DE69010807T2 - Thee oder Thee-Polyphenole enthaltendes Vorbeugungs- und Behandlungsmittel gegen Influenzavireninfektion. - Google Patents

Thee oder Thee-Polyphenole enthaltendes Vorbeugungs- und Behandlungsmittel gegen Influenzavireninfektion.

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Description

    Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Ver-Wendung von aus Tee extrahiertem Tee-Polyphenol gegen Infektion durch den Influenza-Virus oder insbesondere auf ein Arzneimittel zur Prävention und Behandlung einer Infektion durch Influenza-Viren vom Typ A und vom Typ-B.
  • Bekanntlich ist die Influenza eine häufige Erkrankung der Menschen, die in der Vergangenheit bis auf den heutigen Tag die Menschen periodisch auftritt und in einer Epidemie manchmal mehr als 10 Millionen Menschen tötet. Aufgrund einer starken Verbesserung der Ernähungs- und Hygienebedingungen in den letzten Jahren zusammen mit dem schnellen Fortschritt der medizinischen Technologie bei der Überwindung anderer Infektionserkrankungen ist die Bedrohung durch Influenza heute nicht mehr so stark wie in der Vergangenheit. Dennoch werden viele und unspezifische Personen durch Lufttröpfchen-Infektion durch das Influenza-Virus infiziert, so daß jedes Jahr eine oder mehr Epidemien auftreten. Es wurden bereits viele Arzneimittel zur Verhinderung der Infektion durch den Influenza-Virus vorgeschlagen, keines von ihnen weist jedoch vollständig zufriedenstellende Vorbeugungs-Effekte auf. Das Verfahren, das heutzutage als wirksamstes Verfahren zur Vorbeugung gegen eine Influenza-Infektion angesehen wird, ist die Impfung mit einem Impfstoff. Ein Problem bei der Impfung gegen Influenza ist jedoch, daß große Schwierigkeiten auftreten bei der Entwicklung eines neuen Influenza-Impfstoffes, um der ständigen Mutation des Antigens des Influenza-Virus Rechnung zu tragen, bei gleichzeitig verhältnismäßig geringen Erfolgsaussichten.
  • Man ist daher eifrig bemüht, ein neues Arzneimittel zur Vorbeugung und Behandlung einer Infektion durch Influenza-Virus zu entwickeln, das in der Lage ist, den gewünschten Vorbeugungseffekt wirksam zu ergeben unabhängig von der Antigenität des Virus und das ohne Sicherheitsprobleme verwendet werden kann, weil irgendwelche schädlichen Nebenwirkungen gegenüber dem menschlichen Körper fehlen.
  • In "Proc. Soc. Exp. Biol. Med." 71, 1949, 84, sind Tee-Extrakte beschrieben, die eine nicht-identifizierte Fraktion ergeben, welche die Vermehrung des Influenza-Virus in einen Embryo enthaltenden Eiern verhindern. Die wirksamen Verbindungen sind jedoch nicht angegeben und die verwendeten Fraktionen stellen Gemische mit einer unbekannten Zusammensetzung dar, wobei alkoholunlösliche Fraktionen stärker inhibierend wirken als alkohollösliche Fraktionen.
  • In "Applied Microbiology" 1990, 11, 38-40, ist angegeben, daß Extrakte von schwarzem Tee das Infektionsvermögen des Influenza-Virus A und des Influenza-Virus B bei Madin-Darby-Hunde-Nieren-Zellen inhibieren (hemmen). Tee-Extrakte inhbierten zwar die Virus-Absorption durch die Zellen, sie inhibierten jedoch nicht die Vermehrung in den Zellen.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, die Verwendung von spezifischen Verbindungen gegen eine Infektion durch das obengenannte Influenza-Virus bereitzustellen.
  • Der Erfinder hat umfangreiche Untersuchungen an Naturprodukten durchgeführt, um eine Substanz zu finden, die in der Lage ist, den gewünschten Effekt zu ergeben, ohne daß die Probleme auftreten, die üblicherweise mit chemisch synthetisierten Verbindungen verbunden sind.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung mindestens eines aus Tee extrahierten Tee-Polyphenols, das ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Epigallokatechingallat, Epikatechingallat, Epigallokatechin, Epikatechin, freiem Theaf lavin, Theaflavinmonogallat A, Theaflavinmonogallat B und Theaflavindigallat, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Verhinderung der Infektion durch Influenza-Virus.
    • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Die Fig. 1 zeigt ein Diagramm, das den Infektions-Verhinderungseffekt in % als Funktion der Konzentration des hergestellten Arzneimittels angibt.
  • Die Fig. 2 zeigt den Effekt auf die Abnahme der Plaques durch die Aritiviren-Aktivität, die schwarzer Tee und mehrere handelsübliche Mundwässer als Funktion des Verdünnungsverhältnisses aufweisen.
    • Detailierte Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen
  • Die Influenza-Viren können in die drei Typen A, B und C eingeteilt werden, je nach Serum-Typen der Nucleoproteine und Membranproteine. Es werden nicht nur Menschen, sondern auch Haushühner, Schweine, Pferde und dgl. mit jedem dieser drei Influenza-Viren-Typen infiziert, von denen der Typ A der bösartigste ist. Während die Influenza-Viren sich ausbreiten durch das Infizieren von tierischen Zellen, ist das Hämagglutinin (HA) als ein Glycoprotein, das auf der Oberfläche der Virenteilchen gefunden wird, stark an der Initiierung der Infektion beteiligt. Das Hämagglutinin beeinflußt die Fusion der Viren-Membran mit der Zellmembran, wodurch das Eindringen der Virus-Nucleinsäure in die Zellen erleichtert wird, was eine Infektion durch Influenza zur Folge hat. Wenn rote Blutkörperchen als Ziel-Zellen verwendet werden, tritt eine Agglutination der roten Blutkörperchen durch die Wirkung des Häinagglutinins ein, so daß eine Zellfusion und eine Hämolyse zu beobachten sind. Andererseits wird die Freisetzung der Viren durch die Zellmembran durch die Neuraminidase (NA) gesteuert, so daß eine Hemmung ihrer Aktivität auch zu einer Verhinderung der Virusinfektion führt.
  • Der Erfinder hat nun überraschend gefunden, daß ein Arzneimittel, dessen wirksamer Bestandteil (Wirkstoff) eine Tee-Polyphenolverbindung ist, die Fähigkeit hat, die Aktivität sowohl des Hämagglutinins als auch der Neuraminidase zu desaktivieren, wodurch eine Infektion von Zellen durch das Influenza-Virus verhindert werden kann.
  • Die Hemmwirkung auf die Infektion konnte nicht nur in bezug auf das Phänomen dar Agglutination von roten Blutkörperchen, sondern auch durch die Plaque-Bildung als Folge der Proliferation der Viren bestätigt werden. Der Infektions-Hemmungseffekt kann erzielt werden durch Behandlung entweder der Viren oder der Zellen mit einem Arzneimittel, welches die obengenannte Tee-Polyphenolverbindung enthält, wodurch die Möglichkeit besteht, der Inf luenza vorzubeugen. Außerdem ist im Gegensatz zu den Impfstoffen die Wirksamkeit des Arzneimittels nicht beschränkt durch die Antigenität, welche die Wirksamkeit eines Arzneimittels, das die obengenannten Tee-Polyphenolverbindungen enthält, nicht beeinflußt.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein neues Arzneimittel zur Vorbeugung und Behandlung der Infektion durch Influenza-Viren, das als medizinisch wirksamen Bestandteil (Wirkstoff) Tee-Polyphenole enthält.
  • Zu den Tee-Polyphenolverbindungen, welche die Hauptwirkstoffe in dem Arzneimittel gegen Infektion durch Influenza-Virus darstellen, gehören die Tee-Katechinverbindungen der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel (I) und die Theaflavin-Verbindungen der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel (II):
  • worin R&sub1; für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe und R&sub2; für ein Wasserstoffatom oder eine 3,4,5-Trihydroxybenzoylgruppe stehen; und
  • worin R&sub3; und R&sub4; jeweils unabhängig voneinander stehen für ein Wasserstoffatom oder eine 3,4,5-Trihydroxy-benzoylgruppe.
