DE1924304C3 - Diäthylaminoäthyldextran (DEAE-D) als Adjuvans für Impfstoffe zur aktiven Immunisierung von Säugetieren - Google Patents

Diäthylaminoäthyldextran (DEAE-D) als Adjuvans für Impfstoffe zur aktiven Immunisierung von Säugetieren

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft einen neuen Impfstoff für Säugetiere bei dem Diäthylaminoäthyldextran (DEAE-D) als Adjuvans direkt zur Antigenlösung zugesetzt wird. Neben einer bedeutenden Steigerung der Antikörperbildung und einer längeren Persistenz der Äntikörperiiter bewirkt dieser neue Impfstoff auch eine erhebliche Potenzierung der Immunität bei den Impflingen, verglichen mit der Applikation des Antigens allein.
Die Notwendigkeit. Antigene mit Adjuvantien zu koppeln, um eine bessere Immunogenität zu erreichen. ist bekannt. Es gibt eine Reihe von Adjuvantien, die hierzu verwendet werden, unter denen Wasser-in-Öl-Emulsionen und Aluminiumhydroxyd am gebräuchlichsten sind.
Diese Adjuvantien geben je nach dem Antigen, das mit ihnen vei wendet wird, oder je nach Tierart, bei der der Unpfstoff angewandt wird, unterschiedlich günstige oder weniger günstige Ergebnisse. Allen oben genannten Adjuvantien ist gemeinsam, daß sie einen großen Anteil des Impfstoffes, nämlich 25 — 5O1Mi ausmachen, Zudem k;inn es. besonders bei Mineralölhalligen Adjuvantien zu starken Nebenwirkungen an der Impfstelle kommen.
Aus diesem Grund war es notwendig, ein Adjuvans /u suchen, das
a) die imiminogene Wirksanikeil um Anligenen, d. h. die Antikörperbildung und die Immunität erheblich steigert, und /war sowohl ins Hinblick auf tieren Beginn als auch tieren Dauer.
b) relalis schwach toxisch ist. so dall nur leichte Impfreaklionen auftreten, die /u keinen Dauerver änderungen an den Impfstellen führen, was besonders bei Schlachtliei en von Kcdciiiiing ist.
c) bei allen Säugetieren.
el) im Impfsloffvolumen wenig Raum einnimmt, so dal! praktisch tier ganze Impfstnfl nur aus Antigen besteht. Dies hai /iir l-'olge. da 1.1 entweder die Impfdosis stark redu/icri werden kann .>der daß bei schwachen Antigenen erheblich mehr Antigen mir einer Impfdosis zugeführt werden kann, als es bisher möglich war. und
e) keine aufwendigen und umständlichen Manipulationen bei der I lerslclliing des Impfslofles notwendig macht.
Es wurde gefunden, daß DEAED diese förderung weitgehend erfüllt.
Der Anteil des erfindungsgemäßen Adjuvans in einer Vakzine soll 5 bis 250 mg DEAi: I) pro ml Impfstoff betragen, wobei sich 50 mg als optimal erwiesen haben,
Das DIlAE-D wird in Substanz zum Antigen gegeben. Dabei erweist sich folgendes Vorgehen als empfehlenswert: Mine entsprechende Menge DEAE I) wird in ein
)5
20
15 geeignetes Gefäß gegeben. Bei säureempfindlichen Antigenen wird der sauere pH-Wert des DEAE-D durch Zugabe einer entsprechenden Puffersubstanz ausgeglichen. Es hat sich am praktischsten erwiesen, hierzu eine gesättigte Trislösung zu verwenden. Bei einem Ausgangs-pH der Antigenlösung von 7,8-8,0 ist es notwindig, etwa 2,25 ml gesättigte Trislösung pro 10 g DEAE-D zuzusetzen, um in dem fertigen Impfstoff einen pH-Wert von 7,4-7,6 zu erhalten. Wünscht man höhere oder niedrigere pH-Werte, so ist entsprechend mehr oder weniger Trispuffer zuzusetzen. Das DEAE-D mit der Puffersubstanz wird zur Keimfreimachung 20 bis 30 Minuten bei 110°C bis !200C im Autoklaven erhitzt. Nach völliger Abkühlung gibt man die Antigenlösung zum festgewordenen DEAE-D und hält das Gemisch mindestens 48 Stunden lang unter geL'yentlichem Schütteln bei einer geeigneten Temperatur. In dieser Zeit ist das DEAE-D gewöhnlich gelöst. Nachdem dies der Fall ist. schüttelt man die Vakzine 1 Stunde und läßt sie dann bis zur Verwendung nochmals mindestens 24 Stunden bei einer geeigneten Temperatur stehen.
