DE2945788A1

DE2945788A1 - Arzneimittel und seine verwendung

Info

Publication number: DE2945788A1
Application number: DE19792945788
Authority: DE
Inventors: George Robert Sparta N.J. Hemsworth; Keith Edwin Waterford Conn. Jensen; John Shearer River Vale N.J. Wolff III
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1979-10-26
Filing date: 1979-11-13
Publication date: 1981-05-07
Also published as: PT71236A; JPS5671024A; NZ195354A; DE2945788C2; US4310550A; AU6366480A; JPS6225646B2; AU522338B2; CA1163562A

Description

13. November 19 79 P.C. (Ph) 6245

PFIZER INC.
235 East 42nd Street, New York, N.Y. 10017, USA

Arzneimittel und seine Verwendung

Die Erfindung bezieht sich auf ein für parenterale Injektion bei Mensch oder Tier geeignetes Arzneimittel und seine Verwendung als Vakzin-Adjuvans.

Schon seit langem besteht Bedarf an einem Adjuvans bei der Verabreichung von Immunsubstanzen, und erhebliche Arbeit ist zur Auffindung von Substanzen investiert worden, die nach Zusatz zu einem Antigen oder einer anderen Immunsubstanz deren Antigenaktivität und dadurch deren Antikörper-Stimuliervermögen potenzieren würden. Bisher sind viele solche Adjuvantien aufgefunden worden, wie die Verwendung von Alaunfällung von Antigenen, wobei bestimmte spezifische Antigene kombiniert werden, von denen einige die Aktivität der anderen in dem Gemisch verstärken, die Verwendung von Calciumphosphat, insbesondere zur Verstärkung der Influenza-Anti-

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körperproduktion, und die ähnliche Verwendung von Staphylococcus-Toxin, was die Antikörper-Reaktion auf bestimmte Antigene verbessert. Mehrere andere Adjuvans-Substanzen, wie Tapioca, Calcium-oder Magnesiumsalze, Tannin und dergleichen, sind auch in Betracht gezogen worden, die nach Zugabe zu bestimmten spezifischen Antigenen den Antikörper-Titer über den hinaus erhöhen würden, der bei Verabreichung des Antigens alleine erzielbar ist.

Immunologische Adjuvantien werden zur Erhöhung der Menge des gebildeten Antikörpers und zur Herabsetzung der Antigenmenge und der Häufigkeit der Injektion verwendet. Aluminium-Adjuvantien werden weithin verwendet, und obgleich sie beim Menschen als sicher angesehen werden, können nach ihrer Verwendung sterile Abszesse und dauerhafte Knötchen die Folge sein. Vollständiges Freundsches Adjuvans, eine öl-in-Wasser-L'mulsion, die Tuberkel-Bazillen enthält, ist stärker als die Alurcinium-Adjuvantien. Doch schließen die schädlichen Nebenwirkungen, einschließlich schwere Granulom-Bildung, allergische Reaktionen und ölzurückhaltung in den Geweben seine Verwendung beirc Menschen aus.

Die Erfindung verkörpert die Entwicklung eines starken, gut verträglichen Adjuvans zum Einarbeiten in eine Reihe von Vakzinen und Antigen-Zusammensetzungen zur Verwendung bei Mensch und Tier. Das Antigen selbst kann in Form gereinigten oder teilweise gereinigten Antigens vorliegen, das aus Bakterien, Viren oder Rickettsien stammt, oder das Antigen kann ein Allergen sein, wie Pollen, Staub, Schuppen oder deren Extrakte, oder das Antigen kann in Form eines Giftes oder eines aus giftigen Insekten oder Reptilien stammenden tiefischen Giftes sein. In allen Fällen ist das Antigen in der Form, die nach Einführen in einen geeigneten Wirt entweder aktive Immunität durch Produktion von Antikörpern gegen das spezifische Antigen induziert oder im Falle eines Allergens dazu

