JPH03504815A - 血液浄化システム - Google Patents

血液浄化システム

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JPH03504815A
JPH03504815A JP2503256A JP50325690A JPH03504815A JP H03504815 A JPH03504815 A JP H03504815A JP 2503256 A JP2503256 A JP 2503256A JP 50325690 A JP50325690 A JP 50325690A JP H03504815 A JPH03504815 A JP H03504815A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 血液浄化システム 発明の背景 この発明は、血液などの体液、そして一般的には生物学的液体中に存在するウィ ルスとレトロウィルスとを不活性化させるための組成物と方法、さらにその方法 を実施するうえで用いられる製品に関するものである。
エイズの原因となるヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）は、世界中のウィルス感染 リスクの高い環境下にある人々（ハイリスクグループ）の間に急激に広まってい る。このＨＩＶは血清学的に２つの血清型（七ロタイブ）が同定されており、そ れぞれＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２と命名された。ＨＩＶに感染された患者は、血 液、尿、髄液、涙、精液および唾液からウィルスが発見される。これらの体液中 におけるウィルスの存在は、ウィルス感染者の健康のみならず、感染患者に接す る医療関係の人々の健康も脅かしている。
ＨＩＶによって汚染された血液または血液製剤の輸血にょるＨＩＶ感染に関して は多くの報告がある。米国では、輸血にょるＨＩＶ感染に関する報告が１　、０ ００以上もなされている。さらに、血液銀行での日常的ＨｒＶスクリーニングが 実施されるまでの間（１９７８年から１９８４年までの間）では１２，０００以 上の人々が輸血によってＨＩＶ感染されたと考えられている。このＨＩＶ感染は ＨＩＶ汚染血液または血液製剤の輸血を受けた患者の９０−１００％に達する。
しかし、１９８５年に日常的な血清学的試験がなされるようになったにもかかわ らすＨＩＶのスクリーニング方法に限界があるため、輸血によるＨＩＶ感染の危 険性（リスク）は極めて高い。現在の試験方法（ＨＩＶに対する抗体のスクリー ニングも含む）では、感染後６箇月経過以前の患者とＨＩＶの保持者は時として ＨＩＶ感染の程度にかかわりなく検査結果が（−）として現われることがらＨＩ Ｖ感染血液提供者（ドナー）を同定することは困難である。
さらに、注射針や破棄された血液によって偶然に感染してしまった医療関係者は 他のハイリスクグループを形成するものであるが、スクリーニングの対象から外 されており、試験の限界を示している。
他のハイリスクグループは、ＨＩＶ感染者と性交するセックスパートナー達であ る。）ＩＩＶに汚染された精子によるＨＩＶの伝染は、明らかに性交によるＨＩ Ｖの広がりを意味している。
しかし、ＨＩＶに汚染された尿、髄液または唾液による感染に関しては何ら報告 がなされていないことから、それらの体液による感染の危険性はないと考えられ る。
多くの化学的および物理的方法が生物学的液体またはそのような液体を解析する ために用いられる実験＃具に含まれるＨＩＶを不活性化させるために用いられて きた。
市販されている感染防止剤（例えば、商品名：ライソル；ＬＹＳＯＬ’）のみな らず、エタノールまたはインプロパツールのようなアルコール類、バラフォルム アルデヒド、緩衝化したホルマリン、ヒドロジエンパーオキサイド、ハイポクロ ライド、　ＮＰ−４０のような洗浄剤、加熱、強または弱ｐＨがＨＩＶの不活性 化に用いられている。これらの薬剤はＨＩＶのウィルス逆転写酵素活性阻害また は感染性ウィルス粒子数の減少に対して不安定な効果を示す。しかしながら、こ れらの技術は既知のＨＩＶ感染に関連した臨床検査、特に細胞の増殖力を維持す ることまたは試料中に存在するＨＩＶ以外の感染性物質を維持することを基本と している臨床試験を妨害する。また、これらの技術を輸血に用いる血液または血 液製剤に利用することは適当ではない。さらに、血液や他の体液、または強力に 感染された血液または血液製剤の輸血を行なう医療関係者が、既知の薬剤を取り 扱うことは実践的であるとはいえない。
ノンオキシツール、９　（ノニルフェノキシボリソキシエタノール、殺精子効果 を有するポリエトキシレートフェノール）と他の殺精子活性を有する化合物をコ ンドームの潤滑剤として、あるいはコーティング剤として用いることによって、 ＨＩＶを不活性化することが報告されている。
ノンオキシノ−ルー９の、フリーのウィルスに対する有効量は、０．０５％（ｖ ｏＪ／ｖｏｌ）以上である。しかし、ノンオキシノ−ルー９はＨＩＶ感染細胞内 に存在するウィルスに対しては効果を示さない。
したがって、従来から求められてきたことは、生物学的液体中に存在するウィル ス粒子、特にＨＩＶのようなレトロウィルスを不活性化することで、がっこのよ うな汚染された生物学的液体によってヒトがウィルス感染される前に、ウィルス を不活性化してしまうための方法である。
このことから、本発明の目的の一つは、全血液または他の体液に存在するであろ うウィルス、特にレトロウィルスを不活性化させるための方法、手段および組成 物を提供することである。
このような本発明目的は、本願の記載内容、特許請求の範囲およ、び図面を参照 することによって、当業者に容易に理解されることだろう。
本発明の要約 本発明の一態様は、生物学的液体と、抗ウィルス（及び／または抗レトロウィル ス）的有効量からなる抗ウイルス性化合物と保持する手段を含む製品に関するも ので、この抗ウイルス性化合物は抗ウイルス性アロマチックポリサイクリックジ オンと、その異性体、同族体、類似体または誘導体と、前記ジオンの塩と、それ らの組み合わせたものとからなる群から選択される少なくとも一つの化合物であ り、また有効量は生物学的液体が保持手段中に含まれる際に示される抗ウイルス 的（及び／または抗レトロウイルス的）感染阻害効果を示すものである。
図の詳細な説明 第１図は、ウィルスをヒペリシンまたはシュードヒペリシンとともに培養した後 に、エイズ患者から単離されたＨＩＶの不活性化を示すグラフである。
第２図は、エイズ患者から得た培養ＨＩＶの感染性に対するヒベリシンンまたは シュードヒペリシンの効果を示すグラフである。
第３図は、感染ＡＱＲ細胞から出芽する放射白血病ウィルス（Ｒａｄｉａｔｉｏ ｎ　Ｌｅｕｋｅｍｉａ　Ｖｉｒｕｓ）の感染力をヒベリシンによって阻害するこ とを示すグラフである。
発明の詳細な説明 本発明において参考とした特許出願、特許および研究関連の文献は、それぞれ括 弧書きで本明細書中に記載した。
本発明は偶然にも、生物学的液体の試料中に存在していると思われるウィルスお よびレトロウィルス、特にＨＩＶの感染性を実質的に減少または完全に取り除く ことが可能な抗ウイルス性化合物を発見した。この化合物によるウィルスおよび レトロウィルスの感染性の減少または除去は、前記試料に対して行なわれるほと んどの日常的な臨床検査になんら顕著な影響を及ぼすものではないことがわかっ た。そして、ウィルスまたはレトロウィルスを不活性化することに用いることが 可能な抗ウィルス化合物は、哺乳類動物の血液または血液産物への添加、または 輸血に際して、細胞毒性または他の不適当な事態を引き起こすことなく、抗ウイ ルス効果を成し遂げることが可能である。
本発明の抗ウイルス性化合物は、尿や血清のような生物学的液体中に存在するＨ ＩＶに対する抗体を検出するために利用されるＥＬＩＳＡ　（酵素結合免疫吸着 法）およびウェスタンプロット法を実施する際の妨げにはならない。このことは 、本発明の抗ウイルス性化合物が、臨床検査で決定される哺乳類血液の一般的成 分または血液化学的な成分に対して何ら顕著な作用を及ぼさないことを示してい る（下記の実施例２を見よ）。
また、本発明の抗ウイルス性化合物が生物学的液体の保存、運搬または加工に用 いられる容器や装置を構成する物品（例えば、ガラス、プラスチック、その他） の構造的または機械的性質（例えば、抗張力）に影響を及ぼすというようなこと や、または逆に生物学的液体と容器との間での相互作用的な反応を引き起こすと いうようなことはない。
