DE68915359T2 - Verfahren zur Stabilisierung von Impfstoffen, Assoziationen von attenuierten, lyophilisierten Impfstoffen und erhaltene Zusammensetzungen. - Google Patents

Verfahren zur Stabilisierung von Impfstoffen, Assoziationen von attenuierten, lyophilisierten Impfstoffen und erhaltene Zusammensetzungen.

Info

Publication number
DE68915359T2
DE68915359T2 DE68915359T DE68915359T DE68915359T2 DE 68915359 T2 DE68915359 T2 DE 68915359T2 DE 68915359 T DE68915359 T DE 68915359T DE 68915359 T DE68915359 T DE 68915359T DE 68915359 T2 DE68915359 T2 DE 68915359T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
product
urea
vaccines
process according
mumps
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE68915359T
Other languages
English (en)
Other versions
DE68915359T3 (de
DE68915359D1 (de
Inventor
Alain Jean-Louis Francon
Bernard Jean Montagnon
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Pasteur SA
Original Assignee
Pasteur Merieux Serum et Vaccines SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9367904&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE68915359(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pasteur Merieux Serum et Vaccines SA filed Critical Pasteur Merieux Serum et Vaccines SA
Application granted granted Critical
Publication of DE68915359D1 publication Critical patent/DE68915359D1/de
Publication of DE68915359T2 publication Critical patent/DE68915359T2/de
Publication of DE68915359T3 publication Critical patent/DE68915359T3/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/155—Paramyxoviridae, e.g. parainfluenza virus
    • A61K39/165—Mumps or measles virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0015—Combination vaccines based on measles-mumps-rubella
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A61K39/20—Rubella virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/70—Multivalent vaccine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/18011—Paramyxoviridae
    • C12N2760/18411—Morbillivirus, e.g. Measles virus, canine distemper
    • C12N2760/18434—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
    • C12N2760/00011—Details
    • C12N2760/18011—Paramyxoviridae
    • C12N2760/18711—Rubulavirus, e.g. mumps virus, parainfluenza 2,4
    • C12N2760/18734—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/36011—Togaviridae
    • C12N2770/36211—Rubivirus, e.g. rubella virus
    • C12N2770/36234—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Stabilisierung von Impfstoffen und Kombinationen von Impfstoffen mit abgeschwächten Viren, die in lyophilisierter Form in Gegenwart mindestens eines Lyophilisierungs-Hilfsstoffes konserviert werden.
  • Die Erfindung betrifft auch die Zusammensetzungen, die durch das erfindungsgemäße Verfahren erhalten werden.
  • Zahlreiche Impfstoffe werden ausgehend von abgeschwächten lebenden Viren gegen Virus-Erkrankungen hergestellt. Die Lyophilisierung wird für ihre Konservierung verwendet. Diese Technik des Entwässerns von Produkten, die zuvor eingefroren worden sind, wird auf Impfstoffe, die durch geeignete Mischungen von abgeschwächten Viren hergestellt worden sind, mit Lyophilisierungs-Hilfsstoffen angewendet, deren Rolle es ist, das Produkt zu schützen (STONES P.B., WARDEN D. und KERR J., Symposium on stability and effectiveness of measles, poliomyelitis and pertussis vaccines (1976) Zagreb - Jugoslawien. The stability of measles vaccines and factors affecting its activity). Bei den Kombinationen von Impfstoffen hat im allgemeinen jede Valenz ihren eigenen Lyophilisierungs- Hilfsstoff.
  • Jedoch beobachtet man trotz der Lyophilisierung bei bestimmten Impfstoffen einen spürbaren Aktivitätsverlust des lyophilisierten Impfstoffes, wenn er bei gewöhnlicher Temperatur aufbewahrt wird. Man nimmt an, daß dieser Aktivitätsverlust teilweise aufgrund eines Abbaus der abgeschwächten Virus-Teilchen auftritt, wobei gewisse abgeschwächte Viren dafür empfindlicher sind als andere.
  • Die vorliegende Erfindung hat zum Ziel, dieses Problem zu überwinden, indem sie ein Stabilisierungsverfahren bereitstellt, das zu einer besseren zeitlichen Konservierung der Impfstoffe und der Kombinationen von Impfstoffen mit abgeschwächten Viren, die in lyophilisierter Form konserviert werden, führt.