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beitragen wird, die Symptone der Allergie aufgrund des spezifischen Allergens zu lindern. Die Antigene können entweder einzeln oder in Kombination verwendet werden. Antigene von besonderer Bedeutung stammen aus Bakterien, wie H.· pertussis, Leptospira pomona und icterohaemorrhagiae, S. typhosa, S. paratyphi A und B, C. diphtheriae, C. tetani, C. botulinum, C. perfringens, C. feseri und andere Gasbrandbakterien, B. anthracis, P. pestis, P. multocida, V. cholerae und dergleichen, aus Viren, wie Poliovirus (multiple Typen), Adenovirus (multiple Typen), Parainfluenza-Virus (multiple Typen), Masern, Mumps, mehrkörnige Vi-ren der Atmungswege, Influenza (multiple Typen), Shipping Fever Virus (SF4), Western und Eastern Pferdeencephalomyelitis, Japanische B. Encephalomyelitis, Russische Frühlings/Sommer-Encephalomyelitis, Schweinecholera-Virus, Geflügelpocken, Newcastle Disease Virus, Rabies, Katzen- und Hundestaupe und dergleichen Viren, aus Rickettsien als epidemische und endemische Typhus- oder andere Vertreter der Fleckfiebergruppe, aus verschiedenen Spinnen- und Schlangengiften oder irgend welchen der bekannten Allergene, wie Kreuzkraut, Hausstaub, Pollenex.trakte, Graspollen und dergleichen.

Von einer Reihe von Substanzen, die auch Interferon induzieren, ist berichtet worden, daß sie Adjuvans-Eigenschaften haben. Diese sind in "Immunological Adjuvants", World Health Organization Technical Report Series No. 595 aufgeführt. Außerdem werden die Adjuvans-Aktivität aliphatischer Stickstoffbasen von D. Gall, Immunology 11, 369 (1966) und Lysolecithin-Analoga von O. Shannegard und G. Roupe, Int. Arch. Allergy Appln. Immun. 5_1_, 198 (1976) berichtet.

Die Erfindung ist mit Verbindungen der Formeln I und II ^Rl^ CH₂CH

und

R₂ CH₂CH₂OH

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-β -

worin R. und R₂ jeweils Alkyl mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen sind, und ihren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen befaßt, die als Vakzin-Adjuvantien brauchbar sind und für die gleichen Zwecke und nach den gleichen Methoden verabreicht werden können, wie die derzeit bekannten Adjuvantien, vgl. z.B. "Immunological Adjuvants", World Health Organization Technical Report Series, Nr. 595. Beispielsweise sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als Adjuvantien brauchbar, wenn sie in Verbindung mit Vakzinen verwendet werden, wie solchen für Influenza, Maul- und Klauenseuche und Diphtherie, ohne hierauf zu beschränken. Die Verbindung kann in das Vakzin eingearbeitet sein, vorzugsweise in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie einer Fett- oder Lipidemulsion, Glycerin, 2-Pyrrolidon, Mineralöl usw. Der optimale Träger für die Rezeptur ist eine Fett- oder Lipidemulsion, insbesondere eine 10%ige intravenöse Fettemulsion, die unter der Bezeichnung Intralipid 10 % zur Verwendung bei Patienten, die über längere Zeit parenterale Ernährung brauchen, im Handel ist. Intralipid 10 % (der Cutter Laboratories, Inc., Berkeley, California) besteht aus 10 % Sojabohnenöl, 1,2 % Eigelb-Phospholipiden, 2,25 % Glycerin, Wasser zur Injektion und genügend Natriumhydroxid zum Einstellen des pH zwischen 5,5 und 9,0. Während diese besondere Emulsion für die Adjuvans-Aktivität nicht unbedingt notwendig ist, da erhöhte Reaktionen auf verschiedene Antigene auch dann zu erkennen sind, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in Mineralölträgern, in Tween-80-Dispersionen in Salzlösung, 2-Pyrrolidon usw. verwendet werden, ist die lokale Toxizität dieser Verbindungen in diesem Träger minimal. Das Vakz.in-Adjuvans wird dann in für das besondere Vakzin herkömmlicher Weise dem Behandlungsobjekt verabreicht, im allgemeinen als Einzeldosis eines Antigens in Salzlösung, kombiniert mit der Verbindung in Lipidemulsion, subkutan oder intramuskulär verabreicht. Andererseits kann das Adjuvans unabhängig vom Vakzin verabreicht werden.

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COPY

r«

-Jg-

Die Erfindung ist mit den Adjuvans-Eigenschaften von N,N-Höheralkyl-N',N'-bis (2-hydroxyäthyl)-prcpandiaminen und N,N-Höheralkyl-xylylendiaminen befaßt. Die Herstellung und Eigenschaften dieser Verbindungen sind in den US-PS'en 3 872 171 und 4 034 040 beschrieben.

