DE1960713C3 - Mehrfach-Vaccine zur gleichzeitigen Immunisierung gegen Maul- und Klauenseuche und Brucellose und gegebenenfalls gegen Tollwut - Google Patents

Mehrfach-Vaccine zur gleichzeitigen Immunisierung gegen Maul- und Klauenseuche und Brucellose und gegebenenfalls gegen Tollwut

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Mehrfach-Vaccine für die veterinärmedizinische Anwendung, die durch eine einzige Injektion die Immunisierung eines Tieres auf einmal gegen die Maul- und Klauenseuche und die Brucellose und gegebenenfalls auch gegen die Tollwut ermöglicht
Obwohl bereits Mehrfach-Vaccinen, darunter auch solche mit Maul- und Klauenseuche-Vaccinen und Bruceila-Vaccinen in Mehrfachemulsionen beschrieben worden sind, haben Vaccinen, die gleichzeitig gegen Maul· und Klauenseuche und gegen Brucellose wirksam sind, bisher keine praktische Anwendung gefunden. Die Verträglichkeit solcher Mehrfach-Vaccinen und ihrer möglichen Nebenwirkungen sowie die Aktivitätsdauer sind nicht vorhersehbar und nur durch sehr aufwendige . Untersuchungen feststellbar und hingen in erster Linie von den Herstellungsbedingungen ab. Tatsächlich kann eine trivaleme Maul* und Klauenseuche·Vaccine, deren Herstellung große Schwierigkeiten bereitet, im aktiven Zustand nur unter besonderen Bedingungen aufbewahrt werden, obwohl die drei Antigenstämme dieser Vaccine eng verwandt sind. Im Gemisch mit dem Stamm B19 der Brucellose sind solche MKS·Vaccinen unverträglich.
Hinzu kommt, daß im geimpften Organismus konkurrierende Antigen*Bildungsreaktionen ablaufen. Als Regelfall konnte man daher annehmen, daß die
-gleichzeitige Verabreichung von MKS-Antigen und Brucellose'Antigen keine Erzielung einer wirksamen VacdnlefUflg gegen diese beiden Krankheiten zuließ, •obwohl Mehrfach*Vaccine mit diesen beiden Antigenen seit langem dringend erwünscht sind.
Überraschenderweise haben nun Versuche gezeigt daß es im Gegensatz zu bestehenden Vorurteilen (vgl.
International Symposium on Combined Vaccines, Marburg, 1957, Symp. Series immunobioL Standard, Bd. 7, S. 81 bis 84 und 243 bis 253) möglich ist, Vaccinen herzustellen, die eine wirksame Immunisierung gegen diese beiden Krankheiten durch eine einzige Injektion ermöglichen.
Weiter ergab sich, daß es außerdem möglich ist, dieser Vaccine eine dritte Komponente, die eine gleichzeitige Impfung gegen die Tollwut ermöglicht, zuzufügen.
ίο Zwar war bekannt (BuIL Acad. vet FR 1964, Seite 498), daß das Mischen einer wäßrigen M KS-Vaccine mit einer Brucellose-Vaccine in einer ölphase unmittelbar vor dem Impfen keine Aktivitätsnerabsetzung der Brucellose-Vaccine verursacht Solche zweiphasigen
is Mischungen sind aber instabil und nicht mit einer stabilen, polyvalenten Vaccine vergleichbar.