  • Ein Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren bereitzustellen, das einfach, sicher und mit geringen Kosten durchzuführen ist und das Produkte verwendet, die in ausreichenden Mengen erhalten werden können und ohne Toxizität für den Menschen sind.
  • Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Stabilisierung von Impfstoffen und Kombinationen von Impfstoffen mit abgeschwächten Viren, die in lyophilisierter Form in Gegenwart mindestens eines Lyophilisierungs-Hilfsstoffes konserviert werden, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man, vorzugsweise vor der Lyophilisierung, eine geeignete Menge mindestens einer Verbindung, die der allgemeinen Formel:
  • entspricht,
  • in der R1 ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist und R2 NH&sub2;,
  • NHR&sub3;, OR&sub3; oder eine nicht verzweigte aliphatische Kette, ungesättigt oder nicht, ist, wobei R&sub3; eine lineare nicht verzweigte aliphatische Kette, ungesättigt oder nicht, ist, hinzufügt.
  • So kann man Komponenten, die der Formel:
  • entsprechen, in Betracht ziehen, beispielsweise Biuret.
  • Die stabilisierende Verbindung gemäß der Erfindung wird nicht anstelle der gewöhnlichen Lyophilisierungs-Hilfsstoffe eingesetzt, sondern vervollständigt im Gegenteil die Stabilisierung der Impfstoffe und Kombinationen von Impfstoffen, die durch die Erfindung in Betracht gezogen werden.
  • Vorzugsweise handelt es sich bei der stabilisierenden Verbindung um Harnstoff, der den Vorteil aufweist, ein natürliches physiologisches Produkt, das im Organismus anwesend ist, zu sein:
  • Unter den anderen stabilisierenden Verbindungen gemäß der Erfindung kann man aufführen: Thioharnstoff Allylharnstoff Acetamid Methylcarbamat Butylcarbamat
  • Selbstverständlich ist diese Aufzählung nicht beschränkend.
  • Das stabilisierende Produkt wird mit einer sehr geringen Endkonzentration verwendet, zum Beispiel in der Größenordnung von 0,5 (Gew.-)%. Jedes Produkt kann einen mehr oder weniger ausgedehnten Konzentrationsbereich mit stabilisierender Wirkung und außerhalb dieses Bereichs eine schädliche Wirkung für den Virus oder die Viren aufweisen. Zum Beispiel ist es bei Allylharnstoff vorzuziehen, 0,5% nicht zu überschreiten.
  • Harnstoff kann mit einer Endkonzentration, die von ungefähr 0,125 bis 2% geht, verwendet werden, wobei es sich versteht, daß dieser bevorzugte Konzentrationsbereich nicht beschränkend ist.
  • Man bevorzugt es, die stabilisierende Verbindung vor der Lyophilisierung einzuführen. Jedoch kann die Wirkung der Stabilisierung auch dann demonstriert werden, wenn man sie nach dieser letzteren einführt (Rehydratisierung und erneute Lyophilisierung).
  • Eine in Einzelheiten gehende Untersuchung, die folgt, nimmt den Dreifach-Impfstoff Masern, Röteln, Mumps, in dem die Masern- und Mumps-Valenzen zu bedeutenden Aktivitätsverlusten neigen, als Beispiel. Aber die Erfindung betrifft alle Impfstoffe mit abgeschwächten Viren, die aus ähnlichen Gründen, wie beispielsweise der Gegenwart von Neuraminidase und/oder empfindlichen Glycoproteinen, auf Konservierungsschwierigkeiten in lyophilisiertem Zustand stoßen.
  • Die Tabelle I führt die Ergebnisse einer Untersuchung der Wirkung von Harnstoff bei industriellen Impfstoffchargen auf. TABELLE I Vergleich der Verluste der infektiösen Titer innerhalb 7 Tagen bei +37ºC bei industriellen Chargen, mit und ohne Harnstoff. Valenz Harnstoff % Charge Titer in DICC50/Dosis Mittlerer Verlust (log)* Tage Masern Mumps Röteln * Logarithmus mit Basis 10
  • Bei jeder der Valenzen des Dreifach-Impfstoffes erhielt man eine Stabilität, die oberhalb derjenigen lag, die man mit lediglich den gleichen Lyophilisierungs-Hilfsstoffen, aber ohne Zugabe von Harnstoff erhielt, insbesondere nach einwöchigem Abbau bei 37ºC, ausgenommen bei der Röteln-Valenz, deren Stabilität bereits auf zufriedenstellende Weise sichergestellt war.
  • Die Erfindung wird nun in größerer Einzelheit mit Hilfe von nicht beschränkenden Beispielen, die den Dreifach-Impfstoff Masern, Mumps, Röteln betreffen, beschrieben.
  • Bei diesen Beispielen ist die Vorgehensweise identisch:
  • Die konzentrierten Virus-Produkte Masern, Mumps und Röteln, die bei niedriger Temperatur eingefroren aufbewahrt werden, werden bei Bedarf aufgetaut, dann gemischt. Diese Mischung wird anschließend auf die verschiedenen Versuche aufgeteilt, wobei der Lyophilisierungs-Hilfsstoff mit stabilisierendem Produkt gemäß der Erfindung versetzt wird oder nicht. Man verfährt dann anschließend so, daß die folgenden Anteile an Endlösungen erhalten werden: Masern: 1,5 Volumen; Mumps: 0,01 Volumen; Röteln: 1,0 Volumen und Hilfsstoff 2,5 Volumen.
  • Diese verschiedenen Anteile, die mit Bezug auf die Beispiele angegeben sind, können gemäß dem Titer der konzentrierten Virus-Produkte variieren und sind nicht-beschränkend.
  • Die Proben werden in kleine Fläschchen verteilt, dann gemäß einem Standard-Zyklus lyophilisiert. Die Stabilitätstests werden durchgeführt, indem man die Fläschchen über 7 Tage bei +37ºC oder 6 Tage bei +45ºC mit Vergleichsproben bei +4ºC aufbewahrt. Diese Fläschchen werden anschließend rehydratisiert und titriert. Die Aktivität wird durch die Zahl der zu 50% in Gewebekultur infektiösen Dosen (DICC50) bestimmt. Bei dem Verfahren der Verdünnungsgrenzen auf Mikroplaques entspricht dies einer berechneten theoretischen Verdünnung, bei der die Hälfte der beimpften Vertiefungen eine charakteristische zytopathische Wirkung aufweist.
  • Die bei den Titrationen der Masern- und Mumps-Valenzen verwendeten Zellen sind Vero-Zellen und bei der Röteln-Valenz RK13-Zellen. Bei jedem angegebenen Wert in den Tabellen ist die Zahl des Titers das Mittel von mindestens vier verschiedenen Titrationen.
    • Beispiel 1: Wirkung von Harnstoff auf den Masern-, Mumps-, Röteln-Impfstoff in Gegenwart von verschiedenen Lyophilisierungs-Hilfsstoffen.
  • Die verschiedenen verwendeten Lyophilisierungs-Hilfsstoffe weisen eine klassische Zusammensetzung für die Lyophilisierung (genannte Zusatzstoffe, Kryo-Schutzmittel usw.) auf. Ihre Zusammensetzung ist auf der Ebene der Zucker und der Aminosäuren unterschiedlich, was ausreicht, um die Stabilität der verschiedenen Valenzen in Abwesenheit von stabilisierendem Produkt zu verändern.
  • Die verschiedenen Titrationen dieses Beispiels sind durch Tests durchgeführt worden. Ein gemeinsamer Vergleichsversuch (V) gestattet es, die verschiedenen erhaltenen Werte zu vergleichen. Die Aktivitätsverluste innerhalb 7 Tagen bei +37ºC oder innerhalb 6 Tagen bei +45ºC gestatten es, die Stabilität jeder Valenz als Funktion des verwendeten Lyophilisierungs- Hilfsstoffes sowie der stabilisierendenWirkung von Harnstoff bei jeder derselben zu beurteilen. TABELLE A. - MASERN-Valenz TITER IN DICC50 DOSIS Stabilisator Tage Verlust (log) - MUMPS-Valenz TITER IN DICC50 DOSIS Stabilisator Tage Verlust (log) - RÖTELN-Valenz TITER IN DICC50 DOSIS Stabilisator Tage Verlust (log) H = Harnstoff 0,5% Endkonzentration
  • Diese stabilisierende Wirkung ist bei den Masern- und Mumps- Valenzen ausgesprochen deutlich.
  • Die Röteln-Valenz ist mit den drei getesteten Lyophilisierungs- Hilfsstoffen relativ stabil.
    • Beispiel 2: Stabilisierende Wirkung von mehreren verwandten Produkten.
  • Harnstoff, Thioharnstoff und Allylharnstoff sind mit dem gleichen Lyophilisierungs-Hilfsstoff und bei den drei Valenzen des Impfstoffes getestet worden.
  • Acetamid, Methylcarbamat und Butylcarbamat sind auf die gleiche Weise lediglich im Hinblick auf die Mumps-Valenz, die die instabilste ist, getestet worden.
  • Die verschiedenen Tests sind bei Impfstoffen, die mit Hilfsstoff ohne stabilisierendes Produkt gemäß der Erfindung (Vergleich) und mit stabilisierendem Produkt gemäß der Erfindung (untersuchte Produkte) hergestellt worden sind, durchgeführt worden. Die Titrationen sind mit diesen verschiedenen Produkten durchgeführt worden.
  • In diesem Beispiel werden die Produkte alle mit der gleichen Endkonzentration: 0,5%, verwendet. TABELLE B. - MASERN-Valenz TITER IN DICC50 DOSIS Stabilisator Tage bei Verlust (log) HARNSTOFF THIOHARNSTOFF ALLYLHARNSTOFF - MUMPS-Valenz TITER IN DICC50 DOSIS Stabilisator Tage bei Verlust (log) HARNSTOFF THIOHARNSTOFF ALLYLHARNSTOFF - MUMPS-Valenz TITER IN DICC50 DOSIS Stabilisator Tage bei Verlust (log) ACETAMID METHYLCARBAMAT BUTYLCARBAMAT - RÖTELN-Valenz TITER IN DICC50 DOSIS Stabilisator Tage bei Verlust (log) HARNSTOFF THIOHARNSTOFF ALLYLHARNSTOFF
