendo 1 a 11 átomos de carbono. Al
3 ~ ternativamente Pg , Pg e Pg podem ser grupos organo-sulfonilo,
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-7por exemplo, grupos de Fórmula R-SD^ na qual R ê como definido acima. Um exemplo de um tal grupo é o grupo tosilo (p-toluenosul fonilo). Exemplos de grupos hidroxilo eterificados incluem grupos benziloxi.
Como indicado acima, a caracteristica chave do processo global do invento é a utilizaçSo de um derivado de floroglucinaldeído 2,4-diprotegido como um intermediário. A produção de tais intermediários também forma um aspecto separado da presente inver: to. Assim o invento proporciona além disso um processo de produção de um derivado 2,4-di-O-prategido de floroglucinaldefdo de fórmula
Pg1O OH
VII
CHO
OPg2 na qual Pg e Pg são como definidos acima,que compreende a reacção de floroglucinaldeldo com um reagente capaz de introduzir grij pos protectores de maneira a formar um derivado 2,4,6-tri-O-prote gido de floroglucinaldeldo de fórmula
VIII grupo protector em 0, e removendo selectivamente o grupo protector Pg^ da posiç3o 6 de maneira a render o composto desejado de fórmu la (VII).
3
No processo acima os grupos protectores Pg , Pg , Pg e Pg têm de preferência os valores preferidos descritos acima em ligação com as fórmulas (V) e (VII).
Neste processo o reagente utilizado para produzir o inter
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-8mediário de fórmula (VIII) ê de preferencia um ácido carboxilico ou um éster formando um seu derivado, por exemplo, cloreto de benzollo.
□ grupo protector da posição 6 pode ser removido por sujeição do intermediário de fórmula (VIII) a hidrólise selectiua sob condiçSes suaves, por exemplo na presença de água e de uma ba se fraca tal como trietilamina para dar (UIl).
invento proporciona além disso o processo de produção de floroglucinaldeido de fórmula
CHO
III que compreende a hidrólise de um composto de fórmula
na qual Hal representa um átomo de halogéneo e cada Alk representa um grupo alquilo de baixo peso molecular.
Neste processo, Hal é de preferência cloro e Alk ê de pre, ferência metilo. 0 composto de fórmula (X) á de preferência preparado por reacção de floroglucinol (li) com uma formamida de fó_r mula
HC
N(Alk)2
XII na qual Alk é como definida acima, na presença dB um oxi-haleto
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-9fosforoso.
Por meio do exemplo especifico, o processo global do invento pode ser representado pelo esquema seguintB.
Esquema 2
(VII') (IX')
1. NaOH
-> Ia-χ
2. HX
Neste esquema, s3o mostrados os grupos protectores preferidos e reagentes. Contudo deve-se notar que podem ser empregues grupos protectores alternativos e reagentes como descrito acima.
Referindo o esquema acima, verificamos que o intermediário II pode ser facilmente formilado por tratamento com dimetilformamida e oxicloreto fosforoso num solvente aprático. 0 aducto formado ê recolhido por filtraçao e hidrolisado por aquecimento em água, a partir do qual, depois de arrefecido o floroglucinaldeldo (III) cristaliza com rendimento b pureza elevados.
Além disso, verificámos que foram conseguidas vantagens significativas a partir da utilizaç3o do 2,4-dibenzoato (VII')
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-10por reacção com o derivado da acetofBnona (V'), am vez do monobenzoato utilizado nos processos análogos conhecidos. Assim coma mostrado no esquema 2 acima são obtidas as 5,7-dibanzoilantocianidinas (IX’) (que são compostos novos), a partir das quais podem ser rapidamente obtidas antocianidinas com elevados rendimentos por meio da hidrólise alcalina seguida por acidificação.
Verificámos que o dibenzoato (VII') não pode ser preparado com rendimentos satisfatórios por benzoilação directa do floro glucinaldeido (III), sendo obtido como misturas de mano-, di- e tribenzoatas. 0 presente invento proporciona contudo um processo eficiente de síntese de dibenzoato (VII') que envolve a perbenzol. lação de (III) com cloreto de benzoílo, por exemplo em solução am acetona e na presença de uma base orgânica terciária seguido por hidrólise selectiva de (VIII')» por exemplo em trietilamina aquosa a 0-309C. Com este novo processo, a conversão de (ill) em (VII·) á praticamente quantitativa.