本願においてウィルス（またはレトロウィルス）の不活性化とは、ウィルスの哺 乳類動物細胞への感染能力が減少または除去されたこを意味する。そのような不 活性化は、細胞融合による感染増殖やウィルス出芽と同様にフリーなウィルス粒 子に関しても該当する。よって、ウィルス（またはレトロウィルス）を不活性化 するための本発明抗ウイルス性化合物の量は、ウィルス（またはレトロウィルス ）が哺乳類動物細胞に感染および（または）侵入することを阻止するのに有効な 量であると考えることができる。
本発明の抗ウイルス性化合物は、容器、真空バック、血液バック、注射筒、注射 針、チューブまたは他の臨床または研究用部材や、生物学的液体の採集、保持、 保存、加工、運搬または試験に用いられる製品に取り込まれる（または洗浄と感 染防止に利用される）。本発明の抗ウイルス性化合物は、ＨＩＶの不活性化にも 利用できる。また、可塑性プラスチックバッグような血液を保存したり輸血した りするための器具や装置に化合物が直接取り込まれることによって、輸血に利用 されるヒト血液産物に存在する他のレトロウィルス（ウィルスと同様に）の不活 性化に利用できる。他の利用方法として、本願の抗ウィルス化合物は男性および 女性避妊器具および組成物に用いられることによって、精液および膣液に含まれ るＨＩＶと他のレトロウィルスとウィルスとを不活性化させ、そのようなウィル スの性交による伝染を阻害することが可能である。
抗ウィルス化合物は、ウィルスとレトロウィルスとの不活性化に関して幅広い効 果を示すもので、特にエンベロープに覆われたウィルス（ｅｎｖｅｌｏｐｅｄ　 ｖｉｒｕｓｅｓ）の不活性化に効果を示す。本発明の化合物にさらされることに よって不活性化されうるウィルスの非限定的例は、ＨＴＬＶ−ＩＳＨＴＬＶ−Ｉ Ｉ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩ　（ＨＩＶとしても知られている）、ヘバチチスー８１サ イトメガロウィルス、単純ヘルペスウィルスなどである。
また、抗ウィルス化合物にさらすことによって不活性化されるものとして羊レン チウィルス（例えば、ヤギ関節炎脳炎ウィルス、ビスナウィルス、牛白血病ウィ ルス、水痘性口内炎ウィルス（ＶＳＶ）　、その他）のような動物の病気に関係 したウィルスがあげられる。
ここで、′生物学的液体（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｆｌｕｉｄｓ）″とは、血液 、血清、血液産物（血漿、血小板、赤血球、低温沈殿物、免疫グロブリン、凝固 因子、例えば抗血友病因子、またはフォノ・ビルプラント病因子）、精子、髄液 、粘液、膣液、涙、排泄物、尿、唾液、培地、緩衝液、研究用試薬および溶液な どを意味する。
また”抗ウイルス性化合物”とは、生理学的に許容な異性体、同族体、類似体、 誘導体および前記ジオンの塩およびそれらの組み合わせたもで、抗ウイルス性お よび（または）抗レトロウイルス性活性を有し、この活性によってウィルスおよ びレトロウィルスの感染性を除去または減少させることができる化合物を示し、 ポリサイクリックジオン化合物（ヒペリシン、シュードヒペリシン、その他）か らなるものである。
ここで”同族体”とは、一つまたは複数の炭素原子と、一つまたは複数の水素原 子または水素原子対（非限定的実施例である下記の化合物ＸＶＩおよびＸ　■■ Ｉの場合を見よ；また米国特許第２，７０７，７０４号にもとづいて合成された 化合物の表の左上端側中にある化合物と、この化合物のに基がエチル及び（また は）水素原子に置換された同一体（ｈｏｍｏｌｏｇｓ）と、バンクスらの論文（ Ｂａｎｋｓ　、　Ｈ，Ｊ、　ｅｔ　ａｌ、　、、　１ｎｆｒａ　ｅｔｃ、）に開 示された化合物８および化合物１０を見よ）を含むものである。
”異性体”は、本発明のボリサイクリックアロマチックジオンと同じ分子式を持 つ化合物を意味するもので、非限定的には、構造異性体、鏡像異性体、位置異性 体、光学異性体および立体異性体（例えば、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ　、十及び −、ｄおよび１）（非限定的な例として、バンクスらの論文（Ｂａｎｋｓ、　Ｈ ，Ｊ、　ｅｔ　ａｔ、　、、　１ｎｆｒｓｉ　ｅｔｃ、）に開示された化合物１ ７とその異性体、例えば中央にある水素原子が紙の平面の上側方向と下側方向に 位置しているものと、ワイスらの論文（Ｗｃｉｓｓ、　Ｕ、　ｅｔ　ａｌ、、　 １ｎｆｒａ）の化合物２５、これはいくつかの非対象炭素原子とその光学異性体 を有するものとを見よ）を含むものである。
”類似体くアナログ）”は、本ジオンと同様の能力を有するポリサイクリックア ロマチック化合物を含むものである（例えば、ワイスらの論文（Ｗｅｉｓｓ、　 Ｕ、　ｅｔ　ａｌ、、　１ｎｆｒａ）の化合物１３．２１．２２）。
”誘導体”は、本ジオンと構造的にかなり類似しているが、一つまたは複数の置 換基を一つまたは複数の位置に有する（例えば、ブロックマンらの論文（Ｂｒｏ ｃｋｍａｎｎ、　ｅｔ　ａｌ、、−１ｎｆｒａ）に開示された化合物７および９ と、個々で特徴的に開示された化合物のヒドロオキシル化、エステル化、アルキ ル置換および他の置換された誘導体を見よ）。なお、抗ウイルス性化合物の非限 定的例を示すリストは付録Ａに記載した。
水溶性媒体に可溶で、生理学的に許容な抗ウイルス性化合物の塩化物（Ｓ　ａｌ ｔｓ　）は、特に好ましいものである。ここで、′塩化物”とは複合塩化物（ｃ ｏｍｐｌｅｘ　５ａｌｔｓ　）　、例えば化合物２５）とイオン性塩化物とを意 味する。
”生物学的液体保持物品”とは、ここでは非限定的なもので、血液袋、真空血液 チューブ、試験管、研究用ガラス器具、尿瓶、コンドームおよび他の装置や製品 で、生物学的液体を採集、保持、保存または加工するためのものを意味する。
２レトロウイルス１とは、ここではＲＮＡゲノムとＲＮＡ−依存ＤＮＡポリメラ ーゼ（逆転写酵素）酵素活性とを含むウィルを意味するものである。すべてのレ トロウィルスは共通の形態学的、生物化学的および生理学的特性を有し、一つの ウィルス属としてまとめられる。これらのパラメータは第１表にまとめた。この 表は、ワイスらの文献（Ｗｅｉｓｓ、　Ｒ，ａｔａｔ、　ｅｄｓ、、　　Ｃｏ１ ｄ　Ｓｐｒｉｎｇ　Ｈａｒｂｏｒ　Ｐｒｅｓｓ、　　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ。
１９８４、　ｐ２ｇ）に記載されたものを引用した。
（以下、余白） 第１表 既知レトロウィルスの一般物理的特性 核酸　　　　　　　　同一のサブユニット（３０３−３５３）からなる直鎖状ポ ジティブセンス単一鎖ＲＮＡ　（６０Ｓ−７０５）　　；　５°構造（ｍＴａｇ ｐｐｐ５ＮｍｐＮｐ）　　；ポリアデニル化３′末端；３゛および５゛末端に繰 り返し配列ニゲツム複合体にｔＲＮｋ１基が対となるタンパク質　　　　　約ω 偽重量；ｐｇ、内在構造タンパク質；−１逆転写酵素；　ｃｎｖ、エンベロープ タンパク質炭水化物　　　　　　約４％重量；　エンベロープタンパク質に結合 物理化学的特性　　　ショ糖密度１．１６−１．１８３／ｍ＋、塩化セシウム密 度１．１６−１．２！ｇ／ｍ＋　：脂質溶液、洗剤、および熱による不活性化（ ５６’　ｃ、３ｏ５＋）　　：ＵＶおよびＸ線照射に対する高抵抗性形態　　　 　　　　　球状外殻に包まれたウィルス体（直径８０８０−１２０ｎ、表層突起 物（直径８ｎｍ）　、コア殻（ヌクレオシド）と複合体を形成するりボヌクレオ タンパク質を含む２０面体カプシド 上記のレトロウィルスの特性をこ加えて、ＨＩＶのゲノムは少なくとも５つのタ ンパク質をコードし、これらのタンノ（り質はＴＡＴＳＡＲＴ／ＴＲ５，３°− ０ＲＦ、ＳＯＲおよびＲとして表わされる。
）（ＴＬＶ　Ｉは少なくとも４つのタンパク質をコードするｐＸゲノムを含む（ Ｓｅｉｋｉ　ｅｔ　ａｌ、　５ｃｉｅｎｃｅ　２２８：　１５３２−１５３４゜ １９８５）。
すべてのレトロウィルスは、全体的に共通する化学組成を有する。すなわち一般 に、約６０−７０％のタンノくり質、３０−４０％の脂質、２−４％の炭水化物 および約１％のＲＮＡを含む。
レトロウィルス粒子のエンベロープは、細胞膜から単離され、全部で全くともそ の大部分の脂質はウィルス粒子の単−膜工ンベロープに位ｌしている。
レトロウィルスの非限定的例は、フレンド白血病ウィルス（ＦＶ）　、放射線白 血病ウィルス（ＲａｄＬＶ）　、ネコ白血病ウィルス、トリ筋腫ウィルス、そし てとトチ−細胞リンホトロフイツクウイルス属（ＨＴＬＶ　Ｉ、　ＩＩ、　ＩＩ ＩおよびＩＶ；　ＨＴＬＶ　ＩＩＩはまたヒト免疫不全ウィルスまたはＨＩＶと 呼！ｆれて−る）である。
ＨＴＬＶ　Ｉは、成人Ｔ細胞白血病およびＩ（ＴＬＶ　ＩＩ毛状細胞白血病を引 き起こす。