Die erfindungsgemäße Mehrfach-Vaccine zur gleichzeitigen Immunisierung gegen Maul- und Klauenseuche und Brucellose, enthaltend wäßrige Suspens.onen von Brucellose-Antigen aus inaktivierten Bakterien vom Stamm MacEven 45/20 und Maul- und Klauenseuche-Antigenen und ggf. ein öl als Adjuvans ist dadurch gekennzeichnet, daß entweder das Maul- und Klauenseuche-Antigen als Suspension an Aluminiumhydroxidgel adsorbiert ist oder daß beide Antiken-Suspensionen als Wasser-in-ÖI-Emulsion vorliegen, die durch getrenntes Emulgieren mittels üblichen Emulgiermitteln und Zusammenfügen der Emulsion erhalten worden ist
In einer ersten Ausführungsform der Erfindung wird die bivalente Mehrfach-Vaccine durch Vermischen von Maul- und Klauenseuche-Antigenen, die mit Formol inaktiviert und an Aluminiumhydroxidgel Fixiert sind, mit Brucellose-Antigenen, die durch Inaktivierung einer Brucellakultur vom Stamm MacEven 45/20 in Fomnol erhalten worden sind, hergestellt
Hierbei ist es wünschenswert, ein gegebenenfalls wiederholtes Waschen der inaktivierten Bruceila vorzunehmen, um den Oberschuß an Formol zu beseitigen, so daß zur Zeit der Mischung der wäßrigen Suspension von Brucellose-Antigenen und der wäßrigen Suspension von Maul- und Klauenseuche-Antigenen ein Gesamtgehalt an Formol vorliegt, der eine ausreichende Beibehaltung der Aktivität der Maul- und Klauenseuche-Antigene ermöglicht
Außer dem Aluminiumhydroxyd wird vorzugsweise eine gewisse Menge Saponin, das auch eine Rolle als Adjuvans spielt zugefügt
Es können Impfdosen von Maul- und Klauenseuche-Vaccinen von drei verschiedenen Typen, z. B. vom Typ
so O, vom Typ A und vom Typ C1 einer tmpfdosis vom Brucellose-Vaccine zugemischt werden.
Bei der Herstellung dieser Mehrfach-Vaccine kann man wäßrige Suspensionen von Maul· und Klauenseuche-Antigenen mit einer Konzentration von wenigstens 10 Millionen DECPm (50% der wirksamen cytopathoge· nen Dosis) je Milliliter auf einer Kultur auf Primärzellen von Schweinenieren verwenden, während man Konzentrationen von Brucellose-Antigen verwendet, die beispielsweise in der Größenordnung von etwa 1700
μ Milliarden je Milliliter für den Stamm 45/20 liegen können.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden Maul· und Klauenseuche-Antigene benutzt, die durch Inaktivierung einer Suspension von
MKS-Viren mittels Stoffen erhalten wurden, von denen man überzeugt sein kann, daß sie vollständig auf dem Virus fixiert oder zersetzt sind und daß deren Oberschuß beseitigt ist.
3 4
Zur Inaktivierung des MKS-Virus kann 0-Propiolac- . Herstellung
ton einer Konzentration von 0,5 bis 1% verwendet . u , „„^via,,„„"v. η . α* ι
werden, wobei der pH-Wert durch regelmäßiges des Maul-und Klauenseuche-Bestandteils
Zufügen einer alkalischen Verbindung im schwach Ein MKS-Virus wird auf Rinderzungenepithel gemäß
basischen Bereich gehalten wird, was die Neutralisation s dem Verfahren von Frenkel kultiviert, wobei 6 Liter
der Hydrolyseprodukte von ß-Propiolacton ermöglicht. Nährmedium je Kilogramm Epithel verwendet werden.