Als Antigen kann man alle immunogen wirksamen Substanzen auf der Basis von Virusantigenen in gereinigtem, teilgereinigtem oder ungereinigtem Zustand verwenden. Eventuell vorhandene toxische oder virulente Eigenschaften der Antigene werden vor dem Zusatz von DEAE-D soweit vermindert oder zerstört, so daß die Antigene für Impfling ungefährlich sind. Die Antigene können einzeln oder multipel zugesetzt werden. Das DEAE-D kann Impfstoffen auch zusammen mit anderen Adjuvantien 7.. B. Al(OH)1. Saponin. Öladjuvantien usw. zugesetzt werden.
Als Beispiel für die Anwendung von DEAE-D-haltigcn Impfstoffen sei ein Immunisierungsversuch beim Schwein mit einer aus inaktiviertem Maul- und Klauenseuche (MKS)-Virus und DEAE-D als Adjuvans bestehendem Impfstoff angeführt. Das gewählte Vcrsuchssystem eignet sich /um Nachweis der Wirksamkeil von DEAE-D-haltigen Impfstoffen besonders gut. da allgemein bekannt ist. dali Schweine mit den bisher gebräuchlichen MKS-Impfstoffen schlecht immunisiert werden können. Der Impfschutz erstreckt sich in der Regel nur auf 4 Wochen und die Tiler der neutralisierenden Antikörper in dieser Zeit sind sehr niedrig und erreichen nur in Einzelfällen Werte von I : 50.
Es wurden 15 Schweine mil Impfstoffen geimpft, die aus Äih>läth)lcnimin-inaktivicriem MKS-Virus vom TypO und 50. 100 und 200 mg IMlAK-D pro ml bestanden. Die Impfung erfolgte mit lOml-Dosen subkutan.
Zu verschiedenen Zeiten wurden Semmproben dieser Tiere gewonnen und auf ihren Gehalt an neutralisierenden Antikörpern untersucht. Zwölf Wochen nach der Impfung erfolgte die Testinfcklion der Impflinge durch Ziisiallcn \on MKS-infizieiten, nicht schul/geimpften Ki >nl rollschw einen.
Die Ergebnisse des Versuchs zeigt Tabelle I.
In Tabelle 2 sind Ergebnisse eines Immiinisieruiigsvcrsiichs am Meerschweinchen wiedergegeben, /ur Herstellung der Impfstoffe wurde eini bei 37 C" wärme-inaklivierte MKSVirussuspension vom Typ 0 verwendet. I)EAE-D wurde in verschiedenen Mengen zugesetzt. Die Meerschweinchen erhielten an 4 Stellen jeweils 0.5 ml des jeweiligen Impfstoffes intramuskulär injiziert.
Ein weiterer Versuch wurde mit inakliviciiem Virus der »Infektiösen bovinen Rhinotracheilis« durchgeführt. Dieses Virus gehöri zur Gruppe der
Desoxyribonucleinsäure-haltigen Viren, während das MKS-Virus zur Gruppe der Ribonueleinsäure-halligen Viren zugeordnet wird. Auch bei diesem Versuch bestätigte sich die Adjuvanswirksamkeii von DEAE-P. Aus den angeführten Ergebnissen geht hervor, daß DEAE-D in Verbindung mit einem Antigen die eingangs aufgestellten Forderungen an ein Antigen voll erfüllt.
a) Es steigert die immunogene Wirksamkeit von Antigenen erheblich, wie die rasche Antikörperbildung im Schwein (4. Tag nach der Impfung) sowie die hohen Antikörpertiter bei Schwein und Meerschweinchen und die lange Persistenz der Antikörper sowie die fast I00%ige Immunität der geimpften Schweine 12 Wochen p.vacc. zeigen.
IO
b) Es ist wenig toxisch, denn 14—16 Wochen p.vaec. konnten bei den geimpften Schweinen an den Impfstellen keine nennenswerten Veränderungen mehr festgestellt werden.
c) Es wirkt bei verschiedenen Tierarten gleich gut, wie Versuche mit Schweinen, Meerschweinchen, Kaninchen und Mäusen zeigten.
Aus der oben gegebenen Herstellungsvorschrift geht außerdem hervor, daß DEAE-D auch die eingangs unter d) und e) gestellten Forderungen erfüllt, d. h. es spielt im Gesamtvolumen des Impfstoffes raummäßig keine Rolle, und bei der Impfstoffherstellung sind keine umständlichen Manipulationen notwendig.