ＨＴＬＶ　ｔＶはシミアン免疫不全ウィルスに関係しており、エイズに罹ったア フリカ原住民のなかにおＩ／）て発見されたものである。ＨＴＬＶ　ＩＩＩ　と の関係は、現在研究中である。
この明細書においては、特別に述べないかぎり、′ウイルス”または”ウィルス 性”は、ルトロウィルス“または”レトロウィルス性”の意味を含むものとして 理解される。
本発明の抗ウイルス性化合物は、全血液または生物学的液体中に含まれるレトロ ライスルおよび他のウィルスに関連したＨＩＶの不活性化能を有するものである （すなわち、感染細胞からのウィルスの出芽を阻害するのと同様にフリーな状態 のウィルス粒子の感染性を除去または実質的に減少させるもので、また細胞融合 、すなわちフリーな状態のウィルスが存在しないにもかかわらず起こるＨＩＶ感 染リンパ球と未感染リンパ球との間の融合を介した感染による増殖を阻害する） 。
これらの化合物は、ウィルスに直接接触することによってウィルス不活性化特性 を示す。この点はアジドチミジン（ＡＺＴ）のような従来から既知の抗ウイルス 性薬物が細胞内におけるウィルスの複製を阻害する効果を示すのと比べて興なる ものである。
下記の実施例１に示すように、ヒペリシンは０．７７μｇ／ｍｌというような低 濃度で、ＨＩＶを不活性化する。ヒベリン処理は臨床における血液検査、例えば ＣＢＣ，ヘモグロビン、５ＭＡｌ２、その他の結果またはその実施に何ら影響を 及ぼさない。また、いくつかの同一のまたは類似の成分を含む尿や髄液の一般臨 床検査にも影響を及ぼさないものでなくてはならない。
本発明において用いられる抗ウイルス性化合物は、細胞毒性が低く　、ＨＩＶま たは他のウィルスの感染性を阻害または阻止するのに必要な濃度を用いたとして も、細胞の生命力または機能に対しては実質的に影響を及ぼさない（このことは 、ヒト細胞を含む哺乳類動物の細胞に対してｉｎ　ｖｉｖｏ系実験およびｉｎ　 ｖｉｔｒｏ系実験のどちらでもあてはまる）。従って、ヒベリシン処理または本 発明の他の抗ウィルス化合物は輸血に用いられるヒトおよび動物血液産物、例え ば赤血球、血小板、新鮮凍結血漿、血液凝固因子、その他の活性または利用性に 影響を及ぼすものではない。
ＨＩＶ、　ＨＴＬＶ−１に関連したレトロウィルスが感染された個体の血液中に 見いだされることが知られている。
また、ＨＴＬＶ−１は、米国および日本において、Ｔ−細胞白血病や神経性疾患 などのヒトの病気を引き起こすことが知られている。同様な神経性疾患は山羊（ 例えば、同質ウィルスによって起こる山羊関節炎脳炎）およびヒツジ（例えば、 ビスナウィルス）でも起こることが知られている。しかし、ＨＴＬＶ−１の試験 は現在のところ採集した血液では行なわれない。一方、本発明の抗ウイルス性化 合物は、ＨＩＶとＨＴＬＶ−１との類似性にもとづいて、また抗レトロウィルス 剤としてのアロマチックポリサイクリックジオン化合物の効果にもとづいて、生 物学的液体、特にヒトおよび家畜血液、その他の中に存在するＨＴＬＶ−１と他 のレトロウィルスを不活性化させるのに有効なものであることが期待できる。よ って、輸血のために採取した血液は、例えば感染を阻害するのに十分な量のヒペ リシンを、血液ドナーから採取した血液に用いられる容器に添加することによっ て、血液採取と同時に感染性ウィルスを除去することが可能である。
下記の実施例３に示すように、ヒペリシン処理は血液成分（例えば、血小板、赤 血球、演鐸グロブリン、抗血友病因子、その他）の生物学的または治療的機能を 破壊または顕著に減少させないであろうと思われる。さらに、ラビー（Ｌａｖｉ ｅ）らの米国特許出願一連番号笛０８４，００８号（１９８７年８月ＩＯ日出願 ）とメルエロ（Ｍｅｒｕｅｌｏ）らの一連番号笛１７２，０６４号（１９８８年 ３月２３日出願）とに開示されたｉｎ　ｖｉｖｏ系でのマウスへのヒベリン投与 による実験にもとづいて、本発明の一つまたはそれ以上の抗ウイルス性化合物は 、採取された血液に対して添加された場合に、その血液の被輸血個体に対して細 胞毒性が生じないで、かつＨＩＶまたは他のウィルスの感染性を顕著に減少させ るか、あるいは終了させるだけの十分な量ららなるものでなければならない。
エイズ患者の血液から単離され、Ｈ９細胞上で培養されたＨＩＶは、３７°Ｃで １時間、２．５μｇ／ｍｌのヒペリシン処理によって完全に不活性化した。この 不活性化はウィルス逆転写酵素活性（実施例１を見よ）を測定することによって 決定された。また、それらのＨ９細胞培地から得たＨＩＶは、０．７７μｇ／ｍ ｌというような少量のヒベリシン処理で、培地中における複製能力を消失した。
さらに、とペリシンの添加（２００μｇ／ｍｌまでの濃度）は、日常の臨床検査 結果およびヘマトロジカルパラメーターに顕著な影響を及ぼすことはなかった。
５６−２２５　ｎｇ／ｍｌのヒベリシンもまた、他のＨＩＶ感染方法であるＨＩ Ｖ感染リンパ球と正常りンバ球との間における細胞融合を阻害した（実施例６を 見よ）。シュードヒベリシンもまた、効果的であるが、実質的にヒペリシンより も高い濃度を必要とした（しかし、細胞毒性からみれば、より許容できる）。
与えられた生物学的液体中に存在するウィルスの感染を効果的に阻害するのに必 要な抗ウイルス性化合物の量は、その化合物を単独で使用するか、または２つま たはそれ以上の化合物の組み合わせによって達成できる。
もちろん、標的ウィルスの感染特性を顕著に減少させるか、取り除くであろう本 発明の抗ウイルス性化合物の最小有効量を用いることが求められる。また、一つ 、二つまたはそれ以上の抗ウイルス性化合物を、生物学的液体中に存在する種々 のウィルスを不活性化するために同時に用いることができよう。さらに、特定の ウィルスに対して阻害効果を示すような抗ウイルス性化合物またはもっとも効果 的な抗ウイルス性化合物は従来から既知の日常的な実験手法によって確かめられ よう。
本発明の抗ウイルス性化合物は、抗凝固溶液（クエン酸、リン酸、デキシトロー スおよびアデノシン−ＣＰＤ−Ａ）　　と同様な方法によって血液袋または他の 血液保存容器に適用することができよう。
本発明の抗ウイルス性化合物を血液袋に入れる方法としては、輸血の前日などに 事前に血液袋に注射して入れる方法や、サテライトバッグまたはサテライトエク ステンションパックのような分離装置によって取り込ませる方法が考えられる。
この分離装置に関しては、米国特許第４．６０，０１３号（１９８７年６月２日 発行）　および第３，８７４，３８４号（１９７５年４月１　日発行）に開示さ れている。このようにして、本発明の抗ウィル性抗体は、血液袋が血液で満たさ れた後にサテライトまたはチューブから血液袋に供給されることが可能である。
本発明の抗ウイルス性化合物は、内側物質がポリビニルクロライド、ポリエチレ ン、エチレンエチルアクリレート、エチレンビニルアセテートおよび他の適当な ポリマー及びプラスチック（プラスチック化またはプラスチック化せず）などの ような素材によってなる種々の型の血液袋に適用できる。
ウィルスの感染性を阻止または顕著に減少させるのに十分な量の抗ウイルス性化 合物は、血液、血液成分または他の生物学的液体を前記容器に取り込ませる前ま たは後に、取り込ませることができよう。もちろん、抗ウイルス性化合物が生物 学的液体を採取または保存する容器に添加されるべき時期は、ある特定の生物学 的液体を取り扱う人がもっとも安全な状況におかれるように、可能なかぎり早い 段階で加えられておくほうがよい（すなわち、ウィルス汚染がひどい液体を添加 する前）。
生物学的液体を入れたり、運んだり、保存したり、加工または取り扱うためのほ とんどすべての容器、装置または機材の内側は、その液体に関して直接ウィルス の感染性を試験する場合を除いて（間接的に、例えばウィルスに対する抗体によ って検知または測定する場合は異なる）、本発明の抗ウィルスの効果的量が供給 されることが可能である。
生物学的液体を取り扱う場合のすべてにおいてではないが、血液の採取または患 者への輸血に用いられる血液袋を滅菌してから用いることが可能である。
本発明の抗ウイルス性化合物は、ＨｆＶまたは他のレトロウィルスまたはウィル スに接触した器具、装置や機材（例えば、クロマトグラフィ装置、研究用機材な ど）の汚染を除去するために用いられることが可能である。
抗ウイルス性化合物を、ウィルスの感染性を阻止または顕著に減少させるのに十 分な量だけ血液真空保存チューブまたは容器に加えるにことができよう。