Vergleichsuntersuchungen wurden an Meerschweinchen (Canun Laboratories, Wayne, N.J. und Springfield Laboratories, Springfield, N.Y.) an den Primär- und Sekundärantikörperreaktionen durchgeführt, die nach Injektion mit geeigneten Lipidaminen erhalten wurden, die in verschiedene Träger eingearbeitet worden waren, und geeignete Kontrollen jeweils kombiniert mit Zellantigenen, wie roten Blutzellen von Schafen und EL.-Zellen und einem viralen Antigen, wie Influenza-Virus (Fluogen, Parke-Davis, Detroit, Michigan).

Materialien und Methoden

Herstellung von Adjuvans-Zusammensetzungen =

Die Lipid-Amine wurden jeweils in 0,3 ml absolutem Äthanol, 0,1 ml Polyoxyäthylenmonooleat (Tween 80 - ICI, Wilmington^ Delaware) gelöst und von Hand mit 4,6 ml Intralipid (Cutter Laboratories, Fairfield, N.J.), einer wässrigen Fettemulsion mit 10 % Sojabohnenöl, 1,2 % Eigelb-Phospholipiden, 2,25 % Glycerin, und genügend Wasser, um das Volumen auf 100 % zu bringen, gemischt.

Herstellung von Antigen-Zusammensetzungen

Rote Schafsblutzellen, direkt in Alsever's Lösung eingeblutet, wurden mit 0,85%iger Salzlösung gewaschen und auf eine Zellenkonzentration von 1,8 χ 10/ml Salzlösung eingestellt. 2 ml rote Schafsblutzellen-Suspension wurden zu 5,0 ml eines jeden Adjuvans gegeben.

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2 ml Fluogen wurden mit jeweils 5 ml eines jeden Adjuvans gemischt, so daß jeweils 0,5 ml Injektionsvolumen 250 CCA Antigen enthielten.

EL.-Zellen wurden in Salzlösung, 5 χ 10 Zellen/0,4 ml, vollständigem Freundschem Adjuvans und in einer Lösung von Lipidamin in Mineralöl (50 mg/ml) suspendiert.

Immunisierung

Tierversuchsgruppen wurden intramuskulär wie folgt behandelt:

1. 0,5 ml eines jeden Antigens in jedem Adjuvans-Verdünner,

2. 0,5 ml eines jeden Antigens ohne Adjuvans-Verdünner und

3. 0,5 ml eines jeden Adjuvans-Verdünners.

Antigen-Immunitatstest

Etwa 30 Tage nach der Sensibilisierung wurden Tiere durch intramuskuläre Verabreichung homologen Antigens in Salzlösung in das gegenüberliegende Bein immungetestet.

Serumherstellung

Tieren wurde durch intrakardiale Punktur zu mehreren Zeitpunkten nach der ersten Sensibilisierung Blut entnommen und das abgetrennte Serum bis zur Titration bei -20 ° gelagert.

Immunreaktion Rote Schafsblutzellen

1. Hämagglutinationstiter

Serum (0,25 ml) wurde in phosphatgepufferter Salzlösung in Mikrotiterplatten serienmäßig verdünnt. Dann wur-

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den 0,5 ml einer 0,5%igen Suspension roter Schafsblutzellen in 100-fach verdünntem fetalem Kalbserum, zuvor an gepackten roten Schafsblutzellen absorbiert, jedem Gefäß zugesetzt. Der höchste Titer, der eine sichtbare Agglutination ergab, wurde als Titer des Serums aufgezeichnet.

2. Verzögerte Hypersensitivität

0,1 ml einer 1 χ 10 roten Schafsblutzellensuspension wurde intradermal in den rasierten und enthaarten Rücken des Meerschweinchens injiziert. Nach 24 h wurde die Fläche des Erythems durch Messen zweier senkrecht zueinander stehender Durchmesser aufgezeichnet, deren einer die Langachse war, wenn der Fleck ein Oval war. Die Intensität des Erythems und die Dauer wurden ebenfalls aufgezeichnet und verliefen in etwa parallel zur Fläche der Reaktion.