  • Die stabilisierende Wirkung dieser Produkte ist ähnlich und zeigt sich bei dem verwendeten Lyophilisierungs-Hilfsstoff vor allem auf der Ebene der Mumps-Valenz.
  • In diesen Beispielen ist die nicht-kritische detaillierte Zusammensetzung der Stabilisierungs-Hilfsstoffe 48-3, 16-3 und 17-1 die folgende:
    • 48-3
  • (D+)-Laktose, Kulturmedium, Human-Albumin, Glutaminsäure, Monokaliumphosphat, Bikaliumphosphat, Kaliumhydroxid, Argininhydrochlorid, Cystin, Histidin, Isoleucin, Leucin, Lysinhydrochlorid, Methionin, Phenylalanin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin, Valin, Alanin, Asparagin, Asparaginsäure, Glycin, Prolin, Serin, (D-)-Sorbit, (D-)-Mannit, Dextran 70
  • bei den jeweiligen Konzentrationen von:
  • 2-7 mg; 0,4 bis 1,5 mg; 0,8 bis 3 mg; 0,05 bis 0,15 mg; 0,01 bis 0,05; 0,05 bis 0,2 mg; 0,008 bis 0,05 mg; 2,4 bis 6 mg; 0,02 bis 0,06 mg; 0,018 bis 0,05 mg; 0,05 bis 0,2 mg; 0,05 bis 0,2 mg; 0,08 bis 0,20 mg; 0,01 bis 0,05 mg; 0,04 bis 0,10 mg; 0,05 bis 0,15 mg; 0,008 bis 0,02 mg; 0,03 bis 0,10 mg; 0,05 bis 0,12 mg; 0,015 bis 0,05 mg; 0,02 bis 0,08 mg; 0,02 bis 0,08 mg; 0,015 bis 0,05 mg; 0,02 bis 0,06 mg; 0,02 bis 0,05 mg; 5 bis 15 mg; 2 bis 8 mg; 1,5 bis 4 mg; pro Dosis Endprodukt.
    • 16-3
  • Gleiche Formulierung wie 48-3, aber ohne Mannit.
    • 17-1
  • Gleiche Formulierung wie 48-3, aber mit verschiedenen Anteilen gewisser Aminosäuren und Zucker.
    • Beispiel 3: Wirkung der Konzentration des stabilisierenden Produkts auf die Stabilität des Dreifach-Impfstoffes.
  • Diese Untersuchung ist mit Harnstoff und Allylharnstoff bei den drei Valenzen und in Gegenwart des Lyophilisierungs- Hilfsstoffes von Beispiel 2 bei Konzentrationen des Produkts gemäß der Erfindung, die von 0,125 bis 2,0% im Endprodukt variieren, durchgeführt worden. TABELLE C. - HARNSTOFF TITER IN DICC50/DOSIS MASERN MUMPS RÖTELN Konzentration Tage Verlust (log) - ALLYLHARNSTOFF TITER IN DICC50/DOSIS MASERN MUMPS RÖTELN Konzentration Tage Verlust (log)
  • Beim Harnstoff steigt die Stabilität des Impfstoffes mit der Konzentration des Produkts bis 0,5%, darüber hinaus verändert sich die Stabilität dann nicht.
  • Beim Allylharnstoff erhält man den gleichen Anstieg der Stabilität des Impfstoffes bis 0,5%, darüber hinaus dann eine Verringerung, die bis zu einer Stabilität geht, die unterhalb von derjenigen des Vergleichs ohne Allylharnstoff liegt.
  • Bei diesem Beispiel sind die Tests und die Titrationen bei ihrer Durchführung pro Produkt umgruppiert worden, weil dies es gestattet, das Niveau der Titer bei +4ºC, +37ºC sowie die Verluste, die bei einem gleichen Produkt erhalten wurden, zu vergleichen.
    • Beispiel 4: Wirkung von Harnstoff auf lyophilisierte Masern-, Mumps-, Röteln-Impfstoffe, die in Anwesenheit oder Abwesenheit von Harnstoff rehydratisiert, dann relyophilisiert wurden.
  • Die Untersuchung ist auf Impfstoffe des Handels erweitert worden. Diese Impfstoffe, als A, B und C bezeichnet, weisen nicht alle den gleichen Mumps-Virus-Stamm auf.
  • Diese Impfstoffe sind entweder mit Wasser oder mit einer 0,5%- igen Harnstofflösung rehydratisiert, dann gemäß einem Standard Zyklus relyophilisiert worden. Diese Impfstoffe sind unter den gleichen Bedingungen mit einem Vergleich (Impfstoff der Anmelderin, I.M.) behandelt worden, der in Anwesenheit oder Abwesenheit von Harnstoff zum Zeitpunkt der ersten Lyophilisierung und zum Zeitpunkt der zweiten Lyophilisierung untersucht wurde.
  • Die Untersuchung ist lediglich mit der Mumps-Valenz, die die instabilste ist, durchgeführt worden. TABELLE D. TITER IN DICC50/DOSIS Impfstoffe Tage Verlust (log) I: normale Impfstoffe (eine Lyophilisierung) II: Impfstoffe, die in Anwesenheit oder Abwesenheit von Harnstoff aufgenommen und wieder lyophilisiert wurden H: Harnstoff
  • Wie aus Tabelle D hervorgeht, verbessert Harnstoff die Stabilität der Mumps-Valenz in den Impfstoffen I.M., A und C. Beim Impfstoff B gestattet die starke Stabilität, die nach der zweiten Lyophilisierung beobachtet wurde, es nicht, die Wirkung von Harnstoff herauszustellen.