抗ウイルス性化合物は、本発明において精製された形で、または薬剤学的に許容 な担体または希釈剤とともに持ち入れれることが可能である。そのような許容物 質の非限定的な例どして、炭水化物、等張塩、ポリポレングリコール、水、エタ ノール、イソプロパツール、アルブミンおよび（または）他の血漿タンパク質成 分、例えば低密度リポタンパク質、高密度リポタンパク質およびこれらの血清タ ンパク質が結合または付着した脂質があげられる。この脂質としては、ホスファ チジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンおよび トリグリセライドのような中性脂質があげられる。さらに脂質担体として、トコ フェロール、レチノイクアシドおよびシクロデキストランがある。
抗ウイルス性化合物（またはそれらの混合物）は、液体、粉末、錠剤、カプセル または生物学的溶液に可溶な他の形で、汚染除去の対象である生物学的液体に添 加されることが可能である。そのような生物学的溶液に可溶な形の処方に関しで は、ラビイ（Ｌａｖｉｅ）らの米国特許出願一連番号笛０８４，００８号（１９ ８７年８月１０日出願）に開示されている。好ましくは液体の形で添加するのが よい。なぜなら、生物学的溶液に対してもつとも溶解性が高いからである。
特定の、ウィルス（またはそれらの組み合わせ）の感染特性に対して、顕著な減 少効果または完全な阻害効果を示すような抗ウイルス性化合物の有効量は、標的 とするウィルス、処理すべき液体の量、処理時間等によって変動するものである 。
本発明の抗ウィルス化合物を一種または複数用いて生物学的液体を処理して顕著 な減少効果または完全な阻害効果を示すようにするための最小処理時間は約５分 間である。
一般に、全血液の一単位あたりに含まれるＨＩＶのようなヒトレトロウィルスの 感染特性を完全に除去するために持ちし１られる抗ウイルス性化合物の量は、１ ００ｍｇまでで、好ましくは１ｍｇと約１０ｍｇとの間である。例えば、この程 度の量のヒベリシンを静脈輸血または血液投与した場合、なんら輸血されたヒト に顕著な毒性やトレランスは生じなかった。マウスにおいても、ヒベリシン＋０ ０ｍｇを静脈投与しても、なんら副作用は認められなかった。この量は、ヒトに 換算すれば２５ｍｇ投与されたこと、または全血液１単位当たり２．５μｇ／ｍ ｌのヒベリシンを輸血によって投与されたことに相当する。
さらに、例えばマウスに１０％エタノール含有リン酸緩衝塩（ＰＢＳ）に含まれ る１、２ｍｇのヒペリシンを投与しても致死的効果は求められなかった（生物学 的液体には、顕著な減少効果または完全な阻害効果を示すようにするための最小 量を加えるのがよい。この最小量は従来から既知の日常的な実験各こよって容易 に求められよう。） よって、本発明の方法は抗ウイルス性および（または）抗レトロウイルス性効果 を示す量の抗ウイルス性化合物を生物学的液体とともにインキュベートすること を含むもので、抗ウィルス化合物は、ヒベリシン、シュードヒペリシン、異性体 、同族体、類似体、誘導体、塩またはそれらの組み合わせたもの（付録Ａに示し たように）からなる群から選択されるもので、これによって生物学的液体中に存 在するウィルス（特にレトロウィルスおよびＨＩＶを含む）の感染特性を除去ま たは顕著に減少させるものである。
本発明の方法実施に好ましく用いられる抗ウイルス性化合物であるとペリシンと シュードヒベリシンとは、ラビイ　（ｔａｖｉｅ）の米国特許出願一連番号笛０ ８４，００８号（１９８７年８月１０日出願）においてヒペリキュム属（ｔｈｅ 　ｆａｍｉｌｙＨｙｐｅｒｉｃｕｍ）の植物からの抽出によって得ることができ ることが開示されている。また、ヒペリシンは化学合成によっても得ることが可 能で、カメロン（Ｃｈａｍｅｒｏｎ）らの文献（Ｃａｍｅｒｏｎ　ｅｔ　ａｌ、 、　Ａｕ５ｔｒａ１．　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　２９：　１５０９．１９７６）とス ビツナー（Ｓｐｉｔｚｎｅｒ）らの文献（Ｓｐｉｔｚｎｅｒ、　Ｄ、。
〜」土＝、　Ｃｈ　ｅ　ｍ　、　Ｉ　ｎ　ｔ、旺、　勤工、１６：　４６．１９ ７７）に開示されている。それらの化合物の異性体、同族体、類似体、誘導体お よび塩は、従来から既知の方法によって得ることが可能であろう。付録Ａに示さ れた抗ウイルス性化合物は、国立予防衛生研究所（Ｎ、１．Ｈ，、Ｂｅｔｈｅｓ ｄａ、　ＭＤ）にある国立癌研究所から入手可能である。
本発明の実施（例えば、ヒトまたは動物に投与または輸血のために採取・保存さ れた血液産物または全血液中に存在するウィルスの不活性化）に用いられる生物 学的液体のための採取、保存おおよび運搬用容！（例えば、血液袋、真空運搬お よび保存用チューブ、その他）は、多くの病院関係備品業者から入手可能である 。このような業者の例として、テルモ（東京）、バクスターハイランドトラペノ ール（ＢａｘｔｅｒＨｙｌａｎｄ−Ｔｒａｖｅｎｏｌ、　Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、 　ＩＬ）　、アメリカンホスビタしサプライ会社（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｈｏ５ｐ ｉｔａｌ　５ｕｐｐｌｙ　Ｃｏｒｐ、。
Ｅｖａｎｓｔｏｎ、　ｌ１ｌｉｎｏｉｓ）などがある。例えば、血液保存袋はバ クスターハイランドトラベノールから購入できる。また、真空血液保存チューブ はベクトンーデイツクソンから商品名バキュテイナ−１として購入できる　（Ｂ ｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ。
ＶＡＣＵＴＡＩＮＥＲ，Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ、　Ｎ、Ｊ、）　ｏ同様の保存及 び採取装置は、多くの業者から入手可能であろう。
生物学的液体に存在すると思われるウィルスまたはレトロウィルスを不活性化す ることに用いる場合、それらのウィルスまたはレトロウィルスに対する不活性化 効果を示す抗ウィルス性篭物の濃度は、約０．００１　ｐ　ｇ／ｍｌおよび約１ ０００　ｐ　ｇ／ｍｌおよび好ましくは２０ｐｇ／ｍｌと約２００μｇ／ｍｌの 範囲内の幅広い範囲にわたる。
本発明の化合物は、感染生物学的液体にさらされたり、その液体をこぼしたりし 場合に、それらによる汚染を取り除くために用いられる、ベーパータオル（エル 、エフ。アイ（Ｌ、Ｎ、１．　Ｃ０ＲＰ、、　Ｋｅｙｐｏｒｔ、　ＮＪ）から入 手可能）または他の衛生ワイプに浸透させることが可能であろう。また、生物学 的液体に接触したであろう注射針やその他の器具を破棄するために用いる一時的 保存用の容器に抗ウイルス性化合物を添加して１、存在すると思われるウィルス 及び（または）レトロウィルスを不活性化させることが必要であろう。
本発明は、ウィルス及び（または）レトロウィルス感染の性交による伝搬を阻止 することにも利用可能である。この態様では、標的ウィルス（またはレトロウィ ルスおよび特に、ＨＩ　Ｖ　）を不活性化させるための抗ウイルス性化合物の効 果的な量を、避妊器具、例えば、コンドーム、ペッサリーなどの表面に塗布した り、または避妊用フオーム、座薬、ゼリーなどに加える。抗ウイルス性化合物は 、好ましくは前記避妊器具を用いる際に利用される潤滑剤および殺精子剤にも同 様に、かつ同時に含ませるのがよい。
また、本発明の抗ウイルス性化合物の効果的量を、膝用ゼリーおよび（または） 潤滑剤の成分として取り込ませることもできる。
抗ウイルス性化合物は、コンドームの表面に塗布される既知の潤滑剤および殺精 子剤組成物とともに混合されてコンドームに取り込まれ、例えば性交中に膣周辺 に存在すると思われるＨＩＶまたは単純ヘルペスウィルスを不活性化することが できよう。コンドームは軍医総監に、性的接触によるＨＩＶの伝染を阻止する手 段として推奨されている。しかし、コンドームは相対的に高失敗率を有すること から、ＨｔＶ　（または他のレトロウィルス性またはウィルス性）感染を完全に 防ぐことは不可能である。ヒペリシンは、０．７７μｇ／ｍ１（０，０００７７ ％１重量／容量）の低い濃度で、フリーのウィルス粒子を感染細胞に存在するウ ィルスと同様に不活性化させるので、膣または皐丸分泌物によって抗ウイルス性 化合物が希釈されたとしても、抗ウイルス性及び（または）抗レトロウイルス性 効果は損なわれない。