EL.-Zellen

Die humorale Immunreaktion auf EL.-Zellen in Ratten (gemessen durch komplementabhängige Antikörper-Lysis von mit Cr markierten EL.-Zellen) ist von Y.H. Chang in J. Phar. Exp. Ther. 1977 (im Druck) beschrieben.

Influenza-Virus Hämagglutinationshemmungs-Test

Testseren, mit 0,111 m KJO₄ behandelt, um nichtspezifische Serumfaktoren zu entfernen, die die Agglutination hemmen, wurden in serienmäßig zweifachen Verdünnungen in Volumina von 0,025 ml in Mikrotitergefäße gegeben,· die 0,025 ml 0,01 m phosphatgepufferte physiologische Salzlösung vom pH 7,2 enthielten. Die Testvirussuspension, die 4 Hämagglutinationseinheiten pro 0,025 ml gepufferter Salzlösung enthielt, wurde jedem Gefäß zugesetzt. Gepufferte Salzlösung und Anti-

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genkontrollen (gepufferte Salzlösung und Virusantigen) wurden verwendet. Nach dem Inkubieren der Platten bei Raumtemperatur für etwa 30 min wurden 0,05 ml Küken-Erythrozyten (Flow Laboratories, Rockville, Md.), mit 0,5%iger Salzlösung gewaschen, jedem Gefäß zugesetzt. Die Inkubation konnte weiterlaufen, bis die Zellenkontrolle (nur phosphatgepufferte physiologische Salzlösung) normales Absetzen zeigte. Perjodatbehandelte Viren normaler Meerschweinchen wurden einbezogen, um den Wert nicht-spezifischer Agglutinationshemmung zu ermitteln, die in den mit KJO, behandelten Testseren verblieben ist. Der Hämagglutinationstiter wurde definiert als die höchste Serumverdünnung, die die Hämagglutination vollständig hemmte, korrigiert um nicht-spezifische Hemmung.

Beispiel 1

Antikörperreaktionen von Meerschweinchen, die mit roten Schafsblutzellen in verschiedenen Trägern geimpft worden waren, wurden untersucht. Tieren wurde 15 Tage nach der Impfung Blut entnommen, am 30. Tage Blut entnommen und immungetestet, und wieder am 45. und 60. Tag Blut entnommen. Die Ergebnisse sind in Tabelle I wiedergegeben.

Tabelle I

Einfluß von Ν,Ν-Dioctadecyl-N',N¹-bis(2-hydroxyäthyl)-propan-

diamin (Verbindung 20 961) auf den Antikörpertiter zu roten Schafsblutzellen.

Serum-Hämagglutinationstiter

30^a 45 65

Salzlösung 12 356 36

Träger^b 10 526 39

Träger und Verbindung _1/ΙΛ~ „,.

20 961 (3 mg) ^{1402 2739}

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-V-

^a Tage nach Impfung; 8 Tiere pro Gruppe. " Intralipid-Tween-Äthanol.

Rote Schafsblutzellen in Salzlösung oder Intralipid induzierten keine Antikörper-Prxmär-Reaktion und nur eine vorübergehende Sekundär-Reaktion, aber starke Antikörper-Priinär- und -Sekundär-Reaktionen auf rote Schafsblutzellen wurden bei Tieren beobachtet, die mit roten Schafsblutzellen beimpft wurden, die die Verbindung 20 961 enthielten.

Beispiel 2

Eine Untersuchung wurde durchgeführt, um eine optimale Dosis der Verbindung 20 961, gelöst in Äthanol, gemischt in Tween-80-lnterlipid-Adjuvans-Träger, zu bestimmen. Als Antigen wurden rote Schafsblutzellen verwendet, und 8 Meerschweinchen pro Gruppe wurden immunisiert. Rote Schafsblutzellen, gemischt mit Salzlösung, dienten als Vergleichskontrolle. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 wiedergegeben.

Tabelle II

Einfluß der Menge der Verbindung 20 961 in dem Adjuvans auf die Reaktion auf rote Schafsblutzellen.