Claims (9)

1. Verfahren zur Stabilisierung von Impfstoffen und Kombinationen von Impfstoffen mit abgeschwächten Viren, insbesondere dem Masern-, Röteln-, Mumps-Virus, die in lyophilisierter Form in Gegenwart mindestens eines Lyophilisierungs-Hilfsstoffes konserviert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man, vorzugsweise vor der Lyophilisierung, eine geeignete Menge mindestens eines Produkts, das der allgemeinen Formel:
entspricht,
in der R1 ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist und
oder eine nicht verzweigte aliphatische Kette, ungesättigt oder nicht, ist, wobei R&sub3; eine lineare nicht verzweigte aliphatische Kette, ungesättigt oder nicht, ist,
hinzufügt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt Harnstoff ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt Thioharnstoff ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt Allylharnstoff ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt Acetamid ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt Methylcarbamat ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt Butylcarbamat ist.
8. Verfahren nach irgendeinem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt in einer Endkonzentration in der Größenordnung von 0,5% verwendet wird.
9. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Harnstoff in einer Endkonzentration, die von ungefähr 0,125 bis 2% geht, verwendet wird.
DE68915359T 1988-06-30 1989-06-09 Verfahren zur Stabilisierung von Impfstoffen, Assoziationen von attenuierten, lyophilisierten Impfstoffen und erhaltene Zusammensetzungen. Expired - Lifetime DE68915359T3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8808806A FR2633518B1 (fr) 1988-06-30 1988-06-30 Procede de stabilisation des vaccins et associations de vaccins a virus attenues conserves sous forme lyophilisee, et compositions obtenues
FR8808806 1988-06-30