コンドームや膜状ペッサリーのような避妊用の膜状製品は、色々な化学合成品、 天然物または天然物と化学合成品との混合物などから作られており、例えば材料 として、ノニルヘノキシルポリエチオキシエタノールラテックスゴム、プラスチ ック、コラーゲンまたは羊盲腸などからなり、輻広く利用されている。多くの場 合、潤滑剤組成物は、例えばジメチルポリシロキサンまたは他の表面湿潤剤また は乳濁剤と同様に、オリエチレングリコール（分子量４００）　、ノニルフェノ キシポリエトキシエタノール（これはまた殺精子特性を有する）と他のポリエト キシレートノニルフェノール、例えばジトリプロピルフェノキシポリエトオキシ エタノールで、プロフイラクチツクスまたはコンドームの表面に存在する。既知 の膝用ゼリーまたは殺精子座薬はポリエチレングリコール（ＭＷ　＜　４００　 ）と殺精子剤、例えばトリイソプロピレンフェノキシポリエトキシエタノール、 セチルブリイジニウムブロマイドまたはドデカエチレングリコールノモロウレー トが含まれており、商業的に入手可能である。本発明の抗ウイルス性化合物は、 ペツサイリー及びコンドームの潤滑成分として、または膜用クリームおよびゼリ ーの成分として取り込まれることによって、ＨＩＶまたは単純ヘルペスウィルス らの保護手段となる。精液中に含まれるＨＩＶ４こ対するヘノ（シリン利用の効 率は、実施例４に示した。コンドームの潤滑剤成分として取り込まれたヒペシリ ンの効果ｉ１、下記の実施例４に記載したようにライエラトメイヤーらの文献（ Ｒｉｅｔｍｅｉｊｅｒ　ｅｔ　ａｌ．、　ｉｎｆｒａ）記載しこもとづνまた性 交シミュレーションインビトロ（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）モデＪＬ／＆こよって評価 可能である。実施例１に示されたデータをもと番こして、ヒペ１）シンは０．７ ７μｇ／ｍ１以上の濃度で、精液中をこ含まれるウィルスの感染性を完全に除去 すると思われる。他の抗ウイルス性化合物（例えば、付録Ａに記載したよう番こ ）もまた、それぞれの化合物または混合物の特異的抗つィルス性／抗しトロウィ ルス性活性にもとづいて調製された濃度で用ν１られること力τ可能であろう。
他の重要な態様は、動物におけるウィルス性およびレトロウィルス性感染と、そ のような動物を二対して汚染された血液または他の生物学的液体（例えば人工受 精中をこおをする精子）の伝搬とに対して戦うことを含むものである。　抗ウイ ルス性化合物の効果的量が移されるべき生物学的液体をこ取り込まれるであろう 。さらに、ヒトの健康番こ関連して記載された抗ウイルス性化合物を用いた予防 剤のすべて力τ、ウィルスおよびレトロウィルスに関係した動物、例え＆ｆし） ぬ、猫、山羊、羊、牛、馬などの治療に用し）ること力（できよう。
本発明の詳細は、以下の実施例によって表わされるが、本発明はそれに限定され ることはなり）。
実施例１：血液および他の体液中に含まれるＨＩＶを不活性化上」ノ仁弘−ユ］ 三タエ焦Ω工邑主１長二しニヱ劣二冒ムと２」津１と ＨＩＶの不活性化に対する本発明の化合物の効果を示すために、血液をＨＩＶ血 清（＋）患者から採取し、その血液を種々の濃度のヒベリシンおよびシュードヒ ベリシンとともに３７°Ｃ，１時間処理し、そして未感染Ｈ８細胞とともに培地 中でインキュベートした。
その後、米国特許出願一連番修築０８４，００８号（１９８７年８月１０日出願 ）および第１７２，０６４号（１９８８年３月２３日出願）に開示されたように して逆転写酵素活性を決定する。その結果は第１図に示す。
第１図は、感染個体からＨＹが０．７７μｇ／ｍｌおよびＰｓが１００μｇ／ｍ ｌの範囲内で濃縮されて単離されたＨＩＶの不活性化を示すものである。結果は 第１図に示されている。
第１図では、０印は、ヒベリシン処理されたＨＩＶを表わし、＋印はシュードヒ ベリシン処理されたＨＩＶを表わす。第１図に見られるように、Ｈｙ濃度が２． ５μｇ／ｍ１以上もしくはＰＳ濃度が約１００μｇ／ｍ！では、ウィルスの逆転 写酵素活性は認められなかった。ウィルスの逆転写酵素活性の不活性化は、この 酵素を直接阻害した結果から生ずるものではなく、同様に鳥筋原腫ウィルスまた はマウス白血病ウィルスの両方から得た精製逆転写酵素にだいしても何ら酵素活 性に対する効果は認められなかった。さらに、０．７７μｇ／ｍ１以下のヒベリ シン処理で、Ｈ９細胞培地から得たＨＩＶの一部は、培地での複製能力を喪失し た。この結果は第２図に示した。この結果は、ヒベリシンがウィルス粒子または 細胞が存在している場合を除いて、ｃＩ）ＮＡを作り出すウィルスの逆転写酵素 の活性を直接阻害す゛るのものではないことを示している。
実際例２ニヒベリシンが血液および他の体液に対する一般的な臨床試験結果に影 響を及ぼさないことについて正常な２ａ体から血液を真空チューブに採取し、試 料（それぞれ同じものを３つ用意）とした。ひとつの−組の真空チューブには１ ０％エタノール、４０％プロピレングリコール、５０％水にヒペリシンを溶解し て最終濃度がヒペリシン０．ＩＰｇ／ｍｌ血液となるようにする。第２の真空チ ューブの組には、最終濃度がエタノール０．１％、プロピレングリコール０．０ ４％となるようにする。第３の真空チューブの組は、未処理の対照群とした。ヒ ベリシン処理および未処理の試料を一般血液化学検査、完全血液値（ｃｏｍｐｌ ｅｔｅ　ｂｌｏｏｄ　ｃｏｕｎｔ）　、および凝集状態等の臨床検査に供した。
異なる２個体に対するこれらの血液パラメーターにもとづいた試験結果を第２表 および第３表に示した。
（以下、空白） 第２表 全血液へのヒベリシン添加・一般血液化学およびヘマトロジックパラメーターに 対する効果の欠如１鵬Ｕ・ 対ｎ　　　　Ｏ，Ｉｍ　ｍｌ　　　　　１．Ｏｍ　＋ｎ１ＷＢＣ／ｃｕｍｍ　　 　　　　　　８．３　　　　　　ｇ、　１　　　　　　　８．０リンパ球（ｌｙ ｍｐｈｓ）　　　　　　　　　　３４．５％　　　　　３４．９％　　　　　　 　　　３２．９％単球（ｍｏｎｏｓ）　　　　　　　　　　　　５．０％　　　 　　　４．２％　　　　　　　　　５．５％好中球（ｎｃａ＊）　　　　　　　 　　　　６０．５％　　　　　６０．９％　　　　　　　　　６１．６％Ｈα　 　　　　　　　　　４６．６％　　　４６．７％　　　　　　４６．７％Ｈｂ（ ｉｄＩ’）　　　　　　　　　１５．６　　　　１５．８　　　　　　　１６． ０ＭＣＶ　　　　　　　　　　　　　　　　　９１，２　　　　　　　９１．０ 　　　　　　　　　　　９１．ＩＭＣＨ３０，５３０，８３０，６ ＭＣＨＣ３３，５３３，８３３，６ 血小板（Ｘ　１０−’）　　　　　　　　　　３２３　　　　　　　３２１　　 　　　　　　　　　　３２９ＥＳＲｍｍ／ｈｒ　　　　　　　　３　　　　　　 ５　　　　　　　　４Ｆｒ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ ０．１１７１０．１１　　　　　　　　１０Ｊ／１０．１１　　　　　　　　　 　@　　　　１０．１１／１０．９ ＡＦｒＴ　　　　　　　　　　２１１．２／２１１．３　　　２１１．５７２８ ．６　　　　　　２１１．１４１１２Ｃｌ−（ｍｅｑ／ｌ）　　　　　　　　Ｉ 　０６　　　　１０６　　　　　　　１０６ＣＯ２飾４）　　　　　　　　２９ 　　　　　２８　　　　　　　　２８ＢＬＩＮ（ｒｒ＋ｃｑ４ン３３１３１２ク レアチ：／　（ｍｇ／ｄｌ）、　　　　　　　　０．　９　　　　　　　０．９ 　　　　　　　　　　　　０．　９グル’：ｊ　　Ｘ　（ｍｇ／ｄｌ）　　　　 　　　　　＋０７　　　　　　　１０７　　　　　　　　　　　　１０５ピリル ビニ’　　（ｍｇ／ｄｌ）　　　　　　　　０．　５　　　　　　　０．　５　 　　　　　　　　　　　０．　５ビリルビン（［接）　　　　　　　　　Ｏ，Ｏ Ｏ，１０，１尿酸（ｍｇ／ｄｌ）　　　　　　　　　　　５．６　　　　　　　 ５．７　　　　　　　　　　　５．６フルカリフオスフアターゼ（１０／ｌ）　 　７４　　　　　　　　７６　　　　　　　　　　　　　７５ＳαπＱｔＪ４） 　　　　　　　　　　　　］　６　　　　　　　　１９　　　　　　　　　　　 　　１５ＬＤＨ（ＩＵ／Ｉ）　　　　　　　　　　　　　＋　４３　　　　　　 　１５４　　　　　　　　　　　　１５３全タンパク質（ｇｍ／ｄｌ）　　　　 　　　　７．　４　　　　　　　　７．　５　　　　　　　　　　　　　７．　 ５コレステロール（ｍｇ／ｄｌ）　　　　　　　２４９　　　　　　　２５５　 　　　　　　　　　　　２５８第３表 全血液へのヒペリシン添加・一般血液化学およびヘマトロジックパラメーターに 対する顕著な効果の欠如ＥＳＲｍｍ／ｈｒ　　　　　　　　１　　　　　　１　 　　　　　　　　１第２表及び第３表の結果から理解されるように、１．０及び ０．１μｇ／ｍ＋の濃度のヒベリシンでは、調べた検査項目（パラメーター）の どれをとっても顕著な効果は示されながった。
高濃度のヒペリシンを用いて商業的に入手した研究用マウスの血液に対して日常 の臨床検査およびヘマトロジックパラメーターに対するヒベリシンの影響を評価 するための類似の実験を行なった。血液試料を８つの試料に分けて、それぞれの 試料に、２．５μｇ／ｍｌ全血液から２００μｇ／ｍｌ全血液のヒペリシン濃度 範囲内において、それぞれ異なる濃度のとペリシンで処理した。