No exemplo especifico salientado acima, o presente invento é por consequência caracterizado pelo processo novo de prepara ção de floroglucinaldeldo (III) a partir de floroglucinol (II) e pelo processa novo de preparação de 2,4-di-0-benzoato de floroglLJ cinaldeído (VI I') a partir do correspondente tri-O-benzoato (VIII ') obtenível a partir de floroglucinaldBÍdo (III) por benzoilação exaustiva.
Além disso a conveniência da utilização do intermediária (VII') na síntese do anel de 2-arilbenzopirano e dos novos dibenzoatos (IX’) para a preparação das antocianidinas I oferece outras vantagens.
Os novos processos são facilmente aumentados proporcional, mente para utilização numa escala industrial e evitam a utilização de reagentes altamente tóxicos. Outras vantagens residem no melhoramento nítido do rendimento total e na possibilidade de obtenção de antocianidinas com um elevado grau de pureza.
Os processos de acordo com o invento serão ilustrados nos exemplos seguintes.
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5DR/paf/l5180
-11Exemplo 1 - Síntese de floroglucinaldeldo (III)
1 (l,47 kg, 96,4 moles) de oxicloreta fosforoso são adicionados a uma solução contendo 11,2 kg (88,9 moles) de floroglucinol anidro (II) e 7,5 1 (7 kg, 96,4 moles) de N, N-dims til f o_r mamida em 33 1 de acetato de etilo. D precipitado sólido ô filtrado a o resíduo á dissolvido em água quente. Depois do arrefecimento â temperatura ambiente, o cristalizado é filtrado. São obtidos 11,4 kjp de (III) (rendimento: 83/$) tendo um p.f. de 1852-1862C, E^/Ocm1265 a 292 nm (CH^OH) , bandas I.V. (KBr) a 3300, 1635 e 1600 cm1, M+ a m/z 154.
ExBmplo 2 - Síntese de 2,4-di-0-benzoato de flaroqlucinaldeldo (VII1) depois do isolamento de (ι/111 *)
12,5 1 (9,12 kg, 91,5 moles) de trietilamina foram adicijO nados sob agitação a uma solução contendo 4,7 kg (30,5 moles) de floroglucinaldeldo (III) e 10,6 1 (12,8 kg, 91,5 moles) dB clorato de benzollo em 45 1 de acetona. 0 precipitado é removido por centrifugação e a fase orgânica ô concentrada. Por diluição com água desionizada são obtidos 14,2 kg de (VIII') de rendimento esi sencialmente quantitativo ; p.f. 111S-1122C, a 235 nm (CH^OH), M+a m/z 466.
sólido obtido é dissolvido em 85 1 de acetona e 1,6 1 de água e são adicionados 1,1 1 de trietilamina. Depois de manti da durante a noite à temperatura ambiente a mistura reaccional ê concentrada e deitada numa solução aquosa diluída de bicarbonato de sódio. 0 precipitado sólido (10,5 kg) de (VII1) (rendimento:
95%) ê recolhido por filtração; p.f. 122B-1239C, E?-^ 526 a 268 + 1 cm nm (dioxano), M a m/z 362.
Exemplo 3 - Síntese directa de 2,4-di-Q-benzoato de florQfilucinaldeldo (VII 1)
Uma solução contendo 4,7 kg (30,5 moles) de (III) em 45 1 de acetona ê tratado com 10,6 1 (12,8 kg, 91,5 moles) de cloreto de benzollo na presença de 12,5 1 (9,12 kg, 91,5 moles) de trietilamina pelo processo descrito no Exemplo 2. Depois da filtração do sólido que é separado, a solução de acetona á diluída com 1,1 1 de trietilamina e 1,6 1 de água, deixada descansar durante
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-12a noite, concentrada e deitada numa solução aquosa diluída de biz carbonato de sódio. 0 precipitado j lii.i á filtrado e ê consti. tuido por 10,5 kg de (l/II ') (rendimento: 95/6) ; idêntico (ponto de fusão misto e coeficiente de extinção) ao descrito no Exemplo
2.