Weiter kann man auch Glycidaldehyd oder Acetyläthy- Am Ende der Kultur wird die überstehende Flüssigkeit,
lenimin benutzen. deren Titer wenigstens 107 DECP50 (50% der cytopatho-
In dieser Ausführungsform verwendet man als gen wirksamen Dosis) je Milliliter beträgt, auf Brucellose-Antigene solche, die durch Inaktivierung von io Primärzellenkulturen von Schweinenieren übertragen. Suspensionen vom Bruceilastamm 45/20 mit Formol, die Der abgezogenen Kulturlösung wird 1 % einer Saponin-
mehrere Male gewaschen und getrocknet sind, um das lösung hinzugefügt
zur Inaktivierung benutzte Formol vollständig zu Die Inaktivierung der so erhaltenen Virus-Suspension
beseitigen, hergestellt worden sind. - wird durch Zufügen von 0,05% einer 40% igen
Die ölphase kann beispielsweise aus einem Mineralöl, ι s Formollösung vorgenommen. Die Inaktivierung erfolgt
wie Paraffinöl, einem pflanzlichen öl, wie Olivenöl, über 48 Stunden. Der pH-Wert wird durch Zugabe von
Erdnuß- oder Nußöl, oder einem tierischen öl, wie 0,5 n-Natriumhydroxydlösung auf 8,2 eingestellt Darauf Lanolin, bestehen. Das verwendete öl soll vorzugsweise wird ein Gel von homogenisiertem und gepuffertem
wenig oxydierbar sein, oder es soll Antioxydationsmit- Aluminiumhydroxyd im Verhältnis von 1 Teil Gel auf 3
teL wie Vitamin E, enthalten. 20 Teile Virussuspension zugefügt
Die Dispersion der wäßrigen Phase in Öl kann in an Auf diese Weise werden getrennt drei Antigen-
sich bekannter Weise unter Bildung einer Wasser-in-öl- Suspensionen des MKS-Virus vom Typ O. Typ A und
Emulsion durchgeführt werden, wobei übliche Emulga- Typ C hergestellt
toren, wie Propylenglykolfettsäureester, Sorbitol-mo- Die drei M KS-Antigene werden vermischt und durch
nooleat, Mannitol-monooleat, Propylenglykol-mono- 25 Dekantieren und Beseitigen von 20% der überstehen-
oleat und Polyoxyäthylenglykol-Fettsäureester verwen- den Flüssigkeit konzentriert
g Ausfühnmgsform wird die b> Herstellung des Brucellose-Besmndteils
ölemulsion der wäßrigen Suspension von Antigenen Es wird eine Kultur von Bruceila abortus Stamm
mittels eines ÖI-in-Wasser-EmuIgators in einer anderen 30 MacEven 45/20 in rauher Phase hergestellt die die
kontinuierlichen Antigene enthaltenden wäßrigen Pha- Herstellung einer Bruceila-Suspension mit einer Kon-
sedispergiert zentration von 1700 Milliarden Keimen pro Milliliter
Auf diese Weise erhält man mit Hilfe einer ölphase, ermöglicht
deren Volumen hinsichtlich der beiden flüssigen Phasen Diese Bakterien werden durch Zufügen von 0,5% von
verhältnismäßig klein ist, die Vorteile der Konditionie- 3s 40%iger Formollösung inaktiviert, die man 1 Woche bei
rung der Vaccine mit öl und der leick eren Injizierbar- 37°C einwirken läßt
keit der Vaccine in wäßriger Phase. Darauf wird die Antigen-Suspension zentrifugiert und
Eine zweite Ausführungsform der Erfindung betrifft mehrere Male mit Wasser gewaschen. Es wird eine
eine Mehrfach-Vaccine zur gleichzeitigen Immunisie- Suspension mit einer Konzentration von 1700 Milliar-
rung gegen Maul- und Klauenseuche, Brucellose und 40 den Brucella je Milliliter erhalten, <ße keine Spuren
gegebenenfalls Tollwut, die dadurch gekennzeichnet ist freien Formols mehr enthält
daß in der wäßrigen Phase einer Wasser-in-öl-Emulsion . u „ .... „