その結果を、＃Ｅ４表および第５表に示す。
（以下、余白） 較 第４表および第５表に示す結果から、２００μｇ／ｍｌの濃度では対照群と比較 してヘマトロジカルパラメーターに対する顕著な効果は眩めちれなかった。
上記の実験結果をもとにして、また以下の実験から尿および髄゛液の共通に測定 された臨床上のパラメーターに対しては効果が認められないことがわかった。
実験方法について述べる。まず、正常個体から尿を採取して３つの試料に分ける 。そのうちの１つの試料を試料１として、何ら処理をしない対照群とする。他の ２つはそれぞれ試料２および試料３としてヒペリシンを添加し、ヒペリシンの最 終濃度が試料２では１．Ｏｐ　ｇ／ｍｌ、試料３では２．５　ｐ　ｇ／ｍｌの濃 度となるようにする。これらの試料ｌないし３を比重、細胞数、タンパク量、グ ルコース、クレアチン測定を含む日常的な尿検査をすることにした。その結果、 対照群とヒペリシン処理とのもので、顕著な差がないと思われる。
髄液（ｃｅｒｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ　ｆｌｕｉｄ　；　Ｃ３Ｆ）についても類 似の実験を行なった。Ｃ３Ｆは、腰椎穿刺によって個体から採取した。この採取 されたＣ５Ｆを３つに分けて試料とし、そのうちの一つを試料ｌを対照群とした 。また、他の２つはそれぞれ試料２および試料３としてヒベリシンを添加し、ヒ ベリシンの最終濃度が試料２では１．０μｇ／ｍ＋、試料３では２．５μｇ／ｍ ｌの濃度となるようにした。これらの試料工ないし３は、全タンパク質量、グル コースおよび細胞数について検査された。その結果、対照群とヒベリシン処理と のもので、顕著を差がないと思われる。
さらに血液、尿およびＣ５Ｆについて、これらの体液に対する抗ウイルス性化合 物の効果を細菌学的に調べるための追加実験を行なった。細菌または菌類によっ て感染されたと思われる患者・について調べた。そのような患者の体液は、前記 のように３つの試料に分けた。そのうちの−〇を試料ｌを対照群とした。また、 他の２つはそれぞれ試料２および試料３としてヒベリシンを添加し、ヒベリシン の最終濃度が試料２では０．１Ｆｇ／ｍｌ、試料３では１．０Ｆｇ／ｍｌの濃度 となるようにした。これらの３つの試料に関して、細菌および菌類の増殖につい ての細菌学的検査の結果を比較した。その結果、対照群とヒペリシン処理とのも ので、顕著な差がないと思われる。
実施例３：輸血に用いられるヒト血液成分中に含まれるＨＩＶ、ＨＴＬＶ−１、 および他のヒトレトロウィルスを不活性化するためにヒペリシンを用いることに ついて米国では、ＨＩＶに汚染された成分輸血によってｉ、ｏｏｏ以上のＨＩＶ 感染が報告されている。以下の実験は、ヒト血液産物に存在するＨＩＶを不活性 化させるのにヒペリシンを用いルコとの容易性について明らかにするものである 。血液の１７２単位の試料（２５０ｍｌ）を正常血液保有者から採取した。試料 １は、なんら処理せずに対照群とした。また、試料２はヒペリシンの最終濃度が ２．５　ｐ　ｇ／ｍＩとなるように、血液袋にとベリシンを６２５μｇ／ｍｌ加 えた。それぞれの試料から１０ｍ１の血液を採取して、ＨＩＶおよび肝炎ウィル スに関する型および交差性（ｃｒｏｓｓ　ｍａｔｃｈｉｎｇ）　、クームス試験 、ウィルス血清学的検査を行なった。試料ｌと試料２とを同時にモリシンらの文 Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、　０ｘｆｏｒｄ、　１９８７）に記載されたような 一般的方法゛によって、濃縮赤血球（ＲＢＣ）　、濃縮血小板、新鮮血漿を得た 。濃縮赤血球は、ＣＰＤ　（クエン酸・リン酸・デキストロース）に２８日間保 存し、モリシンらの方法（前掲、８１２ページ）にもとづいて生体内（ｉｎ　ｖ ｉｖｏ系）におけるＲＢＣの生存力および活性について調べた。さらに、ヒベリ シン処理したＲＢＣは、５１Ｃｒによって標識（前掲、８０７−８０８ページ） し、生体系における自然的な赤血球生存について調べた（モリシンら、前掲、１ ０２−１０５ページにもとづく）。ヒベリシン処理したものと未処理とのものと では、顕著な差が認められなかった。このことは、哺乳類動物およびヒトの細胞 に対して、アロマチックポリサイクリックジオンの毒性が欠如していることによ ると思われる。ヒベリシン処理した血液の赤血球生存率は正常範囲内だと思われ る。試料ｌ　（対照群）および試料２（ヒベリシン処理）の濃縮血小板は、室温 で調製および保存され、５日間にわたって攪拌した（モリシンら、前掲、８０７ ’＜−−／にもとづく）。それぞれの試料について、ＡＤＰ、エピネフリン、ト ロンビン、コラーゲンおよびリストセチンに対する応答としての血小板凝集につ いて標準的な検査を行なった。試料ｌおよび２から得た新鮮冷凍血漿に関しても 同様な実験を行ない、標準的な凝集の指標として、プロトロピン時間および活性 化部分トロンボプラスチン時間を用いて既知の方法によって行なった。
実施例４：ＨＩＶおよび他のヒトレトロウィルス不活性化のためにコ、ンドーム および殺精子組成物にヒベリシンを用いることについて 新鮮な精液を正常ドナーから採取して、その精液を培養Ｈ９細胞から得た感染力 のあるＨｒＶ試料（１０４感染単位／ｍ１）と混合した。そして、この汚染精液 試料をヒペリシン処理した。このときのヒペリシン濃度は、０．５μｇ／ｍｌな いし２．５μｇ／ｍｌの範囲内である。５分間のインキュベーション後、それぞ れの試料の一部をＨ９細胞とともに培地に添加した。適当な時間（例えば、３７ ’Ｃで１時間）経過後、逆転写酵素活性について調べた。実施例１のように、０ ．７μｇ／ｍｌまたはそれ以上のヒベリシンで、完全にウィルスの感染性を完全 に不活性化することと思われる。また、同様の実験を、商業的に入手可能なコン ドームの殺精子潤滑剤または膝用殺精子剤とヒベリシンとを混合することによっ て行なりた。
コンドームにヒペリシンを取り込んだ場合の効果は、ライトマイヤー（Ｒｉｅｔ ｍｅｉｊｅｒ）らのシュミュレーシコンセックスによるインビトロ（ｉｎ　ｖｉ ｔｒｏ）系の実験によって評価するつことができる（Ｒｉｅｔｍｅｉｊｅｒ　ｅ ｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｍｅｄ。
Ａｓ５ｏｃ、　２５９：　１８５１．＋８５３．１９８８）　、すなわち、ＨＩ Ｖを表面に塗布されたコンドーム（対照群はＨＩＶを含まない培地を塗布したコ ンドーム）を人工ペニスに被せて、人工ペニスをガラス製シリンダーに挿入する 。シュミュレーションセツクスは人工ペニスをシリンダー内で上下移動させるこ とによって、コンドームが破損する直前または直後まで行なう。種々の濃度のヒ ペリシンを用いて実験し、それぞれの場合について試料を、コンドームの外側お よび内側から採取する。採取した試料は、ウィルス逆転写酵素の活性とウィルス 感染性とについて調べられる。このようにして、コンドーム使用時におけるヒベ リシンによるＨＩＶ感染性の阻害が検討できよう。
実施例５：ヒベリシンによる感染細胞からのウィルス出芽阻止について この試験は、ヒベリシンがウィルス感染細胞からのウィルス出芽を阻害すること ができるか否かを検討するために組まれたものである。
放射線白血病ウィルス（Ｍ　ｅ　ｒ　ｕ　ｅ　ｌ　ｏ　、　Ｄ　、　、　Ｌ、　 ハエ１Ｍ　ｅ　ｄ　。
１４９：　８９８−９０９．１９７９；　ａｎｄ　Ｂａｃｈ、　Ｒ，Ｇ、　ｅｔ 　ｉｌ、、　Ｊ。
貼且、虹１匹：２７０−２８５．１９８４）を産生ずるＡＱＲ（マウス白血病） 細胞を種々の濃度の合成ヒベリシン（μｇ／ｍｌ）とともに１時間培養した。そ の後、細胞をリン酸緩衝塩で４回洗浄し、新しい培地で２４または４８時間培養 した。上溝を採取して１５分間の遠心（１０００ｘｇ）によって全細胞を沈殿さ せた。そして、再び上清を１００．ＯＯＯｘｇで１時間遠心させてウィルス粒子 を沈殿させた。この遠心によって得られる残渣を逆転写酵素活性の測定に供した （測定方法は、米国特許出願一連番号笛０８４，００８号（８／１０／８７）お よび第１７２，０６４号（３／２３／８８）参考）。
逆転写酵素活性の測定結果は、第３図にプロットした。
ＡＱＲ細胞からウィルス出芽は、１０μｇ／ｍｌのヒベリシンを用いた場合、２ ４時間後（ロ）で完全阻害された。実際、出芽しないフリーのＨＩＶウィルスと ヒペリシンとをほんのわずかな時間、すなわし細胞に添加して遠心する間だけで もウィルス感染性は顕著な阻害が観察され、また１０分、あるいは５分でも完全 阻害がｉ察された。よって、ＨＩＶ感染の広がりに関係するＨＩＶ感染細胞の能 力を破壊するための最小インキュベーション時間は、前記測定における最小待ち 時間としての２４時間よりも少なくできる。