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE68915359D1 DE68915359D1 (de) 1994-06-23
DE68915359T2 true DE68915359T2 (de) 1994-08-25
DE68915359T3 DE68915359T3 (de) 2004-06-03

Family

ID=9367904

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE68915359T Expired - Lifetime DE68915359T3 (de) 1988-06-30 1989-06-09 Verfahren zur Stabilisierung von Impfstoffen, Assoziationen von attenuierten, lyophilisierten Impfstoffen und erhaltene Zusammensetzungen.

Country Status (7)

Country Link
US (1) US5075110A (de)
EP (1) EP0353108B2 (de)
AT (1) ATE105713T1 (de)
CA (1) CA1331339C (de)
DE (1) DE68915359T3 (de)
ES (1) ES2052042T5 (de)
FR (1) FR2633518B1 (de)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09506777A (ja) * 1993-12-21 1997-07-08 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 熱安定性の水痘帯状疱疹ウイルス
EP0738319A4 (de) * 1994-01-12 2000-03-29 Genetic Therapy Inc Reinigung von retroviralen Vektoren
FR2742756B1 (fr) * 1995-12-22 1998-04-03 Pasteur Merieux Serums Vacc Stabilisants pour vaccins vivants, vaccins les contenant et procedes pour leur preparation
US6210683B1 (en) 1997-09-05 2001-04-03 Merck & Co., Inc. Stabilizers containing recombinant human serum albumin for live virus vaccines
GB9808922D0 (en) 1998-04-24 1998-06-24 Cantab Pharmaceuticals Res Ltd Virus preparations
CN1053590C (zh) * 1998-10-19 2000-06-21 卫生部长春生物制品研究所 冻干甲型肝炎减毒活疫苗及其保护剂
CN1062770C (zh) * 1998-11-12 2001-03-07 卫生部长春生物制品研究所 甲肝-麻疹二联疫苗及其生产方法
US6730306B1 (en) * 2000-03-08 2004-05-04 Large Scale Biology Corporation Parvovirus vaccine as viral coat protein fusions
WO2002053106A2 (en) * 2001-01-05 2002-07-11 Joslin Diabetes Center, Inc. Autoantigen composition
DE10212867B4 (de) * 2002-03-22 2005-07-21 Hans Prof. Dr. Wolf Verwendung Harnstoff-adjuvierter Polypeptide zur Diagnose, Prophylaxe und Therapie
CN104984352A (zh) * 2005-11-21 2015-10-21 圣诺菲·帕斯图尔有限公司 重组病毒的稳定制剂
WO2007127787A2 (en) * 2006-04-25 2007-11-08 Joslin Diabetes Center, Inc. Insulin autoantigen-specific regulatory cd4+ t cells
CA2668834C (en) 2006-11-07 2016-10-11 Sanofi Pasteur Biologics Co. Stabilization of vaccines by lyophilization
EP2239569A1 (de) 2009-04-09 2010-10-13 Lophius Biosciences GmbH Verfahren zur Übertragung von Polypeptiden in Zellen
US8557253B2 (en) * 2009-10-07 2013-10-15 Sanofi Pasteur Sa Stabilizing excipient for inactivated whole virus vaccine
WO2012028315A1 (en) * 2010-09-02 2012-03-08 Sanofi Pasteur Sa A stabilizer for the preparation of a dry polio injectable vaccine composition
CN111000990A (zh) * 2019-12-19 2020-04-14 广东渔跃生物技术有限公司 一种鸭坦布苏病毒和鸭腺病毒二联灭活疫苗及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA695453B (en) * 1968-09-11 1971-03-31 Merck & Co Inc Multivalent live vaccine
US4333922A (en) * 1974-09-12 1982-06-08 Herschler R J Method for the treatment of water-living animals with health modifying agents
JPS6314729A (ja) * 1986-06-30 1988-01-21 スミスクライン・バイオロジカルス・ソシエテ・アノニム 生ワクチン用改良安定剤、その製造法およびそれを含有するワクチン
DE3706421A1 (de) * 1987-02-27 1988-09-08 Robugen Gmbh Arzneimittel zur behandlung viraler erkrankungen