  • Zu speziellen Beispielen für die Tee-Katechinverbindungen der allgemeinen Formel (I) gehören:
  • (-)Epikatechin, bei dem es sich um eine Verbindung der Formel (I) handelt, in der R&sub1; = H und R² = H;
  • (-)Epigallokatechin, bei dem es sich um eine Verbindung der Formel (I) handelt, in der R&sub1; = OH und R&sub2; = H;
  • (-)Epikatechingal1at, bei dem es sich um eine Verbindung der Formel (I) handelt, in der R&sub1; = H und R&sub2; = eine 3,4,5-Trihydroxy-benzoylgruppe; und
  • (-)Epigallokatechingallat, bei dem es sich um eine Verbindung der Formel (I) handelt, in der R&sub1; = OH und R&sub2; = eine 3,4,5-Trihydroxy-benzoylgruppe.
  • Zu speziellen Beispielen für die Theaflavin-Verbindungen gehören:
  • freies Theaflavin, bei dem es sich um eine Verbindung der Formel (II) handelt, in der R&sub3; = H und R&sub4; = H;
  • Theaflavin-monogallat A, bei dem es sich um eine Verbindung der Formel (II) handelt, in der R&sub3; = eine 3,4,5-Trihydroxy-benzoylgruppe und R&sub4; = H;
  • Theaflavin-monogallat B, bei dem es sich um eine Verbindung der Formel (II) handelt, in der R&sub3; = H und R&sub4; = eine 3,4,5-Trihydroxy-benzoylgruppe; und
  • Theaflavin-digallat, bei dem es sich um eine Verbindung der Formel (II) handelt, in der R&sub3; = eine 3,4,5-Trihydroxy-benzoylgruppe und R&sub4; = eine 3,4,5-Trihydroxy-benzoylgruppe.
  • Die oben angegebenen Tee-Polyphenolverbindungen können aus Teeblättern als Ausgangsmaterial hergestellt werden und ein Verfahren zur Herstellung derselben und ein typisches Beispiel für die Produktzusammensetzung sind beispielsweise in den japanischen Patenten Kokai Nr. 59-219 384, 60-13 780 und 61-130 285 und anderswo beschrieben.
  • Wenn das Medikament gegen Infektion durch Influenza-Virus in Form eines Arzneimittels, beispielsweise als Lebensmittel, wie Bonbons, Collutoria, Pastillen und dgl. vorliegt, können die Tee-Polyphenolverbindungen als Wirkstof fe aus Tee mit der Arzneimittel-Basis als solcher oder gelöst in Wasser, einen Alkohol oder dgl., gemischt werden. Eine wirksame Konzentration des Tees wird erhalten durch Verdünnen eines konventionellen Trinktees mit einer Konzentration von etwa 2 g/100 ml bis auf das 260-fache, wobei die wirksame Konzentration der Tee-Polyphenolverbindungen in dem Bereich von 1 bis 100 ug/ml liegt.
  • Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen, die gegenüber dem Influenza-Virus vom Typ A des A/Sichuan/2/87(H3N2)-Stammes und gegenüber dem Influenza-Virus vom Typ B des B/USSA/100/83E-Stammes durchgeführt wurden, näher beschrieben. Zu den getesteten Arzneimitteln gehören ein 20 gew./vol.-%iger Extrakt von schwarzem Tee, der mit einer Phosphatpufferlösung abgepuffert wurde, sowie Epigallokatechingallat und Theaflavin-Digallat, die aus grünem Tee und schwarem Tee isoliert und gereinigt wurden, von denen jedes in einer Phosphatpufferlösung in einer Konzentration von 1 mg/ml gelöst wurde. Die Tests wurden durchgeführt durch weiteres Verdünnen der oben erhaltenen Lösungen.
    • Assay zur Bestimmung der Virus-Aktivität in bezug auf die Agglutination von roten Blutkörperchen
  • Die Messungen wurden mit 0,5 % roten Blutkörperchen von Haushühnern nach einer Zeitspanne von 1 h durchgeführt.
    • Plaque-Messung
  • Als Testzellen wurden Hunde-Nieren-Subkultur-Zellen (MDCK) verwendet. Das Kulturmedium für die Virus-Proliferation war ein 0,9 %iges Agar-Kulturmedium, das 2 ug/ml Trypsin, 0,4 % Rinderserumalbumin und das Grundmedium Eagle's Vitamin enthielt. Nach der Infektion der Zellen durch das Virus wurde das Kulturmedium darauf gegossen und das Kultivieren wurde 3 bis 5 Tage lang bei 33,5ºC durchgeführt. Nach dem Fixieren mit Formalin wurde der Agar entfernt und die Plaques wurden ausgezählt durch Färben mit Methylenblau.