哀胤二エニ旦り１仁しハ玉、ｅ４ＨＩＶ誘導胞状細胞形成阻害について ＨＩＶの特徴の一つとして、標的細胞に結合し、かつ融合することである。ＨＩ Ｖは、エンベロープグリコタンパク質ｇｐ１２０と、と）ＣＤ４表層抗原上の高 親和性結合部位との特異的相互作用によって標的細胞に結合する。また、ｉｎ　 ｖｉｔｒｏ系でのＨＩＶ媒介細胞融合は、多核化巨大細胞または胞状細胞（ｓｙ ｎｃｙｔｉａ）を形成する。　Ｉｎ　ｖｔｔｒｏ系融合は、ｉｌ　ｖｉｖｏ系で のウィルス侵入と同様な方法で起こる。
このようなＨＩＶの胞状細胞形成能に対するＨｙおよびＰｓの効果については、 以下の実験によって調べることができる。
まず、ＨＩＶ−ｉの場合については、標的細胞としての未感染５ｕｐｔ−１細胞 （Ｗａｌｋｅｒ、　Ｂ、Ｄ、　ａｔ　ａｌ、、　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ、　Ａｃａ ｄ。
されたものであるｌ１ｌｂに感染されたＨ９細胞（Ｐ　ｏ　ｐ　ｏ　ｖ　ｉ　ｃ 　、　Ｍ　。
ｅｔ　ａｌ、、　５ｃｉｅｎｃｅ　２２４．４９４−５００．１９８４）とをと もに培養することによって行なった。ＨＩＶ−２の場合については、標的細胞と し−ての未感染Ｈ９細胞と、ＨＩＶ−２の単離されたものであるＲ　’ＯＤ　− ２細胞に感染されたＨＵＴ７８細胞（ＮＩＨから得ることができる（Ｄｅｐｏｓ ｉｔｏｒｙ　Ｃａｔａｌｏｇ、　Ｒｅａｇｅｎｔ　Ｐｒｏｇｒａｍ）））とをと もに培養することによって行なった。
感染細胞は、９６穴プレート（１０’細胞／穴（ウェル）となるように播種し、 培地はｌＯ％牛血清含有ＲＰＭＩ　１６４０培地を用いた。そして、Ｐｓまたは Ｈ）ｌの希釈されたものを添加または添加せずに３７°Ｃで３０分間培養した。
一つのウェル当たりｌＸｌ０’の標的細胞を添加し、２４時間後に胞状化した細 胞を量的および質的に調べた。その結果は、第６表に示す。
（以下、余白） 第６表 化合物のＨＩＶ誘導胞状細胞形成阻害能力についてヒベリシンの活性 （濃度はナノグラムで示す） シユードヒベリシンの活性 （ａ度はナノグラムで示す） 第６表では、胞状細胞の数、すなわち胞状細胞発生の程度を０ないし４の数字で 表わした。すなわち、０は胞状細胞が認められない状態で、４は多数の胞状細胞 が確認された状態を示す。
また、胞状細胞の大きさは、Ｓ（小さい）、Ｍ（中間）、Ｌ（大きい）で表わし た。
上記第６表の結果から、ヒベリシンは５５６−２２５ｎ／ｍｌの濃度で胞状細胞 形成を阻害することが可能であった。一方、シュードヒベリシンはヒベリシンと 同様の阻害効果を示すためには、ヒベリシン濃度の２０−６０倍の濃度を用い全 くてはならなまた、この実験ではＨＩＶ−１のｌｌＩｂ型のエンベロープタンパ ク質のみを発現する細胞系統に対しても行なった。この細胞は、第６表ではＨＩ Ｖ−１ｅｎｖとして表わされている。このＨＩＶ−１ｅｎｖ細胞を指示した濃度 のＨＹおよびＰｓで処理し、未感染５ｕｐｉ−１標的細胞とともに培養した。こ のような試験によって、ウィルス侵入過程の阻害を介してもヒペリシンはシュー ドヒベリシンよりも効果的であることがわかった（第６表）。
（以下、空白） 付ＯＡ 下記のリストは、ヒベリシン（ｈｙｐｅｒｉｃｉｎ）に類似の構造を持つ一連の 化合物であり、生物学的液体に存在するウィルスに灯して活性を有すると思われ るものである。これらの化合物は米国の国立癌学会（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃａｎ ｃｅｒ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ。
Ｂｅｔｈｅｓｄａ、　ＭＤ）から入手可能である。またこれらの化合物の特性は ワイスらの文献（Ｗｅｉｓｓ、　Ｕ、　ｅｔ　ｍｌ、　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｎａｔｕｒａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔ ｓ　５２：　　１−７１゜１９８７）に記載されている。
１、シー・ニー・ニス登録番号（以下、ＣＡＳ　Ｎｏ、と略す）２、　ＣＡＳ　 Ｎｏ、　６３３３６８４１３、　　ＣＡＳ　　Ｎｏ、　　１４６４２７２９４、 　　ＣＡＳ　　Ｎｏ、　　６３３６８７４５、　　ＣＡＳ　　Ｎｏ、　　６９４ １４７５６、　ＣＡＳ　Ｎｏ、　４４７８７６６７、　　ＣＡＳ　　Ｎｏ、　　 ２０１３５８３８、　ＣＡＳ　Ｎｏ、　６６７９１４ ９、　０ＡＳ　　Ｎｏ、　　４３４１１１５５１０、　　ＣＡＳ　　Ｎｏ、　　 ３４３８０８２１１、　　ＣＡＳ　　Ｎｏ、　　２４５４１１９３１２、　　Ｃ ＡＳ　　Ｎｏ、　　１０３９５０２５１３、　［ＮＳＣＮｏ、　＋２３３９９− Ｎ１１４、ＣＡＳ　　Ｎｏ、６９５４４８５０１５、ＣＡＳ　　Ｎｏ、５５０４ ３４１９１６、ＣＡＳ　　Ｎｏ、７１２０５３８４１７、ＣＡＳ　　Ｎｏ、５２ ２３６５４１１８、［ＮＳＣＮｏ、２３１５７９−Ｙ１１９、［ＮＳＣＮｏ、２ ４１０３９−Ｉ］２０、　　ＣＡＳ　　Ｎｏ、　　２７５７５４６８２１、［Ｎ ＳＣＮｏ、３０８７８７−Ｖ１２２、［ＮＳＣＮｏ、３０１［０５−Ｑ１２３、 ［ＮＳＣＮｏ、３０８８１４−Ｚ１２４、　　ＣＡＳ　　Ｎｏ、　　１４３４９ ５４２５、ロンドマイシン（Ｒｏｎｄｍｙｃｉｎ）　、２−ナフタセネカルボキ サミド、 ＮＳＣＮｏ、３５６４６５−Ｕ ２６、ＣＡＳ　Ｎｏ、８１０９２８４４２７、ＣＡＳ　Ｎｏ、８１０９２８５５ ２ｇ、　［ＮＳＣＮｏ、　５０７４５８−５ｌさらに、本発明のアロマチックポ リサイクリックジオンとの類似性により、下記のアンスラキノン化合物が生物学 的液体中に存在するウィルスに対して活性を示すと考えられる。
これらの化合物６−１０および＋３−２５の特性は、バンクスらの論１５０９− １５２１．１９７６）に記載されている。
前記化合物６−１Ｏおよび１３−２５の合成及び（または）単離は、以下の文献 に記載されている。
６、スギリン：　Ａｕｔｅｒｈｏｆｆ、　Ｈ，ｅｔ　ａｌ、　Ａｒｃｈ、　Ｐｈ ａｒｍ。
２９５：　８５．０．１９６２゜ ７、ヒペリシン：　Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ、前掲。
８、ヒベリシンモノ力ルボキシル酸：Ｔｈｏｍｐｓｏｎ、　Ｒ，Ｈ。
Ｎａｔｕｒａｌｌ　　０ｃｃｕｒｒｉｎ　　　ｕｉｎｏｎｅｓ、　　２ｎｄ　Ｅ ｄ、　　ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、　Ｌｏｎｄｏｎ、　　１９７１；　Ｂｎ ａｋｓ、　Ｈ，Ｊ、　　ａｔ　ａｌ、、　　Ｉｎ５ｅｃｔ：３：　１３９．　ｔ ９７３；　Ｂｒｏｗｎ、　Ｋ、　Ｓ、、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ。
Ｒｖ、　４：　２６３．１９７３；　Ａｎｓｌｏｗ、　Ｗ、　Ｋ、　ｅｔ　ａｌ 、、　Ｂｉｏｃｈｅｍ。
Ｊ、　３４：　１５９．１９４０゜ ９、ヒペリシンジ力ルボキシル酸：　Ｂｎａｋｓ、　Ｈ，Ｊ、　ａｔ　ａｌ、。
Ａｕ５ｔ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　２９：　１５０９−１５２１．１９７６、ｌ　 Ｑ　、　１３１１ｋｓ　ｅｃ　ａｌ、、前掲。
１３、　　プロトヒベリシン： １４　、　Ｂａｎｋｓ　ｅｔ　ａｌ、、前掲０１５　、　Ｂａｎｋｓ　ａｔ　ａ ｌ、、前掲。
１６　、　Ｂａｎｋｓ　ｅｔ　ａｌ、、前掲。
１７、エモジンビアンスロン：Ａｎｓｌｏｗ、　Ｗ、　Ｋ、　ｅｔ　ａｌ、。
前掲。
１８、エモジン酸ビアンスロン：　Ａｎｓｌｏｗ、　Ｗ、　Ｋ、　ｅｔａｌ、、 前掲。
１９、　Ａｎｓｌｏｗ、　Ｗ、　Ｋ、　ｅｔ　ａｌ、、前掲。
２０　、　Ｂａｎｋｓ　ｅｔ　ａｌ、、前掲０２１、イソヒベリシン：　Ｓｔｅ ｇｌｉｃｈ、　Ｗ、　ａｔ　ａｌ、、　公μエユＣｈｅｍ、Ｉｎｔ、Ｅｄ、Ｅｎ 　　１．１２：　７９，１９７３゜２２．１０−ベロキシ−９−アンスロン：　 Ｂｅｄｆｏｒｄ、　Ｃ，Ｔ、、　Ｊ、−Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｃ，：　　２５４１ ．　１９６ｇ。
２３、ベニシリオプシン：　Ｂａｎｋｓ　ｅｔ　ａｌ、、前掲。
２４゜ヒペリコージヒドロジアンスロン：　Ｂａｎｋｓ　ａｔ　ａｌ、。
前掲。
２５　、　Ｂａｎｋｓ　ｅｔ　ａｔ、、前掲０（以下、余白） さらに、下記の化合物もまた、ヒベリシンと関連しており、抗ウイルス性活性を 有すると考えられる。