Also Published As

Publication number Publication date
DE68915359T3 (de) 2004-06-03
US5075110A (en) 1991-12-24
ATE105713T1 (de) 1994-06-15
FR2633518A1 (fr) 1990-01-05
EP0353108A1 (de) 1990-01-31
ES2052042T3 (es) 1994-07-01
FR2633518B1 (fr) 1991-03-22
ES2052042T5 (es) 2004-05-01
CA1331339C (en) 1994-08-09
EP0353108B2 (de) 2003-09-17
DE68915359D1 (de) 1994-06-23
EP0353108B1 (de) 1994-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE68915359T2 (de) Verfahren zur Stabilisierung von Impfstoffen, Assoziationen von attenuierten, lyophilisierten Impfstoffen und erhaltene Zusammensetzungen.
DE69634960T2 (de) Stabilisatoren für lebendimpfstoffe
DE60012612T2 (de) Verdüner zur Kryokonservierung von Rindersperma
DE2748132C2 (de)
DE3881281T2 (de) Stabilisierter attenuierter lebender impfstoff und seine herstellung.
DE2606118A1 (de) Gamma-globuline fuer intravenoese injektion und verfahren zur herstellung von solchem gamma-globulin
DE69032102T2 (de) Stabilisierte impfstoffzusammensetzungen
DE2543214A1 (de) Nucleasebestaendiger hydrophiler komplex aus polyriboinosin-polyribocytidylsaeure und einem polylysin sowie verfahren zu seiner herstellung
DE1924303A1 (de) AEthylaethylenimin als Inaktivierungsmittel
CH628246A5 (de) Verfahren zur herstellung eines schuetzenden pertussis-antigens.
DE69113991T2 (de) Impfstoff.
DE2457047C3 (de) Verfahren zur Herstellung eines Derivates der leichten Kette des Tetanustoxins, dessen Verwendung zur Tetanusprophylaxe
DD299213A7 (de) Verfahren zur stabilisierung eines lebendvirusimpfstoffes gegen temperatureinwirkung
EP0420049B1 (de) Stabilisierte Leukocyten-Interferone
DE68917709T2 (de) Verfahren zur Herstellung eines Pertussis-Toxin-Toxoides.
DE60034149T2 (de) Hydrophobe aminosäuren enthaltende trockene zusammensetzung
EP0325112A1 (de) Stabilisierung von Cephalosporinderivaten durch Trocknung mit einem Stabilisator sowie stabile Zubereitungsformen mit Cephalosporinderivaten
CH455146A (de) Verfahren zur Herstellung von Diphtherie-Toxoiden
EP0242794A2 (de) Lagerfähige Zubereitungen und Verfahren zur Herstellung derselben
DE3102217C2 (de) Plasminogenpräparat und Verfahren zu seiner Herstellung
DE940315C (de) Verfahren zur Herstellung von Lymphe gegen Schweinepest
DE2340911A1 (de) Tetanus-antigen und verfahren zu seiner herstellung
DE2338970A1 (de) Verfahren zur herstellung standardisierter, stabilisierter, wasserloeslicher placenta-extrakte
EP0343548B1 (de) Antigenlösung ethaltend ein Polyalphaolefin (PAO), Verfahren ihrer Herstellung und die Verwendung von PAO als Adjuvans
AT232194B (de) Verfahren zur Herstellung eines Toxoids, insbesondere eines Diphtherie-Toxoids, aus einem gereinigten Bakterientoxin

Legal Events

Date Code Title Description
8363 Opposition against the patent
8366 Restricted maintained after opposition proceedings
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: AVENTIS PASTEUR, LYON, FR