Exemplo 4 - Slntasa de cloreto de Pelarqonidina (la, X=C1~) agitado c^ore^° hidrogénio gasoso foram adicionados sob/a uma suspensão contendo 500 g (1,58 moles) de 2,4-di-0-benzoato da floroglucinaldeído (VII) e 362 g (l,53 moles) de omega-acetoxi-4-acetoxiacetofenona (Va) em 4 1 de uma mistura de acata to de etilo-etanol a 4:1 e a suspensão é então deixada descansar durante a noite à temperatura ambiente. 0 precipitado sólido é recolhido por filtração a é constituído por 580 g de cloreto de
5,7-di-0-benzoato de pelargonidina (lX.a) (l,13 malas, rendimento:
81%), que é tratado com 4 1 de uma solução da água-metanol a 50% contendo 130 g de hidróxido de sódio e depois com 4 1 de ácido clorídrico a 25%. 0 precipitado sólido é filtrado e cristalizado a partir de uma mistura de metanol-ãcido clorídrico concentrado a
3:1. 285 g de cloreto de pelargonidina são obtidos na forma da mono-hidrato (rendimento: 70%), p.f. 302SC (dec.), e|'° 1131 a
X cm
525 nm (MeOH), ensaio de HPLC de 99,2%.
Exemplo 5 - Síntese de cloreto de cianidina (lb, X-C1~)
1,5 kg de ácido clorídrico gasoso são adicionados sob agitação a uma suspensão contendo 1,5 kg (4,14 moles) de 2,4-di-0· -benzoato de floroglucinaldeído (VII) e 1,35 kg (4,59 moles) da omega-acetoxi-3,4-diacatoxiacatofanona em 15 1 de uma mistura da acetato de etilo-etanol a 4:1 e a suspensão é então deixada descansar durante a noite à temperatura ambiente. 0 sólido separado, constituído por 1,75 kg de cloreto de 5,7-di-0-benzoato de cianidina (iXb) (3,29 moles, rendimento: 79%) é recolhido por — cor filtração e tratado/15 1 de uma solução de água-metanol a 50% con tendo 500 g de hidróxido de sódio e depois com 15 1 de ácido clorídrico a 25%. 0 precipitado sólido & filtrado e cristalizado a partir de uma mistura de metanol-ácido clorídrico concentrado a 3:1. 1,02 kg (2,93 moles) de cloreto de cianidina são obtidos na forma de mono-hidrato (rendimento: 89%), p.f. 3003 (dec.), El^cm122° 3 540 nm (Me0H)’ ensaio de HPLC 98,9%.

Claims (23)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1 - Processo para a produção de uma antocianidina (ou de um derivado da antocianidina em que pelo menos um dos grupos hidroxilo das posiçSes 3, 5 b 7 são protegidos) caracterizado por compreender a reacção de um derivado 2,4-di-0-protegido do floroglucinaldeldo de fórmula VII
    OH
    CHO
    VII na qual Pg e Pg representam, cada um, um grupo protector de 0, com um composto de fórmula
    CO V
    I 3
    CH2DPgJ na qual Ar representa arilo opcional mente substituído e Pg^ repre senta um grupo protector de 0, para formar um composto de fórmula
    1 2 opcional mente um ou mais dos grupos OPg e OPg em grupos hidroxi lo livres.
  2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza
    12 3 do por cada grupo OPg , OPg e OPg ser um grupo hidroxilo esteri. ficado num grupo hidroxilo eterificado facilmente removível.
  3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracteriza
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    SDR/paf/l518D
    -1412 3 do por cada um dos Pg , Pg e Pg ser um grupo acilo ou um grupo organo-sulfonilo contendo de 1 a 12 átomos de carbono.
  4. 4 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por os grupos acilo e os grupos organo-sulfonilo serem sele_ç cionados a partir dos grupos acilo do ácido carboxílico de fórmula RCO- e dos grupos organo-sulfonilo de fórmula R-SC^- na qual
    R representa um radical alquilo, arilo, alquilarilo, aralquilo ou cicloalquilo substituído ou não substituído, contendo 1 a 11 átomos de carbono.