    • Betrachtung unter dem Elektronenmikroskop
  • Es wurde das Phosphotransacetylase (PTA)-Färbeverfahren angewendet.
    • Beispiel 1
  • Das Influenza-Virus vom Typ A wurde 30 min bis 1 h lang mit einer Extrakt-Lösung von schwarzem Tee oder Epigallokatechin-gallat (EGCg) behandelt und die Blutkoagulation (Hämagglutinin-Aktivität) und die Infektiosität (Anzahl der Plaques) wurden geprüft. Die Ergebnisse sind nachstehend angegeben.
  • Serum-Koagulation: die Serum-Koagulation war nach 30- minütiger Behandlung (Hämagglutinin-Aktivität) mit einem 10-fach verdünnten schwaren Tee vollständig desaktiviert.
  • Infektiosität (Auszählen der Plaques): die Anzahl der Plaques nach 1-stündiger Behandlung betrug 0 sowohl bei auf das 2 560-fache verdünntem schwarem Tee als auch bei 0,5 ug/ml EGCg, was eine 100 %ige Inhibierung der Infektion anzeigt.
  • Wie vorstehend angegeben, konnte die Infektion mit dem Virus durch direkte Behandlung des Virus verhindert werden.
  • Die Fig. 1 der beiliegenden Zeichnungen zeigt die Hämagglutinin-Aktivitäts-Hemmwirkung und die Infektions- Hemmwirkung von schwarem Tee und von EGCg in Abhängigkeit von ihrer Konzentration.
    • Beispiel 2
  • Die Inhibierung der Proliferation des Influenza-Virus vom Typ A wurde nach der Infektion von Zellen untersucht. Tierische Zellen (MDCR) die mit dem Virus infiziert worden waren, wurden zu einem Kulturmedium zugegeben unter gleichzeitiger Zugabe von schwarzem Tee mit einer auf das 80-fache verdünnten Konzentration oder zu einem Kontroll-Kulturmedium ohne Zugabe von schwarzem Tee, und das Kultivieren (Züchten) wurde 48 bis 96 h lang durchgeführt.
  • Nach dem Kultivieren wurde die überstehende Flüssigkeit aus jedem Kulturmedium entnommen und dem Assay zur Bestimmung der Hämagglutinin (HA) -Aktivität unterworfen. In dem Plaque-Assay konnte kein Unterschied nachgewiesen werden zwischen den beiden Gruppen in bezug auf die Aktivität des Virus im Augenblick des Beginns der Kultivierung.
  • Das Ergebnis war, daß das Kontroll-Kulturmedium 48 h nach der Infektion eine HA-Aktivität von 512 aufwies, während keine HA-Aktivität nachgewiesen werden konnte in dem Kulturmedium, dem schwarzer Tee in 80-facher Verdünnung zugesetzt worden war.
    • Beispiel 3
  • Es wurde eine Studie durchgeführt, um die Hemmwirkung gegenüber einer Infektion durch Influenza-Virus vom Typ A bei einer Vorbehandlung der nicht-infizierten Zellen zu untersuchen.
  • MDCK-Zellen wurden 1 Stunde vorher mit schwarzem Tee oder EGCg behandelt und dann mit dem Virus infiziert. Danach wurde ein Plaque-Assay durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten, daß der Prozentsatz der Infektionshemmung 85 % betrug bei schwarzein Tee bei 20-facher Verdünnung und daß er 45 % betrug bei EGCg in einer Konzentration von 100 ug/ml. Diese Ergebnisse stützen die Schlußfolgerung, daß die Vorbehandlung der nicht-infizierten Zellen wirksam ist in bezug auf die Verhinderung einer Infektion durch das Influenza-Virus.
    • Beispiel 4
  • Es wurden ähnliche Experimente wie in Beispiel 1 durchgeführt, um die Hemmung einer Infektion durch das Influenza-Virus vom Typ B durch Behandlung mit EGCg oder Theaflavin-digallat (TF3) jeweils für 1 Stunde bei einer Konzentration von 1 ug/ml und für 5 min bei einer Konzentration von 4 ug/ml zu untersuchen. Die in diesen vier Experimenten erzielten Ergebnisse waren so, daß der Prozentsatz der Hemmung der Infektion in jedem Falle 100 % betrug. Diese Ergebnisse stützen die Schlußfolgerung, daß die Vorbehandlung der Zellen auch wirksam ist in bezug auf die Verhinderung der Infektion durch Influenza-Virus vom Typ B.