Menge an Verbindung 20 961 (mg)	Hämagglutinations- titer	81	Verzögerter Hauttest (Fläche in ran)	23
Träger"¹" + 0	192 +	64	174 ±	34
Träger +0,3	448 ±	639	172 ±	35
Träger + 1,0	1741 ±	887	285 ±	40
Träger + 3,0	2560 ±	280	374 +	62
Träger +10,0	1024 +	8	393 +	11
Salzlö sung	51 +		149 +
Intralipid

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Die Daten zeigen, daß Hämagglutinationsantikörper-Titer mit Dosen der Verbindung 20 961 auf einen Maximaltiter bei 3 mg/Stelle allmählich stiegen. Eine weitere Erhöhung der Menge der Verbindung 20 961 auf 10 mg/Stelle führte zu einem niedrigeren Spitzentiter.

Beispiel 3

Die Adjuvans-Verbindung 20 961 wurde auf ihre Fähigkeit geprüft, eine Sekundärreaktion nach Immuntest mit roten Schafsblutzellen-Antigen in Abwesenheit von Adjuvans hervorzubringen. Dies kann als Maß des Induzierens einer Immunspeicherung angesehen werden. Die Meerschweinchen erhielten alle eine Zusatzinjektion am 30. Tag mit roten Schafsblutzellen alleine, ihnen wurde Blut entnommen, und ihre Seren am 45. und 65. Tag getitert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 wiedergegeben.

Tabelle III

Primär- und Sekundärreaktion mit roten Schafsblutzellen in ausgewählten Adjuvantien.

Hämagglutinationstiter

	30.	Tag	Verstärkung 30. Tag	45.	Tag	65.	Tag
Salzlösung	12	+ 2	-	356	± 97	36	+ 6
Träger"*"	10	+ 1	-	526	±217	39	± 7
Träger und Ver bindung 20 961	1402	±848	-	2739	±970	1267	±790
Intralipid

Rote Schafsblutzellen mit Intralipid/Verbindung 20 961 (3 mg/ Stelle) ergaben eine starke Primärreaktion mit roten Blutzellen.

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Intralipid-Träger/rote Schafsblutzellen erbrachten keine Primärreaktion, die sich wesentlich von roten Schafsblutzellen in Salzlösung unterschied. Nur rote Schafsblutzellen in Intralipid/Verbindung 20 961-Adjuvans lieferten stark erhöhte Titer bei Sekundärreaktion.

Beispiel 4

Die Methoden der Beispiele 1 und 2 können mit vergleichbaren Ergebnissen unter Verwendung einer Reihe von N,N-Höheralkyl-N',N'-bis(2-hydroxyäthyl)-propandiaminen und N,N-Höheralkylxylylendiaminen, worin die Höheralkylgruppen 10 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten, anstelle der Verbindung 20 961 wiederholt werden.

Beispiel 5

Eine Untersuchung wurde durchgeführt, um die Antikörper-Primär-Reaktion gegenüber Influenzavirus, mit verschiedenen Trägern versetzt, zu vergleichen. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV wiedergegeben.

Tabelle IV

Einfluß der Verbindung 20 961 auf Influenzavirus-Serum-HI-Titer nach Beimpfung.

Geometrisches Mittel des Serum-HI-Titers

Inoculum^a 15** 30

Salzlösung 2 17

Träger^c 6 62

Träger und Verbindung

20 961 (10 mg) 6 80

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^a Antigen war 250 CCA monovalentes Influenza-Virus. Injektionsweg war intramuskulär am Tag "0".

Tage nach Beimpfung.
^c Intralipid.

Beispiel 6

Die immunisierten Tiere des Beispiels 5 erhielten eine zweite Injektion von Influenzavirus-Vakzin. Die Immun-Sekundär-Reaktionen sind in Tabelle V wiedergegeben.

Tabelle V

Serumtiter 2 und 5 Wochen nach Sekundär-Injektion von Influenza-Vakzin.

Geometrisches Mittel des Serum-HI-Titers

Gruppe^a	28 80	2^b	5 18	5^b
Salzlösung Träger^d	(8)^c (7)	(7) (6)

Träger und Verbindung

20 961 349 (8) 20 (8)

^a Die Tiere erhielten eine Injektion i. m. mit 250 CCA Influenza-Vakzin in Salzlösung 30 Tage nach Sensibilisierung.

Wochen nach Immuntest.
^c Tiere pro Gruppe.

Intralipid-Tween-Äthanol.