ｘ）：！　　　　　　　　　　　ＸＸＸ上記の化合物の合成に関しては、ブロッ クマンの文献（Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ、　　Ｈ，Ｍ、、Ｐｒｏ　ｒｅｓｓ　　ｉｎ 　　Ｏｒ　ａｎｉｃ　　４゜Ｖｏｌ、Ｉ、　Ｃｏｏｋ、　Ｊ、Ｗ、　ｃｄ、、　 ｐ６４−＋１２．１９５２）に記載されている。
ｃ、ｓ、ｃｏ、Ｌｕ５ｔｔｅｄ　　ｏｆ　ＯＨ罠＊　ｃｚ上記化合物の合成は、 ブロックマンらの文献（Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ、　Ｈ，ｅｔ　ａｌ、、　Ｔｅｔｒ ａｈｅｄｒｏｎｋ序コυ：　１９９１−１替４．１９７４）に記載されている。
上記化合物の合成に関しては、ブロックマンら（Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ、　Ｈ，ｅ ｔ　ａｌ、、）による米国特許第２．７０，７，７０４号（１９５５年５月３日 ）に記載されている。
逆転写酵素　（ｃｐＭ） ＲＴ＋ウィルス出芽阻害（％） 国際調査報告 １゛釘・５Ｉ・Ｏ−−・＾−ｅ＝ｅ１１４Ｎｋ−ｐｃＴハＩ＜ＱＯＭ’１ｌＱＲ ＋＋＋ｕ＋ｔ＋ｍ＋ｉ、、ａ＊ｂｘａ＋、＊＋　ｍ　　ｉ”ｔＴんＳ　”ｐｒｌ ｏ’ｘｈｉＰＣＴ／ＬＩ５９０１００３９８ Ｅｘｔｒａ　５ｈｅｅｔ　４１ １Ｉ１．　　　Ｃ１ａｈｎｓ　２１−２７．　ｄｒａｗｎ　ｔｏ　ａ　ｂｉｏｌ ｏｇｉｃａｌ　ｆｌｕｉｄ　（Ｓｅｍｅｎ）　ａｎｄａｎ相ル１■ｒａｌσ呵ｎ ｍ１ ＴＶ、　　　Ｃｌａｉｍ　２８．　ｄｒａｗｎ　ｔｏ　ａ　ｖａｇｉｎａｌ　ｌ ｕｂｒｉｃａｔｉｎｇ　ａｇｅｎｔ　ａｎｄ　ａｎａｎｔｉｖｉｒａｌ　ｃａｔ 竪超ｔ。

Claims (31)

    【特許請求の範囲】
  1. １．ウイルスによって汚染されたであろう生物学的液体を保持するための容器と 、前記ウイルスを不活性化するための少なくとも一つの抗ウイルス性化合物の有 効量とを含む製品からなるもので、前記化合物は、前記液体が前記容器に入れら れた際に、前記液体と前記化合物が接触するようにして前記容器の適当な場所に 処理されていることを特徴とする製品。
  2. ２．請求の範囲第１項記載の製品であって、前記化合物は固形または液状である ことを特徴とする製品。
  3. ３．請求の範囲第１項記載の製品であって、該製品は血液袋を含むことを特徴と する製品。
  4. ４．請求の範囲第１項記載の製品であって、該製品は血液真空保存チューブを含 むことを特徴とする製品。
  5. ５．請求の範囲第１項記載の製品であって、該製品はコンドームを含むことを特 徴とする製品。
  6. ６．請求の範囲第１項記載の製品であって、該製品は試験管を含むことを特徴と する製品。
  7. ７．請求の範囲第１項記載の製品であって、該製品は尿瓶を含むことを特徴とす る製品。
  8. ８．請求の範囲第２項ないし第７項のうちのどれか一つの項に記載の製品であっ て、前記有効量は、前記容器に入れられた前記生物学的液体に存在するヒト免疫 不全ウイルスの感染性を除去するのに十分な前記抗ウイルス性化合物の分量であ ることを特徴とする製品。
  9. ９．請求の範囲第１項記載の製品であって、前記ウイルスはヒト及び家畜化され た哺乳類動物のエンペロープを有するウイルスからなる群から選択されるもので あることを特徴とする製品。
  10. １０．生物学的液体を保持する手段と前記ウイルスを不活性化させるための抗ウ イルス的有効量からかる抗ウイルス性化合物とからなる製品において、前記化合 物は、アロマチックポリサイクリックジオンと、該アロマチックポリサイクリッ クジオンの類似体、異性体、同族体または誘導体と、それらの混合物とから選択 される少なくとも一つの化合物であり、前記化合物は、前記液体が前記手段に保 持され際に、前記液体と前記化合物が接触するようにして前記手段の適当な場所 に前記化合物が処理されていることを特徴とする製品。
  11. １１．生物学的液体を保持するための手段を含む装置に存在するウイルスの感染 性を除去するための方法であって、該方法は前記手段と、抗ウイルス的有効量か らなる抗ウイルス性化合物とを接触させる方法を含むことを特徴とするウイルス 感染除去方法。
  12. １２．請求の範囲第１１項記載の方法であって、前記ウイルスはヒド免疫不全ウ イルスであることを特徴とするウイルス感染除去方法。
  13. １３．請求の範囲第１１項記載の方法であって、前記ウイルスはＨＴＬＶ−１で あることを特徴とするウイルス感染除去方法。
  14. １４．殺精子剤と、抗ウイルス的有効量の抗ウイルス性化合物とからなることを 特徴とする組成物。
  15. １５．請求の範囲第１４項記載の組成物であって、前記有効量はエンペロープを 有するウイルスの感染性を除去するのに有効な量であることを特徴とする組成物 。
  16. １６．請求の範囲第１４項記載の組成物であって、前記抗ウイルス性化合物は、 アオロマチックポリサイクリックジオンであることを特徴とする化合物。
  17. １７．請求の範囲第１５項記載の組成物であって、前記有効量はレトロウイルス の感染性を除去するのに有効な量であることを特徴とする組成物。
  18. １８．請求の範囲第１７項記載の組成物であって、前記有効量はヒト免疫不全ウ イルスの感染性を除去するのに有効な量であることを特徴とする組成物。
  19. １９．請求の範囲第１８項記載の組成物であって、前記組成物はヒペリシンであ ることを特徴とする組成物。
  20. ２０．請求の範囲第１８項記載の組成物であって、前記有効量は細胞間融合によ るヒト免疫不全ウイルスの感染性を除去するのに有効な量であることを特徴とす る組成物。
  21. ２１．生物学的液体と、抗ウイルス的有効量からなる抗ウイルス性化合物とを含 むことを特徴とする組成物。
  22. ２２．請求の範囲第２１項記載の組成物であって、前記抗ウイルス性化合物は、 ヒペリシン、シュードヒペリシン、異性体、類似体、同族体、誘導体およびそれ らの混合物からなる群から選択される生理学的に許容できる塩であることを特徴 とする組成物。
  23. ２３．請求の範囲第２１項記載の組成物であって、前記抗ウイルス性化合物は、 アロマチックポリサイクリックジオンと、該アロマチックポリサイクリックジオ ンの類似体、異性体、同族体または誘導体と、それらの混合物とから選択される 生理学的に許容できる塩であることを特徴とする組成物。
  24. ２４．請求の範囲第２２項の組成物であって、前記生物学的液体は血液と、輸血 可能な血液産物とからなる群から選択されることを特徴とする組成物。
  25. ２５．請求の範囲第２２項記載の組成物であって、前記生物学的液体は精液であ ることを特徴とする組成物。
  26. ２６．請求の範囲第２１項ないし第２５項のうちのどれか一つの項に記載された 組成物であって、前記有効量は前記生物学的液体に存在するヒト免疫不全ウイル スの感染性を除去するのに有効な量で、かつ前記抗ウイルス性化合物はアロマチ ックポリサイクリックジオンであることを特徴とする組成物。
  27. ２７．請求の範囲第２６項記載の組成物であって、前記ジオンはヒペリシンとシ ュードヒペリシンとから選択されるものであることを特徴とする組成物。
  28. ２８．膣潤滑剤と、抗ウイルス的有効量からなる抗ウイルス性化合物とからなる ことを特徴とする組成物。
  29. ２９．ウイルスに汚染されたであろう生物学的液体と接触するための表面と、前 記ウイルスを不活性化させるのに有効な量の抗ウイルス性化合物とを含む製品に おいて、前記液体が前記表面に接触するのに遅れることなく前記化合物が前記液 体に接触するようにして、前記化合物が前記製品に処理されていることを特徴と する製品。
  30. ３０．請求の範囲第２９項記載の製品であって、コンドームであることを特徴と する製品。
  31. ３１．生物学的液体を保持する手段と、前記ウイルスを不活性化させるための抗 ウイルス的有効量からなる抗ウイルス性化合物とからなる製品において、前記化 合物は、アロマチックポリサイクリックジオンと、該アロマチックポリサイクリ ックジオンの類似体、異性体、同族体または誘導体と、それらの混合物とから選 択される生理学的に許容な塩であり、前記化合物は、前記液体が前記手段に保持 され際に、前記液体と前記化合物が接触するようにして前記手段の適当な場所に 前記化合物が処理されていることを特徴とする製品。
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