  5. 5 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracteriza do por R representar fenilo.
  6. 6 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por Ar ser representado pela fórmula na qual R^, R2 e R^ são, independentemente uns dos outros, seleccionados de grupos hidrogénio, hidroxilo e metoxilo.
    do por Rj-,
    Processo de acordo com a reivindicação 6, caracteriza R2 e R-j terem um dos significados seguintes:
    a R =R =H, R2=0H b R1=R2=OH, R3=H — R4“R2=^3=°^ d R1=DMe, R2=0H, R?=H e R1=R2=0H, R3=0Me £ R1=R3=0Me, R2=0H
  7. 8 - Processo para a produção de um derivado 2,4-di-0-protegido do floroglucinaldeído de fórmula
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    SDR/paf/15180 na qual Pg1 rizado por gsnte capaz um derivado la compreender a reacção de de introduzir grupos pro 2,4,6-tri-O-protegido do
    VII na reivindicação 1, caractefloroglucinaldeído com um rea tectores de maneira a formar floroglucinaldeido de fórmu12 4 na qual Pg e Pg são como definidos acima e Pg representa um grupo protector em 0 e removendo SBlectivamente o grupo protector Pg da posição 6 de maneira a produzir o composto desejado de fó_r mula VII.
  8. 9 - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracteriza
    12 4 do por os grupos protectores Pg , Pg e Pg terem os significados definidos em qualquer das reivindicaçães 2 a 5 para os grupos pro
    12 3 tectores Pg , Pg e Pg .
  9. 10 - Processo de acordo com a reivindicação 8 ou reivindi, cação 9, caracterizado por o ditD reagente ser um ácido carboxil_i co ou um seu derivado formador de éster.
  10. 11 - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterí zado por o dito reagente ser cloreto de benzollo.
  11. 12 - Processo de acordo com qualquer das reivindicaçães 8 a 11, caracterizado por o grupo protector Pg na posição 6 ser se lectivamente removido por sujeição do composto de fórmula VIII a hidrólise, sob condiçSes suaves.
  12. 13 - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterí zado por a hidrólise ser realizada na presença de água e de uma
    11:27:21
    69 411
    SDR/paf/l5180
    -16base fraca.
  13. 14 - Processo de acordo com a reivindicação 13, caracteri zado por a base fraca ser a trietilamina.
  14. 15 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 8 a 14, caracterizado por a hidrólise ser realizada a uma temperatu ra de cerca de OQC a 309C.
  15. 16 - Processo de produção de floraglucinaldeldo de fórmula
    OH
    CHO
    III caracterizado por compreender a hidrólise de um composto la de fórmu na qual Hal representa um átomo de halogêneo e cada Alk representa um grupo alquilo de baixo peso molecular.
  16. 17 - Processo de acordo com a reivindicação 16, caracteri, zado por Hal ser cloro.
  17. 18 - Processo da acordo com a reivindicação 16 ou reivindicação 17, caracterizado por cada Alk ser metilo.
  18. 19 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 16 a 18, caracterizado por o composto de fórmula X ser hidrolisado por aquecimento em água.
  19. 20 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 16 a 19, caracterizado por o composto ds fórmula X ser preparado por reacção de floroglucinol com uma formamida
    11:27:21
    69 411
    SDR/paf/l51B0
    HC
    -17’N(Alk).
    XII na qual Alk ê como dBfinido na reivindicação 16 e um oxi-haleto fos foroso.
  20. 21 - Processo de acorda com a reivindicação 20, caracterí. zado por a Pormamida ser dimetilformamida.
  21. 22 - Processo de acordo com a reivindicação 20 ou reivindicação 21, caracterizado por o oxi-haleto fosforoso ser oxiclore. to fosforoso.
  22. 23 - Processo de acordo com qualquer das reivindicaçSes 20 a 22, caracterizado por a reacção de floroglucinol com a forma mida e o oxi-haleto fosforoso ser realizada num solvente aprótico.
  23. 24 - Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterí zado por o solvente aprótico ser acetato de etilo.
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