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/ff

-V-

Die Antikörpertiter 2 Wochen nach einer zweiten Injektion von Influenzavirus-Vakzin waren etwa 1Ofach erhöht (Intralipid + Verbindung 20 961) gegenüber Titern, die in der Vakzin-Kontrollgruppe erhalten wurden. 5 Wochen nach dem Immuntest waren die Titer von mit Intralipid + Verbindung 20 961 beimpften Tieren nicht verschieden von den Kontrollen.

Beispiel 7

Ratten erhielten eine intraperitoneale Injektion einer Suspension von 5 χ 10 EL.-Zellen in 0,4 ml Salzlösung und EL.-Zellen in einer Lösung der Verbindung 20 961 in Mineralöl (50 mg/ml). Die humorale Reaktion (reziproke Titer) ist in Tabelle VI wiedergegeben.

Tabelle VI

Humorale Immun-Reaktion (reziproke Titer)

EL^-Zellen + Salzlösung 4.933

EL₄-Zellen + Verbindung 20 961 7.800 + Mineralöl

Beispiel 8

Die Methoden der Beispiele 5, 6 und 7 können mit vergleichbaren Ergebnissen unter Verwendung einer Reihe von N,N-Höheralkyl-N',N'-bis(2-hydroxyäthyl)-propandiaminen und N,N-Höheralkylxylylendiaminen, worin die Höheralkylgruppen 10 bis 20 Kohlenstoff atome enthalten, anstelle der Verbindung 20 961 wiederholt werden.

Beispiel 9

Eilecithin (Phospholipid, durchschnittliches Molekulargewicht 880, 220 mg, 0,25 mMol), gelöst in 2,2 ml Chloroform/Methanol

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(9:1), wurde zur Trockne eingedampft, größtenteils unter einem Stickstoffstrom und schließlich im Vakuum. Absolutes Äthanol (22 ml) wurde dem Rückstand zugesetzt, der zusammen mit der Verbindung 20 961 (220 ml, 0,495 mMol) durch Erwärmen auf 37 bis 40 C gelöst wurde. Die Lösung wurde durch Filtrieren durch ein Glasfaserfilter geklärt, und 21 ml FiItrat wurden zu 305 ml einer wässrigen Lösung gegeben, die 0,15-molar an Natriumchlorid und 0,005-molar an Natriumphosphat (pH 7,4) war. Die verdünnte Lösung wurde wieder durch Filtrieren geklärt und dann auf 5 ml in einer (Amicon) Ultrafiltrationszelle mit einer XMIOOA-Filtermembran bei etwa 0,7 bar (10 psi) konzentriert. Das Konzentrat wurde mit Filtrat auf 30 ml rekonstituiert. Aggregate von 5 um Größe oder darüber waren vorhanden. Die Zusammensetzung war leicht durch ein 3 um-Nucleopor filtrierbar, was die Aggregatgröße herabsetzte. Dieser Vorgang liefert eine liposomenartige Lipidemulsionszusammensetzung der Verbindung 20 961, die sich auch für parenterale gemeinschaftliche Verabreichung mit einem Antigen eignet.

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Claims

P.C. (Ph) 6245 Patentansprüche

1. Arzneimittel, das sich für parenterale Injektion bei Mensch oder Tier eignet, enthaltend eine Verbindung der Formel

N-CH₀CH₀CH₀-N

oder

CH₀CH₀OH

worin R. und R„ jeweils Alkyl mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen sind, oder deren pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz zusammen mit einer Lipid- oder Fettemulsion und anderem iner-

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ORIGINAL

tem Trager.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dessen Verbindung N,N-Dioctadecyl-Ν',Ν '-bis (2-hydroxyäthyl) -propandiamin ist.

3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dessen Lipid- oder Fett-emulsion sich aus 10 % Sojabohnenöl und 1,2 % Eigelbphospholipiden zusammensetzt.

4. Verwendung des Arzneimittels gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche als Adjuvans für eine Immunsubstanz.

5. Verwendung nach Anspruch 4 in Verbindung mit einem Vakzin als Immunsubstanz.

6. Verwendung nach Anspruch 4 in Verbindung mit einer Immunsubstanz, die aus Bakterien oder Rickettsien stammt.

7. Verwendung nach Anspruch 4 in Verbindung mit Pollen, Staub oder Schuppen als Immunsubstanz.

8. Verwendung nach Anspruch 4 in Verbindung mit einem aus einem giftigen Insekt oder einer Schlange stammenden Gift, als Immunsubstanz.

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