    • Beispiel 5
  • Es wurde eine Vergleichsstudie durchgeführt zur Bestimmung des Prozentsatzes der Infektions-Hemmung bei Influenza-Virus vom Typ B, ausgedrückt durch die Neuraminidase (MA)-Aktivität, durch Bestimmung der isolierten Sialinsäure nach dem TBA-Verfahren mit Fetuin als Substrat. Wie in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt, waren die Ergebnisse die, daß die NA-Aktivität in dem Kontrolltest ohne Behandlung 11 betrug, während die NA-Aktivität durch die Behandlung mit schwarem Tee, Epigallokatechingallat (EGCg) oder Theaflavindigallat (TF3) auf 8 bis 2 verringert wurde, was die Schlußfolgerung stützt, daß die Behandlung damit wirksam war in bezug auf die Verhinderung einer Infektion durch das Virus.
  • Probe NA-Aktivität
  • Kontrolle 11,0
  • schwarzer Tee, 10-fache Verdünnung 1,25
  • schwarzer Tee, 20-fache Verdünnung 2,90
  • schwarzer Tee, 40-fache Verdünnung 5,00
  • EGCg, 50 ug/ml 8,00
  • EGCg, 100 ug/ml 5,10
  • TF3, 25 ug/ml 3,70
  • TF3, 50 ug/ml 2,70
  • TF3, 100 ug/ml 1,70
    • Beispiel 6
  • EGCg wurde zu einer Suspension des Virus zugegeben und das Verhalten des Virus wurde mit einem Elektronenmikroskop beobachtet, wobei eine spontane Bildung von agglutinierten Klumpen aus dem Virus gefunden wurde, was anzeigt, daß EGCg eine Aktivität als Antivirus-Agens hatte.
    • Beispiel 7
  • Das Influenza-Virus wurde 1 h lang mit schwarzem Tee oder einem der auf dem Markt in variierenden Verdünnungen erhältlichen Mundwässer (oder Collutoria) A, B, C und D behandelt, um den Effekt der Verminderung der Anzahl der Plaques bei jeder Konzentration zu untersuchen. Die wirksamen Bestandteile in dem Mundwasser waren folgende:
  • A: Decaliniumchlorid, Thymol
  • B: Popidonjod
  • C: wasserlösliches Azulen, Benzetoniumchlorid
  • D: Cetylpyridiniumchlorid
  • Die Ergebnisse des Assays sind in der Fig. 2 graphisch dargestellt, die so zu verstehen ist, daß, obgleich die Mundwässer B und D wirksam sind in Bezug auf die Verhinderung einer Virus-Infektion, wenn sie in einer normalen Konzentration verwendet werden, ihre Wirksamkeit nicht so hoch ist wie diejenige von schwarzem Tee.
  • Das vorstehend beschriebene Arzneimittel zur Prävention und Behandlung einer Infektion durch Influenza-Virus enthält als wirksamen Bestandteil (Wirkstoff) ein Naturprodukt, bei dem es sich um ein trinkbares Produkt handelt, das im täglichen Leben in einer beträchtlich großen Menge eingenommen wird, so daß es absolut frei von unerwünschten Nebenwirkungen auf den menschlichen Körper ist, nicht nur bei seiner Verwendung als Arzneimittel, sondern auch bei seiner Verwendung als Lebensmittel-Zusatz. Darüber hinaus ist die Wirksamkeit desselben so hoch, daß eine Infektion mit Influenza-Virus wirksam verhindert werden kann durch Zugabe desselben in einer nur sehr niedrigen Konzentration, wodurch eine Möglichkeit geschaffen wird, eine Infektion durch Influenza-Virus zu verhindern (vorzubeugen).

Claims (3)

1. Verwendung mindestens eines aus Tee extrahierten Tee-Polyphenols, das ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Epigallokatechingallat, Epikatechingallat, Epigallokatechin, Epikatechin, freiem Theaflavin, Theaflavinmonogallat A, Theaflavinmonogallat B und Theaflavindigallat, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Inhibierung einer Infektion durch Influenza-Virus.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei ds Influenza-Virus ein Influenza-Virus A ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Influenza- Virus ein Influenza-Virus B ist.
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