eine inaktivierte und von lnaktivierungsmittel vollstän- c> Herstellung der bivalenten Vaccine
dig befreite wäßrige Maul- und Klauenseuche-Antigen- Der erhaltenen Suspension von Brucella abortus wird
suspension sowie Brucelloseantigensuspension aus 45 ein der beseitigten überstehenden Flüssigkeit der
inaktivierten Bakterien vom Stamm4 MacEven 45/20 Brucella-Suspension äquivalentes Volumen der MKS-
oder Renoux H 38 und ggf. eine Tollwut-Antigen-Sus- Antigen-Suspension zugefügt Eine Beimpfung mit 5 ml
pension enthält wobei die Wasser-in-öl-Emulsion der erhaltenen Mehrfach-Vaccine erlaubt die wirksame
mittels eines öl-in-Wasser-Emulgators in einer anderen Immunisierung eines Rindes gegen die Maul- und
kontinuierlichen, die Antigene enthaltenden wäßrigen 50 Klauenseuche des Typs O, A und C und gegen die
Phase dispergiert ist Brucellose. Hierdurch wird gegebenenfalls eine Dreifach-Vaccine
erhalten, die die gleichzeitige Immunisierung gegen die - . . .,
Maul- und Klauenseuche, gegen die Brucellose und Beispiel i
gegen die Tollwut ermöglicht 55 Zur Herstellung einer Dreifach-Vaccine gemäß der
Zu diesem Zweck können durch eine Suspension des Erfindung wird wie folgt verfahren. Tollwut-Virus gebildete Antigene verwendet werden, „
ttitSSff SÄSÄ J
beispielsweise von jungen Hamstern abstammen, μ Auf Rinderepithelen wird gemäß dem Verfahren von
erhalten wurden. Frenkel ein MKS-Virus kultiviert wobei man 6 Liter
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispie- Nährmedium je Kilogramm Epithel verwendet Am Ie näher erläutert Ende der Kultur wird die überstehende Flüssigkeit
entnommen, deren DECPm (50% der cytopathogenen
B e i s D i e 1 1 6S 0^'8) mindestens JO7 beträgt, und auf Primärzellkultu-
p ren von Schweinenieren übertragen.
Zur Herstellung einer bivalenten Vaccine gemäß der Die Inaktivierung der erhaltenen Virus-Suspension Erfindung wird wie folgt verfahren: wird durch Zugabe von 0,06% 0-Propiolacton vorge-
nommen. Sie erfolgt 7 Stunden bei 25°C und eine Nacht bei 4"C, während der pH-Wert auf 7β durch Zufügen von 0,5 n-Natriumhydroxydlösung gehalten wird.
Auf diese Weise werden getrennt drei Antigen-Suspensionen des MKS-Virus der Typen O, A und C hergestellt.
b) Herstellung des Brucellose-Bestandteils
Es wird eine Kultur in glatter Phase von Bruceila abortus vom Stamm Renoux H 38 hergestellt, bis eine Brucella-Si'spension mit einer Konzentration von 900 Milliarden Keimen pro Milliliter erzielt wird. Diese Bakterien werden durch Zugabe von 0,5% einer 40%igen Formollösung inaktiviert, die man 1 Woche lang bei 37" C einwirken läßt
Darauf wird die Antigen-Suspension zentrifugiert und mehrere Male in Wasser gewaschen, wodurch eine Suspension einer Konzentration von 900 Milliarden Bruceila pro Milliliter erreicht wird, die keine Spuren von freiem Formol mehr enthält
c) Herstellung des Tollwut-Bestandteils
Ein NShrmedhim nach MacPherson-Stoker wird mit Tollwutviren in einer NIL-ZellkultursuspJision beimpft und in einen Brutschrank von 37°C gebracht Nach einer Kulturdauer von 48 bis 60 Stunden wird eine virulente Flüssigkeit erhalten, die zentrifugiert und danach durch Zufügen von im Verhältnis 1 :4000 verdünntem 0-PropioIacton inaktiviert wird. Das 0-Propiolacton läßt man 24 Stunden lang bei 0°C und dann 2 Stunden lang bei 37°C einwirken.