15
Tabelle 1
Impfung von Schweinen mit einem DEAE-D-haltigen MKS-Virus-ImpfstofT
Neutralisationstiter der Seren nach Impfung')
OT 2T 4T 8T 2W 4W 6W
Schwein
Nr. 		Geimpft mit
97
98
101		 inaktiv. MKS-Virus + 50 mg
DEAE-D pro ml Impfdosis
10 ml subcutan
103
107
99
102
104		 inaktiv. MKS-Virus + 100 mg
DEAE-D pro ml Impfdor-=;
10 ml subcutan
105
111
100
106
108		 inaktiv. MKS-Virus + 200mg
DEAE-D pro ml Impfdosis
10 ml subcutan
109
110
127
128		 aktives MKS-Virus
(Kontrolle)
8W IOW 12W
595 243 5450 1690 700 21 113 53
345 186 1400 705 122 166 21 25
• 2000 7200 3600 5950 2700 102
1255 2350 1850 t5)
300 81 785 2100 150 195 195 113
96 130 5450 1600 405 195 77 73
170 390 195 49 58 10 13
545 405 4700 4150 345 49 130 64
112 510 3900 4150 995 113 365 130
195 995 1010 450 280 !95 85 79
2 12 235 300 40 21 7 4
12 595 6200 4150 595 510 680 260
37 345 504 4350 6)
5 9 129 235 130 55 42 13
7 16 4900 2000 1220 345 73 86
Tabelle I (Fortsetzung)
Schwein Nr.
Geimpft mit
97
98
101
103
107
99
102
104
105
111
inaktiv. MKS-Virus + 50 mg DEAE-D pro ml Impfdosis 10 ml subcutan
inaktiv. MKS-Virus + 100 mg DEAE-D pro ml Impfdosis 10 ml subcutan
Verlauf der Testinfekt. ) Ap
τ \ 7-Λ oB
39,1 39,9 oB
39,4 39,7 oB
39,8 40,2 oB
39,1 39,1 oB
39,2 39,5 oB
39,0 39,9 G,
39,5 41,0 oB
39,0 39,5 oB
39.3 39.6
Reaktion an der Impfstelle 14-16 W nach der Impfung
sehr leichte Verschwartung des Fettgewebes
oB
oB
oB
oB
oB
oB
oB
Fortsetzung Geimpft mit Verlauf der Testinfeki.2! 39,6
40,6		 Aphlhen 6 Reaktion an der Impfstelle
5 Schwein 7Ϊ,3) 39,7
39,9		 oB
oB		 14-16 W nach der Impfung
Nr. inaktiv. MKS-Virus + 200 mg
DEAE-D pro ml Irnpfdosis
IG ml subcutan		 39,1
38,9		 41,6
41,3		 oB
oB		 oB
oB
100
106
108		 39,3
39,1		 G4")
G3 9)		 I leichte Verschwartung
I des Fettgewebes
109
110		 aktives MKS-Virus
(Kontrolle)		 39,1
39,2
127
128		 Zeichenerklärung:
') Reziproke Wert der Serumtiter nach Tagen (T) oder Wochen (W). 2) Testinfektion der Impflinge durch Zustellen der Kontrolltiere Nr. 127, 12?. ) Körpertemperatur vor Testinfektion.
4) Höchste Körpertemperatur im Verlauf von 1-7 Tagen nach Testinfektion.
5) Gestorben an Kreislaufversagen.
6) Geschlachtet wegen starker Abmagerung.
7) Aphthenbildung an einer Klaue.
8) Aphthenbildung an 4 Klauen.
g) Aphthenbildung an 3 Klauen, Tier an MKS-bedingter Myocarditis vt.
endet.
Tabelle
Die Bildung neutralisierender Antikörper bei Meerschweinchen nach Impfung mit MKS-Impfstoffen mit verschiedenen Mengen von DEAE-D
DEAE-D
pro ml Impfstoff		 ND50-WeHe der Seren
4 Wochen nach der impfung
5 mg 1:15 - 1:113!>
1:632)
15 mg 1:64 - 1 :280
1:151
30 mg 1:195 - 1:1080
1:451
45 mg 1:235 - 1:1500
1:937
60 mg 1:300 - 1:1500
1:674
Kontrolle3) negativ - 1:21
1:10
Zeichenerklärung:
') Extremwerte.
) Mittelwert aus den Einzeltitern vnr. ( Meerschweinchen. ·*) Inaktiviertes Virus ohne Adjuvans.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    I. Verwendung von Diäthylaminoäthyldextran (DEAE-D) als Adjuvans für Impfstoffe zur aktiven Immunisierung auf der Basis von Virusantigenen zur Bekämpfung von Erkrankungen der Säugetiere.
    IO
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