Die Suspension jeder der fünf vorgenannten Bestandteile (MKS-Vaccine O, A und C, Brucellose-Vaccine und Tollwut-Vaccine) wird dann getrennt in einer ölphase aus Vaselinöl (Arzneibuchqualität) mit einem Gehalt von 8 Gewichtsprozent eines Wasser-in-öl-Emulgators aus Sorbitol-monooleat dispergiert
Jede Wasser-in-ÖI-Emulsion wird im Verhältnis von 1 Volumen wäßriger Antigen-Suspension je 23 Volumina ölphase hergestellt Jede erhaltene ölphase wird der Reihe nach in derselben wäßrigen Antigen-Suspension im Verhältnis von 1 Volumen ölphase auf 2,3 Volumina wäßriger Antigen-Dispersion dispergiert
Das Dispergieren ergibt eine Öl-in-Wasser-Emulsion, wobei der kontinuierlichen wäßrigen Phase 2 Gewichtsprozent eines ÖI-in-Wasser-EmuIgators aus einem Poiyoxyäthylenderivat von Sorbitol-monooleat züge- ; fügt werden. :
Zur Herstellung einer Mehrfach-Vaccine wird eine ' Mischung der fünf erhaltenen Öl-in-Wasser-Emulsion hergestellt Das Gemisch enthält 33 Volumina MKS- Vaccine Typ 0,33 Volumina MKS-Vaccine Typ A, 33 i Volumina MKS-Vaccine Typ C, 3 Volumina Brucellose- j Vaccine und 2 Volumina Tollwut-Vaccine. I
Aus den Versuchen ergibt sich, daß eine Beimpfung , mit 15 ml der so erhaltenen Mischung eine wirksame ; Immunisierung eines Rindes gegen die Maul- und Klauenseuche der Typen O, A und C, die Brucellose und j die Tollwut erlaubt j
Beispiel 3 j
a) Es wurden Rinder mit einer gemäß Beispie! 1 \ hergestellten Vaccine geimpft «J'-rä inaktivierte Brucello- '■ se-Bakterien vom Stamm MacEv-en 45/20 sowie Msul- ; und Klauenseuche-Antigene OA.G enthielt Zum Vergleich wurden Rinder mit einer üblichen Antibrucel- ' losevaccine 45/20 geimpft Es wurden folgende Ergebnisse hinsichtlich der Immunisierung erhalten. I
Vollständig Vollständig geschützte und partiell
Rinder geschätzte
Rinder
Erfindungsgemäße 23% 80%
Vaccine
Übliche Vaccine 45/20 21% 83%
Es zeigt sich, daß durch die erfindungsgemäße Mehrfach-Vaccine eine Immunisierung erreicht wird, die der mit einer üblichen M KS-Vaccine erreichbaren entspricht

Claims (2)

Patentansprache:
1. Mehrfach·Vaccine zur gleichzeitigen Immunisierung gegen Maul- und Klauenseuche und Brucellose, enthaltend wäßrige Suspensionen von Brucellose-Antigen aus inaktivierten Bakterien vom Stamm MacEven 45/20 und Maul- und Klauenseuche-Antigene und ggf. ein öl als Adjuvans, dadurch gekennzeichnet, daß entweder das Maul- und Klauenseuche-Antigen als Suspension an Aluminiumhydroxidgel adsorbiert ist oder daß beide Antigensuspensionen als Wasser-in-öl-Emulsion vorliegen, die durch getrenntes Emulgieren mittels üblichen Emulgiermitteln und Zusammenfügen der Emulsion erhalten worden ist
2. Mehrfach-Vaccine zur gleichzeitigen Immunisierung gegen Maul- und Klauenseuche, Brucellose und ggf. Tollwut, dadurch gekennzeichnet, dafi sie in der wäßrigen Phase einer Wasser-in-öl-EmuIsion eine inaktivierte und von Inaktivierungsmittel vollständig befreite wäßrige Maul- und Klauenseuche-Antigensuspension sowie Brucelloseantigensuspension aus inaktivierten Bakterien vom Stamm MacEven 45/20 oder Renoux H 38 und ggf. eine Tollwut-Antigen-Suspension enthält, wobei die Wasser-in-öj-Emulsion mittels eines ÖI-in-Wasser-Emulgators in einer anderen kontinuierlichen, die Antigene enthaltenden wäßrigen Phase dispergiert ist
DE19691960713 1968-12-04 1969-12-03 Mehrfach-Vaccine zur gleichzeitigen Immunisierung gegen Maul- und Klauenseuche und Brucellose und gegebenenfalls gegen Tollwut Expired DE1960713C3 (de)

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